Nghiên cứu tình hình dọa sẩy thai và một số yếu tố liên quan ở bệnh nhân sau điều trị vô sinh bằng thụ tinh trong ống nghiệm

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC HUẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC NGUYỄN THỊ CHIÊU ĐOAN NGHIÊN CỨU TÌNH HÌNH DỌA SẨY THAI VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN Ở BỆNH NHÂN SAU ĐIỀU TRỊ VÔ SINH BẰNG THỤ TINH TRONG ỐNG NGH[.]

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

ĐẠI HỌC HUẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

NGUYỄN THỊ CHIÊU ĐOAN

NGHIÊN CỨU TÌNH HÌNH DỌA SẨY THAI

VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN Ở BỆNH NHÂN SAU ĐIỀU TRỊ VÔ SINH BẰNG THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM

HUẾ - 2022

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

ĐẠI HỌC HUẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

NGUYỄN THỊ CHIÊU ĐOAN

NGHIÊN CỨU TÌNH HÌNH DỌA SẨY THAI

VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN Ở BỆNH NHÂN SAU ĐIỀU TRỊ VÔ SINH BẰNG THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Chuyên ngành: SẢN PHỤ KHOA

Mã số: 8720105

Người hướng dẫn khoa học:

PGS TS LÊ MINH TÂM

HUẾ - 2022

DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT

ART Assisted Reproductive Technology Công nghệ hỗ trợ sinh sản

EPL Early Pregnancy Loss Sẩy thai sớm tự phát

ICSI Intra-cytoplasmic Sperm Injection Tiêm tinh trùng vào bào tương noãnIUI Intrauterine Insemination Bơm tinh trùng vào buồng tử cung IVF In Vitro Fertilization Thụ tinh trong ống nghiệm

PCOS Polycystic ovary syndrome Hội chứng buồng trứng đa nangWHO World Health Organization Tổ chức Y tế thế giới

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC BẢNG

ĐẶT VẤN ĐỀ

Sẩy thai là hiện tượng khi thai bị tống xuất ra khỏi buồng tử cung, chấm dứtthai kỳ trước tuổi thai có thể sống được một cách độc lập bên ngoài tử cung (ngay cảkhi có sự can thiệp của y tế) [6] Theo quy ước, sẩy thai được xác định khi thai sẩytrước 22 tuần vô kinh hay cân nặng của thai dưới 500g [19] Tỷ lệ sẩy thai lâm sàngđược ghi nhận chiếm 15 - 20% thai kỳ và khoảng 80% trường hợp diễn ra ở ba thángđầu [79], [30] Nguy cơ tiềm ẩn của sẩy thai khi thụ thai tự nhiên được xác định bởicác nguyên nhân như: bất thường di truyền [36], tuổi mẹ lớn hơn 35 [68], thừa cânhoặc béo phì [23], tiền sử nạo phá thai [23], nhiễm vi sinh vật [37], rối loạn hormone[26] Hậu quả của sẩy thai là giảm sút sức khoẻ người mẹ, ảnh hưởng tới nguồn laođộng của gia đình và xã hội, thậm chí nguy hiểm đến tính mạng sản phụ do biếnchứng băng huyết, nhiễm trùng; ngoài ra còn có thể gây nên tình trạng vô sinh thứphát, ảnh hưởng đến hạnh phúc gia đình và chất lượng dân số [54]

Sẩy thai tự nhiên thường diễn ra qua hai giai đoạn: doạ sẩy thai và sẩy thực

sự [1] Dọa sẩy thai là bệnh lý sản phụ khoa thường gặp, tần suất ngày càng tăng

Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) định nghĩa dọa sẩy thai là hiện tượng chảy máu hoặc

ra dịch âm đạo liên quan đến máu trong nửa đầu thai kỳ, khi cổ tử cung còn đóng;ngoài ra có thể kèm theo triệu chứng đau bụng, nặng tức vùng hạ vị hoặc đau lưngvùng thấp [31], [51] Dọa sẩy thai diễn ra khoảng 20% trong các thai kỳ [80], chẩnđoán và điều trị không kịp thời có nguy cơ sẽ tiến triển thành sẩy thai thực sự

Cho đến nay, sẩy thai đã trở thành một trong những biến chứng thường gặpcủa công nghệ hỗ trợ sinh sản (ART) [48] So với thụ thai tự nhiên, các trường hợpmang thai nhờ hỗ trợ sinh sản có thể gia tăng nguy cơ sẩy thai [73] Dữ liệu về148.494 trường hợp mang thai hỗ trợ sinh sản ở Hoa Kỳ được thụ thai từ năm 1999đến năm 2002 cho thấy rằng, tỷ lệ sẩy thai trong các trường hợp có hỗ trợ sinh sảnlên đến 29% [34] Một nghiên cứu hồi cứu trên 2.040 phụ nữ được chẩn đoán cóthai sau 15 ngày chuyển phôi sau điều trị thụ tinh trong ống nghiệm tạiĐơn vị Hỗ trợ sinh sản bệnh viện An Sinh (IVFAS) từ năm 2011 đến tháng 6

năm 2013, kết quả cho thấy tỉ lệ sẩy thai là 17,46% Đây là nghiên cứu đầu tiêntại Việt Nam với cỡ mẫu lớn báo cáo về tỉ lệ sẩy thai sau thụ tinh trong ốngnghiệm [4].

Người ta nhận thấy, đối với các thai phụ có điều trị hỗ trợ sinh sản, nguy cơmất con tiềm ẩn gia tăng liên quan đến một số yếu tố gắn với phụ nữ bị vô sinh,chẳng hạn như loại chu kỳ chuyển phôi tươi hay đông lạnh [50], [57], tình trạnggiảm dự trữ buồng trứng [47], hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS) [61], yếu tốbất thường liên quan đến tử cung bao gồm u xơ, dính và dị tật bẩm sinh [41], [52],[59] Tuy nhiên, vẫn còn những rào cản khác chưa thể tìm hiểu được và điều này cóthể ảnh hưởng đến hiệu quả của điều trị mang thai nhờ hỗ trợ sinh sản Chúng tabiết rằng, dọa sẩy thai thực sự là sang chấn về thể chất và tinh thần, gây ra cảm giácđau khổ, lo lắng, rối loạn giấc ngủ và sức khỏe cho bà mẹ, đặc biệt đối với nhữngcặp vợ chồng hiếm muộn vô sinh phải nhờ vào phương pháp thụ tinh trong ốngnghiệm [28] Các yếu tố liên quan đến việc tăng nguy cơ sẩy thai ở thai phụ sauđiều trị vô sinh bằng thụ tinh trong ống nghiệm cần được nghiên cứu thêm

Xuất phát từ những vấn đề trên, chúng tôi xin tiến hành thực hiền đề tài “Nghiên

cứu tình hình dọa sẩy thai và một số yếu tố liên quan ở bệnh nhân sau điều trị vô sinh bằng thụ tinh trong ống nghiệm” nhằm mục tiêu:

1 Khảo sát đặc điểm dọa sẩy thai ở bệnh nhân sau điều trị vô sinh bằng thụ tinh trong ống nghiệm.

2 Tìm hiểu một số yếu tố liên quan đến tình trạng dọa sẩy thai ở những bệnh nhân này.

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ SẨY THAI VÀ DỌA SẨY THAI.

