Nghiên cứu phối hợp tỷ GPR và chỉ số APRI trong đánh giá xơ hóa gan ở bệnh nhân viêm gan virus b mạn tính

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠOĐẠI HỌC HUẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC TRẦN THỊ QUỲNH NGHIÊN CỨU PHỐI HỢP TỶ GPR VÀ CHỈ SỐ APRI TRONG ĐÁNH GIÁ XƠ HÓA GAN Ở BỆNH NHÂN VIÊM GAN VIRUS B MẠN TÍNH LUẬN VĂN

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

ĐẠI HỌC HUẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

TRẦN THỊ QUỲNH

NGHIÊN CỨU PHỐI HỢP TỶ GPR VÀ CHỈ SỐ APRI TRONG ĐÁNH GIÁ XƠ HÓA GAN Ở BỆNH NHÂN

VIÊM GAN VIRUS B MẠN TÍNH

LUẬN VĂN THẠC SĨ NỘI KHOA

HUẾ - 2022

ĐẠI HỌC HUẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

TRẦN THỊ QUỲNH

NGHIÊN CỨU PHỐI HỢP TỶ GPR VÀ CHỈ SỐ APRI TRONG ĐÁNH GIÁ XƠ HÓA GAN Ở BỆNH NHÂN

VIÊM GAN VIRUS B MẠN TÍNH

CHUYÊN NGÀNH: NỘI KHOA

MÃ SỐ: 8720107

LUẬN VĂN THẠC SĨ NỘI KHOA

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC PGS.TS TRẦN XUÂN CHƯƠNG

HUẾ - 2022

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu, kết

quả nêu trong luận văn này là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ

một công trình nào khác

Huế, ngày tháng năm 2022Tác giả luận văn

Trần Thị Quỳnh

TIẾNG ANH

AASLD : American Association Study of Liver Disease

(Hiệp hội Hoa Kỳ về nghiên cứu bệnh gan)AFP : Alphafetoprotein

(Chỉ điểm ung thu biểu mô tế bào gan)ALT : Alanine aminotransferase

anti-HBs : Antibody to HbsAg

(Kháng thể kháng kháng nguyên HBs)anti-HCV : Hepatitis C virus antibody

(Kháng thể kháng virus viêm gan C)APRI : Aspartate aminotransferase/platelet ratio index

(Chỉ số tỷ AST và tiểu cầu)ARFI : Acoustic Radiation Force Impulse

(Kỹ thuật ghi hình bằng xung lực truyền âm)AST : Aspartate aminotransferase

AUROC : Areas Under ROC Curves (Diện tích dưới đường cong ROC)CDC : Centers for Disease Control and Prevention

(Trung tâm phòng chống dịch bệnh Hoa Kỳ)

CT : Computed Tomography

(Chụp cắt lớp điện toán)DNA : Desoxyribonucleic acid

GAR : The Gamma-glutamyl transpeptidase-to-Albumin Ratio

(Tỷ GGT và Albumin)GGT : Gamma-glutamyl transferase

GPR : Gamma-glutamyl Transpeptidase To Platelet Ratio

(Tỷ GGT và PLT)HAI : Histology Activity Index

(Chỉ số hoạt tính mô học)HBeAg : Hepatitis B e Antigen

(Kháng nguyên HBe)HBsAg : Hepatitis B surface Antigen

(Kháng nguyên bề mặt của virus viêm gan B)HBV : Hepatitis B virus (Virus viêm gan B)

HCC : Hepatocellular Carcinoma

(Ung thư tế bào gan nguyên phát)HCV : Hepatitis C virus (Virus viêm gan C)

HIV : Human Immuno-deficiency Virus

(Virus gây suy giảm miễn dịch ở người)IQR : Interquartile Range

(Phạm vi liên phần tư)

IU : International Unit (Đơn vị quốc tế)

MRI : Magnetic resonance imaging

(Chụp cộng hưởng từ)NAFLD : Non-alcoholic fatty liver disease

(Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu)NPV : Negative Predictive Value

(Giá trị tiên đoán âm)PPV : Positive Predictive Value

(Giá trị tiên đoán dương)ROI : Region Of Interest (Vùng khảo sát)

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

DANH MỤC HÌNH ẢNH

DANH MỤC SƠ ĐỒ

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm gan virus B là một vấn đề sức khỏe nghiêm trọng trên toàn cầu Theo Tổchức Y tế thế giới, năm 2015 ước tính có khoảng 257 triệu người nhiễm virus viêmgan B mạn và hàng năm có khoảng 887.000 trường hợp tử vong do các biến chứngcủa xơ gan, suy gan và ung thư biểu mô tế bào gan [74] Bệnh gây ra tình trạngviêm hoại tử tế bào gan dẫn đến xơ hóa gan Bệnh viêm gan virus B mạn nếu khôngđược phát hiện và điều trị sớm có nguy cơ tiến triển các biến chứng nghiêm trọngnhư xơ gan và ung thư tế bào gan

Xơ hóa gan là hậu quả của tổn thương mạn tính ở gan, biểu hiện bởi sự tích tụ

cơ chất gian bào do sự mất cân bằng giữa sản xuất, lắng đọng và phá hủy Xơ hóagan sẽ diễn tiến từ từ đến xơ gan Mức độ xơ hóa gan là yếu tố dự đoán biến chứng

và tử vong, chỉ định điều trị, đánh giá đáp ứng điều trị, tiên lượng rất quan trọng và

có ý nghĩa Cho đến nay, sinh thiết (ST) gan vẫn được xem là tiêu chuẩn vàng đểđánh giá xơ hóa gan Tuy nhiên, sinh thiết gan là phương pháp xâm nhập, chi phícao, khả năng lặp lại không nhiều, có thể có biến chứng và bộc lộ một số hạn chế

Ba hạn chế chính là: (1) Đây là một phương pháp xâm lấn có biến chứng như đau,xuất huyết nội (khoảng 0,3%) do đó cả bệnh nhân và thầy thuốc đều e ngại thựchiện (2) Sai sót về mẫu mô gan như kích thước, vị trí lấy mẫu làm ảnh hưởng đếnkết quả mô học (3) Kết quả phụ thuộc nhiều vào các nhà giải phẫu bệnh Đối với

xơ gan tỷ lệ chẩn đoán sai có thể lên đến 25% [67] Từ những hạn chế trên, tínhchính xác và khách quan của sinh thiết gan vẫn còn tranh cãi, vì thế ngày càng xuấthiện nhiều các phương pháp chẩn đoán xơ hóa gan không xâm lấn, dễ thực hiện,khách quan để đánh giá mức độ xơ hóa gan của bệnh nhân

Các phương pháp đánh giá xơ hóa gan không xâm lấn hiện đang được áp dụnggồm các chỉ điểm sinh học và các phương pháp chẩn đoán hình ảnh Trong các chỉđiểm sinh học, chỉ số tỷ số AST trên tiểu cầu (The Aspartate aminitransferase toPlatelet Ratio Index: APRI) là chỉ điểm đơn giản, dễ thực hiện, chi phí thấp, bất kỳ

cơ sở y tế nào cũng có thể thực hiện Trong các phương pháp đo độ đàn hồi, kỹthuật ARFI (Acoustic Radiation Forrce Impulse Imaging) là một kĩ thuật mới, đánh

giá độ cứng của gan một cách nhanh chóng và có giá trị tương đương với kỹ thuật

đo độ đàn hồi gan thoáng qua (Transient Elastography: TE) Hai phương pháp này

có thể là những phương pháp không xâm nhập nhanh chóng, đơn giản giúp đánh giá

xơ hóa gan phù hợp với nước ta hiện nay Kỹ thuật ARFI có ưu điểm là tích hợpmáy siêu âm, quan sát được các cấu trúc giải phẫu tốt hơn nên có khả năng thựchiện thành công ở hầu hết các trường hợp, những trường hợp bụng báng, khoảnggian sườn hẹp

Trong những năm gần đây, các nhà nghiên cứu đã cố gắng tìm kiếm thêm mộtchỉ số đơn giản, tiện lợi và không xâm lấn để đánh giá xơ hóa gan của bệnh nhân,giúp chẩn đoán sớm nhằm điều trị kịp thời, đánh giá sớm xơ hóa gan, bệnh xơ ganhoặc ung thư gan và cải thiện chất lượng sống bệnh Tỷ Gamma-glutamyltranspeptidase (GGT) và PLT (GPR) là phương pháp mới nghiên cứu để đánh giá

xơ hóa gan và có giá trị trong việc dự đoán xơ hóa gan [45], [46] Vào tháng 6 năm

2015, Lemoine và cộng sự lần đầu tiên báo cáo rằng GPR có thể được sử dụng rộngrãi để dự đoán xơ hóa gan ở bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính ở Tây Phi, và độnhạy của GPR cao hơn APRI và FIB-4 [45] Vào tháng 11 năm 2015, Boyd và cộng

sự đã chỉ ra rằng ở những bệnh nhân bị đồng nhiễm HBV và HIV ở Pháp, GPR cóthể dự đoán mức độ xơ hóa gan đáng kể [25]

Tại Việt Nam cho đến nay có rất ít nghiên cứu về đánh giá xơ hóa gan bằng tỷGPR, trong khi các nghiên cứu về chỉ số APRI có khá nhiều Do đó để khảo sát giátrị khi phối hợp 2 phương pháp này trong chẩn đoán xơ hóa gan, chúng tôi tiến hành

nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu phối hợp tỷ GPR và chỉ số APRI trong đánh giá

xơ hóa gan ở bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính” với 2 mục tiêu:

1. Khảo sát giá trị tỷ GPR và APRI ở bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính.

2. Đánh giá giá trị của tỷ GPR, chỉ số APRI và phối hợp hai chỉ số này trong đánh giá

xơ hóa gan ở những bệnh nhân trên.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 BỆNH VIÊM GAN VIRUS B MẠN TÍNH

