Nghiên cứu giá trị CA 125 kết hợp nồng độ β hCG và progesterone huyết thanh trong chẩn đoán sớm thai ngoài tử cung

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠOĐẠI HỌC HUẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC TRẦN THỊ NGỌC BÍCH NGHIÊN CỨU GIÁ TRỊ CA 125 KẾT HỢP NỒNG ĐỘ BETA HCG VÀ PROGESTERON HUYẾT THANH TRONG CHẨN ĐOÁN SỚM THAI NGOÀI TỬ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

ĐẠI HỌC HUẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

TRẦN THỊ NGỌC BÍCH

NGHIÊN CỨU GIÁ TRỊ CA 125 KẾT HỢP NỒNG ĐỘ BETA HCG VÀ PROGESTERON

HUYẾT THANH TRONG CHẨN ĐOÁN SỚM THAI NGOÀI TỬ

CUNG

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

1

HUẾ - 2020

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

ĐẠI HỌC HUẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

TRẦN THỊ NGỌC BÍCH

NGHIÊN CỨU GIÁ TRỊ CA 125 KẾT HỢP NỒNG ĐỘ BETA HCG VÀ PROGESTERON

HUYẾT THANH TRONG CHẨN ĐOÁN SỚM THAI NGOÀI TỬ

HUẾ - 2020

LỜI CẢM ƠN

Để hoàn thành khóa học và hoàn tất luận văn tốt nghiệp, tôi đã được dạy bảo và giúp đỡ tận tình quý báu từ Nhà trường, quý thầy cô, đồng nghiệp, gia đình và bạn bè Tôi xin trân trọng bày

tỏ lòng biết ơn đến:

Ban Giám Hiệu Trường Đại học Y Dược Huế, Bộ môn Phụ sản Trường Đại học Y Dược Huế đã nhiệt tình giúp tôi hoàn thành tốt luận văn.

Khoa Phụ sản Bệnh viên Trường Đại học Y Dược Huế, Phòng khám Sản phụ khoa Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế, Phòng Kế hoạch Tổng hợp Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế

đã tạo điều kiện thuận lợi để tôi thu thập thông tin bệnh nhân, số liệu và hồ sơ bệnh án hoàn thành luận văn của mình.

Đặc biệt, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới

GS Cao Ngọc Thành, người đã tận tình hướng dẫn, tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này.

Tôi cũng xin được gửi lời cám ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè và quý đồng nghiệp đã tạo điều kiện và động viên tôi trong thời gian nghiên cứu Tuy tôi đã có sự cố gắng nhứng với nguồn lực còn hạn chế nên luận văn không thẻ tránh khỏi

3

những thiếu sót Tôi rất mong nhận được sự góp ý chân thành từ quý thầy cô để luận văn được hoàn thiện hơn!

Xin chân thành cám ơn!

Người thực hiện Trần Thị Ngọc Bích

4

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng chúng tôi Các

số liệu, kết quả nêu trong đề tài này là trung thực và chưa từng được công bốtrong bất kỳ một đề tài nào khác

Người thực hiện

Trần Thị Ngọc Bích

5

BẢNG CHỮ VIẾT TẮT

CA 125: Cancer Antigen 125 (Kháng nguyên ung thư 125)CDC : Centers for Disease Control and Prevention

(Trung tâm phòng chống và kiểm soát bệnh tật)FSH : Follicle-Stimulating Hormone

(Hormon kích thích nang trứng)

HCG : Human Chorionic GonadotropinHLA : Human Leucocyte Antigen (Kháng nguyên bạch cầu người)

LH : Luteinizing Hormone (Hormon tạo hoàng thể)ROC : Receiver Operating CharacteristicTSH : Thyroid Stimulating Hormone (Hormon kích thích tuyến giáp)

TC : Tử cung

TK : Tiểu khungTNTC: TNTCVTC : Vòi tử cungWHO : World Health Organization (Tổ chức Y tế thế giới)

6

MỤC LỤC

DANH MỤC BẢNG

7

DANH MỤC HÌNH

8

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

9

ĐẶT VẤN ĐỀ

Thai ngoài tử cung là hiện tượng trứng được thụ tinh và làm tổ ngoài buồng

tử cung Đây là một bệnh phổ biến trong cấp cứu sản khoa và là nguyên nhânhàng đầu dẫn đến tử vong mẹ trong 3 tháng đầu thai kỳ Tỷ lệ thai ngoài tử cungxảy ra ở 1-2% số trường hợp mang thai ở các nước phát triển và tỷ lệ này caohơn nhiều ở các nước đang phát triển [8], [43]