Theo tiêu chuẩn quốc gia Việt Nam: Sẩy thai là trường hợp thai và rau bịtống ra khỏi buồng tử cung trước 22 tuần (tính từ ngày đầu của kỳ kinh cuối) [7]

Dọa sẩy thai là biểu hiện của tình trạng xuất huyết âm đạo nửa đầu thai kỳ,

có hoặc không kèm theo đau bụng, khi cổ tử cung đang đóng và bào thai vẫn còntồn tại trong tử cung [70] Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) định nghĩa dọa sẩy thai làhiện tượng chảy máu hoặc ra dịch âm đạo liên quan đến máu trong nửa đầu thai kỳ,khi cổ tử cung còn đóng; có thể kèm theo triệu chứng đau bụng, nặng tức vùng hạ vịhoặc đau lưng vùng thấp [31], [51]

Gần 25% phụ nữ mang thai bị chảy máu âm đạo ở một mức độ nào đó trongtam cá nguyệt đầu tiên [40] và khoảng 15% bệnh nhân dọa sẩy thai sẽ tiến triển đếnsẩy thai hoàn toàn [33]

1.1.2 Những nguyên nhân gây sẩy thai.

1.1.2.1 Nguyên nhân bất thường nhiễm sắc thể thai nhi.

Đây là nguyên nhân đứng đầu, chiếm khoảng 50 - 60% các nguyên nhân gâysẩy thai Bất thường nhiễm sắc thể thai nhi thường gây sẩy thai sớm ngay trongnhững tuần lễ đầu của thai kỳ [36] Nguy cơ sẩy thai sớm giảm khi tuổi thai tăng vàtương đối thấp sau 15 tuần tuổi ở thai nhi bình thường về mặt di truyền [65]

Ngoài ra, vấn đề bất thường về di truyền này còn là một nhân tố quan trọnggây nên tình trạng sẩy thai liên tiếp Theo Nayeralsadat Fatemi và cộng sự (2021),trong số những cặp vợ chồng bị sẩy thai liên tiếp, tần suất bất thường nhiễm sắc thểchiếm khoảng 15,61% [35] Các bất thường di truyền được phát hiện bởi kĩ thuậtMicroarray có nhiều khả năng xảy ra ở giai đoạn phôi thai hơn là giai đoạn tiền phôihoặc thai nhi [56].

Trong số các bất thường về nhiễm sắc thể, 95% là do lỗi phát sinh từ giao tử

mẹ, và 5% từ phía người cha (Jacobs, 1980) Phần lớn các bất thường phổ biến làthể tam nhiễm, được tìm thấy với tần suất từ 50% - 60%; monosomy X (9% –13%); và thể tam bội (11% – 12%) (Eiben, 1980; Jenderny, 2014) [31]

Shan Li và cộng sự (2021), qua khảo sát 3235 cặp vợ chồng bị sẩy thai từ hailần trở lên trước 20 tuần trong giai đoạn từ 2008–2018, nhận thấy rằng hiện tượngquang sai nhiễm sắc thể được phát hiện trên 121 trường hợp (bao gồm 75 nữ và 46nam, chiếm tổng số 3,74% trong tập 3235 cặp vợ chồng), trong đó 101 ca có bấtthường cấu trúc (46 trường hợp chuyển đoạn tương hỗ chiếm 38%, 13 trường hợpchuyển đoạn Robertson chiếm 10,7%, 42 trường hợp đảo đoạn nhiễm sắc thể chiếm34,7%) và 20 ca còn lại bất thường về số lượng, chiếm 16,5% [76]

1.1.2.2 Nguyên nhân bất thường về giải phẫu.

Chiếm khoảng 15% các trường hợp sẩy thai liên tiếp Bất thường bẩm sinh tửcung gặp từ 10-15% phụ nữ sẩy thai liên tiếp so với 7% dân số nói chung [17]

- Các bất thường về giải phẫu tử cung bẩm sinh bao gồm: tử cung 2 sừng, tửcung đôi, tử cung có vách ngăn, thiểu sản tử cung, tử cung kém phát triển, bấtthường ở động mạch tử cung… đều làm tăng nguy cơ dọa sẩy, sẩy thai [21], [9]

- Một số bất thường khác do mắc phải [17], [21], [9]:

+ U xơ tử cung, thường là u xơ tử cung dưới niêm, có thể ngăn cản quá trìnhlàm tổ của trứng cũng như sự phát triển của bào thai, đặc biệt khi u lớn trên 5cmthường gây biến chứng sẩy thai Bóc u xơ tử cung trước đây có thể gây biến dạngbuồng tử cung

+ Hội chứng Asherman là tình trạng dính lòng tử cung (do nhiễm trùng hoặcsau thủ thuật nạo lòng tử cung)

+ Hở eo tử cung (thường do tổn thương rách cổ tử cung sau sinh, do nongnạo, khoét chóp cổ tử cung hoặc cắt cụt cổ tử cung), thường gây sẩy thai đột ngộtvào 3 tháng giữa của thai kỳ.

+ Lạc nội mạc tử cung trong cơ (adenomyosis)

Trong một nghiên cứu trên 104 phụ nữ bị sẩy thai liên tiếp, các chẩn đoáncấu trúc phổ biến nhất có thể góp phần gây ra sẩy là dính lòng tử cung (hội chứngAsherman, 15%), u xơ tử cung (14%), vách ngăn tử cung (3%), và polyp nội mạc tửcung (2 %) [82]

1.1.2.3 Nguyên nhân về bất thường nội tiết.

Ước tính khoảng 8-12% các trường hợp sẩy thai liên tiếp có nguyên nhân từcác yếu tố nội tiết [31] Các nguyên nhân nội tiết chính trong nhóm này là hộichứng buồng trứng đa nang (PCOS), béo phì, tăng insulin máu và đề kháng insulin(IR) so với những bất thường nội khác [46]

- PCOS là bất thường được xác định phổ biến nhất ở phụ nữ bị sẩy thai liêntiếp, chiếm khoảng 40% [55] Các bất thường liên quan đến hội chứng buồng trứng

đa nang và béo phì, nồng độ LH cao trong pha nang noãn, cường adrogens, ức chếchất hoạt hóa plasminogen, leptin hay estradiol vào ngày cho hCG có thể ảnh hưởngdiễn biến thai kỳ do tác động đến chất lượng noãn hay nội mạc tử cung [19]

- Béo phì được cho là ảnh hưởng đến chức năng sinh sản của phụ nữ thôngqua tăng insulin máu và sản xuất androgen Béo phì ở người mẹ đã được báo cáo làmột yếu tố nguy cơ độc lập đối với sẩy thai [44], tuy nhiên làm gia tăng nguy cơ ởphụ nữ PCOS được điều trị vô sinh [63] Đề kháng insuline có thể đóng một vai tròquan trọng trong việc giải thích mối liên quan giữa béo phì, PCOS và sẩy thai táiphát [62]

- Thiếu progesterone là một nội tiết tố sinh dục nữ được hoàng thể chế tiết,

do đó ảnh hưởng đến quá trình chuyển dạng nội mạc tử cung tạo điều kiện cho phôilàm tổ Nhiều tác giả đồng ý rằng trong một số trường hợp, sẩy thai là do sự chế tiếtprogesterone không đầy đủ Thuật ngữ suy hoàng thể, tức thiếu hụt progesteronetrong pha hoàng thể do giảm chế tiết hoàng thể được xem là một trong nhữngnguyên nhân gây sẩy thai [19] Nồng độ progesterone trong huyết thanh > 10 ng/ml

ở giữa giai đoạn hoàng thể hiếm khi liên quan đến bất thường trong pha hoàng thể,trong khi mức < 12 ng/ml có liên quan đến gia tăng nguy cơ sẩy thai [58].

- Bệnh tiểu đường: Những phụ nữ bị tiểu đường phụ thuộc insuline sẽ tăngnguy cơ sẩy thai sớm quý đầu và nguy cơ dị tật bẩm sinh cho thai Nguy cơ này phụthuộc vào mức độ rối loạn chuyển hóa đường trong quý đầu mang thai Chính vì thếkiểm soát chạt chẽ đường máu trước khi dự định mang thai cũng như trong quý đầuthai kì hết sức quan trọng (Greene, 1999) Craig và cộng sự (2002) cũng ghi nhậntần suất cao đề kháng insulin ở phụ nữ bị sẩy thai liên tiếp [19] Kiểm soát kém, đặcbiệt là với HbA1C trên 8% làm tăng nguy cơ sẩy thai và nguy cơ dị tật bẩm sinhnặng cho bào thai [17]

1.1.2.4 Nguyên nhân miễn dịch.

- Tình trạng sẩy thai phổ biến hơn ở phụ nữ mắc bệnh lupus ban đỏ hệ thống

(Clowse, 2008) Nhiều người trong số những phụ nữ này, cũng như một số người

không mắc bệnh lupus khác, mang kháng thể kháng phospholipid, một họ tự kháng thể liên kết với protein huyết tương liên kết với phospholipid (Erkan, 2011) [31].

