Nghiên cứu tình hình nhiễm virus viêm gan siêu vi b ở thai phụ vào sinh tại bệnh viện đại học y dược huế

Các nghiên cứu cho thấy, 80-90% trẻsơ sinh bị nhiễm virus viêm gan siêu vi B trong năm đầu đời có thể trở thành nhiễmbệnh mạn tính và phải chịu các nguy cơ xơ gan, ung thư gan từ sớm, đồ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

ĐẠI HỌC HUẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

LÊ NGUYỄN NHẬT QUỲNH

NGHIÊN CỨU TÌNH HÌNH NHIỄM VIRUS VIÊM GAN SIÊU VI B Ở THAI PHỤ VÀO SINH TẠI BỆNH VIỆN ĐẠI HỌC Y DƯỢC HUẾ

CHUYÊN NGÀNH: CH SẢN PHỤ KHOA

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

HUẾ - 2020

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

ĐẠI HỌC HUẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

LÊ NGUYỄN NHẬT QUỲNH

NGHIÊN CỨU TÌNH HÌNH NHIỄM VIRUS VIÊM GAN SIÊU VI B Ở THAI PHỤ VÀO SINH TẠI BỆNH VIỆN ĐẠI HỌC Y DƯỢC HUẾ

và động viên em trong suốt quá trình học tập và thực hiện luận văn.

- Xin trân trọng cảm ơn đến Ban Giám đốc, Phòng Kế hoạch tổng hợp, QuýThầy Cô trong Bộ môn Phụ Sản cùng tập thể Bác sĩ và nhân viên Khoa Phụ SảnBệnh viện Đại học Y Dược Huế, Bệnh viện Trung ương Huế đã hết lòng hỗ trợ, dạybảo và tạo điều kiện cho tôi được học tập và thực hành tại Khoa

- Xin chân thành cảm ơn các thai phụ và gia đình đã đồng lòng tham gianghiên cứu để tôi hoàn thành được luận văn của mình

- Con xin được bày tỏ lòng biết ơn với Ba, Má đã nuôi dưỡng con trong nhữngnăm tháng qua, là nguồn động lực và chỗ dựa tinh thần lớn nhất của con Cảm ơnChồng đã luôn bên cạnh những lúc khó khăn cũng như hạnh phúc

- Xin cảm ơn Tập thể lớp Cao học Sản, anh chị em, bạn bè, người thân đãđộng viên, giúp đỡ cho tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn này.Xin chân thành cảm ơn với những tình cảm sâu sắc nhất!

Huế, ngày 12 tháng 9 năm 2020

LÊ NGUYỄN NHẬT QUỲNH

3

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu vàkết quả trong luận văn là trung thực, khách quan và chưa từng được ai công bốtrong bất kỳ công trình nghiên cứu nào khác

Tác giả luận văn

LÊ NGUYỄN NHẬT QUỲNH

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT

Từ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt

ALAT (SGPT) Alanine Aminotransferase

Anti HBc Hepatitis B core Antibody Kháng thể kháng nguyên lõi virus

viêm gan siêu vi BAnti HBe Hepatitis B e Antibody Kháng thể kháng nguyên e virus

viêm gan siêu vi BAnti HBs Hepatitis B core Antibody Kháng thể kháng nguyên bề mặt

virus viêm gan siêu vi BAST (SGOT) Aspartate Aminotransferase

BHSS Băng huyết sau sinh

cccDNA Covalently-close circular DNA DNA vòng khép kín

COI Cut off index Chỉ số cắt

DNA Deoxyribonucleic Acid

HATT Huyết áp tâm thu

HATTR Huyết áp tâm trương

HBcAg Hepatitis B core Antigen Kháng nguyên lõi virus viêm gan

siêu vi BHBeAg Hepatitis B evolope Antigen Kháng nguyên e virus viêm gan

siêu vi BHBsAg Hepatitis B surface Antigen Kháng nguyên bề mặt virus viêm

gan siêu vi BHBV Hepatitis B virus Virus viêm gan siêu vi B

IA Apgar index Chỉ số Apgar

mARN Messenger Ribonucleic Acid ARN thông tin

DANH MỤC CÁC BẢNG

7

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

DANH MỤC CÁC HÌNH

9

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hiện nay, nhiễm virus viêm gan siêu vi B đang là một vấn đề sức khỏe quantrọng toàn cầu Khoảng 1/3 dân số thế giới đã nhiễm virus viêm gan siêu vi B Virusviêm gan siêu vi B có thể gây ra các tổn thương bệnh lý như viêm gan siêu vi B cấptính, mạn tính và là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây ra xơ gan và ungthư biểu mô tế bào gan Theo báo cáo Toàn cầu về viêm gan virus, năm 2015 cókhoảng 257 triệu người đang sống chung với tình trạng nhiễm virus viêm gan siêu

vi B mạn tính Ước tính có khoảng 887000 ca tử vong có liên quan đến nhiễm virusviêm gan siêu vi B mà chủ yếu do các biến chứng [68]

Tỷ lệ nhiễm thay đổi theo từng khu vực địa lý, dân cư, tập quán sinh hoạt và ýthức của người dân Dựa vào tỷ lệ nhiễm, người ta chia thành các vùng dịch lưu hành:cao, trung bình, thấp Việt Nam là một trong các nước thuộc khu vực có tỷ lệ lưu hànhvirus viêm gan siêu vi B cao nhất trên thế giới Tỷ lệ nhiễm virus viêm gan siêu vi Btrong cộng đồng là 10-15% [10] Ở những vùng có tỷ lệ nhiễm cao, tỷ lệ thai phụnhiễm virus viêm gan siêu vi B cũng rất cao 10-14% Những vùng nhiễm thấp, tỷ lệnày chỉ khoảng <1% Sự lưu hành của virus viêm gan siêu vi B cao trong nhóm thaiphụ sẽ ảnh hưởng đến sự lưu hành virus viêm gan siêu vi B trong cộng đồng nóichung, đặc biệt trong nhóm trẻ em nói riêng [9]

Virus viêm gan siêu vi B lây truyền qua đường máu, quan hệ tình dục, tiếpxúc khi niêm mạc bị trầy xước và mẹ truyền sang con Ở Việt Nam, con đường lâytruyền đặc trưng là lây truyền dọc từ mẹ sang con, đặc biệt trong thời kỳ chu sinh.Một số ít trẻ sinh ra từ các thai phụ có HBsAg dương tính vẫn bị nhiễm virus viêmgan siêu vi B sau sinh mặc dù đã được tiêm phòng vaccine viêm gan B và globulinmiễn dịch kháng viêm gan B

Một số nghiên cứu chỉ ra việc điều trị bằng thuốc kháng virus trước sinh cũng

là một cách để dự phòng lây nhiễm từ mẹ sang con Trẻ nhỏ có xu hướng dễ nhiễmvirus viêm gan siêu vi B hơn vì hệ thống miễn dịch của trẻ chưa đầy đủ Tuổi bị

nhiễm tỷ lệ nghịch với tỷ lệ diễn biến mạn tính Các nghiên cứu cho thấy, 80-90% trẻ

sơ sinh bị nhiễm virus viêm gan siêu vi B trong năm đầu đời có thể trở thành nhiễmbệnh mạn tính và phải chịu các nguy cơ xơ gan, ung thư gan từ sớm, đồng thời làmtăng số người nhiễm virus viêm gan siêu vi B trong cộng đồng Tương tự tỷ lệ này

là 30-50% ở trẻ nhỏ nhiễm dưới 6 tuổi [68]

Nhiễm virus viêm gan siêu vi B hầu như không ảnh hưởng đến khả năng mangthai hay sinh sản, ngoại trừ những bệnh nhân đã có xơ gan hay suy gan Ảnh hưởngcủa thai kỳ trên nhiễm virus viêm gan siêu vi B ghi nhận có sự thay đổi về miễndịch, chuyển hóa và huyết động từ đó làm bộc lộ hay làm nặng lên bệnh gan nền.Nhiễm đợt cấp trong lúc mang thai không liên quan đến tăng tỷ lệ tử vong hoặc tăngkhả năng quái thai, tuy nhiên sẽ làm tăng tỷ lệ lây nhiễm cho thai nhi, nguy cơ lênđến 80-90% trong 3 tháng cuối của thai kỳ, đồng thời một số báo cáo cho thấy cótăng tỷ lệ nhẹ cân và sinh non ở trẻ được sinh ra từ các thai phụ nhiễm virus viêm gansiêu vi B cấp Ở thai phụ nhiễm virus viêm gan siêu vi B mạn tính đơn thuần thườngdung nạp tốt khi mang thai, đã có mô tả những mối liên quan có thể có giữa nhiễmmạn tính và đái tháo đường thai nghén, tăng nguy cơ sinh non, trọng lượng lúc sinhthấp hơn và xuất huyết trước sinh, tuy nhiên dữ liệu và cường độ của các mối liênquan này là không rõ ràng [20]

