Bài giảng Dược lý học: Bài 5 - DS. Trần Văn Chện

Bài giảng Dược lý học: Bài 5 Thuốc tác dụng trên hệ thần kinh thực vật được biên soạn với mục tiêu nhằm giúp sinh viên nắm được thuốc tác dụng trên hệ cholinergic; Thuốc tác dụng trên hệ adrenergic; Thuốc tác dụng trên sinap thần kinh cơ và thần kinh thực vật; Các thuốc cụ thể. Mời các bạn cùng tham khảo!

BÀI 5 THUỐC TÁC DỤNG TRÊN HỆ THẦN

2.Bài giảng “Thuốc tác dụng trên hệ TKTV”,

TS Nguyễn Thùy Dương, Bộ môn Dược lực học, Trường ĐH Dược Hà Nội

2

MỤC TIÊU HỌC TẬP

3

1.Thuốc tác dụng trên hệ cholinergic

2.Thuốc tác dụng trên hệ adrenergic

3 Thuốc tác dụng trên sinap thần kinh cơ và

Receptor M2, M4: có nhiều ở cơ tim và cơ trơn mạch máu

Khi kích thích hệ M: co cơ trơn khí PQ, tiêu hóa, tiết niệu, tăng tiết dịch, giãn cơ trơn mạch máu, ức chế tim và hạ huyết áp

HỆ CHOLINERGIC

9

Hệ Nicotinic (hệ N)

Hệ phản ứng với acetylcholin, bị kích thích bởi nicotin ở liều

thấp, bị phong bế bởi nicotin liều cao

Hệ này có ở các hạch giao cảm, hạch phó giao cảm, bản

vận động cơ xương và tuyến tủy thượng thận

Khi kích thích hệ nicotinic gây co cơ vân, kích thích tim, co

mạch, tăng huyết áp, giãn đồng tử

HỆ ADRENERGIC

10

Hệ α-adrenergic

Hệ này bao gồm các receptor α1 và α2

Receptor α1: màng sau synap sợi sau hạch giao cảm, trên

cơ trơn mạch máu ngoại vi, dưới da, nội tạng, cơ vòng tiêu hóa, tiết niệu, cơ tia mống mắt Khi kích thích receptor α1: co

cơ trơn mạch máu, tăng huyết áp, co cơ tia mống mắt làm giãn đồng tử, co cơ trơn tiết niệu

Receptor α2: ở màng trước synap của sợi sau hạch giao cảm đi tới cơ trơn mạch máu, tiểu cầu, tế bào mỡ Khi kích thích, làm giảm tiết renin, giãn mạch và hạ huyết áp, tăng kết dính tiểu cầu

Ở ngoại vi, receptor α1 chiếm ưu thế nên khi kích thích hệ α-adrenergic ngoại vi thường gây co mạch và tăng huyết áp