Triệu chứng của thai ngoài tử cung hết sức đa dạng, không phải lúc nàocũng điển hình Trong giai đoạn đầu của bệnh, các triệu chứng lâm sàng thườngchưa rõ, bệnh nhân có thể chỉ ra máu âm đạo hoặc đau bụng hoặc cả hai, đôi khichỉ có trễ kinh đơn thuần Những triệu chứng này có thể chồng lấp với các triệuchứng ở thai nghén bình thường hay dọa sẩy thai, gây khó khăn trong chẩn đoán

và tiên lượng bệnh [44] Do vậy nếu chỉ dựa vào dấu hiệu lâm sàng, khi có quyếtđịnh điều trị thì đã muộn, gây ảnh hưởng trực tiếp đến sức khỏe và khả năng sinhsản ở phụ nữ còn nguyện vọng sinh con Chính vì thế cận lâm sàng đóng một vaitrò quan trọng không thể thiếu trong chẩn đoán sớm thai ngoài tử cung

Hai xét nghiệm được sử dụng thường quy trong chẩn đoán thai ngoài tửcung là siêu âm vùng chậu với đầu dò đường âm đạo và định lượng β hCG huyếtthanh [17], [43] Đây là phương pháp được thực hiện tại nhiều nước Nhưng thực

tế do nhiều yếu tố khác nhau như kỹ thuật, độ phân giải của máy, trình độ củangười làm siêu âm nên việc xác định thai trong giai đoạn sớm vẫn còn gặp rấtnhiều khó khăn Ngoài ra, chẩn đoán thường bị trì hoãn bởi vì các xét nghiệmnày cần thời gian để theo dõi diễn tiến cũng như là tốn kém về mặt chi phí, cả vềtâm lý cho bệnh nhân và tài chính cho các dịch vụ y tế Do đó, sự phát triển củadấu ấn sinh học có thể phân biệt thai ngoài tử cung với thai trong buồng tử cung

là rất quan trọng

Cho đến nay, hơn 20 dấu ấn sinh học huyết thanh đã được xác định chophép chẩn đoán sớm thai ngoài tử cung và giảm chi phí chăm sóc sức khỏe [25],[37] Được biết, CA 125 là một glycoprotein, có vai trò quan trọng trong chẩn

đoán và theo dõi điều trị ung thư buồng trứng Tuy nhiên, thực tế CA 125 cũngtăng thời kỳ đầu thai nghén, đạt đỉnh vào tuần thứ 10 của thai kỳ [20] Sự giatăng CA 125 thời kỳ đầu thai nghén được giải thích là do quá trình xâm nhập lánuôi phôi trong quá trình hình thành bánh nhau [21]

Trên thế giới đã có một số nghiên cứu phát hiện ra rằng nồng độ CA 125, βhCG và progesterone trong huyết thanh ở nhóm bệnh nhân mang thai ngoài tửcung thấp hơn đáng kể so với nhóm thai kỳ bình thường Cụ thể, theo nghiên cứucủa Meena M Abdul-Hussein và cộng sự (2011) trên 40 trường hợp thai ngoài tủcung và 24 trường hợp mang thai bình thường, nồng độ CA 125 < 20,5 IU/ml, βhCG < 104,5 mUI/ml và progesterone < 5 ng/ml được xem như một giá trị giớihạn trong chẩn đoán thai ngoài tử cung với độ nhạy 75 – 86,8%, độ đặc hiệu100% [18] Ngoài ra, theo Stephen A.Butter và cộng sự (2013) nghiên cứu trên

175 thai phụ mang thai sớm và 26 thai phụ mang thai ngoài tử cung, với mức CA

125 < 11,4 U/ml, β hCG < 3736 mUI/ml và progesterone < 44 ng/ml chẩn đoánthai ngoài tử cung với độ nhạy 58 - 100%, độ đặc hiệu 70 - 85% [23]

Tại Việt Nam, định lượng β hCG và progesterone huyết thanh trong chẩnđoán sớm thai ngoài tử cung được nghiên cứu từ lâu và rộng rãi, tuy nhiên, độnhạy và độ đặc hiệu của chúng chưa cao và chưa có sự đồng thuận từ nhiềunghiên cứu trong nước Mặt khác, hiện nay chưa có nghiên cứu nào được thựchiện ở nước ta về giá trị của CA 125 huyết thanh trong chẩn đoán thai ngoài tửcung Xuất phát từ những vấn đề trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài:

“Nghiên cứu giá trị CA 125 kết hợp nồng độ β hCG và progesterone huyết thanh trong chẩn đoán sớm thai ngoài tử cung” với hai mục tiêu:

1 Khảo sát giá trị CA 125 , β hCG và progesterone huyết thanh ở cáctrường hợp thai ngoài tử cung

2 Đánh giá giá trị dự báo CA 125, β hCG và progesterone trong chẩn đoánsớm thai ngoài tử cung

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 LỊCH SỬ NGHIÊN CỨU VỀ THAI NGOÀI TỬ CUNG