Từ những vấn đề nêu trên, chúng tôi tiến hành đề tài: “ Nghiên cứu tình hình

nhiễm virus viêm gan siêu vi B ở thai phụ vào sinh tại Bệnh viện Đại học Y dược Huế ”, với 2 mục tiêu sau:

- Nghiên cứu tỷ lệ, đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của thai phụ nhiễmvirus viêm gan siêu vi B vào sinh tại Bệnh viện Đại học Y Dược Huế

- Khảo sát các mối liên quan giữa thai phụ và tình hình nhiễm virus viêm gansiêu vi B; đánh giá kết cục thai kỳ

11

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Sơ lược về virus viêm gan siêu vi B

1.1.1 Lịch sử phát hiện virus viêm gan siêu vi B

Năm 1963, Blumberg và các cộng sự ở Philadelphia tiến hành phân tích mẫumáu của những người mắc bệnh Hemophilia C đã được truyền máu nhiều lần vàphát hiện ra một loại kháng thể ở những người này Một kết hợp bất thường đã đượcxác định giữa một kháng thể từ Hemophilia C ở mẫu máu đã lấy từ New York vàmột kháng nguyên được tìm thấy trong mẫu máu của một thổ dân châu Úc nên đượcgọi là kháng nguyên Au Sau đó kháng nguyên này lại được tìm thấy trong máu củanhững bệnh nhân bị viêm gan Ngày nay kháng nguyên Au được xác định chính làkháng nguyên bề mặt của virus viêm gan siêu vi B (HBsAg)

Năm 1970, David Dane là người đầu tiên dùng kính hiển vi điện tử nhìnđược ba loại hạt tử: loại thứ nhất là những hạt tử hình cầu to, vỏ kép đường kínhvào khoảng 42nm, loại thứ hai hình cầu nhỏ, đường kính 20-22nm và loại thứ bahình sợi có chiều dài thay đổi với đường kính 20nm Hiện nay hạt tử to được gọi làhạt tử siêu vi toàn vẹn (virion = hạt tử Dane)

Năm 1972, Magnus phát hiện kháng nguyên HBeAg [35], [14]

1.1.2 Cấu tạo và cơ chế hoạt động của virus viêm gan siêu vi B

1.1.2.1 Cấu tạo của virus viêm gan siêu vi B

Virus viêm gan siêu vi B (HBV) thuộc họ Hepadnaviridae, có cấu trúc DNA.Dựa trên so sánh trình tự, HBV được phân thành 10 kiểu gen, từ A đến J Ở Việt Namhay gặp nhất là hai kiểu gen B và C, các kiểu gen này có liên quan đến diễn tiến, tiênlượng và đáp ứng điều trị của bệnh HBV tồn tại trong huyết thanh dưới 3 dạng hạt làhạt tử Dane, hạt cấu trúc hình cầu nhỏ và hạt cấu trúc hình sợi Trong đó:

- Các hạt cấu trúc hình cầu nhỏ và hình sợi bao gồm kháng nguyên bề mặtcủa HBV và lipit có nguồn gốc từ nội bào tương của ký chủ nhưng không bao gồmDNA của virus do đó không có khả năng gây nhiễm

- Hạt tử Dane có hình cầu, đường kính 42nm và có khả năng gây nhiễm, bao gồm:+ Lớp vỏ protein bên ngoài chứa các protein HBs, gồm 3 loại protein là S, M, L.+ Lớp vỏ protein bên trong còn gọi là capsit có đường kính 34nm Vỏ trong

có thành phần protein HBc và bao gói DNA của virus DNA của HBV có dạng vònggồm bốn đoạn khung đọc mở che phủ lẫn nhau: gen S mã hóa cho các protein HBs,gen C mã hóa cho protein HBc và HBe, gen P mã hóa cho enzyme polymerase vàgen X mã hóa cho protein X [2], [10], [14], [13]

Hình 1.1: Cấu tạo của hạt tử Dane

1.1.2.2 Cơ chế xâm nhập và chu trình nhân lên của virus viêm gan siêu vi B

Sau khi vượt qua hàng rào ngăn chặn sự xâm nhiễm của cơ thể, HBV sẽ dichuyển tới tế bào gan Tế bào gan là tế bào đích đối với virus, để có thể sinh sôi vàphát triển trong cơ thể vật chủ thì HBV phải xâm nhập vào tế bào gan Cấu trúc đặcbiệt của HBV cho phép xâm nhập và đưa vật chất di truyền của mình vào và tái bảnbên trong tế bào gan Khả năng xâm nhập vào tế bào gan do các phân tử protein bềmặt HBsAg thực hiện

13

Hình 1.2: Chu trình nhân lên của HBV

(1) Phần vỏ của HBV bám vào màng tế bào gan nhờ sự nhận biết của thụ thểtrên màng tế bào gan, sau đó virion hòa nhập với protein màng của tế bào gan vàxâm nhập vào tế bào gan

(2) Sau khi vào tế bào chất, chỉ có phần lõi chứa DNA và men DNApolymerase đi vào nhân tế bào gan

(3) Tại nhân tế bào gan, DNA được sửa chữa để tạo thành DNA vòng khépkín (cccDNA)

(4) cccDNA được xem là khuôn để sao chép RNA của virion

(5) mRNA được giải mã tạo thành các protein của virion (protein lõi,polymerase, protein X, protein bề mặt virion trong tế bào chất

(6) Protein lõi bao bọc RNA tiền genome và men polymerase tạo thànhcapsid (7)

(8, 9) RNA tiền genome sẽ sao chép ngược thành DNA

(10) Capsid chứa DNA mới được tổng hợp này có thể phóng thích DNA vàonhân tế bào gan để tạo thành cccDNA hay

(11) sẽ được ghép thêm phần vỏ bọc trong mạng lưới nội bào và thể Golgisau đó phóng thích ra khỏi tế bào gan dưới dạng virion hoàn chỉnh [14]

1.1.3 Các dấu ấn miễn dịch của virus viêm gan siêu vi B

1.1.3.1 Các loại kháng nguyên của virus viêm gan siêu vi B

Có 3 loại kháng nguyên chính: HBsAg, HBeAg, HbcAg [13], [14]

- HBsAg (Hepatitis B surface Antigen):

Là kháng nguyên bề mặt của virus viêm gan siêu vi B, gồm 2 polypeptid cótrọng lượng 24000 và 28000mol.

Kháng nguyên xuất hiện sớm nhất trong huyết thanh, thường 1-3 tháng sau khitiếp xúc HBV, 2-4 tuần trước khi tăng transaminase và là dấu ấn có giá trị xácnhận đang nhiễm HBV dù có hay không có triệu chứng lâm sàng Mức kháng nguyên

bề mặt viêm gan B dưới 1s/c được coi là âm tính, trong khi mức độ hơn 5s/c được coi

là dương tính Bất kỳ giá trị nào giữa 1 và 5s/c là không xác định và nên được lặp lại

Sự tồn tại của HBsAg được sử dụng để phân biệt nhiễm trùng cấp tính vớimạn tính HBsAg có thể được loại bỏ bằng phản ứng miễn dịch bình thường và chỉkhoảng 10% bệnh nhân phơi nhiễm HBV cấp tính được ước tính tiến triển đến trạngthái mạn tính Trong viêm gan B cấp, HBsAg thường đạt đỉnh cao khi có các triệuchứng lâm sàng rồi biến mất sau 2-3 tháng HBsAg xuất hiện kéo dài trên 6 thángsau khi tiếp xúc ban đầu cho thấy nhiễm trùng mạn tính Tuy nhiên, mức độ củakháng nguyên dường như không tương quan với mức độ nghiêm trọng của bệnh.Thanh thải huyết thanh HBsAg tự phát là một trường hợp hiếm gặp ở viêm gan siêu

vi B mạn, âm tính với HBeAg với tỷ lệ hàng năm từ 1% đến 2% Hầu hết các bệnhnhân trải qua quá trình thanh thải HBsAg đều có kết quả lâm sàng tốt và được chữakhỏi một cách hiệu quả Một số yếu tố quyết định sự thanh thải HBsAg trong huyếtthanh bao gồm tuổi già, giới tính nam, kiểu gen HBV B và nồng độ HBV DNAtrong huyết thanh thấp