- Hội chứng kháng phospholipid (Antiphospholipid syndrome – APS) làbệnh tự miễn gây nhiều biến chứng sản khoa như sẩy thai liên tiếp, sẩy thai muộn,thai chết trong tử cung; tỷ lệ lưu hành ở thai phụ là 2,7 -7% và ở bệnh nhân sẩy thailiên tiếp chiếm khoảng 15% [21], [17]

Cơ chế của APS gây sẩy thai là không rõ ràng nhưng có thể chia thành

ba loại: huyết khối, viêm và bất thường bánh nhau Huyết khối là do ức chế sự chếtiết prostacyclin (một chất ức chế hoạt hóa tiểu cầu và giãn mạch) và kích thíchthromboxan dẫn đến co mạch và tăng kết tập tiểu cầu hình thành nên các huyết khốitại vị trí bánh nhau và gây sẩy thai APS có thể gây nhiễm trùng cấp tính tại vị trídiện nhau bám dẫn đến sự phát triển kém của thai Đáng chú ý, bất thường về môhọc gai nhau là nguyên nhân phổ biến gây sẩy thai do APS [17], [21]

1.1.2.5 Nguyên nhân nhiễm khuẩn.

Một tình trạng nhiễm trùng dù là vi khuẩn, siêu vi, kí sinh trùng hay nấm đều

có thể là nguyên nhân gây sẩy thai Viêm màng ối, thường là hậu quả của mộtnhiễm trùng ngược dòng từ viêm âm đạo hay viêm cổ tử cung đi lên là một nguyên

nhân gây sẩy thai muộn trong 3 tháng giữa thai kỳ Tình trạng sốt cao > 39 độ Ctrong các nhiễm trùng cấp tính là một yếu tố có thể gây dị dạng thai và có hại chobào thai (Smith và cộng sự, 1978; Milunsky và cộng sự, 1992).

Tác nhân vi khuẩn thường hay phối hợp với sẩy thai là Mycoplasma hominis vàUreaplasma urealyticum Ngoài ra nhiễm khuẩn âm đạo do Gardnerella vaginalis cũngthường thấy ở những trường hợp sẩy thai hơn là so với các trường hợp sinh đủ tháng

Nhiễm Herpes simplex virus gia tăng nguy cơ sẩy thai Human papilloma virusđược tìm thấy ở mô nhau thai bị sẩy nhiều hơn so với mô nhau thai sanh đủ ngày

Toxoplasma gondii, một loại ký sinh trùng nội tế bào bắt buộc, có thể xâmnhập qua nhau và tấn công vào thai nhi, gây sẩy thai muộn tái phát [9]

Do vậy, những phụ nữ mong muốn có con nên đi khám phụ khoa trước khi

có thai để điều trị sớm viêm cổ tử cung, viêm nội mạc tử cung sớm

1.1.2.6 Nguyên nhân chấn thương và bệnh lý toàn thân của mẹ.

- Nguyên nhân toàn thân:

+ Bệnh tim, tăng huyết áp, bệnh thận

+ Mẹ bị đái tháo đường

+ Giang mai có thể gây sẩy thai vào tháng thứ 4 và tháng thứ 5 (vi khuẩngiang mai qua rau sau 5 tháng nên thường gây sinh non hơn sẩy thai)

+ Suy nhược cơ thể, thiếu vitamin (nhất là vitamin E)

- Sang chấn: những sang chấn mạnh, đột ngột hoặc nhiều sang chấn nhỏ liêntiếp có thể gây sẩy thai, bao gồm những cảm xúc tự nhiên do sợ hãi xúc động quá

độ hoặc những chấn thương thực thể như là chấn thương trực tiếp vùng bụng, phẫuthuật, hoặc do thủ thuật chọc ối qua thành bụng, sinh thiết gai nhau,… [9], [21]

1.1.2.8 Những nguyên nhân khác.

Ngày nay dù khoa học đã đạt được nhiều tiến bộ nhưng để chẩn đoán chínhxác nguyên nhân để sẩy thai vẫn còn là vấn đề khó khăn Có đến gần 50% các casẩy thai chưa tìm được nguyên nhân Người ta thấy sẩy thai gặp nhiều ở các ông bố,

bà mẹ trên 35 tuổi, các bà mẹ có hút thuốc lá, nghiện rượu, lao động nặng nhọc, làmviệc lâu trong môi trường phóng xạ, tia X, máy tính; các yếu tố liên quan đến trầm

cảm, căng thẳng tâm lý bà mẹ hoặc phơi nhiễm virus SARS-CoV-2 trong tình trạngbệnh dịch toàn cầu ngày nay cũng cần được quan tâm.

Tuổi mẹ cao từ lâu đã được công nhận là một yếu tố nguy cơ chính gây sẩythai, có liên quan mật thiết đến các bất thường nhiễm sắc thể của thai nhi Tế bàonoãn của phụ nữ lớn tuổi tăng nguy cơ bất thường nhiễm sắc thể Nguy cơ sẩy thailâm sàng phụ nữ dưới 35 tuổi từ 9 -12%, khi người phụ nữ trên 40 tuổi, tỷ lệ này lêntới 45% [17]

Nadia A du Fossé và cộng sự (2020) thông qua một phân tích tổng hợp trên

975 bài báo gốc ước tính nguy cơ sẩy thai gộp chung cho các nhóm tuổi 30–34, 35–

39, 40–44 và ≥ 45 tuổi là 1,04 (KTC 95% 0,90, 1,21), 1,15 (0,92, 1,43), 1,23 (1,06,1,43) và 1,43 (1,13, 1,81) tương ứng (nhóm tham chiếu 25–29 tuổi) Một phân tíchtổng hợp thứ hai được thực hiện cho nhóm nhỏ các nghiên cứu điều tra sẩy thaitrong ba tháng đầu Điều này cho thấy các ước tính rủi ro tổng hợp tương tự cho banhóm tuổi đầu tiên và cao hơn một chút đối với nhóm tuổi ≥ 45 tuổi (1,74; KTC95% 1,26, 2,41) [29]

Hút thuốc là một yếu tố nguy cơ quan trọng có thể thay đổi được đối với sẩythai Rủi ro càng lớn khi tiếp xúc với thuốc lá, đặc biệt trong thời kì mang thai.Nguy cơ sẩy thai được cho là gia tăng theo số lượng hút thuốc (Tăng 1% nguy cơtương đối trên mỗi điếu thuốc hút trên mỗi ngày) Tiếp xúc với khói thuốc khi mangthai cũng làm tăng nguy cơ sẩy thai lên 11% [53]

Nghiện rượu trong thời gian 8 tuần đầu mang thai có thể liên quan đến sẩy thai

tự nhiên, nguy cơ tăng trung bình 1,3 lần cho mỗi lần uống rượu mỗi ngày(Amstrong, 1992) Kết quả tương tự được Rasch báo cáo năm 2003 (Rasch,Wisborg,2003) [19]

Fan Qu và cộng sự (2017), thông qua một đánh giá có hệ thống và phân tíchtổng hợp trên 1978 nghiên cứu (trong đó có 8 nghiên cứu phù hợp), ủng hộ niềm tinrằng, căng thẳng tâm lý trước và trong khi mang thai có liên quan đến sẩy thai, vấn

đề này bao gồm các sự kiện trong cuộc sống và căng thẳng nghề nghiệp Khảo sátcho thấy những yếu tố tâm lý này có thể làm tăng nguy cơ lên khoảng 42% [78].Một số trường hợp trầm cảm hoặc bệnh lý thần kinh trong thai kỳ cần phải điều trị

thuốc chống trầm cảm Nghiên cứu trên 5124 phụ nữ bị sẩy thai và tìm hiểu tiền sử

sử dụng thuốc chống trầm cảm để đánh giá nguy cơ sẩy thai khi sử dụng thuốc trongthai kỳ cho thấy việc dùng thuốc chống trầm cảm (đặc biệt là paroxetine,venlafaxine) làm tăng nguy cơ

sẩy thai chung gấp 1,68 lần, 95% CI 1,38 – 2,06 (Hamid Reza, 2010) [19].Mối liên quan giữa bệnh tật do mắc phải Coronavirus 2019 (COVID-19) vàtình trạng sẩy thai đã được tranh luận kể từ khi bắt đầu đại dịch COVID-19 Mộtkhảo sát có hệ thống được thực hiện trên 208 bài báo (11 bài báo đủ điều kiện đểđưa vào đánh giá) giai đoạn 2019 – 2020 kết luận rằng có sự gia tăng nguy cơ sẩythai ở những bà mẹ có kết quả xét nghiệm SARS-CoV-2 dương tính, một số báo cáotrường hợp và hàng loạt trường hợp đã được xác định trong đại dịch Viêm nhauthai trong quá trình nhiễm virus có thể làm thai nhi chậm phát triển và gây sẩy thai.Tuy nhiên chưa có bất kỳ bằng chứng nhất quán nào về sự lây truyền theo chiều dọccủa virus từ mẹ sang thai nhi [74]