HỆ ADRENERGIC

11

Hệ β-adrenergic

Hệ này bao gồm các receptor β1 và β2, β3

Receptor β1: màng sau synap của sợi sau hạch giao cảm

chi phối hoạt động của tim

Receptor β2: ở màng sau synap của sợi sau hạch giao cảm

ở cơ trơn mạch máu, phế quản, tiêu hóa, tiết niệu, cơ vân,

hệ chuyển hóa glucid

Receptor β3: có ở cả mô mỡ

Khi kích thích hệ β gây kích thích tim, tăng co bóp cơ tim,

giãn các cơ trơn, tăng chuyển hóa

HỆ DOPAMINERGIC

12

Hệ dopaminergic

Hệ này có nhiều ở cơ trơn mạch máu thận, nội tạng, TKTW

Hệ này bao gồm các receptor D1,2,3,4,5

Ở ngoại vi, receptor D1 chiếm ưu thế hơn D2, ở trung ương thì ngược lại

Receptor D1: chủ yếu ở cơ trơn mạch thận

Khi kích thích hệ dopaminergic ngoại vi gây giãn cơ trơn mạch thận

Cơ chế phân tử khi kích thích hệ adrenergic -

cholinergic

13

Khi kích thích: xung động thần kinhcúc tận cùngcác

dẫn truyền thần kinhreceptor màng TB cặp đôi với protein

Gchất truyền tin thứ 2đáp ứng trên cơ quan đích

Tác dụng của các catecholamin trên hệ adrenergic và

acetylcholin trên hệ cholinergic được thực hiện thông qua

các receptor nằm trên màng TB

Các receptor cặp đôi với protein G (guanyl nucleotid), quan

trọng có 3 loại/ (20 loại protein):

Gi: là protein G ức chế adenylcyclase

Các tiểu đơn vị α của protein Gp tách rahoạt hóa phospholipase Ctăng thủy phân polyphosphoinositidIP3 (Inositoltriphosphat), DAG (Diacylglycerol)

IP3: kích thích giải phóng calci tự do từ nơi dự trữtăng nồng độ calci/ bào tương, đồng thời hoạt hóa protein kinase làm mở kênh calci, tăng nồng độ calci nội bào gây nên cơn

co trơn mạch máu, tăng huyết áp, co cơ trơn tiết niệu

adenylcyclasegiải phóng catecholamingây ức chế tim,

giãn mạch, hạ huyết áp, tăng kết dính tiểu cầu

Hệ adrenergic – receptor α2

Hệ adrenergic – receptor β

Receptop β-adrenergic cặp đôi với protein Gs

Các catecholamin gắn vào receptop β-adrenergic sẽ hoạt

hóa adenylcyclase qua protein Gs, làm tăng AMPv, gây kích

thích tim, giãn cơ trơn và tăng chuyển hóa

KÍCH THÍCH CÁC RECEPTOR ADRENERGIC

16

Recepter M2 có nhiều ở cơ tim và cơ trơn mạch máu Khi kích thích M2 làm hoạt hóa protein Gi, tương tự kích thích α2

Hệ cholinergic – Hệ muscarinic (M)

Hệ cholinergic – Hệ nicotinic (N)

Recepter nicotinic có ở hạch giao cảm và phó giao cảm (Nn)

và trên bản vận động cơ xương (Nm)

Khi kích thích sẽ làm mở kênh Na+, gây khử cực màng TB tạo điện thế sau synapgây co cơ vân, kích thích hô hấp, kích thích tim, co mạch và tăng huyết áp

19

Thuốc tác dụng trên hệ adrenergic

20

Thuốc kích thích hệ adrenergic (thuốc cường giao cảm):

Thuốc kích thích trực tiếp α và β-adrenergic: adrenalin, noradrenalin, dopamin

Thuốc kích thích trực tiếp α-adrenergic:

+ Thuốc kích thích α1-adrenergic: heptaminol, metaraminol, phenylephrin

+ Thuốc kích thích α2-adrenergic (gây hủy giao cảm):

methyldopa

Thuốc kích thích trực tiếp β-adrenergic:

+ Kích thích β-adrenergic không chọn lọc: isoprenalin, dobutamin, ethylnephrin…

+ Kích thích chọn lọc β2-adrenergic: salbutamol, terbutalin…

Thuốc kích thích gián tiếp hệ adrenergic: ephedrin, amphetamin

Thuốc ức chế hệ adrenergic (thuốc hủy giao cảm)

21

Thuốc ức chế trực tiếp hệ α-adrenergic:

+ Alcaloid cựa lõa mạch: ergotamin, ergotoxin,…

+Dẫn xuất imidazol: prazosin, tolazolin, phentolamin,…

+Dẫn xuất haloalkylamin: phenoxybenzamin

Thuốc ức chế trực tiếp hệ β-adrenergic:

+Chọn lọc β1: atenolol, acebutolol, metoprolol,…

+Không chọn lọc (ức chế cả β1 và β2): propranolol, timolol,

+ Thuốc kích thích trực tiếp hệ M: pilocarpin

+ Thuốc kích thích gián tiếp hệ M và N (thuốc kháng cholinesterase): neostigmin, physostigmin, pyridostigmin,…

+Thuốc kích thích trực tiếp hệ N: nicotin, lobelin,…

Thuốc tác dụng trên hệ cholinergic

23

Thuốc ức chế hệ cholinergic

+Thuốc ức chế hệ M (thuốc hủy phó giao cảm): atropin,

scopolamin,…

+ Thuốc ức chế receptor N ở hạch (thuốc phong bế hạch):

trimethaphan camsylat, hexamethonium,…

+ Thuốc ức chế receptor N ở cơ vân (thuốc mềm cơ):

tubocurarin, gallamin, suxamethonium,…

THUỐC CHÍNH

cảm Adrenalin HCl, Ephedrin HCl, Amphetamin sulfat, naphazolin nitrat,

Methyldopa, Guanethidin sulfat Prazosin, terazosin, alfuzosin (Chẹn alpha) Acebutolol, atenolol, propranolol HCl, nadolol, betaxolol

Atropin sulfat, Homatropin HCl, Buscopan

24

Thuốc kích thích hệ α và β – adrenergic

25

1 Adrenalin (Epinephrin)

Nguồn gốc: nội sinh (được tiết ra ở nhiều nơi như ngọn

sợi sau hạch giao cảm, TKTW – nhiều ở tủy thượng thận)

Dược động học:

Hấp thu: ít được hấp thu, bị phân hủy ở đường tiêu hóa

Hấp thu qua đường đặt dưới lưỡi, đường tiêm (tiêm dd, IM

hấp thu chậm do gây co mạch; tiêm IV hấp thu nhanh, mạnh

 gây tai biến như phù phổi cấp, giãn mạch mạnh, tai biến

mạch máu não) Adrenalin chủ yếu dùng truyền TM

Chuyển hóa: bị chuyển hóa bởi 2 emzym là COMT

(catecholoxymethyltranferase) , MAO (monoamin oxidase)

TK giao cảm: kích thích cả receptor α và β – adrenergic

Trên mắt: gây co cơ tia mống mắtgiãn đồng tử, chèn ép lên ống thông dịch nhãn cầutăng nhãn áp

Trên hệ tuần hoàn:

+ Trên tim: kích thích receptor β1 ở tim (tăng nhịp tim, tăng sức

co bóp cơ tim, tăng lưu lượng timtăng công của tim, tăng mức tiêu thụ oxy của tim Liều cao có thể gây RL nhịp tim

+ Trên mạch: kích thích receptor α1 gây co mạch (mạch ngoại

vi, mạch da, mạch tạng), kích thích receptor β2 gây giãn mạch (mạch não, mạch phổi, mạch vành, mạch máu tới cơ bắp)

+ Trên huyết áp: làm tăng HA tâm thu, ít ảnh hưởng tới HA tâm trương HATB tăng nhẹ Gây hạ HA do phản xạ

Thuốc kích thích hệ α và β – adrenergic

27

1 Adrenalin (Epinephrin)

Tác dụng và cơ chế:

Trên hô hấp: kích thích nhẹ hô hấp, giãn cơ trơn phế quản

(do kích thích receptor β2), làm giảm phù nề niêm mạccắt

cơn HPQ (ít dùng do kích thích cả β1)

Trên tiêu hóa: giãn cơ trơn tiêu hóa, giảm tiết dịch, giảm nhu

động ruột ở tiêu hóa

Trên tuyến ngoại tiết: giảm tiết dịch ngoại tiết

Trên chuyển hóa: giảm tiết insulin, tăng tiết glucagon, tăng tốc

độ phân hủy glycogen nên tăng glucose máu Tăng chuyển hóa cơ bản, tăng tiêu thụ oxy, tăng cholesterol, tăng tạo hormon tuyến yên (ACTH), tuyến tủy thượng thận (cortison)