- HBeAg (Hepatitis B evolope Antigen):

Là kháng nguyên xuất hiện sớm thứ hai tiếp sau hoặc là đồng thời vớiHBsAg HBeAg dương tính thường kèm với nồng độ HBV-DNA cao trong huyếtthanh phản ánh tình trạng đang nhân lên của virus và khả năng lây lan mạnh.HBeAg là dấu ấn sự nhân đôi của HBV hay phản ánh chất lượng, còn HBV-DNAphản ánh số lượng của quá trình nhân lên của HBV

- HBcAg (Hepatitis B core Antigen):

15

Là kháng nguyên lõi của HBV nằm trên bề mặt nucleocapsid Kháng nguyênchỉ hiện diện trong tế bào gan bị nhiễm, không tìm thấy trong huyết thanh vìHBcAg được bao bọc bởi HBsAg

1.1.3.2 Đáp ứng miễn dịch dịch thể của cơ thể sau khi nhiễm virus viêm gan siêu vi B

- Anti HBc (Hepatitis B core Antibody) [7], [10]:

Hiện diện trong huyết thanh sớm nhất trong đáp ứng miễn dịch của cơ thểsau khi nhiễm HBV Anti HBc chỉ được tạo ra khi nhiễm HBV, không tạo rađược khi chủng ngừa Có 3 loại Anti HBc là IgM, IgG và IgA IgG và IgA có hoạttính thấp, thường xuất hiện cùng lúc

+ Anti HBc IgM xuất hiện trong giai đoạn nhiễm cấp hay đợt kịch phát củanhiễm HBV mạn

+ Anti HBc IgG tăng cao và kéo dài ở những bệnh nhân nhiễm HBV mạntính hoặc viêm gan siêu vi B mạn tính Anti HBc IgG xuất hiện trong giai đoạnnhiễm mạn cùng với sự hiện diện của HBsAg hay tồn tại kéo dài cùng với sự hiệndiện của Anti HBs ở những bệnh nhân nhiễm HBV hiện đã miễn nhiễm hay đã lành

Chúng ta có thể tóm lại như sau:

+ Anti HBc Ig M (+): Nhiễm cấp

+ Anti HBc Ig M (+), IgG (+): Đợt kịch phát của nhiễm HBV mạn

+ Anti HBc Ig G (+), Anti HBs (+): Đã lành hay đã miễn nhiễm

+ Anti HBc Ig G (+), HBsAg (+): Nhiễm HBV mạn

- Anti HBe (Hepatitis B e Antibody):

Là kháng thể xuất hiện thứ 2 trong huyết thanh, thường gặp trong giai đoạncấp tính của bệnh và kéo dài nhiều tháng đến nhiều năm Anti HBe là một dấu ấnchứng tỏ sự nhân lên của virus đã bị khống chế, người bệnh đã bắt đầu hình thànhđáp ứng miễn dịch (giai đoạn chuyển đảo huyết thanh)

- Anti HBs (Hepatitis B surface Antibody):

Là kháng thể kháng bề mặt của HBV Anti HBs thường xuất hiện sau khiHBsAg biến mất, phản ánh quá trình hồi phục của cơ thể và bệnh nhân đã có đápứng miễn dịch đầy đủ đối với bệnh

Một số trường hợp anti HBs không xuất hiện ngay sau khi HBsAg biến mất

mà chỉ xuất hiện sau giai đoạn cửa sổ kéo dài vài tuần hay vài tháng Vì vậy, tronggiai đoạn này HBsAg (-), Anti HBs (-), chỉ có IgM anti-HBc dương là một dấu ấncho thấy đang nhiễm cấp

Anti HBs cũng được tạo ra sau chủng ngừa HBV Chủng ngừa chỉ có thể tạo

ra một loại kháng thể duy nhất là Anti HBs Anti HBs (+) có thể xảy ra trong 2trường hợp sau :

+ Anti HBc (+) –> đã nhiễm hiện đã lành

+ Anti HBc (-) –> chưa từng bị nhiễm, đáp ứng miễn dịch sau chích ngừa HBV.Một số ít trường hợp, HBsAg xuất hiện trở lại trên người đã có anti HBc vàanti HBs khi bị suy giảm miễn dịch hay do sử dụng thuốc ức chế miễn dịch hay hóatrị liệu Sự hiện diện của cả hai HBsAg và antiHBs trong huyết tương gặp trong 24%trường hợp có HBsAg (+) Trong tình huống này, cơ thể có tạo ra anti HBs nhưng vớinồng độ thấp không đủ trung hòa hạt tử virus hay virion trong huyết thanh, vì vậynhững bệnh nhân này cũng được xem như người mang HBV

1.1.4 Sức đề kháng của virus viêm gan siêu vi B

HBV có thể tồn tại bên ngoài cơ thể ít nhất 7 ngày Trong thời gian đó, virusvẫn có khả năng gây nhiễm trùng HBV có thể tồn tại ở nhiệt độ buồng trong vòng

6 tháng, ở 100◦ C trong 20 phút, ở 58◦ C trong 24 giờ HBsAg rất bền vững, có thểtồn tại đến 20 năm ở nhiệt độ -20◦ C HBV bị bất hoạt bởi Formalin 5%/12 giờ.Muốn hủy virus hoặc HBsAg phải khử trùng kỹ trong nước đun sôi 30 phút hoặcsấy khô, hấp ướt [10]

1.1.5 Khả năng gây bệnh của virus viêm gan siêu vi B

HBV có tính lây nhiễm cao chỉ với 0,01-0,001ml huyết thanh nhiễm HBV đã

có thể lây được bệnh, so với HIV thì khả năng lây nhiễm của HBV cao gấp 100 lần.Nồng độ cao nhất của virus xuất hiện trong máu và dịch tiết vết thương Nồng độvừa phải của HBV được tìm thấy trong tinh dịch và dịch âm đạo, và nồng độ thấphơn xảy ra trong nước bọt, nước mắt, sữa mẹ, mồ hôi và nước tiểu [14], [48]

17

1.2 Dịch tễ học của virus viêm gan siêu vi B

1.2.1 Sự phân vùng nhiễm virus viêm gan siêu vi B

Nhiễm HBV xảy ra khắp nơi trên thế giới Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đã

ước tính rằng có hơn 1/3 dân số nhiễm HBV Theo WHO thống kê, khu vực Tây Thái

Bình Dương có gánh nặng cao về bệnh viêm gan siêu vi B và C với tỷ lệ mắc ungthư gan cao ở nhiều quốc gia Hầu hết (97%) trường hợp tử vong do viêm gan virus

ở khu vực Tây Thái Bình Dương của WHO, là kết quả của bệnh viêm gan B và Cmãn tính liên quan đến xơ gan hoặc ung thư biểu mô tế bào gan Ước tính khoảng3% số ca tử vong trong khu vực là do các biến chứng liên quan đến viêm gan cấptính mà chủ yếu là do viêm gan siêu vi B (80%) Năm 2016, hầu hết các trường hợp

tử vong do viêm gan mãn tính xảy ra ở Trung Quốc, tiếp theo là Nhật Bản và ViệtNam [69]

Sự phân bố tình trạng nhiễm HBV thường được chia làm 3 mức độ lưu hành

Sự khác biệt thể hiện ở tần suất nhiễm HBV, tỷ lệ nhiễm virus toàn bộ, độ tuổinhiễm và các lây truyền chủ yếu [10], [48]

+ Khu vực lưu hành bệnh cao: Tỷ lệ người nhiễm HBV mạn tính là từ 15% như các nước Đông Nam Á, Trung Quốc, Châu Phi cận Sahara và lưu vựcsông Amazon Ít hơn 20% dân số là vị thành niên và người lớn có bằng chứng huyếtthanh học trong quá khứ hoặc hiện tại của nhiễm HBV