1.2 CÁC TRIỆU CHỨNG CỦA DỌA SẨY THAI.

1.2.1 Dấu hiệu lâm sàng.

- Dọa sẩy thai, theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO) định nghĩa là hiện tượngchảy máu hoặc ra dịch âm đạo liên quan đến máu trong nửa đầu thai kỳ, khi cổ tửcung còn đóng; có thể kèm theo triệu chứng đau bụng, nặng tức vùng hạ vị hoặc đaulưng vùng thấp [31], [51]

- Triệu chứng cơ năng:

+ Ra máu âm đạo là triệu chứng chủ yế Ra máu đỏ hoặc máu đen, lượng ít,

có thể kéo dài nhiều ngày, máu thường lẫn với dịch nhầy Đó là một dấu hiệu báođộng về một thai kỳ diễn ra không bình thường

+ Sản phụ có cảm giác tức, nặng bụng dưới hoặc đau lưng

+ Khám âm đạo: cổ tử cung dài, đóng kín, thân tử cung mềm, to tương ứngvới tuổi thai [12].

1.2.2 Các thăm dò cận lâm sàng.

1.2.2.1 Xét nghiệm nội tiết

- β – hCG: Giá trị β – hCG trong ngưỡng từ 1500 mUI/ml đến 2000 mUI/ml

có liên quan đến hình ảnh túi thai trên siêu âm Với một thai kỳ đang phát triểnkhỏe mạnh trong tử cung, nồng độ β – hCG huyết thanh sẽ tăng ít nhất 53% đến66% sau mỗi 48 giờ [31]

- Progesteron huyết thanh: là marker ít được sử dụng hơn, nồng độprogesterone trong huyết thanh <5 ng / mL gợi ý thai ngưng phát triển Giá trị nàynếu > 20 ng / mL giúp gợi ý tình trạng sức khỏe thai ổn định [31]

- CA-125: nhiều nghiên cứu cho thấy nồng độ CA-125 cao hơn đáng kể ởnhóm bệnh nhân dọa sẩy thai có kết cục thai kỳ diễn tiến thành sẩy thai Marker này

có thể được sử dụng như một xét nghiệm tiên lượng sẵn có, rẻ tiền để đánh giá kếtquả nguy cơ của tình trạng dọa sẩy thai [25], [67], [5]

1.2.2.2 Siêu âm

Siêu âm cần thiết để đánh giá tình trạng thai, có thể thấy hiện tượng bóc táchmột phần của bánh nhau hay màng ối, bờ túi ối đều và rõ, có âm vang của phôi, cóthể đã có tim thai [12]

- Tác dụng khác của progesterone bên cạnh chuyển dạng nội mạc tử cung làtác động điều hòa phản ứng miễn dịch của mẹ ngăn cản thống xuất thai, tác động

đối kháng estrogen, ức chế cơn co và làm giãn cơ tử cung (Meis, 2004) Chính vìthế, việc bổ sung progesterone đã được đề nghị để điều trị dọa sẩy thai.

- Đường sử dụng thuốc (uống, tiêm bắp, đặt âm đạo) không khác biệt có ýnghĩa so với giả dược hay không điều trị [19]

1.3.2 Điều trị khác.

- Nằm nghỉ, ăn nhẹ, chế độ ăn tránh gây táo bón Bổ sung viên sắt, acid folic

- Thuốc giảm co thắt cơ trơn như papaverin 40mg, spasmaverin 40mg x 4viên chia 2 lần/ngày

- Kháng sinh: dự phòng nhiễm trùng do hiện tượng ra máu

- Khâu vòng cổ tử cung cấp cứu: trong trường hợp thai trên 3 tháng dọa sẩy,nếu đã có hiện tượng biến đổi cổ tử cung, sau khi kiểm soát nhiễm trùng âm đạo, cổ

tử cung và cơn co tử cung, có thể tiến khâu vòng cổ tử cung cấp cứu [1]

1.4 QUÁ TRÌNH THỤ TINH VÀ VÀI NÉT VỀ HỖ TRỢ SINH SẢN, THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM.

1.4.1 Thụ tinh trong tự nhiên.

Sự hợp nhất cấu trúc tinh trùng và noãn xảy ra ở 1/3 ngoài của ống dẫn trứng.Thực chất đây là sự hoà lẫn giữa 2 bộ NST của noãn và tinh trùng

Có khoảng 200 triệu tinh trùng trong mỗi lần phóng tinh vào âm đạo Cổ tửcung trước đó được bịt kín bởi một nút chất nhầy đặc quánh, dưới ảnh hưởng củaestradiol được sinh ra từ nang trứng trong quá trình phát triển sẽ trở nên loãng hơnvào giai đoạn trước rụng trứng cho phép những tinh trùng di động nhanh nhất vàmạnh nhất đi qua, số còn lại nằm lại vùng cổ tử cung và túi cùng âm đạo Nóichung, có khoảng vài triệu tinh trùng đến được gần noãn trong thời gian thích hợp

vì tinh trùng có thể sống tới 1 tuần sau khi phóng còn noãn chỉ sống được hai ngàysau khi rụng

- Tóm tắt các bước quan trọng trong sự xâm nhập của tinh trùng:

+ Màng bên ngoài của thể cực đầu hòa vào với màng bào tương tinh trùng.+ Các hạt trong thể cực đầu vỡ ra giải phóng lysine, các enzym này “khoan”một đường qua màng ZP hoặc tạo sự thay đổi để các tiểu quản của acrosome có thểxâm nhập

+ Màng thể cực đầu bên trong kéo dài tạo thành các tiểu quản do sự đa trùnghợp các actin hay các sợi giống actin nằm ở vùng sau thể cực đầu.

+ Khi đỉnh của các tiểu quản chạm đến màng bào tương noãn, hai màng này

sẽ hòa nhập vào nhau

Khi tinh trùng vượt qua màng trong suốt của noãn, một sự hoà hợp vỏ bọcnoãn và vỏ bọc thân tinh trùng xảy ra, nhân tinh trùng hoàn toàn được đưa vào trongbào tương noãn, đuôi rời khỏi đầu bị giữ lại bên ngoài màng trong suốt, một phảnứng vỏ noãn sẽ ngăn chặn không cho một tinh trùng nào khác được lọt vào chấtnoãn Xuất hiện trong noãn một tiền nhân đực và một tiền nhân cái Hai tiền nhânnày tiếp tục phát triển riêng rẽ, sau đó xích lại gần nhau và hoà lẫn thành một saukhi cởi bỏ hoàn toàn màng bọc nhân Ta có một hợp tử và sự phân cắt thành phôibào bắt đầu [22], [13]

Về giải phẫu: Sự thụ tinh thường xảy ra ở đoạn nối eo – bóng vòi tử cung Sựphân bào lần đầu diễn ra tại đây Sự biệt hóa phôi bào diễn ra sau lần phân bào thứ

ba để sang giai đoạn 8 tế bào Sự vẫn chuyển phôi vào tử cung thường diễn ra vàogiai đoạn phôi dâu muộn hoặc giai đoạn phôi nang sớm Phôi đến buồng tử cungsớm nhất vào ngày thứ 4 sau thụ tinh Trong phôi nang đã có thể thấy một cúc phôiđược bào quanh bởi một vành tế bào nuôi Cuối cùng phôi bào tách ra khỏi vùngtrong suốt để làm tổ vào niêm mạc tử cung [2]

Về phía tử cung: Để chuẩn bị tốt nhất cho phôi làm tổ, nội mạc tử cung phải

ở giai đoạn chế tiết với sự hỗ trợ của hoàng thể thai nghén Tác động củaprogesterone lên nội mạc tử cung có thể thấy 2 - 3 ngày sau phóng noãn Mô đệmnội mạc phù nề, các ống tuyến và mạch máu cuộn xoắn, chia nội mạc thành 3 lớp:lớp kết đặc ở bề mặt, lớp xốp ở giữa và lớp đáy mỏng Niêm mạc lúc này trở nênphù nề, có màu sẫm hơn và sẵn sàng cho tiếp nhận phôi làm tổ [2]

1.4.2 Khái niệm hỗ trợ sinh sản.

Trong sinh lý thụ tinh bình thường, sau khi giao hợp, tinh dịch được phóngvào âm đạo, tinh trùng bơi qua chất nhầy cổ tử cung vào buồng tử cung và gặp noãn

ở 1/3 ngoài của vòi tử cung Tuy nhiên, trong một số trường hợp vì lý do nào đóhiện tượng này không thể thực hiện được, người ta sẽ dùng các biện pháp hỗ trợ

sinh sản giúp cho sự thụ tinh Theo báo cáo, khoảng 1/6 các cặp vợ chồng có vấn đềtrong thụ thai [83].