1.1.1 Một số đặc điểm chính của virus viêm gan B

Cấu tạo di truyền của virus viêm gan B (HBV): thuộc họ Hepadnaviridae vàgiống Orthohepadnavirus Virus này gây tổn thương tế bào gan và có nguy cơ caogây ung thư tế bào gan Virus viêm gan B lây truyền qua tiếp xúc chu sinh, tiếp xúctrực tiếp với dịch tiết của cơ thể qua da, niêm, quan hệ tình dục và tiếp xúc thôngqua vết cắt hở và vết loét [69]

Bằng kính hiển vi điện tử, người ta phát hiện bộ gen của HBV rất nhỏ, nhỏnhất trong các loại virus gây bệnh cho người Nó bao gồm 1 đôi dây DNA xoắnchứa 3.200 đôi acid nucleic Virus lưu hành trong máu dưới dạng tiểu thể Dane hayhạt virion hoàn chỉnh có cấu trúc hình cầu, đường kính khoảng 42 nm, đây là dạnghoạt động còn gọi là dạng gây nhiễm HBsAg cũng có thể hiện diện trong huyếtthanh dưới dạng không toàn vẹn, không gây nhiễm, có hình ống hoặc hình cầu nhỏ(đường kính khoảng 20 - 22nm), số lượng rất lớn (khoảng 1013/ml) Trong khi đó,thành phần HBsAg hoạt động chỉ vào khoảng 104 đến 109 /ml

Hình 1.1 Cấu trúc của virus viêm gan B [38]

Phân bố dịch tễ các kiểu gen của HBV trên thế giới và Việt Nam: dựa trêntrình tự bộ gen vào mức độ khác biệt về trình tự acid amin của gen S (> 8% hoặc từ4-8%), người ta đã xác định 10 kiểu gen (từ A tới J) và phụ type khác nhau củaHBV Phân bố kiểu gen và kiểu gen phụ của HBV khác nhau theo vùng địa lý [28].Các kiểu gen và kiểu gen phụ của virus viêm gan B (HBV) có sự phân bố địa lýriêng biệt và ảnh hưởng đến một số đặc điểm bệnh lâm sàng và phản ứng với điềutrị Có nhiều báo cáo về sự phân bố của các kiểu gen HBV, nhưng có sự khác biệtlớn giữa các nghiên cứu Hơn nữa, việc phân tích tổng hợp kiểu gen và phân bố kiểugen của HBV theo quốc gia còn thiếu [53] Kiểu gen A có tỷ lệ nhiễm cao ở vùngChâu Phi cận Sahara (phụ type A1), Bắc Âu (phụ type A2), và Tây Phi (phụ typeA3), Ấn Độ và một số khu vực ở Nam Mỹ Kiểu gen B và C thường gặp ở vùngchâu Á Thái Bình Dương Tuy nhiên tỷ lệ kiểu gen B và C thay đổi khác nhau giữacác nước châu Á HBV kiểu gen C phổ biến hơn kiểu gen B ở Trung Quốc, Nhật vàHàn Quốc, trong khi đó kiểu gen B chiếm ưu thế tại Đài Loan và Việt Nam [42].Nhiễm HBV mạn tính vẫn là một vấn đề sức khỏe cộng đồng toàn cầu Nếukhông được điều trị, nhiễm HBV mạn tính có thể tiến triển thành bệnh gan giai đoạncuối, chẳng hạn như xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) …Người trưởngthành nhiễm HBV thường phát triển thành bệnh viêm gan tự giới hạn và thoáng qua,

và 95% trường hợp nhiễm virus lành bệnh khi loại bỏ virus và hình thành kháng thểbảo vệ, phần lớn trường hợp lây truyền dọc HBV từ mẹ sang con phát triển thànhnhiễm virus mãn tính [48]

1.1.2 Định nghĩa

Theo Hiệp hội Hoa Kỳ về nghiên cứu bệnh gan AASLD (AmericanAssociation Atudy of Liver Disease) thì định nghĩa viêm gan virus B mạn là bệnhviêm hoại tử mạn tính của gan do nhiễm virus viêm gan B dai dẳng Viêm gan Bmạn tính có thể được chia thành viêm gan B mạn tính HBeAg dương tính vàHBeAg âm tính [54]

Viêm gan B mạn vẫn đang là nguyên nhân hàng đầu gây xơ gan và ung thưgan ở nước ta [8] Tỷ lệ viêm gan virus B chuyển thành mạn tính thay đổi tùy theolứa tuổi mắc bệnh, vùng dịch tễ và tình trạng sức khỏe của người mắc bệnh

1.1.3 Dịch tễ học bệnh viêm gan virus B mạn tính

Viêm gan virus B là một gánh nặng y tế toàn cầu, đặc biệt với các nước đangphát triển Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) ước tính rằng vào năm 2019, trên thế giới

có 296 triệu người, tương đương 3,8% dân số nhiễm virus viêm gan B mạn tính(HBV) [75] Việc nỗ lực tăng cường tiêm chủng HBV trên toàn thế giới đã rất thànhcông làm giảm số ca nhiễm HBV mới trong nhóm được tiêm chủng, nhưng tác độnglên gánh nặng bệnh tật (tử vong, xơ gan và HCC) là rất ít Vào năm 2015, ước tính

có khoảng 884.000 ca tử vong liên quan đến bệnh lý về gan do HBV, tương ứng mỗi

36 giây có 1 trường hợp tử vong Các phương pháp điều trị hiện tại có thể ngănchặn sự tiến triển của bệnh, nhưng trên toàn cầu, chỉ 10% tổng số ca nhiễm HBVđược chẩn đoán và 5% dân số đủ điều kiện bị đã điều trị [59]

Tỷ lệ nhiễm HBV rất khác nhau giữa các khu vực trên thế giới, trong đó tậptrung nhiều nhất ở khu vực Châu Phi, Tây Thái Bình Dương và ở các nước đangphát triển với dân số lớn trong đó có Việt Nam.Về phân bố của nhiễm HBV, thế giớiđược chia thành 3 vùng dịch tễ khác nhau trên thế giới:

-Vùng lưu hành cao: Đông Á, Đông Nam Á, Trung Đông, một số ở Nam Mỹ,Bắc Phi, thường gặp ở trẻ em do lây truyền từ mẹ sang con, 70-95% người có anti-HBs, có ≥ 8% dân số mang HBsAg mạn tính

-Vùng lưu hành trung bình: Địa Trung hải, Trung Đông, Nam Mỹ, Đông Âu,Trung Á, có khoảng 20-50% người có anti-HBs, 2-7% dân số mang HBsAg mạntính

-Vùng lưu hành thấp: Tây Âu, Bắc Mỹ, Úc, New Zealand, 3-5% người có HBs, có < 2% dân số mang HBsAg mạn tính [4]

anti-Việt Nam là nước nằm trong vùng có nguy cơ rất cao nhiễm HBV với tỷ lệmang HBsAg trong cộng đồng 8-20%

Theo nghiên cứu của Dunford và cộng sự (2012) thì có tới 8,4 triệu người(10,7%) nhiễm HBV mạn tính ở nước ta, tần suất này thay đổi tùy theo yếu tố nguy

cơ kèm theo, khá cao ở người tiêm chích ma túy và người nhiễm HIV, nhóm dùng

ma túy tiêm chích cao hơn (17,4%), nhóm chạy thận nhân tạo là 14,3%, nhóm nguy

cơ thấp là 9,4% [30] Mặt khác, tình hình lạm dụng rượu ngày càng phổ biến và

bệnh nhân nhập viện vì bệnh gan do rượu ngày càng tăng Chính vì vậy, tỷ lệ bệnhgan mạn tính và xơ gan cũng ở mức cao.

Hình 1.2 Bản đồ Việt Nam Mô tả tỷ lệ hiện nhiễm HBV ở 5 khu vực [30]

Bản đồ mô tả tỷ lệ HBsAg dương tính ở Hà Nội, Hải Phòng, Đà Nẵng, KhánhHòa và Cần Thơ Bên phải là biểu đồ mô tả tỷ lệ hiện nhiễm HBsAg ở mỗi nhómnghiên cứu tại 5 điểm nghiên cứu ở Việt Nam [30]

1.1.4 Biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng của viêm gan virus B mạn tính

Phần lớn bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng âm thầm, triệu chứng thường gặp

là mỏi mệt, cảm giác nặng hoặc đau tức vùng hạ sườn phải, có khi kèm theo đau

cơ, đau khớp Trong những đợt tiến triển hoặc đợt cấp, triệu chứng thường rầm

rộ hơn với sốt nhẹ, vàng da, vàng mắt, nước tiểu vàng, đau tức vùng gan [5].Những triệu chứng này thường hay bị bỏ qua hoặc chẩn đoán là một bệnh khác

Bệnh nhân có thể cảm thấy nặng hoặc đau tức vùng hạ sườn phải, nhưng khikhám bệnh không phát hiện thấy gan to hoặc lách to Không có phù hoặc cổtrướng Chỉ khi bệnh đã nặng mới phát hiện thấy các triệu chứng này Do đó,viêm gan mạn tính cần phải được chẩn đoán sớm.