8-+ Khu vực lưu hành bệnh trung gian: Khoảng 10-60% dân số có bằng chứngnhiễm trùng và 2-7% là người nhiễm HBV mạn tính, trong đó khoảng 20-50% làngười lớn đã từng nhiễm Những vùng này gồm các nước Trung Đông, Nam Hoa

Kỳ, một số nước Đông Âu và lưu vực Địa Trung Hải Ở những khu vực này, cáchình thức lây truyền hỗn hợp tồn tại, bao gồm cả trẻ sơ sinh, trẻ nhỏ và người lớn

+ Khu vực lưu hành bệnh thấp: Tần suất người mang HBV mạn tính dưới2% như Hoa Kỳ, Tây Âu, Úc Hầu hết các trường hợp nhiễm HBV xảy ra ở thanhthiếu niên và thanh niên thuộc các nhóm nguy cơ cao

Hình 1.3: Tình hình nhiễm virus viêm gan siêu vi B trên thế giới

Việt Nam là một trong các nước nằm trong khu vực có tỷ lệ lưu hành virusviêm gan siêu vi B cao trên thế giới Cứ khoảng 8 người sẽ có 1 người mắc viêmgan siêu vi B mạn tính nên có thể nói viêm gan B đã và đang là vấn đề sức khỏecộng đồng rất lớn ở nước ta cũng như toàn cầu [28] Đặc biệt là tỷ lệ phụ nữ mangthai tại Việt Nam nhiễm HBV từ 10-20% và phương thức lây truyền chính của HBV

ở Việt Nam là từ mẹ sang con khi sinh con hoặc thời thơ ấu

1.2.2 Các phương thức lây nhiễm của virus viêm gan siêu vi B

Nguồn truyền nhiễm bệnh chính của HBV là con người Trung gian qua cácdụng cụ y tế (kim tiêm, dao mổ ), bàn chải đánh răng, dao cạo râu, Ổ chứa dịch

ổn định là máu và dịch cơ thể con người Phương thức lây nhiễm chủ yếu của HBV

là qua đường máu

HBV có nhiều phương thức lây nhiễm nhưng được phân thành 2 nhóm chính

là lây nhiễm theo chiều dọc và theo chiều ngang [14]

19

- Lây nhiễm theo chiều dọc:

Là lây nhiễm từ mẹ sang con, đa số xảy ra trong thời kỳ chu sinh hay nhữngtháng đầu sau sinh Ở những vùng lưu hành HBV cao, kiểu lây nhiễm này là quantrọng nhất, thường gặp ở những nước vùng châu Á Về mặt lý thuyết, có ba conđường có thể lây nhiễm HBV từ người mẹ đang bị nhiễm bệnh sang con là lâynhiễm HBV qua nhau thai trong tử cung, lây nhiễm qua đường sinh sản trong quátrình sinh nở và lây nhiễm sau sinh trong quá trình chăm sóc hoặc qua sữa mẹ

Mức độ lây nhiễm tùy thuộc vào nồng độ HBV-DNA và tình trạng HBeAgcủa mẹ vào 3 tháng cuối thai kỳ Nếu không điều trị dự phòng miễn dịch cho trẻ sausinh thì trẻ có nguy cơ nhiễm HBV rất cao Nguy cơ cao nhất ở những mẹ bị nhiễmHBV có HBeAg dương tính, tỷ lệ lây nhiễm là 70-90% và thấp ở những mẹ cóHBeAg âm tính với tỷ lệ lây nhiễm 10-40% Tỷ lệ lây nhiễm cho con tăng lên từ 0%nếu HBV-DNA của mẹ thấp hơn 105 copies/ml đến 50% nếu HBV-DNA của mẹ từ

109-1010copies/ml 28-39% trẻ vẫn bị nhiễm dù đã chích ngừa HBV sau sinh nếuHBV DNA của mẹ từ 109copies/ml trở lên

Lây nhiễm trong tử cung tương đối hiếm, chiếm dưới 2% các ca nhiễm trùngchu sinh trong hầu hết các nghiên cứu Cực kỳ hiếm các trường hợp trẻ bị nhiễmvirus viêm gan siêu vi B trong thời gian bú mẹ Mặc dù đã phát hiện HBV-DNAtrong sữa non của mẹ có HBsAg dương tính nhưng với nồng độ rất thấp, vì vậy khảnăng lây nhiễm qua các dịch này cũng rất thấp Các trường hợp bị nhiễm trong giaiđoạn này có thể do các vấn đề tổn thương đầu vú của mẹ, tổn thương miệng của trẻ,huyết thanh chứa virus tiếp xúc với máu của trẻ khi trẻ bú trực tiếp Vì vậy các mẹnhiễm HBV mạn tính khi cho con bú cần phải tập chăm sóc phòng ngừa chảy máukhi nứt núm vú bằng cách cho trẻ bú đúng cách và giữ gìn vệ sinh đầu vú trước vàsau khi trẻ bú [2], [62]

- Lây nhiễm theo chiều ngang:

Có hai kiểu lây nhiễm chính là lây nhiễm qua đường tình dục và lây nhiễmkhi tiếp xúc với máu, các vật phẩm của máu hay dịch tiết của người bị nhiễm HBV.HBV không lây truyền qua thức ăn, nước uống và tiếp xúc thông thường

HBV lây nhiễm qua quan hệ tình dục cả giữa những người khác giới và giữanhững người đàn ông quan hệ tình dục đồng giới Các yếu tố nguy cơ lây nhiễm quađường tình dục giữa những người khác giới bao gồm quan hệ tình dục không antoàn với bạn tình bị nhiễm bệnh, quan hệ tình dục không an toàn với nhiều bạn tình

và tiền sử mắc bệnh lây nhiễm qua đường tình dục khác Các yếu tố nguy cơ liênquan đến lây nhiễm qua đường tình dục trong nhóm đồng giới bao gồm có nhiềubạn tình, tiền sử mắc bệnh lây nhiễm qua đường tình dục khác và quan hệ quađường hậu môn

HBV lây nhiễm chủ yếu khi tiếp xúc qua da với máu như dùng chung bơmkim tiêm trong tiêm chích ma túy, chích thuốc, châm cứu, xăm, xỏ lỗ trên cơ thểnhư xỏ lỗ tai, lỗ mũi… Hiếm khi lây truyền HBV do truyền máu hoặc các sản phẩmcủa máu vì các thủ tục sàng lọc và bất hoạt virus của người hiến tặng Các nguồnlây nhiễm có thể khác bao gồm dụng cụ y tế hoặc nha khoa bị ô nhiễm, tiêm thuốckhông an toàn, chấn thương do kim tiêm, cấy ghép nội tạng và lọc máu

Sự lây nhiễm có thể xảy ra do tiếp xúc giữa các cá nhân như dùng chung bànchải đánh răng hoặc dao cạo râu, tiếp xúc với dịch tiết từ các tổn thương da liễu,hoặc tiếp xúc với các bề mặt nhiễm HBV và trong các môi trường như trường học,trung tâm chăm sóc trẻ em, và các cơ sở cho người khuyết tật chậm phát triển

HBV cũng có thể được phát hiện trong nước bọt, nước mắt và mật Dịch nãotủy, dịch khớp, dịch màng phổi, dịch màng bụng, dịch màng tim và nước ối cũngđược coi là có khả năng lây nhiễm Nước tiểu, phân, chất nôn, dịch rửa mũi họng,đờm và mồ hôi không phải là phương tiện lây truyền hiệu quả trừ khi chúng chứamáu vì chúng chứa một lượng thấp HBV lây nhiễm HBsAg được tìm thấy trongsữa mẹ cũng không có khả năng dẫn đến lây nhiễm, và do đó nhiễm HBV khôngphải là chống chỉ định cho con bú [14]

1.3 Các triệu chứng và chẩn đoán.

1.3.1 Nhiễm virus viêm gan siêu vi B cấp

- Tiền sử: người bệnh có truyền máu hay các chế phẩm của máu, tiêm chích,quan hệ tình dục không an toàn trong khoảng 4-24 tuần trước khởi bệnh

21

- Lâm sàng 90% không có triệu chứng, 10% có biểu hiện của viêm gan cấp,0,1-1% có triệu chứng của viêm gan kịch phát.