Công nghệ hỗ trợ sinh sản (ART) là một thuật ngữ chung được sử dụng để

mô tả một loạt các phương pháp điều trị y tế và kỹ thuật, giúp tạo điều kiện mangthai ở phụ nữ ART bao gồm các kỹ thuật như thụ tinh trong ống nghiệm (IVF),bơm tinh trùng vào buồng tử cung (IUI), tiêm tinh trùng vào bào tương noãn (ICSI);trữ lạnh trứng và phôi, hiến tặng tinh trùng và trứng, mang thai hộ; và sử dụng cácloại thuốc như hormone kích thích rụng trứng [69]

Theo Center for Disease Control, tính đến năm 2017, khoảng 1,9% trẻ sinh

ra ở Hoa Kỳ được thụ thai bằng ART Trong năm 2017, khoảng 200.000 chu kỳART có chuyển phôi đã được thực hiện, với 78.052 ca sinh sống vào năm đó [60]

1.4.3 Thụ tinh trong ống nghiệm.

Sự kiện Louis Brown ra đời 1978 từ kỹ thuật thụ tinh trong ống nghiệm doSteptoe và Edwards thực hiện tại Anh đánh dấu bước ngoặt quan trọng trong lĩnh vực

hỗ trợ sinh sản Ngay sau đó kỹ thuật thụ tinh trong ống nghiệm đã phát triển mộtcách nhanh chóng trong một thời gian ngắn như ở Úc (1980), Mỹ (1981), Thụy Điển,Pháp (1981) và cho đến nay được xem là một phương pháp điều trị ưu việt trên toànthế giới Thụ tinh trong ống nghiệm tạo điều kiện cho sự thụ tinh của noãn và tinhtrùng trong điều kiện nhân tạo Một số lượng lớn các tinh trùng được nuôi cấy cùngvới một vài noãn trong cùng một đĩa môi trường Tinh trùng sẽ tự tìm đến noãn,xuyên qua lớp tế bào hạt, bám chặt và xâm nhập vào màng trong suốt, dung hợp vớimàng bào tương noãn, giải phóng nhân vào trong tế bào chất của noãn và hiện tượngthụ tinh xảy ra Quá trình thụ tinh này xảy ra hoàn toàn ngoài cơ thể [3]

Các bước cơ bản trong một chu kỳ điều trị IVF là kích thích buồng trứng,chọc hút noãn, thụ tinh, nuôi cấy phôi và chuyển phôi Một hoặc nhiều trứng đã thụtinh (phôi) có thể được chuyển vào tử cung của người phụ nữ, nơi chúng có thể làm

tổ trong niêm mạc tử cung và phát triển Phôi thừa có thể được bảo quản lạnh (đônglạnh) để sử dụng trong tương lai [43]

Chỉ định thụ tinh trong ống nghiệm: Những chỉ định ban đầu của thụ tinhtrong ống nghiệm là các bệnh nhân vô sinh do tắc vòi tử cung Sau này thủ thuật

được mở rộng áp dụng cho các trường hợp khác như vô sinh nam, vô sinh không rõnguyên nhân, lạc nội mạc tử cung, vô sinh do yếu tố miễn dịch [3], [43]:

- Bệnh lý vòi tử cung: chỉ định cho các bệnh nhân bị các bệnh lý về vòi tửcung khi phẫu thuật không phải là lựa chọn ưu tiên, những tổn thương chức năngvòi tử cung mà không có tắc nghẽn hay phẫu thuật vòi tử cung mà sau 2 năm vẫnchưa có con là một trường hợp chỉ định của IVF

- Lạc nội mạc tử cung: là những cấu trúc giống với nội mạc tử cung nằm tạinhững vị trí khác nhau như vòi noãn, vòi tử cung, thành bụng; mức độ nhẹ có thểxem như vô sinh không rõ nguyên nhân; mức độ nặng chỉ định tương tự như điều trị

vô sinh do tắc vòi tử cung

-Vô sinh do yếu tố nam: chỉ định cho các bệnh nhân có tổng số tinh trùng diđộng từ 1 triệu đến 10 triệu, các trường hợp trên 10 triệu tinh trùng di động thì chỉ

định giống như vô sinh không rõ nguyên nhân

- Vô sinh do yếu tố miễn dịch: thông thường chỉ định IVF đối với trường hợpnày là vô sinh 2 năm, tuy nhiên người phụ nữ trên 36 tuổi chỉ định sẽ được rút ngắn lại

- Rối loạn phóng noãn: chỉ định sau 12 chu kỳ gây phóng noãn thất bại

- Vô sinh không rõ nguyên nhân: các trường hợp vô sinh trên 3 năm đượcxem là một đối tượng cho thụ tinh trong ống nghiệm nếu không tìm thấy bất thường

ở cả vợ lẫn chồng, phụ nữ trên 36 tuổi thì thời gian rút ngắn hơn

- IVF cũng được sử dụng cho những bệnh nhân muốn khảo sát di truyềntrước khi cấy ghép trước thụ thai (chẳng hạn như những người được biết đang mangcác rối loạn di truyền nhất định); giúp bảo tồn khả năng sinh sản, chẳng hạn nhưtrước khi điều trị bằng thuốc độc tuyến sinh dục, hoặc ở những bệnh nhân muốn trìhoãn việc sinh con Những phụ nữ này có thể chọn đông lạnh trứng hoặc phôi

Theo thống kê của Hiệp hội sinh sản và phôi học Châu Âu (ESHRE) kết hợpvới Hiệp hội giám sát IVF Châu Âu (EIM) (dữ liệu quốc tế đã có từ năm 1997 và độtin cậy của chúng không ngừng được cải thiện, số lượng quốc gia tham gia đã tăng

từ 18 lên 39); đối với IVF và ICSI, số chu kỳ điều trị đã tăng 3,8 lần trong cơ sở dữliệu này và số lượng trẻ sinh sống tăng 4,8 Trong 34 quốc gia có số liệu về số casinh, số ca sinh IVF trong năm 2014 là 170.163 Con số này có thể được so sánh với

tổng số số ca sinh ở 34 quốc gia vào năm 2014: 7.465.421, chiếm tỷ lệ 2,6% cho các

ca sinh IVF Nếu giả định rằng số ca sinh IVF ở năm quốc gia còn lại là không đáng

kể, thì tỷ lệ này sẽ là 2,3%, một ước tính tối thiểu [72]

1.5 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU TRONG VÀ NGOÀI NƯỚC.