Bên cạnh những triệu chứng không điển hình trên cần phải chú ý đến nhữngtriệu chứng ngoài gan, nhất là đối với viêm gan tự miễn, vì những bệnh này rất ítbiểu hiện tại chỗ hoặc triệu chứng về tiêu hóa, ví dụ: đau khớp xương, đau lưng.Đau khớp xương có tính chất đối xứng, ít khi sưng đau nhiều khớp, tái phát nhiềulần nhưng không để lại di chứng, không làm biến dạng khớp Viêm cầu thận thườnghay kèm với hội chứng thận hư là dấu hiệu khá thường gặp do vậy phải luôn đánhgiá chức năng thận trước khi quyết định điều trị cũng như phải liên tục theo dõitrong quá trình điều trị [7] Những thay đổi ngoài da: da sạm, khô, giãn mạch, saomạch, trứng cá, mày đay… Bệnh tuyến giáp và một số bệnh tự miễn khác (viêm loétđại trực tràng chảy máu, viêm khớp dạng thấp,…) có thể xảy ra trên những bệnhnhân này Bệnh gan di truyền có trước cũng cần phải khai thác

Một số cận lâm sàng của viêm gan mạn tính

- Các xét nghiệm sinh hóa:

+ Viêm gan mạn tính: AST, ALT, ít thay đổi

+ Đợt cấp viêm gan mạn tính: AST tăng cao hơn ALT [6]

- Các xét nghiệm khác: Các xét nghiệm miễn dịch phát hiện virus viêm gan:HBsAg, HBeAg,

- Siêu âm gan: kích thước, tính chất, tình trạng xơ gan Siêu âm trong chẩnđoán viêm gan mạn tính có độ nhạy và độ đặc hiệu thấp, chỉ thấy được hình ảnh gan

to, chiều cao gan trên 12 cm, nhu mô gan thô và tăng

- Sinh thiết gan: dựa vào mô bệnh học có thể phân biệt viêm gan cấp và viêmgan mạn tính, nếu lấy từ 03 khoảng cửa trở lên thì việc đánh giá tổn thương gan vềmức độ và phạm vi viêm cũng như mức độ hoại tử (Histology Activity Index: HAI),

độ xơ hóa (Fibrosis: F)

Tiến triển và biến chứng của viêm gan mạn tính:

- Viêm gạn mạn tính diễn biến kéo dài nhiều năm, cuối cùng dẫn đến xơ gan

và ung thư gan (hầu hết ung thư gan đều có liên quan đến viêm gan virus B và C)nếu không được điều trị tích cực.

- Ở giai đoạn xơ gan, các triệu chứng viêm giảm dần, thay vào đó là các triệuchứng của xơ gan như hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa và hội chứng suy tế bàogan Bệnh nhân có bụng báng, phù, tĩnh mạch trướng thực quản, xuất huyết, bệnh lýnão gan, rối loạn đông máu, lách lớn,…[5] Xơ gan là hậu quả, được xem là mộtquá trình thụ động và không thể đảo ngược của nhu mô gan

1.1.5 Chẩn đoán viêm gan virus B mạn tính

Để chẩn đoán xác định viêm gan mạn, chẩn đoán theo mô bệnh học là quantrọng nhất

Để phân biệt các loại viêm gan mạn, các xét nghiệm huyết thanh học và sinhhọc phân tử đóng một vai trò quan trọng

Bệnh nhân được chẩn đoán viêm gan virus B mạn tính dựa theo tiêu chuẩn của

Bộ Y Tế 2019 [1]:

- HBsAg (+) ≥ 6 tháng

- Hoạt độ ALT/AST tăng từ 2 lần giá trị bình thường trở lên

- Sinh thiết gan có hình ảnh viêm gan mạn với nhiều mức độ hoại tử hoặc/và

xơ hóa gan

1.2 XƠ HÓA GAN

1.2.1 Định nghĩa

Xơ hóa gan (XHG) là một đáp ứng vết thương lành tự nhiên đối với tổnthương mô gan Mô sẹo được tạo ra nhằm giới hạn và bao bọc vùng bị tổn thương.Khi gan bị tổn thương sẽ gây hoạt hóa các con đường sinh xơ và chịu trách nhiệmchính gây rối loạn chức năng tế bào gan và tăng áp cửa Khi quá trình xảy ra liên tụcgây tích lũy dần tổ chức xơ hóa về sau đưa đến xơ gan và các biến chứng gan mất

bù cũng như ung thư gan [22] Nguyên nhân chính của xơ hóa gan hiện nay là viêmgan virus mạn, nghiện rượu và viêm gan nhiễm mỡ không do rượu [23] Hầu hếtviêm gan mạn đều dẫn đến xơ hóa gan và tiến triển đến xơ gan

1.2.2 Cơ chế bệnh sinh của xơ hóa gan

Khởi phát xơ hóa gan thường yên lặng, âm ỉ, thường không có triệu chứng và

diễn tiến từ từ thành xơ gan nếu không điều trị Quá trình tạo sợi được bắt đầu bởi

sự hoạt hóa và tăng sinh nguyên bào sợi vì nguyên bào sợi được hoạt hóa là nguồnchính của ECM trong gan bị tổn thương (ECM: Extracellular Matrix) [20] CácECM cao phân tử này chủ yếu protein sợi xơ có chức năng cấu trúc và kết dính baogồm các collagen và các proteoglycan Trong quá trình sinh xơ, nồng độ collagenloại I và III tăng gấp 8 lần Trong đó, collagen loại I tăng cao hơn đáng kể so vớicollagen loại III và làm thay đổi tỷ I/III từ 1/1 ở gan bình thường đến 2/1 ở gan xơ.Ngoài ra, gan còn có các collagen khác, tất cả chúng đều liên quan đến sự sinh xơquá mức và hậu quả cuối cùng đưa đến xơ gan có lượng collagen cao gấp 6 lần ganbình thường

Đối với viêm gan virus B mạn, sự tiến triển mô học được đặc trưng bởi sự giatăng lắng đọng các mô xơ xung quanh khoảng cửa sau đó hình thành các vách xơhóa (fibrous tissue) bắt cầu khoảng cửa với tĩnh mạch trung tâm

Cơ chất ngoại bào được sản sinh chủ yếu bởi tế bào hình sao gan (HSC:Hepatic Stellate Cell) Các HSC nằm trong khoảng Disse, giữa tế bào gan và tế bàonội mạc xoang gan Bình thường HSC ở trạng thái nghỉ, là nơi dự trữ chính vitamin

A Khi gan bị tổn thương các HSC bị hoạt hóa làm tăng sản xuất và giảm thoái triểnECM Quá trình hoạt hóa HSC gồm 2 giai đoạn:

- Giai đoạn khởi đầu: liên quan đến những thay đổi sớm về biểu lộ gen và kiểuhình giúp tế bào phản ứng với các cytokine và những kích thích khác Khởi đầu chủyếu do sự kích thích của hóc môn cận tiết (paracrine), là những chất được tiết ra từcác tế bào kế cận như tế bào nội mạc xoang gan, Kupffer, tế bào gan và tiểu cầu

- Giai đoạn duy trì: ảnh hưởng của những kích thích kéo dài nhằm duy trì kiểuhình đã hoạt hóa Hậu quả lâu dài liên quan đến autocrine (chất tiết ra từ tế bào vàtác động lên chính thụ thể của tế bào đó) cũng như paracrine Hoạt hóa HSC kéo dàilàm thay đổi các đặc tính riêng biệt của chúng như tăng sinh, hóa ứng động, tạo xơ,

co thắt, giảm thoái hóa cơ chất Hậu quả của những thay đổi này là gây tăng tích tụ

cơ chất ngoại bào [15]

Hình 1.3 Kiểu hình và các đặc tính của tế bào sao hoạt hóa [34]

(Nguồn: Friedman SL, J Biol Chem, 2000)

1.2.3 Các giai đoạn và mức độ xơ hóa gan

Có nhiều hệ thống điểm mô bệnh học để phân độ giai đoạn XHG như Knodell

IV (kết hợp cả điểm hoại tử, viêm và xơ hóa), Ishak (Knodell cải tiến), Scheuer,Batts-Ludwing (Scheuer cải tiến), Metavir

Theo Metavir, có 5 giai đoạn XHG bao gồm F0: không xơ hóa, F1: xơ hóakhoảng cửa, F2: xơ hóa khoảng cửa và vài cầu nối, F3: xơ hóa với nhiều cầu nốihay xơ hóa bắt cầu, F4: xơ gan [58] Ngoài ra, hệ thống điểm Metavir còn đánh giá

độ hoạt động (grade of activity) bao gồm A0: không hoạt tính viêm hoại tử, A: độhoạt động nhẹ, A2: độ hoạt động trung bình, A3: độ hoạt động nặng [58] Hệ thốngđiểm Metavir đơn giản và được sử dụng nhiều nhất

Các phương pháp đánh giá XHG không xâm nhập hiện nay hầu hết đều phân

độ giai đoạn XHG tương ứng theo phân loại của Metavir Theo Bộ Y Tế về đánhgiá mức độ và xơ hóa gan thì xơ hóa gan gồm 4 giai đoạn theo phân loại Metavirtrên mô học [2]:

- F0: không xơ hóa

- F1: xơ hóa khoảng cửa (portal fibrosis)

- F2: xơ hóa khoảng cửa với vài vách (portal fibrosis with few septa)

- F3: xơ hóa vách (septal fibrosis)

- F4: xơ gan

* Các mức độ xơ hóa gan gồm

- Xơ hóa nhẹ hay không xơ hóa: F0, F1

- Xơ hóa đáng kể (significant fibrosis): F ≥ 2

- Xơ hóa tiến triển hay nặng (advanced fibrosis): F ≥ 3 (có nguy cơ HCC rấtcao)

- Xơ gan (cirrhosis): F4

Đánh giá giai đoạn xơ hóa gan trong viêm gan virus mạn tính là rất quantrọng, chủ yếu để xác định bệnh nhân mắc bệnh gan tiến triển và nhằm thực hiệncác chiến lược tiên lượng và theo dõi biến chứng Các phương pháp không xâm lấn

là công cụ đáng tin cậy để phân giai đoạn xơ hóa gan và được sử dụng rộng rãi tạicác phòng khám mỗi ngày [26]

1.2.4 Vai trò của đánh giá xơ hóa gan

Đánh giá xơ hóa gan có 3 vai trò chính sau đây:

- Xác định mức độ tổn thương gan để quyết định thời điểm bắt đầu điều trị,tránh tiến triển đến xơ gan, đặc biệt khi có xơ hóa đáng kể