+ Thời kỳ ủ bệnh của viêm gan siêu vi B (VGB) từ 30-180 ngày Trong thời

kỳ này bệnh nhân vẫn còn khỏe, chưa có biểu hiện lâm sàng

+ Thời kỳ khởi phát kéo dài 1-2 tuần với các triệu chứng: có thể sốt nhẹ hoặckhông, mệt mỏi gặp trong 90% trường hợp, các dấu hiệu về tiêu hóa, đau cơ, đaukhớp, nước tiểu ít màu vàng đậm…

+ Thời kỳ toàn phát các dấu hiệu lâm sàng tương đối rõ kéo dài khoảng 2-8tuần sau đó các triệu chứng giảm dần Các triệu chứng như nước tiểu vàng, vàngmắt vàng da tăng lên, đồng nghĩa với cảm giác bệnh nhân khỏe hơn, hết sốt.Khoảng 40% bệnh nhân có ngứa ngoài da Thăm khám có gan, lách lớn

+ Thời kỳ hồi phục các triệu chứng lâm sàng gần như không còn nữa, bệnhnhân khỏe hơn, ăn ngon miệng tuy nhiên gan vẫn còn hơi lớn, xét nghiệm chứcnăng gan vẫn còn bất thường Thời kỳ này kéo dài khoảng 2-12 tuần VGB cấp tựkhỏi khoảng 90-95%, số còn lại chuyển sang mạn tính

+ VGB cấp có thể diễn tiến nặng sang suy gan cấp dẫn đến bệnh não gan, tỷ

- Chẩn đoán phân biệt:

Viêm gan cấp do virus khác, viêm gan do các nguyên nhân khác: rượu,nhiễm độc (do thuốc, hóa chất ), tự miễn, bệnh Wilson…, đợt bùng phát của viêmgan vi rút B mạn, một số bệnh có biểu hiện vàng da như các bệnh nhiễm khuẩn(bệnh nhiễm Leptospira, sốt rét ), tắc mật sau gan (u đầu tụy, u đường mật, sỏiđường mật ) [2], [10], [14], [7]

1.3.2 Nhiễm virus viêm gan siêu vi B mạn

- Phần lớn bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng âm thầm, triệu chứng khôngtương quan với mức độ trầm trọng của tổn thương gan Đôi khi bệnh nhân thanphiền mệt mỏi và chỉ chẩn đoán khi xét nghiệm thường quy

- Chẩn đoán xác định nhiễm HBV mạn tính [2].

+ HBsAg và/ hoặc HBV DNA dương tính ≥ 6 tháng, hoặc

+ HBsAg dương tính và anti-HBc IgM âm tính

1.4 Ảnh hưởng của virus viêm gan siêu vi B và thai kỳ

1.4.1 Ảnh hưởng nhiễm virus viêm gan siêu vi B đến thai kỳ

Nhìn chung HBV ít ảnh hưởng đến thai kỳ VGB cấp là một trong nhữngnguyên nhân phổ biến gây vàng da trong thai kỳ, bệnh hầu như không có triệuchứng Một số ít trường hợp tiến triển thành suy gan cấp có nguy cơ tử vong VGBcấp trong thai kỳ không có chỉ định chấm dứt thai kỳ, không liên quan đến tăng tỷ lệquái thai hay tử vong Tuy nhiên không giống như người lớn thường thải trừ HBVsau nhiễm cấp, gần 90% trẻ nhiễm virus trong giai đoạn chu sinh sẽ nhiễm mạn tính

và khoảng 25% sẽ tiến triển thành viêm gan mạn hoạt động khi lớn lên Tương tựtrong VGB mạn tính, thai phụ thường dung nạp tốt nếu không có bệnh gan nền tiếntriển đi kèm, tuy nhiên có thể xuất hiện đợt bùng phát viêm gan Tác động của VGBlên kết cục thai kỳ vẫn chưa được biết rõ Đã có mô tả mối liên quan có thể có giữaVGB mạn tính và đái tháo đường thai nghén, tăng nguy cơ sinh non, trọng lượnglúc sinh thấp hơn và xuất huyết trước sinh Trái lại cũng có những mô tả cho thấykhông có sự khác biệt này [20]

1.4.2 Ảnh hưởng của thai kỳ trên virus viêm gan siêu vi B và viêm gan siêu vi B

Những thay đổi trong thai kỳ là bộc lộ bệnh gan nền Trong một thai kỳ diễntiến bình thường thì không có sự thay đổi nồng độ HBV vì tuy corticoid của tuyếnthượng thận tăng làm suy giảm sức đề kháng cơ thể nhưng ostrogen trong thai kỳtăng lại kiềm hãm sự phát triển HBV nên HBV hầu như không thay đổi ALT

23

thường tăng cuối thai kỳ và giai đoạn hậu sản.

Những bệnh nhân xơ gan tiến triển ít khi có thai do giảm khả năng sinh sản

vì chu kỳ không rụng trứng Cần phải xác định và theo dõi kỹ những bệnh nhân này

vì họ có nguy cơ đáng kể với các biến chứng chu sinh như tăng huyết áp, nhau bongnon, xơ gan mất bù, chảy máu sau sinh và kết cục xấu cho thai kỳ: thai chậm tăngtrưởng trong tử cung, nhiễm trùng trong tử cung, sinh non, thai lưu…[9], [20]

1.5 Điều trị

1.5.1 Viêm gan siêu vi B cấp

Hơn 95% người lớn bị VGB cấp sẽ hồi phục một cách tự nhiên mà không cầnđiều trị thuốc kháng virus VGB cấp thường không điều trị đặc hiệu mà chủ yếu làđiều tri hỗ trợ Hướng dẫn bệnh nhân nghỉ ngơi tuyệt đối trong thời kỳ có triệu chứnglâm sàng hạn chế ăn chất béo, kiêng rượu bia, tránh sử dụng các thuốc chuyển hóaqua gan Xem xét nuôi dưỡng bằng đường tĩnh mạch nếu cần thiết, có thể sử dụng cácthuốc bổ trợ gan Riêng đối với thể viêm gan tối cấp: Cần điều trị hồi sức nội khoatích cực, có thể cân nhắc sử dụng thuốc kháng virus đường uống

Chỉ định dùng thuốc kháng virus: tenofovir (TDF) cho đến khi mất HBsAgtrong các trường hợp sau:

- Bệnh kéo dài >4 tuần với bilirubin có xu hướng tăng [2]

1.5.2 Viêm gan siêu vi B mạn

Chỉ định điều trị thuốc kháng virus:

- Xơ gan: điều trị khi tải lượng HBV-DNA trên ngưỡng bất kể nồng độ ALT

và tình trạng HBeAg

- Không xơ gan: điều trị VGB mạn cho người bệnh khi đáp ứng cả 2 tiêu chuẩn:

(1) Tổn thương tế bào gan

+ AST, ALT >2 lần ULN và/hoặc

+ Xơ hóa gan F ≥ 2

(2) Virus đang tăng sinh

+ HBV-DNA ≥20.000IU/mL ( ≥105copies/mL) nếu HBeAg dương tính+ HBV-DNA >2000IU/mL (≥104copies/mL) nếu HBeAg âm tính

Đối với phụ nữ mang thai có HBsAg dương tính và chưa điều trị khángvirus, cần đánh giácác tiêu chuẩn điều trị:

- Nếu đủ tiêu chuẩn điều trị bằng TDF [61], [40], [65], [70]

- Nếu không đủ tiêu chuẩn: Theo dõi và điều trị dự phòng lây nhiễm HBV từ

- Phòng lây nhiễm từ mẹ sang con [2], [40].