1.5.1 Nghiên cứu trong nước.

Theo Lê Thị Hương (2013) nghiên cứu trên 328 trường hợp thai phụ bị dọasẩy thai dưới 12 tuần tại Bệnh Viện Phụ Sản Thanh Hóa, về đặc điểm lâm sàng và cậnlâm sàng của thai phụ, tuổi trung bình là 28, bệnh nhân có tiền sử thai lưu hay gặp45,7% Tuổi thai dọa sẩy thường gặp là 6 -7 tuần (61%), trong đó ra máu âm đạo làtriệu chứng hay gặp nhất chiếm 64,1% Về kết quả điều trị, tỷ lệ thành công 83,8%.Trong đó, nhóm tuổi mẹ từ 20-29 tỉ lệ điều trị thành công 64,6% Tuổi thai 12 tuần tỉ

lệ thành công 100% Bệnh nhân không có triệu chứng cơ năng tỉ lệ điều trị thànhcông là 91,3%; cả đau bụng và ra máu âm đạo tỉ lệ thành công là 78,7% Siêu âm khivào viện có tim thai tỉ lệ thành công 93,5% Siêu âm có hình ảnh tụ dịch dưới màngnuôi tỷ lệ điều trị thành công là 75,8%, không có tụ dịch 85,9% [11]

Theo nghiên cứu của Lê Minh Tâm và Đinh Khánh Dung (2014), mô tảcắt ngang ở 52 thai phụ mang thai dưới 12 tuần có triệu chứng dọa sẩy thai đếnkhám và điều trị tại khoa Phụ sản, Bệnh viện trường Đại học Y Dược Huế đượcsiêu âm lúc vào và ra viện để đánh giá tình trạng thai, kết quả cho thấy tuổi thaichiếm tỷ lệ cao nhất là từ 6-9 tuần (40,1%), có bóc tách màng đệm 50%, tỷ lệbóc tách màng đệm lúc vào viện từ 20-50% chiếm tỷ lệ cao nhất (61,5%) và lúc

ra viện dưới 20% có tỷ lệ cao nhất là 76,92% Bờ túi thai không đều, móp méochiếm 38,5% Có sự thay đổi túi noãn hoàng 33,3% Nhịp tim thai chậm 31,0%.Chiều dài cổ tử cung ngắn 13,5% Tỷ lệ thai sẩy sau điều trị 44,2% Tuổi thaidưới 6 tuần có tỷ lệ sẩy thai cao nhất (80%) Tỷ lệ bóc tách màng đệm từ 20-50%

có tỷ lệ sẩy thai cao nhất (37,5%) Kết luận có sự liên quan giữa tuổi thai, bờ túithai và diễn biến của thai kỳ, đồng thời, có sự liên quan giữa tuổi thai và hìnhảnh bóc tách màng đệm [10]

Hiện nay, ở Việt Nam chưa có nghiên cứu nào khảo sát về các yếu tố liênquan đến tình trạng dọa sẩy thai ở những bệnh nhân sau điều trị vô sinh bằngthụ tinh trong ống nghiệm.

1.5.2 Nghiên cứu ngoài nước.

Zhiqin Bu và cộng sự (2019) nghiên cứu về các yếu tố liên quan đến sẩy thai

tự nhiên sớm sau quá trình điều trị IVF / ICSI, phân tích 21.485 trường hợp mang thailâm sàng Kết quả cho thấy ở bệnh nhân < 35 tuổi, những người bị dị dạng tử cunghoặc PCOS có tỷ lệ sẩy thai tự nhiên cao hơn đáng kể (14,44% so với 9,47%, P =0,027; 11,43% so với 9,47%; P = 0,003) so với nhóm chứng (chỉ yếu tố nam) Trongphân tích hồi quy logistic đa biến, tỷ lệ sẩy thai tự nhiên tăng trong chu kỳ chuyểnphôi đông lạnh ở bệnh nhân < 35 tuổi (tỷ lệ chênh lệch [OR] 1.449, khoảng tin cậy95% [CI] 1.303-1.611, P = 0.000), nhưng giảm ở bệnh nhân ≥ 35 tuổi (OR 0,794,KTC 95% 0,671-0,939, P = 0,007) so với chu kỳ tươi Các tác giả đưa đến kết luận:tuổi nữ, số lần sẩy thai trước đó và độ dày nội mạc tử cung vào ngày chuyển phôi lànhững yếu tố độc lập liên quan đến sẩy thai tự nhiên sớm PCOS, dị dạng tử cung vàchuyển phôi đông lạnh làm tăng đáng kể tỷ lệ sẩy thai tự nhiên ở bệnh nhân < 35 tuổi

so với nhóm chứng chỉ có yếu tố nam Tuy nhiên, chuyển phôi đông lạnh làm giảm tỷ

lệ sẩy thai tự nhiên ở bệnh nhân ≥ 35 tuổi so với chu kỳ tươi [27]

Một nghiên cứu năm 2004 được thực hiện trên ba nhóm thai phụ, bao gồm

1945 trường hợp mang thai sau khi điều trị bằng công nghệ hỗ trợ sinh sản tại mộttrung tâm vô sinh ở Úc, 549 trường hợp mang thai tự nhiên trong một nghiên cứutiền cứu về lối sống và mang thai (nhóm Ford), và 4265 trường hợp mang thai từmột nhóm khác (nhóm Treloar) Kết quả cho thấy, qua điều chỉnh theo tuổi mẹ,nguy cơ sẩy thai tự nhiên tương đối là 1,20 (khoảng tin cậy 95% 1,03–1,46) trongnhóm thụ thai nhờ công nghệ hỗ trợ sinh sản so với nhóm mang thai tự nhiên Ngoài

ra ở nhóm này, tiền sử sẩy thai tự nhiên trước đó có thể dự đoán tăng thêm nguy cơ,trong khi mức độ kích thích buồng trứng thấp dường như liên quan đến giảm nguy

cơ Kết luận lại, nghiên cứu cho thấy nguy cơ sẩy thai tự nhiên tăng nhẹ ở cáctrường hợp mang thai nhờ kỹ thuật hỗ trợ sinh sản, điều chỉnh theo tuổi mẹ và tiền

sử sẩy thai tự nhiên trước đó Trong nhóm thuần tập công nghệ hỗ trợ sinh sản, một

số biến số, bao gồm mức độ kích thích buồng trứng, dường như có liên quan đếnnguy cơ sẩy thai tự nhiên [64].

Một nghiên cứu thuần tập hồi cứu được thực hiện tại hai trung tâm điều trị vôsinh ở Nam Kinh và Thường Châu (2018) khảo sát trên 5485 chu kỳ chuyển phôiIVF / ICSI với kết quả đã biết sau khi mang thai lâm sàng từ cuối năm 2015 Kếtquả cho thấy tỷ lệ sẩy thai chung trong các đối tượng mang thai nhờ ART là 12,5%.Trong số 685 chu kỳ sẩy thai, tổng số 460 chu kỳ kết thúc là sẩy thai sớm, 191 làsẩy thai muộn Các tác giả nhận thấy nguy cơ sẩy thai ở các cặp vợ chồng đangmang thai nhờ ART tăng lên đáng kể theo tuổi mẹ (HR = 1.31, P trend < 0.001); sửdụng phác đồ điều trị kích thích buồng trứng (COH) có kiểm soát như phác đồ đốivận GnRH (HR = 3,49, P <0,001) và phác đồ kích thích tối thiểu (HR = 1,83, P

<0,001) có nguy cơ sẩy thai cao hơn phác đồ dài GnRH Đáng chú ý, trái ngược vớichu kỳ tươi, phụ nữ nhận phôi chu kỳ đông lạnh có nguy cơ sẩy thai sớm tăng đáng

kể (P <0,001), trong khi chu kỳ đông lạnh có nguy cơ sẩy thai muộn thấp hơn (P =0,045) Ngoài ra, bốn yếu tố (tuổi mẹ, phác đồ COH, loại chu kỳ và nồng độ hCGhuyết thanh 14 ngày sau khi chuyển) có tác động độc lập đến sẩy thai chủ yếu trước

12 tuần tuổi thai [42]

Mohan Wang và cộng sự (tháng 7/2022) thực hiện một nghiên cứu hồi cứutrên 2709 chu kỳ chuyển phôi nhằm tìm hiểu tỷ lệ mắc và các yếu tố ảnh hưởng gâysẩy thai sớm trên những bệnh nhân vô sinh mang thai lần đầu tiên nhờ thụ tinh trongống nghiệm Nghiên cứu đưa ra tỷ lệ sẩy thai sớm của nhóm đối tượng trải qua chu

kỳ chuyển phôi tươi / đông lạnh - rã đông là 14,1% Bệnh nhân nữ từ 40 tuổi trở lên

có tỷ lệ sẩy thai sớm tăng so với nhóm dưới 35 tuổi ( OR  = 3,97, KTC 95% : 2,80–7,55) Bệnh nhân nữ có chỉ số khối cơ thể (BMI) từ 25 trở lên có nhiều khả năng bịsẩy thai hơn những bệnh nhân ở mức BMI bình thường ( OR  = 1,32, KTC 95% :1,03–1,70) Tỷ lệ sẩy thai sớm sau khi chuyển phôi đông lạnh - rã đông cao hơn sovới sau khi chuyển phôi tươi ( OR  = 1,59, KTC 95% : 1,11–2,27) Nội mạc tử cungmỏng vào ngày chuyển phôi làm tăng tỷ lệ sẩy thai sớm ( OR  = 1,84, KTC 95%:1,01–3,33) Chuyển nhiều hơn hai phôi có tỷ lệ sẩy thai sớm thấp hơn so với chuyểnmột phôi ( OR  = 0,67, KTC 95% : 0,50–0,90) So với các chẩn đoán vô sinh khác,

chỉ riêng yếu tố ống dẫn trứng có liên quan đến tỷ lệ sẩy thai sớm thấp hơn ( OR  =0,72, KTC 95% : 0,53–0,98) Tác giả kết luận, các yếu tố nguy cơ đối với sẩy thaisớm ở những bệnh nhân vô sinh mang thai lần đầu tiên nhờ IVF là tuổi từ 40 trởlên, béo phì, chu kỳ đông lạnh – rã đông, nội mạc tử cung mỏng và biệt lập với yếu

tố vô sinh do ống dẫn trứng [81]

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU.