- Thiết lập chế độ theo dõi đặc biệt, xác định thời gian tối ưu để bắt đầu tầmsoát biến chứng (ung thư gan, giãn tĩnh mạch thực quản) đối với xơ hóa nặng và xơgan

- Tiên lượng, theo dõi và dự đoán đáp ứng điều trị [70]

1.3 CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐÁNH GIÁ XƠ HÓA GAN

Đánh giá xơ hóa gan bao gồm các phương pháp xâm nhập và không xâmnhập

Bảng 1.1 Các phương pháp đánh giá xơ hóa gan

- Các chỉ điểm xơ hóa gián tiếp

- Các chỉ điểm xơ hóa trực tiếp: Không chuyên biệt, chuyên biệt Chẩn đoán hình ảnh

- Hình ảnh cắt ngang

- Đo độ đàn hồi gan

Tĩnh: Đo độ đàn hồi thời gian thực (Real-Time Elastography:RTE)

Động: Đo độ đàn hồi thoáng qua (Transient Elastography : TE)

Đo độ đàn hồi bằng cộng hưởng từ (Magnetic ResonanceElastography: MRE)

Kỹ thuật ARFI (Acoustic Radiation Force Impulse: ARFI)

Đo độ đàn hồi sóng biến dạng (Shear Wave Elastography : SWE)hay ghi hình sóng biến dạng siêu thanh (Supersonic Shear waveImaging: SSI)

1.3.1 Sinh thiết gan

Sinh thiết gan đã được ứng dụng trong lâm sàng từ hơn một thế kỷ nay Năm

1883, Paul Ehrlich là người đầu tiên thực hiện sinh thiết gan qua da để khảo sát hàmlượng glycogen trong gan ở bệnh nhân bị đái tháo đường tại Đức [63]

Trong nhiều thập kỷ qua, các phương tiện chẩn đoán hình ảnh và xét nghiệmhuyết thanh đã trở thành công cụ quan trọng trong việc đánh giá bệnh lý gan, trongnhiều trường hợp có thể thay thế việc sử dụng sinh thiết gan và xét nghiệm môhọc Tuy nhiên, độ chính xác và giá trị chẩn đoán của các phương pháp này khôngphải lúc nào cũng có thể kết luận được và việc đánh giá mô học gan thường vẫn làtiêu chuẩn vàng để chẩn đoán [43] Ngoài ra, sinh thiết còn cung cấp nhiều thôngtin quan trọng khác cho bệnh lý gan mạn như mức độ viêm hoại tử, gợi ý nguyênnhân…Tuy nhiên, mẫu mô gan qua sinh thiết chỉ đại diện cho 1/50.000 thể tích

của toàn bộ lá [63] và có nhiều hạn chế: đây là phương pháp xâm nhập, kích thướcmẫu sinh thiết gan và vị trí sinh thiết có thể ảnh hưởng đến kết quả giải phẫu bệnh(GPB) Mặc dù mẫu sinh thiết là khá “nhỏ”, nhưng sinh thiết gan vẫn gây ra đau

và chảy máu nhẹ hoặc lớn (0,3%) và có thể dẫn đến các biến chứng khác ngay cảtrong điều kiện lâm sàng lý tưởng [52] Đánh giá XHG không chính xác do mẫusinh thiết không đạt lên đến 25% [67] Kết quả sinh thiết gan phụ thuộc nhiều vàonhà GPB Sự khác biệt về kết quả sinh thiết gan giữa các nhà GPB có thể lên đến25% [66] Mặc dù sinh thiết gan là tiêu chuẩn tham chiếu để đánh giá giai đoạn xơhóa, nhưng nó không hoàn hảo, nhiều hướng dẫn lâm sàng đã khuyến cáo sử dụngcác phương pháp không xâm lấn để phát hiện và phân loại giai đoạn xơ hóa gan,theo dõi và tầm soát một cách an toàn [21]

1.3.2 Chỉ điểm sinh học

Hiện nay, nhiều chỉ điểm sinh học huyết thanh hiện tại được sử dụng trên lâmsàng bao gồm: chỉ điểm sinh học trực tiếp- hầu hết là các protein phức tạp có nguồngốc từ nguyên bào sợi và tái tạo chất nền ngoại bào, hoặc chỉ điểm sinh học giántiếp là các xét nghiệm sinh hóa tương đối đơn giản [57]

1.3.2.1 Các chỉ điểm sinh học gián tiếp

Các chỉ điểm sinh học được tính toán dựa vào thông số của một số xét nghiệm

Bảng 1.2 Các chỉ điểm sinh hóa gián tiếp [9]

Phương

Mức độ XHG

AURO C

Xơ gan

0,770,800,83FIB4 Tuổi, AST, ALT,tiểu cầu NAFLDHCV Xơ ganNặng

Nặng

0,850,910,74Fibrostest

A2M, GGT,haptoglobin,apoA1, Bilirubin toàn

phần

Bệnh gan mạn (NAFLD, vi-rút,rượu) HCV

Đáng kểĐáng kể

Xơ gan

0,840,790,86

Hepascore Tuổi, giới, HA, A2M,GGT, bilirubin HCV Rượu

Đáng kể

xơ ganĐáng kể

Xơ gan

0,790,890,830,92Fibrometr

e Tuổi, HA, A2M,PT,tiểu cầu, Urea, AST HCV Đáng kểXơ gan 0,820,91A2M: Alpha-2-Macroglobulin, HA: Hyaluronic acid, PT: Prothrombin timeMột số chỉ điểm đơn giản chỉ dựa vào một vài thông số có sẵn như chỉ sốARRI, FIB4, điểm xơ hóa NAFLD; một số được tính toán và đòi hỏi nhiều thông sốphức tạp hơn như Fibrotest, Fibrosure, Fibrometre…Các chỉ điểm gián tiếp khácbao gồm chỉ số Forns, Lok, FibroIndex, Actitest Ngoài ra, một số chỉ điểm đượcdùng để đánh giá XHG trong một số bệnh gan riêng biệt như điểm xơ hóa NAFLD,điểm BART và BAAT trong NAFLD; chỉ số PGA và PGAA trong bệnh gan rượu

1.3.2.2 Các chỉ điểm trực tiếp

Phản ảnh quá trình tổng hợp và thoái biến collagen và các men liên quan đếnquá trình sinh tổng hợp hay thoái hóa glycoprotein của cơ chất gian bào vàproteoglycans/ glycosaminoglycans

Các chỉ điểm trực tiếp gồm: (1) không chuyên biệt như FibroSpect II,SHASTA, bảng xơ hóa gan châu Âu, (2) chuyên biệt liên quan đến lắng đọng cơchất gian bào như Procollagen type I carboxy-terminal peptide, Procollagen type IIIamino-terminal peptide, Collagens I, IV; liên quan đến thoái biến cơ chất gian bàonhư Matrix metalloproteinase-2, 3, 9, TIMP-1, -2 và Cytokin và Chemokin liênquan đến XHG Cũng như các chỉ điểm gián tiếp, vẫn chưa có chỉ điểm trực tiếpnào được xem là đạt chuẩn và hiện đang sử dụng rất ít trong thực hành lâm sàng vàcần nghiên cứu nhiều hơn

Bảng 1.3 Các chỉ điểm sinh học trực tiếp

Không chuyên biệt:

- FibroSpect II: gồm axit hyaluronic, TIMP-1 và alpha-2-macroglobulin

- SHASTA: kết hợp Hyaluronic acid, AST VÀ Albumin

- Bảng xơ hóa gan Châu Âu (The European Liver Fibrosis panel: ELF): tuổi,nồng độ axit hyaluronic, amino-terminal propeptide của collagen loại III

và TIMP-1

Chuyên biệt

- Liên quan đến lắng đọng cơ chất gian bào

• Procollagen type I carboxy-terminal peptide ( PICP)

• Procollagen type III amini-terminal peptide (PIIINP or P3NP)

• Collagens loại I, IV: Laminin, Hyaluronic acid, Chrondrex

- Liên quan ddeeens thoái biến cơ chất gian bào

• Matrix metalloproteinase-2, 3, 9

• TIMP-1 và 2

- Các Cytokin và Chemokin liên quan đến xơ hóa gan

• Yếu tố tăng trưởng biến đổi (Transforming growth factor: TGF)beta, alpha

• Yếu tố tăng trưởng từ tiểu cầu (Platelet derived growth factor: PDGF)

1.3.2.3 Ưu điểm và hạn chế

Trong những năm gần đây, các chỉ điểm huyết thanh đã được sử dụng rộng rãi,

vì tính sẵn có, dễ sử dụng, khách quan và chi phí thấp hơn so với sinh thiết gan.Phần lớn các xét nghiệm này được thực hiện trong bệnh viêm gan virus hoặc bệnhgan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD) nhưng đã được sử dụng trong nhiều bệnh

lý gan khác [18] Các chỉ điểm sinh học có độ chính xác tốt giúp xác định hay loạitrừ xơ hóa nặng và xơ gan Bất lợi chung của các chỉ điểm sinh học là kém nhạy ởcác giai đoạn xơ hóa sớm và không chuyên biệt cho gan [67] Do đó, kết quả có thể

bị ảnh hưởng khi có tình trạng viêm, xơ hóa các tạng ngoài gan và bị ảnh hưởng dogiảm tốc độ thải trừ khi suy thận, suy gan hay ứ mật Hiện nay vẫn chưa có chỉ điểmsinh học nào được xem là đạt chuẩn và lựa chọn chỉ điểm nào để đánh giá XHG tùythuộc vào khả năng thực hiện của từng cơ sở y tế