+ Đối với các trường hợp thai phụ có tải lượng HBV-DNA >200.000IU/mL (

>106copies/mL) hoặc HBsAg định lượng >104IU/mL, tư vấn điều trị dự phòng lâytruyền HBV từ mẹ sang con

• Dùng TDF từ tuần 24-28 của thai kỳ, nếu muộn hơn thì nên bắt đầu ít nhất 4 tuầntrước sinh và liên tục đến 4-12 tuần sau sinh

• Theo dõi tình trạng của mẹ gồm triệu chứng lâm sàng, AST, ALT mỗi 4-12 tuần, tảilượng HBV-DNA trong vòng 24 tuần sau sinh để phát hiện VGB bùng phát

• Xét nghiệm HBsAg và anti-HBs cho trẻ >12 tháng tuổi để đánh giá tình trạngnhiễm HBV

• Không chống chỉ định nuôi con bằng sữa mẹ ở những người mẹ có HBsAg dươngtính và mẹ đang sử dụng TDF để điều trị bệnh hoặc điều trị dự phòng

+ Tiêm vaccine VGB liều sau sinh cho tất cả trẻ em theo chương trình tiêmchủng mở rộng

+ Trẻ sinh ra từ mẹ có HBsAg dương tính: tiêm kháng huyết thanh VGB vàvaccine VGB trong vòng 24 giờ sau sinh Nên tiêm cùng thời điểm nhưng ở hai vịtrí khác nhau Sau đó tiêm đầy đủ các liều vaccine VGB cho trẻ theo quy định củatiêm chủng mở rộng

1.6.3 Dự phòng không đặc hiệu

- Sàng lọc máu và chế phẩm máu

- Không dùng chung kim tiêm và các dụng cụ xuyên chích qua da khác

- Tình dục an toàn

- Tránh tiếp xúc với máu và các dịch tiết của bệnh nhân nhiễm HBV

- Thực hiện phòng ngừa chuẩn giống các bệnh lây truyền qua đường máu

1.7 Một số nghiên cứu liên quan trên thế giới và trong nước

1.7.1 Một số nghiên cứu liên quan trên thế giới

Theo WHO ước tính vào năm 2015, có 257 triệu người đang sống với tìnhtrạng nhiễm virus viêm gan B mạn tính trên toàn thế giới và khoảng 887000 người

đã chết có liên quan đến nhiễm HBV Tỷ lệ hiện nhiễm HBV cao nhất ở khu vựcTây Thái Bình Dương và khu vực Châu Phi lần lượt là 6,2% và 6,1% dân số trưởng27

Theo Zhao Y và các CS nghiên cứu trên các thai phụ ở Hạ Môn, Trung Quốc

từ 2011 đến 2018 báo cáo tỷ lệ thai phụ nhiễm HBV là 11,3% Thai phụ có HBsAgdương tính có tỷ lệ mắc đái tháo đường thai kỳ cao hơn (aOR=1,13; CI [1,03-1,23]

và sinh mổ (aOR=1,12; CI [1,03-1,21]) Nguy cơ trẻ lớn hay nhỏ so với tuổi thai,sinh nhẹ cân, sinh non và thai chết lưu không có sự khác biệt đáng kể giữa thai phụHBsAg dương tính và âm tính [71]

Theo báo cáo Peng S và các CS, nghiên cứu trên 964 phụ nữ mang thainhiễm HBV và 964 phụ nữ không nhiễm HBV kết quả cho thấy những người nhiễm

có nhiều khả năng bị đái tháo đường thai kỳ hơn so với những không nhiễm (16.5%

so với 10,5%; p<0,001) [57].

Theo Reddick K L B và các CS nghiên cứu mối liên quan giữa kết cục thai

kỳ và viêm gan virus chỉ ra rằng, phụ nữ nhiễm HBV tăng nguy cơ sinh non(aOR=1,65; CI [1,3-2,0]) nhưng giảm nguy cơ sinh mổ (aOR=0,686; CI [0,53-0,88]) Những người đồng nhiễm cả virus viêm gan siêu vi B và C có nguy cơ bịbăng huyết trước sinh tăng lên (aOR=2,82; CI [1,1-7,2]) Không có mối liên quan

giữa viêm gan virus với thai chậm phát triển trong tử cung hoặc tiền sản giật [59].

Theo Safir A và các CS nghiên cứu dựa trên dân số so sánh hồi cứu tất cảthai kỳ có HBsAg và hoặc huyết thanh kháng HCV dương tính những phụ nữ sinhcon trong những năm 1988-2007 tại Trung tâm Y tế Đại học Soroka, tỷ lệ nhiễmvirus 0,4% Người mang HBV và hoặc HCV có tỷ lệ sinh non cao hơn (11,5% sovới 7,9%; P<0,001) và sinh mổ (19,0 so với 13,2%; P<0,001) Tỷ lệ tử vong chusinh cao hơn (2,3 so với 1,3%; P=0,016), dị tật bẩm sinh (7,2 so với 51%; P=0,01)

và nhẹ cân (10,4% so với 7,8%; P=0,009) là ghi nhận ở trẻ sơ sinh mang mầm bệnhviêm gan so với nhóm chứng [60]

1.7.2 Một số nghiên cứu liên quan trong nước.

Tại Việt Nam, Bộ Y tế thống kê kết quả của một số nghiên cứu cho thấy, tỷ lệnhiễm HBV ở nhóm phụ nữ mang thai khoảng 10-20%

Nghiên cứu của Lưu Trần Linh Đa và các CS, khảo sát trên 119 thai phụ đếnkhám tại bệnh viện Thống Nhất Đồng Nai cho thấy tỷ lệ phụ nữ mang thai cóHBsAg (+) trong mẫu nghiên cứu là 10,08% Chưa phát hiện thấy mối liên quan có

ý nghĩa về phương diện thống kê giữa tình trạng HBsAg (+) với các yếu tố kinh tế,

xã hội, tiền căn [12]

Theo nghiên cứu của Đào Thị Mỹ Phượng và Võ Minh Tuấn, thực hiện nghiêncứu cắt ngang trên 1010 thai phụ đại diện cho cộng đồng thai phụ tỉnh Bình Dương,

có tỷ lệ thai phụ nhiễm viêm gan siêu vi B là 10,5%; tỷ lệ HBeAg (+)/ HBsAg (+) là42,5% Khảo sát các yếu tố liên quan đến tình trạng nhiễm viêm gan siêu vi B trongthai kỳ ghi nhận: nhóm tiền căn gia đình có người bị bệnh gan có OR=7,53; nhómkhông tiêm ngừa có OR=8,01 Nhóm chồng có nhiều bạn tình có OR=2,88 Nhóm cótriệu chứng viêm gan cấp tăng nguy cơ gấp 8,98 lần; (p<0,05) [23]

Theo báo cáo của Huynh Giao và các CS về tình hình tiêm chủng vaccineVGB cho trẻ em tại Thành phố Hồ Chí Minh, trong tổng số 768 phụ huynh có con

từ 12-24 tháng tuổi chỉ có 45,2% trẻ sơ sinh được tiêm đúng lịch trong 24 giờ Tuynhiên, tỷ lệ trẻ em nông thôn được tiêm chủng đầy đủ và đúng lịch cao hơn trẻ em ởthành thị (56,9% so với 25,5%; p<0,001) [45]

Theo nghiên cứu của Cao Ngọc Thành, Trương Quang Vinh, Lê Minh Tâm,trên 217 thai phụ vào khám thai và sinh tại Bệnh viện Trung Ương Huế có 7,4% thaiphụ nhiễm HBV, trong đó tất cả xét nghiệm HBeAg đều âm tính [25]

Nghiên cứu của Trương Như Sơn tại Khoa sản Bệnh viện Trường đại học YDược Huế từ tháng 04/2011 đến tháng 5/2012 gồm 87 thai phụ vào sinh nhiễmHBV có 20% HBeAg (+), triệu chứng sốt chiếm 1,1%; chán ăn (3,4%) Biến chứng

mẹ không có trường hợp nào băng huyết sau sinh và hôn mê gan Biến chứng ở congồm sinh non chiếm 5,7%; suy thai chiếm 13,6% [24]

Nghiên cứu của Đàm Thị Trang thực hiện trên 95 thai phụ vào sinh tại Khoa29

Sản Bệnh viện trường Đại học Y Dược Huế, bất thường hay gặp trong quá trìnhmang thai là tăng huyết áp 8,4% và đái tháo đường chiếm 8,4% Các triệu chứnghay gặp liên quan đến VGB là mệt mỏi và sốt chiếm tỷ lệ lần lượt là 24,2% và9,5% Không có trường hợp rối loạn đông cầm máu Tỷ lệ suy thai cao hơn ở nhómthai phụ nhiễm HBV Không thấy mối liên quan về tỷ lệ sinh non, thai nhẹ cân giữahai nhóm thai phụ nhiễm và không nhiễm HBV [26]