Thuốc kích thích hệ α và β – adrenergic

29

1 Adrenalin (Epinephrin)

TK TW: liều điều trị ít ảnh hưởng do ít qua hàng rào máu

não Liều cao, kích thích gây hồi hộp, bứt rứt, khó chịu, đánh

trống ngực, run, căng thẳng

Làm tăng khả năng kết dính tiểu cầu

Cơ chế gây hạ HA do phản xạ:

Adrenalin kích thích receptor β1 trên tim làm tim đập nhanh,

mạnh gây tăng HA tâm thu, tăng đột ngột áp lực ở cung ĐM

chủ và xoang ĐM cảnh, từ đó gây phản xạ giảm áp qua dây

Cyon và Hering làm cường TT phế vị, gây hạ áp trên ĐV đã

cắt bỏ dây X hoặc tiêm atropin trước, adrenalin không gây hạ

Phối hợp với thuốc tê để tăng cường tác dụng của thuốc tê

Tác dụng không mong muốn: lo âu, hồi hộp, loạn nhịp tim, nhức đầu Tiêm IV nhanh (phù phổi, xuất huyết não)

Chống chỉ định:

Mắc bệnh tim mạch nặng, tăng huyết áp

Xơ vữa ĐM

Ưu năng tuyến giáp

Đái tháo đường

Tăng nhãn áp; bí tiểu do tắc nghẽn

Thuốc kích thích hệ α và β – adrenergic

31

1 Adrenalin (Epinephrin)

Tương tác thuốc: không dùng

đồng thời adrenalin với:

Thuốc kích thích β – adrenergic

loại không chọn lọclàm tăng HA

mạnh, gây tai biến mạch máu não

Thuốc gây mê nhóm halogen có

thể gây rung tâm thất nặng

Trên TKTW: tương tự adrenalin

Trên TKTV: kích thích cả receptor α và β-adrenergic (yếu)

Gây co mạch mạnh hơn adrenalin (co tất cả mạch máu, co mạch vành, làm tăng sức cản ngoại vi, gây tăng cả HA tâm thu

và tâm trương, không gây phản xạ hạ HA bù trừ)

Thuốc kích thích hệ α và β – adrenergic

33

2 Noradrenalin

Tác dụng không mong muốn:

 Trạng thái lo âu, căng thẳng,

hồi hộp, đau đầu nhưng ít hơn

adrenalin

Chế phẩm và liều dùng:

Chế phẩm: ông tiêm 1mg/ mL

Liều dùng: 1 – 4mg/ 24h pha

trong dung dịch glucose đẳng

trương, truyền TM Liều tối đa

Dopamin có rất ít ở ngọn giao cảm, chủ yếu có ở TKTW và

có vai trò quan trọng đối với bệnh Parkinson

Tác dụng: phụ thuộc liều

Liều thấp: tác dụng chủ yếu trên receptor D1, gây giãn mạch vành, mạch nội tạng, mạch thận làm tăng tốc độ lọc và tăng lưu lượng thận

Liều trung trình: tác dụng chủ yếu trên receptor β1 làm tăng

Tác dụng không mong muốn:

Liều cao: gặp buồn nôn, nôn, đau đầu,

tăng HA, loạn nhịp tim do kích thích

mạnh hệ giao cảm

Không dùng cùng thuốc ức chế MAO

và phải điều chỉnh liều khi dùng cùng

thuốc chống trầm cảm 3 vòng

Chế phẩm và liều dùng:

Dung dịch tiêm 40, 80, 160mg/ mL

dùng tiêm hoặc truyền TM

Liều dùng tùy thuộc vào tình trạng sốc

Làm tăng lực co bóp cơ tim, ít ảnh hưởng đến nhịp tim

Không gây giãn mạch thứ phát, không ảnh hưởng tới chuyển hóa, không kích thích TKTW