1.3.3 Chẩn đoán hình ảnh

Hình ảnh cắt lớp của gan qua các phương tiện như SA, CT và MRI không thể

phát hiện XHG ở giai đoạn sớm, chỉ có thể tin cậy đối với một số biểu hiện xơ gannhư nốt tăng sinh và dấu hiệu tăng áp tĩnh mạch cửa (tăng đường kính và giảm vậntốc dòng chảy tĩnh mạch cửa) Vai trò chính của các phương pháp này là xác nhận

xơ gan ở những bệnh nhân có bệnh cảnh lâm sàng của bệnh gan mạn tiến triển

Đo độ đàn hồi gan là một phương pháp không xâm lấn và hiện được chấpnhận rộng rãi, đánh giá xơ hóa trong thực hành lâm sàng Hầu hết các phương pháp

đo tốc độ lan truyền của sóng biến dạng để ước tính độ cứng của gan [55]

Đối với kỹ thuật TE (Transient Elastography) với máy Fibroscan, lực được tạo

ra bởi sự rung cơ học thoáng qua hay liên tục như đo độ đàn hồi bằng cộng hưởng

từ (Magnetic resonance imaging: MRI) Đối với kỹ thuật ARFI và ghi hình sóngbiến dạng siêu thanh (Supersonic Shear wave Imaging: SSI) lực được tạo ra bởixung lực xạ âm Các nghiên cứu đều cho thấy TE có độ chính xác cao trong đánhgiá XHG Độ chính xác của kỹ thuật TE để chẩn đoán xơ hóa đáng kể, xơ hóa nặng

và xơ gan lần lượt là 0,84; 0,89 và 0,94 trong nghiên cứu phân tích tổng hợp củaFriedrich [56] Hiện nay máy Fibroscan được sử dụng rộng rãi trong thực hành lâmsàng để đánh giá XHG và đã có mặt tại rất nhiều quốc gia trên thế giới

TE có ưu điểm: Đây là kỹ thuật được sử dụng rộng rãi, nhanh, không xâmnhập, dễ lặp lại, AUROC > 0,9 cho bệnh nhân xơ gan, giá trị tiên lượng trong xơgan còn bù đã được công nhận rõ ràng, có thể áp dụng cho nhiều bệnh gan khácnhau [32]

Hạn chế: khó đánh giá ở người có khoảng liên sườn hẹp, quá mập, độ cứnggan không phải lúc nào cũng phản ánh xơ hóa gan (thường dương tính giả trongtrường hợp tắc mật, viêm – hoại tử,…) [10]

Kỹ thuật ARFI: sẽ được trình bày chi tiết ở mục 1.4.3

1.3.4 Phối hợp các phương pháp không xâm nhập

Mỗi phương pháp đánh giá XHG đều có những thuận lợi và bất lợi riêng Do

đó kết hợp các phương pháp với nhau có thể cải thiện độ chính xác, độ đặc hiệu haycác giá trị dự đoán…và giúp hạn chế nhu cầu sinh thiết gan Một số nghiên cứu chothấy khi phối hợp 2 phương pháp không xâm nhập trong đánh giá XHG làm tăngmột vài giá trị như độ đặc hiệu, giá trị dự đoán dương (Positive Predictive Value:

PPV), giá trị dự đoán âm (Negative predictive value: NPV) hay độ chính xác.

Phối hợp chỉ điểm sinh học với phương pháp đo độ đàn hồi gan trong nghiêncứu của Sempoux và cộng sự cho thấy kết hợp APRI với kỹ thuật TE có độ chínhxác cao hơn so với kỹ thuật TE hay APRI đơn độc trong chẩn đoán các mức độXHG trên bệnh nhân bị bệnh gan mạn Diện tích dưới đường cong ROC(AUROC) của APRI, kỹ thuật TE và kết hợp 2 phương pháp này lần lượt là 0,709;0,837; 0,849 đối với ≥ F2, lần lượt là 0,816; 0,906; 0,936 đối với ≥ F3 và 0,820;0,930; 0,944 đối với F4 [62]

Phối hợp các chỉ điểm sinh học APRI kết hợp với ARFI được nghiên cứu năm

2015 trên 119 trường hợp bệnh nhân VGM được chẩn đoán bằng giải phẫu bệnh từkhoa Tiêu hóa bệnh viện Nhân Dân 115 [15] Kết quả cho thấy tăng độ đặc hiệu lên100% đối với xơ hóa đáng kể và 98,9% đối với xơ hóa nặng; tăng PPV lên 100%đối với xơ hóa đáng kể và 92,3% đối với xơ hóa nặng so với kỹ thuật ARFI vàAPRI Do đó, phối hợp 2 phương pháp giúp xác định và dự đoán xơ hóa đáng kể vànặng tốt hơn so với kỹ thuật ARFI hay APRI

Kết hợp một cách hợp lý các phương pháp không xâm nhập để đánh giá XHG

có thể hạn chế sinh thiết gan trong nhiều trường hợp Kết hợp phổ biến nhất hiệnnay là 1 chỉ điểm sinh học với 1 phương pháp đo độ đàn hồi gan

1.4 PHƯƠNG PHÁP KHÔNG XÂM NHẬP ĐƯỢC SỬ DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU

1.4.1 Tỷ Gamma-glutamyl transpeptidase (GGT) và tiểu cầu (GPR)

GPR là một chỉ số mới được báo cáo để đánh giá mức độ xơ hóa gan, có giá trịtrong việc dự đoán xơ hóa gan Vào tháng 6 năm 2015, Lemoine và cộng sự lần đầutiên báo cáo trong phân tích đa biến, gamma-glutamyl transpeptidase (GGT) và sốlượng tiểu cầu là những yếu tố dự báo độc lập về xơ hóa đáng kể Do đó, tỷ GGTtrên tiểu cầu (GPR) đã được phát triển GPR có thể được sử dụng rộng rãi như mộtyếu tố dự đoán độc lập để đánh giá xơ hóa gan ở bệnh nhân viêm gan virus B mạn ởTây Phi, và độ nhạy của GPR cao hơn so với APRI và FIB-4 [45]

GPR là một chỉ số đơn giản, thuận tiện, chi phí thấp và không xâm lấn để đánhgiá mức độ xơ hóa gan của bệnh nhân và nó có thể cải thiện đáng kể độ nhạy và độ

đặc hiệu của chẩn đoán xơ hóa gan ở viêm gan virus B mạn khi kết hợp với FIB-4hoặc APRI Trong tương lai, việc đánh giá mức độ xơ hóa gan ở bệnh nhân nhanhhơn và dễ dàng hơn, tránh được những biến chứng do sinh thiết gan gây ra và làmgiảm tỷ lệ bệnh nhân cần sinh thiết gan [39]

GPR là viết tắt của tỷ GGT trên tiểu cầu, được tính dựa vào công thức:

Nghiên cứu của Lemoine 2015 phân tích sự kết hợp của GGT và PLT và thấyrằng GPR tốt hơn nhiều so với FIB-4 và APRI trong việc dự đoán xơ hóa gan đáng kể[45] Tuy nhiên, do quy mô mẫu nhỏ nên giá trị của nghiên cứu còn hạn chế Để khảosát thêm giá trị của GPR, phân tích mối tương quan của 390 bệnh nhân viêm gan Bmạn mới được chẩn đoán không được điều trị bằng liệu pháp bảo vệ gan, thuốc chống

xơ hóa gan hoặc thuốc kháng virus để đánh giá mối tương quan của GPR, APRI vàFIB-4 với tuổi, giới tính, tiền sử bệnh, chức năng gan (Bilirunbin toàn phần, ALT,AST), GGT, PLT và giai đoạn xơ hóa mô gan Kết quả cho thấy GPR, APRI và FIB-4không có mối tương quan với tuổi, giới tính hoặc thời gian của bệnh nhân CHB,nhưng có tương quan với Bilirubin toàn phần, AST, ALT, GGT và PLT Hơn nữa,GPR, APRI và FIB-4 có liên quan tích cực với chức năng gan và mức độ bệnh lý môgan (P < 0,01) AUROC cho GPR ở F1, F2, F3 và F4 lần lượt là 0,723; 0,741; 0,826

và 0,833; tốt hơn đáng kể so với giá trị của APRI và FIB-4 (F1: 0,581 và 0,612; F2:0,706 và 0,711; F3: 0,73 và 0,751; và F4: 0,799 và 0,778) Điểm giới hạn chẩn đoáncho mỗi giai đoạn lần lượt là 0,402; 0,448; 0,548 và 0,833 [39] Những kết quả nàychỉ ra rằng GPR không chỉ có thể được sử dụng như một chỉ số để đánh giá mức độnghiêm trọng của tổn thương gan cấp tính, mà còn có giá trị tiềm năng trong việcđánh giá mức độ xơ hóa gan ở bệnh nhân viêm gan B mạn

1.4.2 Chỉ số APRI

APRI là một chỉ số đánh giá XHG đơn giản, dễ tính toán nhất dựa vào các thông

số có sẵn từ các xét nghiệm thường qui, với độ chính xác có thể chấp nhận được [16].Công thức tính APRI được xây dựng bởi nghiên cứu của Wai CT và cộng sự(2003) tại Trường Đại học Ann Arbor của Hoa Kỳ nhằm đánh giá xơ hóa gan tiến

triển và xơ gan ở bệnh nhân viêm gan C [71].