Theo nghiên cứu của Nguyễn Đức Cường và Đỗ Quốc Tiệp tại Quảng Bình,

tỷ lệ nhiễm HBV trong cộng đồng dân cư là 11,89%; trong đó nhóm chiếm tỷ lệthấp nhất là công nhân viên chức và công nhân (10,69%) Tỷ lệ HBsAg (+) ở nôngthôn (13,5%) cao hơn thành thị (9,18%) [11]

Theo nghiên cứu của Phí Đức Long, có 335 bà mẹ nhiễm HBV được chọnvào nghiên cứu từ tháng 12-2006 đến 12-2009 tại Hà Nội và Thái Bình, trong đó32,8% (110/335) có HBeAg (+) [19]

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Bao gồm 600 thai phụ vào sinh tại khoa Sản Bệnh viện Đại học Y Dược Huế

+ Có kết quả xét nghiệm công thức máu, nhóm máu

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Thai phụ mắc các bệnh lý tâm thần ảnh hưởng đến nhận thức

- Mắc các bệnh lý: tắt mật do sỏi, viêm gan do nhiễm độc, viêm gan do viruskhông phải HBV, hội chứng HELLP trong tiền sản giật nặng, gan nhiễm mỡ cấptính trong thai kỳ

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

- Mô tả cắt ngang

31

- n: Cơ mẫu ước lượng tối thiểu được nghiên cứu.

- p: Tỷ lệ ước tính từ một nghiên cứu trước đó hay nghiên cứu thử

- Z: trị số của phân phối chuẩn tương ứng với ngưỡng tin cậy α

- d: Tỷ lệ sai lệch cho phép giữa tỷ lệ thu được từ mẫu và tỷ lệ của quần thểtheo ấn định của nghiên cứu viên

Chúng tôi tính được n là cỡ mẫu ước lượng tối thiểu để nghiên cứu tỷ lệnhiễm virus viêm gan siêu vi B ở thai phụ đến sinh tại Bệnh viện Đại học Y dượcHuế với p = 13% theo nghiên cứu của Nguyễn Quốc Đạt (2016) (p là tỷ lệ nhiễmvirus viêm gan B ở các thai phụ tại Bệnh viện trường Đại học Y Dược Huế năm2016) [15]

Độ sai lệch d = 0,05 (5%)

Chọn α = 0,05 (độ tin cậy 95% ) Vậy Zα/2 = 1,96

Cỡ mẫu được tính như sau:

n = 1,962 x 0,13 x (1−0,13) 0,05 x 0,05 = 173,79

Nhân với hệ số 3 vậy cỡ mẫu tối thiểu cần nghiên cứu n là 522 thai phụ.Thực tế trong đề tài này chúng tôi thu nhận 600 thai phụ

2.2.3 Phương pháp chọn mẫu

- Phương pháp chọn mẫu thuận tiện

2.3 Các bước tiến hành nghiên cứu

2.3.1 Khai thác thông tin chung của thai phụ

Các thai phụ thỏa mãn điều kiện nghiên cứu được hỏi theo bộ câu hỏi soạn

- Trình độ học vấn: dưới trung học phổ thông (THPT) gồm mù chữ, tiểu học,trung học cơ sở; THPT; trên THPT gồm trung cấp - cao đẳng - đại học và sau đại học.

- Tiền sử

+ Tiêm phòng vaccine viêm gan B

+ Tiền sử nhiễm virus viêm gan siêu vi B

+ Truyền máu, các chế phẩm máu

+ Tiền sử phẫu thuật (ngoại trừ mổ lấy thai)

+ Chồng nhiễm virus viêm gan siêu vi B, chồng đi làm xa

+ Quan hệ tình dục với ≥2 bạn tình, mắc bệnh lý phụ khoa, tiền sử kinh nguyệt+ Số lần mang thai, số lần sinh con, nạo phá thai, mổ lấy thai

- Quá trình điều trị viêm gan siêu vi B trong thai kỳ này

+ Dùng thuốc kháng virus

+ Từng nhập viện điều trị viêm gan siêu vi B

2.3.2 Kết quả cận lâm sàng chung

- Công thức máu, nhóm máu, HBsAg

33

2.3.3 Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của thai phụ nhiễm virus viêm gan siêu vi B trong thai kỳ này

2.3.3.1 Lâm sàng

- Tổng quát

+ Huyết áp

+ Cân nặng tăng trong thai kỳ

+ Đo bề cao tử cung, vòng bụng

- Các triệu chứng bất thường trong thai kỳ

+ Dọa sẩy + Dọa sinh non

+ Phù + Tăng huyết áp + Tăng protein niệu

+ Bất thường khi sàng lọc thai kỳ

+ Đái tháo đường thai kỳ

+ Viêm gan cấp trong thai kỳ

- Đánh giá kết quả xét nghiệm ở những thai phụ có HBsAg dương tính:

HBeAg, SGOT, SGPT, chức năng đông máu

2.3.4 Khảo sát một số mối liên quan giữa thai phụ và tình hình nhiễm virus viêm gan siêu vi B

- Khảo sát mối liên quan giữa đặc điểm chung, tiền sử của thai phụ và tìnhhình nhiễm virus viêm gan siêu vi B

- Khảo sát mối liên quan giữa nhóm máu của thai phụ và nhiễm virus viêmgan siêu vi B

- Khảo sát sự tình trạng thiếu máu dựa trên hàm lượng Hemoglobin của thaiphụ và nhiễm virus viêm gan siêu vi B

35

2.3.5 Đánh giá kết cục thai kỳ

2.3.5.1 Con

- Tuổi thai lúc sinh

+ Dựa vào ngày dự sinh theo siêu âm quý I hoặc kinh cuối cùng Đối với cáctrường hợp: không khám thai và sàng lọc trong thời gian quý I, không nhớ kinh cuốicùng, kinh không đều có thể đánh giá mức độ trưởng thành của thai thông qua mức

độ trưởng thành của bánh nhau trên siêu âm hoặc đánh giá tuổi thai sau sinh theothang điểm Ballard mới…

+ Tuổi thai được chia thành 3 mức độ: non tháng (<37 tuần), đủ tháng (từ 37

tuần đến 41 tuần 6 ngày), già tháng (≥ 42 tuần) [1].

- Suy thai: dựa vào sự thay đổi của nhịp tim thai trên Monitoring Sản khoa và

hoặc đánh giá màu sắc nước ối [1].

- Thai chết trước hoặc trong chuyển dạ

- Phương pháp sinh: Sinh đường âm đạo, mổ lấy thai

- Trọng lượng thai được chia làm 3 mốc: <2500g, 2500-3500g và >3500g

- Chỉ số Apgar: 0-3 điểm, 4-7 điểm và 8-10 điểm

- Giới: nam và nữ

- Hồi sức trẻ sơ sinh, trẻ tử vong sau sinh

- Nhiễm trùng sơ sinh là nhiễm trùng mắc phải trước, trong và sau sinh Gồmnhiễm trùng sơ sinh sớm (khởi phát trước 7 ngày, thường ≤72 giờ) và nhiễm trùng

sơ sinh muộn Trong nghiên cứu này, chúng ta đánh giá có nhiễm trùng sơ sinh sớmxuất hiện trong vòng 72 giờ sau sinh [30]

- Tiêm vaccine viêm gan B sớm trong 24 giờ đầu Tiêm bắp 0,5 ml Hepavax

2.3.4.2 Mẹ

- Băng huyết sau sinh (BHSS) [3], [1], [54]:

+ Là tình trạng mất máu từ đường sinh dục ≥500 ml máu sau sinh đường âmđạo hoặc mất ≥1000 ml máu sau mổ lấy thai hoặc ảnh hưởng đến tổng trạng hoặcHct giảm >10% so với trước sinh

+ Phân loại BHSS dựa vào BHSS nguyên phát (<24 giờ đầu) và BHSS thứphát (sau 24 giờ đến 12 tuần).