Đối tượng nghiên cứu là những thai phụ mang thai lâm sàng sau điều trị vô sinhbằng thụ tinh trong ống nghiệm, tuổi thai tại thời điểm khảo sát ≤ 20 tuần, phân ra 2nhóm: nhóm bệnh được chẩn đoán là dọa sẩy thai và nhóm so sánh là những sản phụthai kỳ diễn tiến không có dấu hiệu dọa sẩy thai; sau khi được thực hiện thụ tinh trongống nghiệm tại Trung tâm Nội tiết sinh sản và Vô sinh (HUECREI) - Bệnh việnTrường Đại học Y Dược Huế, thời điểm khảo sát từ tháng 3/2021 đến tháng 8/2022

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn.

ra ít một, có thể liên tục trong nhiều ngày)

+ Đau bụng hạ vị lâm râm hoặc liên tục; nặng tức bụng dưới

+ Siêu âm có thể thấy hình ảnh bóc tách màng đệm, khối máu tụ quanh trứnghay gai nhau

- Thai phụ đồng ý tham gia nghiên cứu

2.1.1.2 Nhóm so sánh.

- Thai phụ được chẩn đoán có thai trên lâm sàng sau điều trị vô sinh bằngphương pháp thụ tinh trong ống nghiệm, tuổi thai tại thời điểm khảo sát ≤ 20 tuần,thai còn sống đang phát triển trong buồng tử cung, không có dấu hiệu dọa sẩy thai

- Thai phụ đồng ý tham gia nghiên cứu

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ.

- Các trường hợp đau bụng và ra máu âm đạo ở phụ nữ có thai nguyên nhânkhác do thai, nhưng không phải dọa sẩy thai như: thai chết lưu, chửa trứng, chửangoài tử cung

- Các trường hợp đau bụng và ra máu âm đạo ở phụ nữ có thai nguyên nhânkhông do thai: viêm cổ tử cung, polyp cổ tử cung, ung thư cổ tử cung

- Các trường hợp ra máu âm đạo ở phụ nữ có thai nguyên nhân vì các bệnh lýtoàn thân của mẹ

- Các trường hợp đang sẩy hoặc sẩy thai khó tránh (đau bụng ngày càng tăng,

co thắt từng cơn, ra máu âm đạo lượng nhiều đỏ tươi, có thể sờ thấy tổ chức thai vàrau nằm trong âm đạo hoặc ống cổ tử cung)

- Những thai phụ có thai nhưng có chỉ định đình chỉ thai nghén vì bệnh lýtoàn thân như: cao huyết áp nặng, bệnh tim nặng, bệnh ung thư…

- Các trường hợp có thai tự nhiên, hoặc không phải sau điều trị vô sinh bằngthụ tinh trong ống nghiệm

- Trong quá trình nghiên cứu vì lý do nào đó thai phụ xin thôi không tiếp tụctham gia đều loại ra khỏi đề tài nghiên cứu

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu.

Thực hiện theo phương pháp nghiên cứu mô tả cắt ngang Các thai phụ đượcchọn vào nhóm nghiên cứu theo tiêu chuẩn đã chọn một cách ngẫu nhiên theo trình

tự thời gian trong quá trình nghiên cứu

2.2.2 Thời gian, địa điểm nghiên cứu.

Các thai phụ mang thai lâm sàng nhờ phương pháp thụ tinh trong ốngnghiệm tại Trung tâm Nội tiết sinh sản và Vô sinh - BV Trường Đại học Y DượcHuế, thời điểm khảo sát từ tháng 3/2021 đến tháng 8/2022

2.2.3 Cỡ mẫu nghiên cứu.

Đây là nghiên cứu mô tả cắt ngang lấy theo mẫu thuận tiện Tất cả thai phụmang thai lâm sàng nhờ phương pháp thụ tinh trong ống nghiệm tại Trung tâm Nộitiết sinh sản và Vô sinh, BV Trường Đại học Y Dược Huế từ tháng 3/2021 đếntháng 8/2022, đủ tiêu chuẩn nghiên cứu đều được lựa chọn

- Tiến hành thu thập thông tin 90 thai phụ, tỉ lệ so sánh 1:1 (45 ca bệnh, 45

ca chứng)

2.2.4 Các bước tiến hành nghiên cứu.

- Bước 1: Chọn bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn nghiên cứu

- Bước 2:

+ Nhóm bệnh: xác định tuổi thai, ghi nhận triệu chứng và chẩn đoán xác địnhdọa sẩy thai; thu thập các xét nghiệm cơ bản, β hCG, progesterone, CA125, siêu âmthai tại thời điểm dọa sẩy Sang bước 3

+ Nhóm so sánh: xác định tuổi thai, khai thác tiền sử và các đặc điểm liênquan, thu thập các xét nghiệm cơ bản Sau đó ghi nhận kết quả vào phiếu điều tra

- Bước 3: Ghi nhận diễn tiến sau dọa sẩy thai

- Bước 4: Theo dõi diễn tiến thai kỳ tới tuổi thai 20 tuần, ghi nhận toàn bộkết quả thông tin thu thập vào phiếu điều tra

2.2.5 Các biến số nghiên cứu.

2.2.5.1 Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu.

- Tuổi: được tính theo tuổi dương lịch và ghi nhận theo năm Phân thành các nhóm:+ < 25 tuổi

+ Khác: kinh doanh, kế toán, thợ làm tóc…

- Tiền sử nội ngoại khoa:

+ Chưa mắc bệnh

+ Tăng huyết áp

+ Đái tháo đường

+ Bệnh lý tuyến giáp.

+ Viêm gan B

+ Yếu tố Rh âm

+ Ruột thừa viêm đã phẫu thuật

+ Khác: sỏi thận, nội soi cắt túi mật,…

- Kinh nguyệt:

+ Chu kỳ: Đều/ Không đều

+ Đau bụng kinh: Có/ Không

+ Lượng máu kinh: Ít/ Vừa/ Nhiều

+ Vô sinh nam: Bất thường tinh dịch đồ.

+ Khác: bất thường NST, lạc tuyến cơ tử cung…

2.2.5.2 Thăm khám, xét nghiệm nội tiết cơ bản.

2.2.5.3 Đặc điểm liên quan vô sinh và quá trình điều trị thụ tinh trong ống nghiệm.

- Loại vô sinh:

+ hCG tiêm dưới da

+ GnRH tiêm dưới da

+ Ngày 6.

- Loại chu kỳ:

+ Tươi

+ Đông lạnh

- Phác đồ hỗ trợ hoàng thể sau chuyển phôi:

+ Progesterone đường uống

+ Progesterone đường tiêm bắp

+ Progesterone viên nang đặt âm đạo

+ Progesterone dịch bơm âm đạo

+ Progesterone đường hậu môn

+ Estradiol đường uống

+ Aspirin đường uống

+ Nospa đường tiêm bắp

+Atosiban đường tiêm tĩnh mạch

2.2.5.4 Diễn tiến thai kỳ.

- Diễn tiến thai (chung cho cả 2 nhóm bệnh, chứng):

+ Thai ngưng phát triển, sẩy thai

+ Thai diễn tiến ≥ 20 tuần

2.3 XỬ LÝ SỐ LIỆU

- Số liệu được làm sạch trước khi đưa vào tính toán.