Công thức tính APRI như sau [71]:

* ULN (Upper Limit of Normal): giới hạn bình thường trên của phòng xétnghiệm nơi gửi mẫu máu để đo ngưỡng AST huyết thanh

APRI được tính dựa vào số lượng tiểu cầu và ngưỡng AST trong huyết thanh,những thông số dễ dàng có được ở bất kỳ phòng xét nghiệm nào Có mối tươngquan nghịch giữa số lượng tiểu cầu và tương quan thuận giữa nồng độ AST với quátrình tiến triển của XHG XHG càng tiến triển thì số lượng tiểu cầu càng giảm vànồng độ AST trong huyết thanh càng tăng [15]

XHG tiến triển gây tăng áp tĩnh mạch cửa dẫn đến giảm tiểu cầu do tăng bắtgiữ và phá hủy tiểu cầu ở lách Tiến triển XHG kèm với tế bào gan giảm sản xuấtthrombopoietin dẫn đến giảm sản xuất tiểu cầu trong bệnh gan mạn Ngoài ra, tăngtiêu thụ tiểu cầu, biểu hiện bằng giảm đời sống tiểu cầu, là một cơ chế quan trọnggây giảm tiểu cầu ở bệnh gan mạn Trong tế bào gan, ALT chỉ có trong bào tương,trong khi AST có 20% trong bào tương và 80% trong ty thể Sự tăng AST không đặchiệu nhưng cho thấy có tổn thương gan mạn tính và tổn thương ty thể của tế bàogan Bệnh gan tiến triển kèm tổn thương ty thể làm tăng phóng thích đáng kể ASTvào huyết thanh nhiều hơn tương đối so với ALT Tăng ngưỡng AST do tổn thương

ty thể cùng với tiến trình XHG làm giảm đào thải AST ở xoang gan dẫn đến tăngAST trong máu

Chỉ số APRI có khả năng áp dụng cao, đặc biệt hữu ích trọng bước đầu đánhgiá xơ hóa gan, loại trừ xơ hóa gan đáng kể, giảm nhu cầu sinh thiết gan từ 50% -80% trường hợp [44]

Các nghiên cứu gần đây cho thấy APRI tương quan có ý nghĩa với các giaiđoạn xơ hóa gan mô học và tương quan với vận tốc sóng biến dạng đo bằng kỹ thuậtARFI theo nghiên cứu của Thái Thị Thùy Linh (r = 0,715, p<0,001) [11], Trần Thị

Khánh Tường (r = 0,41, p = 0,001) [15].

APRI được nghiên cứu nhiều trên bệnh nhân nhiễm virus viêm gan B, C mạn

và một số nghiên cứu trên NAFLD và bệnh gan rượu Một nghiên cứu phân tíchtổng hợp gồm 40 nghiên cứu về giá trị của APRI trong đánh giá XHG trên bệnhnhân nhiễm virus viêm gan C mạn (2011) [78] cho thấy: với giá trị ngưỡng là 0,7,APRI có độ nhạy là 77%, độ đặc hiệu là 72% trong chẩn đoán xơ hóa đáng kể; vớigiá trị ngưỡng là 1, có độ nhạy là 61%, độ đặc hiệu là 64% trong chẩn đoán xơ hóanặng và với giá trị ngưỡng là 1,0 cho độ nhạy là 76% và độ đặc hiệu là 72% trongtrong chẩn đoán xơ gan Độ chính xác trong chẩn đoán xơ hóa đáng kể là 77%, xơhóa nặng là 80% và xơ gan là 83% Mặc dù APRI có độ chính xác vừa phải, thấphơn so với Fibrotest, Fibrometer, Fibroscore trong xác định xơ hóa đáng kể và xơgan [78], nhưng chỉ số này thực sự là một công cụ phổ biến, giá thành thấp và hữuích để bước đầu đánh giá XHG, giúp loại trừ xơ hóa nặng và xơ gan, đặc biệt trongnhững khu vực có hệ thống chăm sóc sức khỏe hạn chế và tần suất nhiễm virusviêm gan B, C cao như ở nước ta

Ngưỡng APRI đánh giá xơ hóa gan được đề xuất như sau [1]:

Kỹ thuật được giới thiệu đầu tiên bởi kỹ sư người Mỹ, Kathryn Nightingale và cộng

sự năm 2001 Kỹ thuật ghi hình ARFI được tích hợp vào máy SA dòng Acuson S2000,S3000TM có sẵn của hãng Siemens và có mặt đầu tiên ở thị trường vào năm 2008 [16].Tại Việt Nam, kỹ thuật này có mặt tại bệnh viện Nhật Tân, An Giang vào năm 2010,Trung tâm Y khoa Medic thành phố Hồ Chí Minh, Trung tâm Y khoa Medic Huế vào năm

2011 và bệnh viện Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh vào năm 2012

Kỹ thuật ARFI hoạt động theo nguyên lý ghi hình bằng xung lực xạ âm có thểkhảo sát các mô ở sâu mà không phải ấn đầu dò [17] Lực bức xạ âm âm là kết quả

từ một chuyển đổi động lượng từ sóng siêu âm lan truyền đến mô qua đó truyền đitheo luật hấp thụ và cơ chế tán xạ Mô cơ thể được xem như một chất dịch nhớt đểđáp ứng với truyền sóng âm.

Giá trị trong đánh giá xơ hóa gan một nghiên cứu phân tích tổng hợp của ISporea và cộng sự (2010) với 72 bệnh nhân viêm gan B, C mạn cho kết quả độchính xác khác nhau trong các mức độ xơ hóa, trong đó xơ hóa nặng và xơ gan có

độ chính xác rất cao trên 86.6% Độ nhạy và độ đặc hiệu đối với các mức độ xơ hóađều chấp nhận được, đặc biệt cao với xơ hóa nặng và xơ gan [65]

Nhằm so sánh giá trị của kỹ thuật ARFI và kỹ thuật TE trong chẩn đoán XHG,Silvia Colombo và cộng sự (2012) đã tiến hành một nghiên cứu tổng hợp với 45bệnh nhân viêm gan mạn Kết quả cho thấy tỷ lệ thất bại của kỹ thuật TE là 12,5%,trong khi AFRI là chưa ghi nhận [27] Độ nhạy, độ đặc hiệu và độ chính xác của kỹthuật ARFI và kỹ thuật TE trong chẩn đoán xơ hóa đáng kể và xơ gan cho thấy kếtquả tương tự nhau nhưng ARFI có một số ưu điểm vượt trội là được tích hợp vàomáy siêu âm, giúp quan sát tốt hơn các cấu trúc giải phẫu nên khả năng thực hiệnthành công ở hầu hết trường hợp

Một nghiên cứu khác đa trung tâm của Friedrich-Rust M và cộng sự tại Đức(2012) trên 131 bệnh nhân VGBM có sinh thiết gan cho thấy AUROC của kỹ thuậtARFI và TE lần lượt là 0,75 và 0,83 đối với ≥ F2; 0,93 và 0,94 đối với ≥ F3 và 0,97

và 0,93 đối với XG (F4) Không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa 2 kỹ thuật này [35].Còn trong nghiên cứu của Rizzo và cộng sự (2011) tiến hành trên 139 bệnhnhân viêm gan mạn [60] Kết quả cho thấy TE không đáng tin cậy ở chín bệnh nhân(6,5%), trong khi không có trường hợp nào (0%) được ghi nhận các phép đo ARFIkhông hợp lệ (P = 0,029), hình ảnh ARFI chính xác hơn so với TE để đánh giá cảhai loại xơ hóa gan nặng và đáng kể

Qua các nghiên cứu đa số có đối chiếu với kết quả mô học Kết quả đều chothấy ARFI là một kỹ thuật rất có giá trị và đáng tin cậy trong chẩn đoán XHG ởbệnh nhân VGM có hoặc chưa có XG do nhiều nguyên nhân khác nhau Tuy nhiênchưa có sự đồng thuận nào về giá trị ngưỡng ở các giai đoạn XHG

-Ưu điểm và hạn chế:

Ưu điểm: ARFI là một kỹ thuật siêu âm đàn hồi mới, tiên tiến cho phép đánh

giá nhanh xơ hóa gan và gần như không có phản ứng bất lợi nào Đây là mộtphương pháp đánh giá XHG không xâm nhập, thực hiện đơn giản và nhanh chóng,tiến hành như SA thường qui, nên bệnh nhân và người làm đều thoải mái chỉ mấtthời gian khoảng 5 phút và có sự đồng thuận tốt giữa các người làm Ngay sau khiđánh giá SA gan, kỹ thuật ARFI cho thông tin về mức độ XHG tại chỗ mà khôngcần phải mua thêm máy khác, điều này không thể làm với kỹ thuật TE Hầu hết cácnghiên cứu trên thế giới cho thấy kỹ thuật này có giá trị tương đương kỹ thuật TEtrong đánh giá XHG Tuy nhiên, kỹ thuật ARFI vượt trội hơn so với kỹ thuật TE vì

có thể thực hiện được trên bệnh nhân có báng bụng, khoảng gian sườn hẹp trong khi

kỹ thuật TE không thực hiện được trên những đối tượng này

Hạn chế: Vùng khảo sát của kỹ thuật ARFI nhỏ hơn so với kỹ thuật TE Kỹthuật ARFI chưa được nghiên cứu và sử dụng rộng rãi như kỹ thuật TE Chưa có giátrị tham chiếu thống nhất của SWV cho các giai đoạn XHG

1.5 CÁC NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI

1.5.1 Các nghiên cứu liên quan đến đề tài ở nước ngoài

*Tỷ GPR

Năm 2015, Lemoine và cộng sự đã nghiên cứu tiền cứu độ chính xác chẩnđoán của GPR, Fibroscan, chỉ số APRI và Fib-4 ở bệnh nhân người Gambia mắcviêm gan virus B mạn và cả trong nhóm bệnh nhân viêm gan virus B mạn của Pháp

và Senegal Nghiên cứu được thực hiện trên 135 bệnh nhân viêm gan virus B mạnchưa từng điều trị và đã được sinh thiết gan (tiêu chuẩn vàng) 39% bị xơ hóa đáng

kể (giai đoạn xơ hóa Metavir ≥F2) và 15% bị xơ gan (F4) Ở Gambia, AUROC củaGPR cao hơn đáng kể so với APRI và Fib-4 để dự đoán ≥F2, ≥F3 và F4 Ở Senegal,AUROC của GPR tốt hơn đáng kể so với Fib-4 và APRI cho ≥F2 (0,73, 95% CI0,59 đến 0,86) và tốt hơn Fib-4 và Fibroscan cho ≥F3 (0,93, 0,87 đến 0,99) Ở Pháp,AUROC của GPR để chẩn đoán ≥F2 (0,72, 95% CI 0,59 đến 0,85) và F4 (0,87, 0,76đến 0,98) tương đương với APRI và Fib-4 Kết quả cho thấy GPR là một phươngpháp đánh giá xơ hóa gan không xâm nhập có độ chính xác hơn APRI và Fib-4 chogiai đoạn xơ hóa gan ở bệnh nhân viêm gan virus B mạn ở Tây Phi [45]