Chỉ định: Hạ HA đột ngột do chấn thương, nhiễm khuẩn, sốc

Chế phẩm và liều dùng: ống tiêm 10mg/ mL; liều dùng 5 – 10mg

Thuốc tương tự: Heptaminol (Hept-a-myl) (chủ yếu dùng điều trị hạ HA thế đứng và chống sốc)

gây co mạch, tăng HA

Chỉ định: dùng làm thuốc nhỏ mũi điều

trị viêm, sung huyết mũi

Methyldopa còn ức chế dopa-α-decarboxylase là enzym xúc tác cho sinh tổng hợp noradrenalin và ngăn cản thu hồi catecholamin về nơi dự trữlàm giảm hoạt động của tim, giãn mạch và hạ HA

Chuyển hóa: bị chuyển hóa bởi emzym COMT, ít ảnh hưởng bởi MAO Liên kết với acid glucuronic

và acid sulfuric

Thải trừ: chủ yếu qua nước tiểu dưới dạng đã chuyển hóa

Thuốc kích thích không chọn lọc β – adrenergic

Trên tim: kích thích receptor β1 trên timtăng hưng phấn,

tăng co bóp, tăng lưu lượng tim (isoprenalin > adrenalin)

Trên mạch: gây giãn mạch, đặc biệt các mạch máu tới cơ

vân

Trên huyết áp: tăng HA tâm thu, giảm HA tâm trương Gây hạ

HA do phản xạ mạnh hơn adrenalin

Trên cơ trơn: kích thích receptor β2 ở cơ trơn nên làm giãn

hầu hết các cơ trơn (hô hấp, tiêu hóa, tiết niệu, tử cung,…), tác

dụng giãn cơ trơn rõ khi cơ trơn ở trạng thái co thắt Mạnh hơn

adrenalin 5 – 10 lần

Làm giảm tiết dịch khí phế quản nên có tác dụng cắt cơn hen

Thuốc kích thích không chọn lọc β – adrenergic

Hội chứng Adam – Stockes (loạn nhịp tim chậm, ngừng tim)

Cơn HPQ (không khuyến cáo vì tác dụng cả trên β1)

Tác dụng không MM: Nhức đầu, hồi hộp, tim đập nhanh

Các thuốc: Salbutamol, Terbutalin, Salmeterol,

Metaproterenol, Pirbuterol, Bitolterol,

Fenoterol,…

Tác dụng và cơ chế: Thuốc kích thích chọn lọc trên receptor

β2 – adrenergic làm tăng tổng hợp AMPvlàm giãn cơ trơn khí

phế quản, tử cung, mạch máu và kích thích cơ vân

Dược động học: Thuốc dùng đường uống và khí dung Dạng

khí dung có tác dụng giãn khí quản sau 2 – 3 phút còn dạng

uống thì sau khoảng 30phút và duy trì tác dụng 4 – 6 giờ

Chỉ định: Hen phế quản Dọa đẻ non

Tác dụng không MM: Run cơ, đánh trống ngực, nhịp tim

nhanh, nhức đầu, chóng mặt, mất ngủ Khi dùng kéo dài có thể

gây quen thuốc

Thuốc kích thích chọn lọc β2 – adrenergic

44

Chống chỉ định: Mẫn cảm với thuốc, loạn nhịp tim, suy mạch vành, tăng huyết áp, tiểu đường, người mang thai 3 tháng đầu

Tương tác thuốc:

Không dùng salbutamol cùng lúc với các thuốc chống giao cảm kháccó thể gây độc hại cho tim mạch

Các thuốc chẹn thủ thể β và salbutamol ức chế tác dụng của nhau

Dùng cùng với thuốc chống đái tháo đườngcó thể làm tăng đường huyết

Salbutamol (Ventolin)

 Công dụng:

+Công dụng chính là để điều trị

hen phế quản co thắt, khó thở

gián đoạn và cơn hen kéo dài;

dùng cho người lớn và trẻ em

Chú ý dùng thuốc sớm để trị cơn

hen đúng lúc Còn dùng để

chống đẻ non

+Ưu điểm so với adrenalin:

tác dụng dài hơn (khí dung: t1/2

3,8h; tiêm dưới da: 5-6 h)

Ephedrin HCl: TD-CD

TD cường giao cảm yếu nhưng kéo dài, uống được, ít độc hơn adrenalin Còn có tác dụng kích thích thần kinh trung ương (Nhóm II)

Giãn phế quản tốt, dùng uống/tiêm phòng/hạ cơn hen, kích thích hô hấp

TD co mạch làm tản máu, giảm xung huyết, dùng chữa sổ mũi, viêm mũi mạn tính (nhỏ mũi dung dịch 1-2%, thường phối hợp với một sulfamid kháng khuẩn ví dụ như với sulfacetamid trong chế phẩm "sulfarin“)

Thuốc kích thích gián tiếp hệ adrenergic

Giãn đồng tử: Dùng để soi đáy mắt

Kích thích thần kinh trung ương: Dùng làm thuốc chống ngộ

độc các chất ức chế thần kinh trung ương như alcol,

Hầu hết hấp thu qua đường tiết hóa

Sau uống 1 – 2h: đạt Cmax

Propranolol, alprenolol, oxprenolol: chuyển hóa qua gan lần đầu lớn, sinh khả dụng thấp

Betaxolol, pindolol, penbutolol: dễ hòa tan/ nước, ít tan/ lipid

có chuyển hóa qua gan lần đầu thấp, sinh khả dụng cao

Phân bố: các tổ chức cơ thể, qua được hàng rào máu não

Phần lớn chuyển hóa ở gan và thải trừ qua nước tiểu

Thời gian t1/2: khác nhau, từ 10p – 24h Thời gian bán thải kéo dài ở bệnh nhân suy thận, suy gan

Bài 5

THUỐC ỨC CHẾ HỆ β-ADRENERGIC

Tác dụng:

Trên tim mạch:

 Thuốc ức chế receptor β1 – adrenergic: giảm hoạt động của

tim (giảm sức co bóp cơ tim, giảm nhịp tim, giảm dẫn

truyền, giảm tiêu thu oxy của cơ tim)chống loạn nhịp tim

 Thuốc làm giảm tiết renin và làm giảm huyết áp ở người bị

tăng huyết áp, ít ảnh hưởng tới người bình thường

Trên cơ trơn: làm tăng co cơ trơn khi phế quản, cơ trơn tiêu

hóa (do đối kháng với β2)

Trên ngoại tiết: làm tăng tiết dịch khí phế quản, dịch tiêu

hóa,…

Trên chuyển hóa: làm giảm chuyển hóa, ức chế phân hủy

glycogen và lipid, ức chế tác dụng gây tăng đường huyết

Cơn đau thắt ngực (do giảm tiêu thụ oxy của cơ tim)

Loạn nhịp tim do cường giao cảm, sau nhồi máu cơ tim

Tăng nhãn áp

Một số bệnh thần kinh: đau nửa đầu, run cơ, căng thẳng,…

Giải độc thuốc cường β-adrenergic

Co thắt khí phế quản gây cơn hen

Gây cơn đau và loét dạ dày, tá tràng

Khi ngừng đột ngột có thể làm nặng thêm cơn đau thắt

ngực, thậm chí gây đột tử Trước khi ngừng thuốc, phải

cần điều chỉnh liều khi phối hợp

Cimetidin, thuốc ức chế enzym gan: làm tăng nồng độ trong huyết tương của các thuốc ức chế β – adrenergic

Thuốc có thể gây che lấp tác dụng đường huyết do quá liều insulin và sulfonylure

Thuốc NSAIDs làm giảm tác dụng hạ huyết áp của các thuốc ức chế β-adrenergic