- Nhập số liệu bằng phần mềm EpiData 3.1, phân tích bằng phần mềmSPSS 20.0

- Kết quả được trình bày dưới dạng bảng và biểu đồ bằng phần mềm MsOffice word 2010

- Thống kê mô tả: mô tả các đặc điểm ĐTNC: đặc điểm chung, tiền sử, thămkhám, đặc điểm vô sinh, kích thích buồng trứng, chuẩn bị niêm mạc, chuyển phôi,đặc điểm dọa sẩy theo số lượng, tỷ lệ phần trăm, tổng số, giá trị trung bình

- Thống kê suy luận: sử dụng test Chi-square, Fisher’s Exact test, T –test, môhình hồi quy logistic đơn biến, đưa các biến độc lập vào mô hình theo phương phápenter để tìm ra các yếu tố liên quan đến tình trạng dọa sẩy Chọn α = 0,05 để xácđịnh các yếu tố liên quan có ý nghĩa thống kê

2.4 ĐẠO ĐỨC NGHIÊN CỨU.

- Nghiên cứu được thực hiện sau khi được sự đồng ý của Hội đồng Đạo đứctrong nghiên cứu Y Sinh Trường Đại học Y Dược Huế Quá trình nghiên cứu, công

bố và lưu trữ thông tin luôn tuân theo quy trình đã cam kết với Hội đồng Đạo đức

- Mục đích nghiên cứu nhằm nâng cao chất lượng chẩn đoán và điều trị bệnhnhân doạ sẩy thai, đặc biệt đối tượng sau điều trị vô sinh bằng thụ tinh trong ốngnghiệm, góp phần vào công tác chăm sóc sức khoẻ sinh sản của nhân dân

- Phải được sự chấp thuận của đối tượng bệnh nhân tham gia nghiên cứu Khônggây ảnh hưởng tới thể chất, tinh thần và vật chất của đối tượng nghiên cứu

Chương 3 KẾT QUẢ

3.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA

ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU.

3.1.1 Phân bố theo tuổi, nghề

nghiệp, địa dư.

Bảng 3.1 Phân bố theo tuổi, nghề nghiệp, địa dư

Nghề nghiệp chủ yếu của đối tượng nghiên cứu là CBVC, chiếm 42,2% trêntổng số (44,4% ở nhóm bệnh và 40% ở nhóm chứng)

Tỷ lệ thai phụ sống ở địa dư thành thị và nông thôn xấp sỉ nhau, lần lượt là46,7% và 53,3%

3.1.2 Tiền sử nội ngoại khoa.

Bảng 3.2 Tiền sử nội ngoại khoa

Ghi nhận thông tin vào phiếu thu thập số liệuTheo dõi diễn tiến thai kỳ đến tuổi thai 20 tuần

Ghi nhận kết quả điều trị

Sơ đồ nghiên cứu

Ghi nhậntriệu chứngdọa sẩythai

Thu thập các xétnghiệm cơ bản,

β hCG, CA125,progesterone,siêu âm thai

Tiền sử nội – ngoại khoa Nhóm bệnhn % Nhóm chứngn % nTổng số%

3.1.3 Tiền sử sản khoa.

Bảng 3.3 Tiền sử sản khoa Tiền sử

3.1.4 Nguyên nhân vô sinh.

Bảng 3.4 Nguyên nhân vô sinh Nguyên nhân

vô sinh Nhóm bệnhn % Nhóm chứngn % nTổng số%

Nguyên nhân vô sinh nhìn chung cao nhất là thuộc về nhóm vô sinh nam với

tỷ lệ: Bất thường tinh dịch đồ 67,8% và đứt gãy DNA tinh trùng chiếm 54,4%

Ở vô sinh do yếu tố nữ, PCOS là nguyên nhân chủ yếu (44,4%), cụ thể ởnhóm bệnh PCOS chiếm 51,1%; tỷ lệ này ở nhóm chứng là 37,8% Giảm dự trữbuồng trứng và bệnh lý vòi tử cung là các nhóm nguyên nhân có tỷ lệ cao thứ 2, thứ

3 trong nhóm các thai phụ được nghiên cứu ( lần lượt chiếm 18,9% và 15,6%)

3.2 ĐẶC ĐIỂM DỌA SẨY THAI Ở BỆNH NHÂN SAU ĐIỀU TRỊ VÔ SINH BẰNG THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM.

3.2.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi thai dọa sẩy.

Bảng 3.5 Phân bố bệnh nhân theo tuổi thai dọa sẩy Tuổi thai ≤ 6 tuần > 6-8 tuần >8-10 tuần > 10-12 tuần > 12 tuần Tổng

Phần lớn thai phụ có tuổi thai > 6-8 tuần, chiếm tỷ lệ 42,2% trong nhóm có dọasẩy thai Nhóm thai phụ có tuổi thai > 12 tuần tỷ lệ dọa sẩy thai hấp nhất (4,4%)

Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi thai dọa sẩy

3.2.2 Phân bố bệnh nhân theo dấu hiệu cơ năng dọa sẩy.

Bảng 3.6 Phân bố bệnh nhân theo dấu hiệu cơ năng dọa sẩy

Triệu chứng cơ năng hay gặp nhất trong nhóm thai phụ được nghiên cứu códọa sẩy thai là ra máu âm đạo, chiếm 77,8%

Đau bụng hạ vị chiếm 66,7% các trường hợp

Ra máu kết hợp với đau bụng gặp trong 20/45 trường hợp, chiếm 32,1%

Biểu đồ 3.2 Phân bố bệnh nhân theo dấu hiệu cơ năng dọa sẩy thai

3.2.3 Đặc điểm lâm sàng triệu chứng đau bụng và ra máu âm đạo.

Bảng 3.7 Đặc điểm lâm sàng triệu chứng đau bụng và ra máu âm đạo

ít bệnh nhân đau bụng liên tục, 2/45 trường hợp, chiếm 6,7%

Đối với nhóm ra máu âm đạo, đa số các thai phụ ra máu âm đạo màu đỏ tươi(54,3%), với lượng ít (74,3%) và thời gian ra máu từ 2-7 ngày (54,3%)

3.2.4 Nồng độ trung bình beta hCG, Progesterone và CA-125 theo tuổi thai tại thời điểm dọa sẩy.

Bảng 3.8 Nồng độ trung bình beta hCG, Progesterone và CA125 theo tuổi thai

tại thời điểm dọa sẩy

n (mUI/mL)β hCG Progesterone(ng/mL) CA 125(U/mL)

Nồng độ trung bình progesterone tăng theo tuổi thai, thấp nhất ở nhóm ≤ 6tuần (trung bình là 17,17±8,76 ng/mL) và cao nhất ở nhóm > 12 tuần (trung bình là32,12±8,61 ng/mL)

Nồng độ trung bình CA 125 huyết thanh cao nhất ở nhóm tuổi thai trước 6tuần, sau đó giảm dần theo sự tăng tuổi thai, nồng độ thấp nhất ở nhóm trên 12 tuầnvới giá trị 25,97±5,89 U/ml

3.2.5 Đặc điểm siêu âm thai tại thời điểm dọa sẩy

Bảng 3.9 Đặc điểm siêu âm thai tại thời điểm dọa sẩy

Biểu đồ 3.3 Đặc điểm siêu âm thai tại thời điểm dọa sẩy

3.2.6 Diễn tiến thai kỳ tới tuổi thai 20 tuần.

Bảng 3.10 Diễn tiến thai kỳ

Hơn 80% thai diễn tiến ≥ 20 tuần ở cả nhóm bệnh và nhóm chứng Tỷ lệdiễn tiến thành thai ngưng phát triển, sẩy thai ở nhóm bệnh là 17,8%, ở nhómchứng là 8,9%

3.3 MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN TÌNH TRẠNG DỌA SẨY THAI Ở NHỮNG BỆNH NHÂN SAU ĐIỀU TRỊ VÔ SINH BẰNG THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM.

3.3.1 Mối liên quan giữa tuổi mẹ, nghề nghiệp, địa dư đến dọa sẩy thai.

Bảng 3.11 Mối liên quan giữa tuổi mẹ, nghề nghiệp, địa dư đến tình trạng

dọa sẩy thai

Bảng 3.12 Mối liên quan giữa tiền sử nội - ngoại khoa, tiền sử sẩy thai

đến tình trạng dọa sẩy thai