Nghiên cứu của Hu Y.C và cộng sự (2017) tại Trung Quốc trên 390 bệnh nhânviêm gan virus B mạn không được điều trị cho thấy GPR, APRI và FIB-4 có tương

quan thuận với xơ gan (P <0,01); AUROC của GPR ở các giai đoạn F1, F2, F3 vàF4 lần lượt là 0,723, 0,741, 0,826 và 0,833, cao hơn đáng kể so với các giá trị tươngứng của FIB-4 và APRI (F1: 0,581 , 0,612; F2: 0,706, 0,711; F3: 0,73, 0,751; và F4:0,799, 0,778) Độ nhạy và độ đặc hiệu chẩn đoán lần lượt là 88,8% và 87,5% ở F1,72,7% và 89,7% ở F2, 81,3% và 98,6% ở F3, và 80% và 97,4% ở F4 khi kết hợpGPR và APRI; 86,6% và 90,2%, 78,4% và 96%, 78,6% và 97,4%, và 73,2% và97,9%, tương ứng khi kết hợp GPR và APRI; 80,2% và 89%, 65% và 89%, 70,3%

và 98,5%, và 78,8% và 96,8%, tương ứng khi kết hợp GPR và FIB-4; và lần lượt là83,6% và 87,9%, 76,8% và 96,6%, 72,7% và 98%, và 74,4% và 97,7% khi kết hợpGPR và FIB-4 [39]

Nghiên cứu cả Huang và cộng sự (2017) tại Trung Quốc trên 332 bệnh nhânviêm gan B mạn tính dương tính với HBeAg và âm tính với HBeAg Nghiên cứucho thấy AUROC của GPR trong dự đoán xơ hóa gan đáng kể, xơ hóa gan tiếntriển và xơ gan lần lượt là 0,732 (KTC 95% 0,663 đến 0,801), 0,788 (KTC 95%0,729 đến 0,847) và 0,753 (KTC 95% 0,692 đến 0,814) Các so sánh sâu hơn chothấy giá trị chẩn đoán của GPR không khác biệt đáng kể với APRI, FIB-4 vàRPR trong việc xác định xơ hóa đáng kể, xơ hóa tiến triển và xơ gan, nhưng nócao hơn đáng kể so với AAR và NLR ở cả CHB dương tính HBeAg và CHB âmtính HBeAg [40]

Nghiên cứu của Ayman Alsebaey và cộng sự (2019) tại Ai Cập trên 219 bệnhnhân viêm gan B mạn được đo độ đàn hồi gan bằng Fibroscan, cho kết quả ngưỡngcắt tối ưu của GPR> 0.69 thì độ nhạy và độ đặc hiệu trong việc dự đoán F4 là 70%

và 94% Ngưỡng cắt của GPR là 0.42 thì độ nhạy và độ đặc hiệu dự đoán ≥ F2 lầnlượt 69% và 67% [19]

0,5, 1,0 và 1,5 có độ nhạy và độ đặc hiệu lần lượt là (70% và 60%), (50% và 85%)

và (36,9% và 92,5%) để chẩn đoán XHG có ý nghĩa (AUROC 0,7407), XHG đáng

kể (AUROC 0,7347) và XG (AUROC 0,7268) [76]

Từ những kết quả trên cho thấy APRI là một chỉ số khá đơn giản, dễ tính toán

và có độ chính xác ở mức có thể chấp nhận được để chẩn đoán XHG Đặc biệt làtrong bối cảnh không có các phương tiện khác để đánh giá XHG

1.5.2 Các nghiên cứu liên quan đến đề tài ở trong nước

Nghiên cứu của Nguyễn Đình Chương (2019) trên 114 bệnh nhân được chẩnđoán viêm gan virus B mạn tính tại Thành phố Hồ Chí Minh nhằm khảo sát tươngquan của APRI và GPR với ARFI trong đánh giá xơ hóa gan Nghiên cứu ghi nhậnAST, GGT, và số lượng tiểu cầu là các biến số độc lập dự đoán XHG với tỉ sốchênh lần lượt 1,49 (KTC 95% 1,02-1,67, p <0,001), 1,28 (KTC 95% 1,06-1,55, p

<0,001), 0,58 (KTC: 95%, 0,35-0,95, p <0,001) AST, GGT có mối tương quanthuận, mức độ yếu với mức độ XHG thông qua hệ số tương quan Spearman (rho)lần lượt là 0,445 và 0,447, p <0,001 Ngược lại, số lượng tiểu cầu có mối tươngquan nghịch, mức độ yếu với mức độ XHG, rho=-0,418, p <0,001 Hai chỉ sốGPRI, APRI có mối tương quan thuận, mức độ trung bình với mức độ XHG, rholần lượt là 0,523, 0,512, p <0,001 [3]

Nghiên cứu của Thái Thị Thùy Linh (2013) được thực hiện trên 45 bệnh nhânviêm gan virus B mạn Đối với dự đoán xơ hóa gan có ý nghĩa, APRI có AUROC là0,876, ngưỡng cắt là 1,07, với độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị tiên đoán dương, giá trịtiên đoán âm lần lượt là 76,7%, 86,7%, 92,0%, 65,0% APRI trong dự đoán xơ hóagan nặng là 0,823, ngưỡng cắt 1,30, với độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị tiên đoándương, giá trị tiên đoán âm lần lượt là 81,0%, 75,0%, 73,9%, 81,8% APRI trong dựđoán xơ gan là 0,841, ngưỡng cắt 1,47, với độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị tiên đoándương, giá trị tiên đoán âm lần lượt là 92,3%, 71,9%, 57,1%, 95,8% [11]

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu gồm 79 bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính trên 18tuổi đến khám tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế và Trung Tâm Y Tếhuyện Phú Vang từ tháng 5/2021 đến tháng 9/2022

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh

Bệnh nhân đã được chẩn đoán viêm gan virus B mạn tính hội đủ các tiêuchuẩn chẩn đoán viêm gan B mạn tính dựa vào tiêu chuẩn của Bộ Y Tế (2019) vàđược đo độ đàn hồi gan bằng kỹ thuật ARFI

Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm gan B mạn tính dựa vào tiêu chuẩn của Bộ Y Tế(2019):

- HBsAg (+) ≥ 6 tháng

- Hoạt độ ALT/AST tăng từ 2 lần giá trị bình thường trở lên

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

-Bệnh nhân từ chối tham gia vào nghiên cứu

-Phụ nữ có thai

-Bệnh nhân có transaminase ≥ 5 lần giá trị bình thường

-Bệnh nhân VGVRB đồng nhiễm HCV hoặc HIV

-Bệnh nhân VGVRB có bệnh khác kết hợp như gan nhiễm mỡ, bệnh gan dorượu, nghiện rượu (uống rượu > 40 g/ngày đối với nam và > 20 g/ngày đối với nữ),bệnh gan do thuốc: có sử dụng thuốc thảo dược hay tân dược trong thời gian dài,viêm gan rượu, xơ gan mất bù, ung thư biểu mô tế bào gan…

-Bệnh nhân có bệnh lý nặng kéo dài như bệnh nhân bị bệnh tim, não hoặc thậnnặng, tâm thần, bệnh về máu, nhiễm trùng nặng mà không thể tham gia nghiên cứu

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Nghiên cứu mô tả cắt ngang

2.2.1 Cỡ mẫu nghiên cứu

Để nghiên cứu ước tính tương quan trường hợp có 2 biến liên tục, chúng ta cócông thức tính cỡ mẫu riêng Trong nghiên cứu này có sự phối hợp của tỷ GPR vàchỉ số APRI trong đánh giá xơ hóa gan, nên công thức tính cỡ mẫu như sau [14]:

C là hằng số phụ thuộc vào α (sai lầm loại 1) và β (sai lầm loại 2)

Với α (sai lầm loại 1)=0,01 và β (sai lầm loại 2)=0,05 thì C=19,84

Trong thực thế chúng ta không biết p nên có thể ước tính thông qua hệ sốtương quan cho Hệ số tương quan rho=0,589 theo nghiên cứu của Lê Trung Thi[13]

Ta có n ≥47 bệnh nhân Vậy cỡ mẫu nghiên cứu dự kiến tối thiếu là 47 bệnhnhân

Nghiên cứu chúng tôi thu nhận được 79 bệnh nhân thỏa tiêu chuẩn nghiêncứu

2.2.2 Phương pháp chọn mẫu

Chọn mẫu thuận tiện

2.2.3 Không gian và thời gian nghiên cứu

Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế và Trung Tâm Y Tế huyện Phú VangThời gian nghiên cứu: từ tháng 03/2021 đến 09/2022

Được thực hiện bằng máy huyết học tự động tiên tiến, có độ tin cậy cao gồm

KX-21 (18 thông số), XS 800 (24+2 thông số), SN L ( 26 thông số) của hãngSYSMEX có khả năng nhận diện tế bào đến 95%, giúp hạn chế tăng hay giảm tiểucầu giả tạo.