- Nhiễm trùng hậu sản: Là nhiễm khuẩn xảy ra ở thai phụ sau đẻ mà khởiđiểm là từ đường sinh dục

- Hôn mê gan, tử vong

+ Thời kỳ ủ thứ hai: Sau khi thêm các hạt vi phủ streptavidin, phức hợp miễndịch trở nên gắn kết với pha rắn thông qua sự tương tác của biotin và streptavidin

- Phản ứng điện hoá phát quang: để phát hiện sự hiện diện của phức hợp khángnguyên- kháng thể đánh dấu bằng ruthenium Dưới tác dụng của điện, phức hợpruthenium phản ứng với tripropylamine và phát quang Kết quả điện hóa phát quang

là tín hiệu ánh sáng được máy ghi nhận và suy ra nồng độ ban đầu của khángnguyên hoặc kháng thể có trong mẫu thử Tín hiệu ánh sáng được đo và kết quả xétnghiệm được xác định qua đường chuẩn xét nghiệm đã được thiết lập Một đườngcong qui chiếu được ghi nhớ trong một thanh đã mã hóa các thuốc thử và được xácđịnh một lần nữa bởi máy phân tích tự động bởi một đường chuẩn ở hai điểm

- Cách tiến hành:

+ Lấy 3ml máu cho vào ống nghiệm Mẫu bệnh phẩm có thể là huyết tươnghoặc huyết thanh để làm xét nghiệm tại Khoa xét nghiệm - Bệnh viện Đại học YDược Huế bằng máy miễn dịch sinh hóa tự động Cobas 6000

+ Đặt hóa chất cần thử vào máy, chạy mẫu chuẩn và mẫu chứng

+ Tách 200 µl huyết thanh cho vào ống eppendort, đặt vào máy

37

+ Khai báo các thông tin của mẫu thử, yêu cầu xét nghiệm, ấn nút khởi động.+ Máy sẽ tự động đưa ra kết quả sau khi làm xong.

+ Thời gian: 18 phút

- Đọc kết quả:

+ Kết quả được máy xác định tự động bằng phần mềm, bằng cách so sánh tínhiệu ánh sáng có được từ sản phẩm phản ứng với tín hiệu của giá trị cắt có trướcbằng các chuẩn đã biết trước nồng độ

+ Kết quả dương tính khi chỉ số cắt (coi) của mẫu thử ≥ 1

+ Kết quả âm tính khi coi của mẫu thử < 0,9

+ Khi 0,9 ≤ coi < 1: lặp lại xét nghiệm lần nữa Khi mẫu lần hai có coi ≥ 0.9thì được xem là dương tính

2.4.2 Xét nghiệm HBeAg

Kỹ thuật miễn dịch điện hóa phát quang

- Nguyên lý bắt cặp Tổng thời gian xét nghiệm: 18 phút

+ Thời kỳ ủ đầu tiên: Kháng nguyên HBeAg từ 35µL mẫu thử, kháng thểđơn dòng đặc hiệu kháng HBeAg đánh dấu biotin, và kháng thể đơn dòng đặc hiệukháng HBeAg đánh dấu phức hợp ruthenium tạo thành phức hợp bắt cặp

+ Thời kỳ ủ thứ hai: Sau khi thêm các hạt vi phủ streptavidin, phức hợp miễndịch trở nên gắn kết với pha rắn thông qua sự tương tác của biotin và streptavidin

+ Phản ứng điện hoá phát quang: để phát hiện sự hiện diện của phức hợpkháng nguyên- kháng thể đánh dấu bằng ruthenium Dưới tác dụng của điện, phứchợp ruthenium phản ứng với tripropylamine và phát quang Tín hiệu ánh sang thuđược tỷ lệ thuận với lượng HBeAg có trong mẫu thử

- Đọc kết quả:

+ Kết quả âm tính khi coi của mẫu thử ≤ 0,9

+ Kết quả dương tính khi coi > 0,9

2.4.3 Xác định hoạt tính của SGOT trong huyết thanh

- Nguyên lý: Theo khuyến cáo của IFCC nhưng tối ưu hóa về hiệu năng và

độ ổn định SGOT xúc tác sự chuyển dịch của nhóm amin giữa L-aspartate và

2-Oxyglutarate để tạo thành oxaloacetate phản ứng với NADH, dưới sự hiện diện củamalate dehydrogenase (MDH) để tạo thành NAD+.

ASATL-aspartate + 2-oxyglutarate → L-glutamate + Oxaloacetate

MDHOxaloacetate + NADH + H+ → L-malate + NAD+

- Tỷ lệ sự oxy hóa NADH tỷ lệ thuận với hoạt tính xúc tác của SGOT Tỷ lệnày được xác định bằng cách đo sự giảm độ hấp thu

- Hóa chất:

+ Thuốc thử R1: Đệm TRIS: 264mmol/L, PH 7,8 (37oC), L-aspartate:792mmol/L, MDH (vi sinh): ≥24µkat/L, LDH (vi sinh): ≥48µkat/L, albumin (bò):0,25%; chất bảo quản

+ Thuốc thử R2: 2-oxyglutarate: 94mmol/L, NADH: ≥1,7mmol/L, chất phụgia, chất bảo quản

- Tiến hành: Trộn hóa chất theo tỷ lệ 4R1 + 1R2 Cứ 1ml hỗn hợp thuốc thửtrộn với 100μl huyết thanh bệnh nhân (0,1 ml) ủ trong 1 phút Đọc kết quả

- Giá trị sinh học: Nữ lên đến 32U/L.

2.4.4 Xác định hoạt tính của SGPT trong huyết thanh

- Nguyên lý: Theo khuyến cáo của IFCC nhưng tối ưu hóa về hiệu năng và

độ ổn định SGPT xúc tác phản ứng giữa L-alanine và 2-oxyglutarate Pyruvate tạothành bị khử bởi NADH trong một phản ứng xúc tác bởi lactate dehydrogenase(LDH) để tạo thành L-lactate và NAD+

ALTL-alanine + 2-oxyglutarate pyruvate → Pyruvate + L-glutamate

LDHPyruvate + NADH + H+ → L-lactate + NAD+

- Tỷ lệ sự oxy hóa NADH tỷ lệ thuận với hoạt tính xúc tác của SGPT Tỷ lệnày được xác định bằng cách đo sự giảm độ hấp thu

39

- Hóa chất:

+ Thuốc thử R1: R1 Đệm TRIS: 224mmol/L, PH 7.3 (37o C); L-alanine:1120mmol/L; albumin (bò): 0.25%; LDH (vi sinh): ≥45µkat/L; chất ổn định; chấtbảo quản

+ Thuốc thử R2: 2-oxyglutarate: 94 mmol/L; NADH: ≥1.7 mmol/L, chất phụgia, chất bảo quản

- Tiến hành: Trộn hóa chất theo tỷ lệ 4R1+1R2 Cứ 1ml hỗn hợp thuốc thửtrộn với 100µl huyết thanh bệnh nhân (0,1ml) ủ trong 1 phút

- Giá trị sinh học: Nữ lên đến 33U/L

2.4.5 Xét nghiệm công thức máu

Xét nghiệm công thức máu thực hiện tại Khoa huyết học Bệnh viện Đại học

Y Dược Huế bằng máy phân tích tự động

2.4.6 Xét nghiệm định nhóm máu máu

Xét nghiệm công thức máu thực hiện tại Khoa huyết học Bệnh viện Đại học

Y Dược Huế bằng phương pháp thủ công

2.4.7 Tỷ prothrombin

Định lượng tỷ prothrombin trên máy SYSMEX CS 1600 Xét nghiệmProthrombin nhằm khảo sát các yếu tố đông máu thuộc đường ngoại sinh và đôngmáu chung (phức hệ prothrombin: II, V, VII, X, fibrinogen)

- Nguyên lý: Máu chống đông bằng Natri Citrat sẽ được phát động quá trìnhđông máu theo con đường đông máu ngoại sinh khi phục hồi canxi và có mặtthromboplastin Dựa vào đặc tính này, người ta khảo sát thời gian đông của huyếttương sau khi cho thừa throboplastin và calci để đánh giá các yếu tố đông máuthuộc đường ngoại sinh và đông máu chung (phức hệ prothrombin: II, V, VII, X,fibrinogen)

- Giá trị bình thường: >70%

- Tỷ lệ phức hợp prothrombin giảm trong các trường hợp rối loạn đườngđông máu ngoại sinh do giảm nồng độ các yếu tố phức hệ prothrombin Xét nghiệmnày nhạy nhất với sự thiếu hụt prothrombin Giảm tổng hợp các yếu tố phức hệ