Nguyên lý: Dựa trên nguyên lý đếm tế bào theo dòng trên máy tự động Các tếbào lưu thông trong huyết tương sẽ được nhận diện dựa trên sự khác nhau về chỉ sốđiện trở, hình thái, kích thước Nguyên lí đo theo phương pháp đếm tế bào dòngchảy huỳnh quang sử dụng laser bán dẫn, phương pháp đo trở kháng tập trung dòngchảy động học (kênh đo hồng cầu/tiểu cầu), Phương pháp SLS-hemoglobin không

sử dụng Cyanide (kênh đo HGB)

Giá trị giảm của tiểu cầu: < 150 x 109/L

2.2.4.2 AST, ALT

Các xét nghiệm sinh hóa bao gồm cả AST, ALT được đo bằng máy Cobas© 8000thực hiện tại khoa xét nghiệm Bệnh viện Trường đại học Y Dược Huế và máy MindrayBS-2000E thực hiện tại khoa Xét nghiệm Trung Tâm Y tế huyện Phú Vang

Kỹ thuật lấy máu: Nếu có dùng garo thì sau khi kim vào tĩnh mạch phải mởgaro ra ngay để tránh thay đổi thành phần máu, tháo kim, bơm nhẹ máu vào thànhống nghiệm không để sủi bọt và tránh vỡ hồng cầu

Nguyên lý: So màu, hoạt độ AST, ALT xác định dựa trên các phản ứng

+Đo hoạt độ của AST trong huyết thanh:

Xác định động học của AST bằng cách cho huyết thanh tác dụng với cơ chất,rồi định lượng oxaloacetate hình thành

L-aspartate + α-Cetoglutarat  Oxaloacetate + L-glutamate

Oxaloacetate + NADPH  L-maleate + NAD

Thuốc thử: Đệm pH, L-aspartate, MDH, LDH, NADH, Cetoglutarat

Thực hiện: trộn huyết thanh của bệnh nhân với thuốc thử ủ trong vòng 1 phút

ở nhiệt độ phản ứng, đọc độ hấp thụ ban đầu, đich lại cho chính xác sau 1,2,3 phút.Ghi kết quả trên máy đơn vị U/L

+Đo hoạt độ của ALT trong huyết thanh:

Xác định động học của ALT bằng cách cho huyết thanh tác dụng với cơ chất,rồi định lượng oxaloacetate hình thành

L-alanine + Cetoglutarat  Pyruvat + L-glutamate

Pyruvat + NADPH  L-maleate + NAD

Thuốc thử: Đệm pH, L-alanine, MDH, LDH, NADH, Cetoglutarat

-Giá trị bình thường của AST, ALT tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế:AST : 0-32 U/L; ALT : 0-33 U/L

-Giá trị bình thường của AST, ALT tại Trung Tâm Y tế huyện Phú Vang:

AST : 0-40 U/L; ALT : 0-38 U/L

2.2.4.3 GGT

Được đo bằng máy Cobas© 8000 thực hiện tại khoa xét nghiệm Bệnh việnTrường đại học Y Dược Huế và máy Mindray BS-2000E thực hiện tại khoa Xétnghiệm Trung Tâm Y tế huyện Phú Vang

Hoạt độ của enzym GGT trong máu của người bệnh được xác định theophương pháp động học enzym Theo phương trình phản ứng sau:

γGT

L- glutamyl-3-carboxy-4-nitroanilide + glycylglycine -> L- glutamyl- glycylglycine + 5-amino-2-nitrobenzoate

γ-Thực hiện: Máu toàn phần được lấy 3 ml vào ống chống đông bằng Heparin, EDTA, hoặc ống không chống đông Ly tâm để tách huyết tương hoặchuyết thanh Mẫu bệnh phẩm cần được phân tích càng sớm càng tốt

Li-Giá trị bình thường tham chiếu tại Bệnh viện Trường Đại học Y DượcHuế: 0 – 40 U/L

Giá trị bình thường tham chiếu tại Trung Tâm Y tế huyện Phú Vang:

Nam: 0 - 45 U/L; Nữ: 0 - 30 U/L

2.2.4.4 Kỹ thuật ARFI

Các bệnh nhân được đo độ đàn hồi của gan tại Trung tâm Y khoa Medic Huếbằng máy siêu âm 5D RS85 của hãng Samsung, Hàn Quốc Đo vận tốc sóng biếndạng (SWV) 10 lần ở vị trí hạ phân thùy VII Kết quả thu được là trung bình cộngcủa các lần đo, được tính theo đơn vị m/s, có cài đặt tính năng ghi hình ARFI trênđầu dò cong 4C1, đa tần số 1- 4MHz và phần mềm định lượng sờ mô ảo (VirtualTouch Qualification: VTQ)

Nguyên lý ARFI: kỹ thuật ARFI kích thích cơ học mô bằng cách dùng xung đẩytrong thời gian ngắn khoảng 262µs trong vùng khảo sát (region of interest: ROI) cókích thước 10mm x 5mm, được chọn với một tần số truyền cố định 2,67 MHz Khixung qua ROI gây ra sự dịch chuyển mô, mô dời chỗ và trở lại vị trí cũ tùy vào đặcđiểm cơ học tạo nên sóng biến dạng thẳng góc xung đẩy Sự dịch chuyển của mô được

đo bằng chùm SA quy ước theo dõi cùng đầu dò SA dùng để tạo ra lực và phản ánh độđàn hồi của mô Vận tốc truyền tỷ lệ thuận với căn bậc hai của độ đàn hồi mô SWV tỷ

lệ thuận với độ đàn hồi của mô, SWV càng nhanh thì mô khảo sát càng cứng Kết quảSWV được thể hiện bằng đơn vị m/s trong khoảng giá trị hẹp 0,5 - 4,4 m/s [31] TừSWV sẽ suy ra các giai đoạn XHG tương ứng với hệ thống điểm Metavir

Hình 2.1 Nguyên lý hoạt động của kỹ thuật ARFI và hình ảnh siêu âm

Hình 2.2 Máy siêu âm RS85 và đầu dò 4C1 có cài đặt tính năng ARFI tại Trung

tâm Y khoa Medic HuếBác sĩ siêu âm của Trung tâm Y khoa Medic sẽ tiến hành đo độ xơ hóa gan với

kỹ thuật ARFI cho các bệnh nhân

- Các bước đo độ đàn hồi gan:

+ Bệnh nhân phải nhịn ăn tối thiểu 3 - 6 giờ trước khi đo

+ Bệnh nhân nằm ngữa, tay phải dạng tối đa để dưới đầu và đầu nghiêng quatrái Đầu dò được bôi gel và để trên da bệnh nhân giữa các xương sườn từ đườngnách trước đến đường trung đòn với hướng cắt dọc khoang gian sườn, tương ứngvới thùy phải của gan

+ Điều chỉnh chế độ định lượng sờ mô ảo (VTQ) trên nút ‘Features’ Tại thờiđiểm này, nút ‘Update’ đã được kích hoạt

+ Bấm nút ‘Select’, chọn ‘Liver Assessment’, chọn ‘Site’ ở thùy phải (chọnphân thùy VII, VIII) sau đó đặt ROI (5mm x 10mm) ở vị trí không có mạch máu,đường mật, thường cách mặt da 3-4 cm, tương ứng với cách bề mặt bao gan tốithiểu 1,5 cm Đặt ROI ở vị trí này giúp sự khác biệt kết quả của các lần đo rất thấp,

độ sâu tối đa là 8 cm Mặc dù SWV có thể khác nhau tùy mỗi độ sâu nhưng sự khácbiệt không có ý nghĩa

+ Người khám không ấn đầu dò vào da bệnh nhân trong khi quét, yêu cầubệnh nhân ngưng thở đồng thời bấm nút ‘update’ để đo khi đã chắc chắn trên hình

SA B mode không có hình ảnh di động của gan Khi người khám ấn nút ‘update’,một lần đo đã được ghi nhận Máy sẽ liệt kê SWV (m/s) cũng như vùng ROI và độsâu Khi kết quả đo không giá trị, màn hình sẽ hiển thị biểu tượng “X.XX”, nghĩa làmức tin cậy nội tại được xác định bằng thuật toán ước tính vận tốc biến dạng < 0,8trong thang điểm 0-1 Điều này có nghĩa SWV được đánh giá bởi chùm SA theo dõikhác nhau quá nhiều và không đáng tin cậy Đây là tính năng an toàn để đảm bảokết quả đo có giá trị Sau đó bấm nút ‘Select’ để lưu kết quả, bấm nút ‘Freeze’ đểtiếp tục lần đo SWV thứ 2 Đo tổng cộng 10 lần, sau đó bấm nút ‘Report’ để có TBcộng và ĐLC của 10 lần đo, được tính theo đơn vị m/s

+ Đo thất bại khi không có lần nào thành công sau 10 lần đo hay tỷ lệ đo thànhcông < 60% hay IQR ≥ 30% [64]

Giá trị ngưỡng cắt dựa theo tiêu chuẩn đánh giá của Bệnh viện Đại học YDược thành phố Hồ Chí Minh sử dụng giá trị ngưỡng được hãng Siemens đề nghị từkết quả của nhiều nghiên cứu trước năm 2011 [16]:

< 1.23 m/s: bình thường (F0)

1.23 – 1.34 m/s: xơ hóa gan nhẹ (F1)

1.35 – 1.55 m/s: xơ hóa gan đáng kể (F2)

1.23 – 1.39 m/s: xơ hóa gan nhẹ (F1)

1.40 – 1.58 m/s: xơ hóa gan đáng kể (F2)

- Giới tính: chia làm 2 nhóm nam và nữ

- Tiền sử: Thời gian phát hiện phát hiện viêm gan virus B và thời gian điều trịviêm gan virus B mạn tính

-Xét nghiệm sinh hóa:

+AST, ALT:

Giá trị bình thường tham chiếu tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế:

AST : 0-32 U/L; ALT : 0-33 U/L

Giá trị bình thường tham chiếu tại Trung Tâm Y tế huyện Phú Vang:

AST : 0-40 U/L; ALT : 0-38 U/L