Thuật ngữ thai ngoài tử cung (TNTC) bắt nguồn từ tiếng Hy Lạp (Greek) là

ektopos, nghĩa là lạc chỗ hay ở ngoài vị trí kèm theo pregnant là sự thai nghén.Như vậy, TNTC là thai ở ngoài vị trí bình thường, nghĩa là thai không nằm trongbuồng tử cung (TC)

Albucasis là người đầu tiên mô tả TNTC vào năm 936 sau công nguyênnhưng rồi sự kiện này bị chìm vào quên lãng suốt 500 năm, mãi đến năm 1673mới được nhắc lại trong cuốn Bài giảng Sản khoa của Mauriceau Tiếp theo đó làRilani (1661), Vassal (1669) mô tả một cách chi tiết TNTC ở tử thi [2]

Thế kỉ 19 là kỉ nguyên về chẩn đoán và điều trị TNTC, được đánh dấu bằng

sự ra đời của cuốn “Chửa ngoài tử cung: nguyên nhân, hình thái, giải phẫu bệnhhọc, triệu chứng lâm sàng, chẩn doán, tiên lượng và điều trị” của Parry và Lea,xuất bản năm 1876, dựa vào những nghiên cứu từ 500 trường hợp TNTC Cuốnsách đã gây được một tiếng vang lớn và gần như được coi là chuẩn mực vềTNTC Tuy nhiên, khi đó vẫn còn nhiều tranh luận về các thuật ngữ được sửdụng cho chủ đề này Mãi đến 1884, Robert Lowson Tait, một nhà ngoại khoa 38tuổi của nước Anh đã giới thiệu một cách tương đối toàn diện về điều trị TNTC

và lợi ích của việc mở ổ bụng thăm dò khi nghi ngờ TNTC [2], [54]

Mặc dù những kiến thức về TNTC đã được hiểu biết khá rõ từ cuối thế kỉ 19,nhưng cho đến giữa thế kỉ 20, các thầy thuốc vẫn còn gặp nhiều khó khan trongviệc chẩn đoán chính xác TNTC Năm 1927, việc phát hiện có thai bằng phươngpháp sinh vật học của Ascheim và Zondek đã là chuẩn vàng cho tới thập kỷ 70.Tại Việt Nam, lần đầu tiên, Vương Tiến Hòa và Đinh Xuân Tửu (1996) đãkết hợp triệu chứng lâm sàng và hình ảnh giải phẫu bệnh VTC – buồng TC ởnhững bệnh nhân TNTC tại Bệnh viên Phụ sản Trung ương và đã mô tả đượcnhững hình ảnh điển hình về tổn thương mô bệnh học trong TNTC Kết quả của

các nghiên cứu này có thể được coi như lý thuyết về mô bệnh học trong TNTC và

là cơ sở để góp phần chẩn đoán sớm TNTC cũng như về bệnh sinh của TNTC

1.2 SINH LÝ SỰ THỤ TINH VÀ SỰ LÀM TỔ CỦA TRỨNG

1.2.1 Giải phẫu, sinh lý sự thụ tinh và sự làm tổ

Sau khi phóng noãn, tế bào noãn được các tua vòi tử cung (VTC) hứng lấy

và vận chuyển qua VTC vào buồng TC Noãn được dịch chuyển nhờ sự co thắt

cơ trơn VTC, sự chuyển động của các vi nhung mao, luồng dịch từ ổ phúc mạc.Biểu mô nang noãn của gò noãn bao quanh tế bào noãn sẽ được tách ra trong khivận chuyển qua VTC Vùng trong suốt vẫn còn giữ lại, đó là lớp glycoproteindày khoảng 3 - 15μm Ngay sau khi tinh trùng có phản ứng thể cực đầu sau khitiếp xúc với vùng trong suốt, nó đi vào khoảng quanh noãn hoàng, hòa lẫn vớimàng tế bào noãn và khi đó hợp nhất với noãn Tế bào noãn sẽ giải phóng môhạt dưới vỏ, trong quá trình đó sẽ làm bất hoạt các tinh trùng khác và không chocác tinh trùng khác đi qua được vùng trong suốt Cơ chế này tránh được sự đathụ tinh đối với tế bào trứng [5], [14]

Sự thụ tinh thường xảy ra ở đoạn nối eo – bóng VTC Sự phân bào lần đầudiễn ra tại đây Sự biệt hóa phôi bào diễn ra sau lần phân bào thứ ba để sang giaiđoạn 8 tế bào Sự vẫn chuyển phôi vào TC thường diễn ra vào giai đoạn phôi dâumuộn hoặc giai đoạn phôi nang sớm Phôi đến buồng TC sớm nhất vào ngày thứ

4 sau thụ tinh Trong phôi nang đã có thể thấy một cúc phôi được bào quanh bởimột vành tế bào nuôi Cuối cùng phôi bào tách ra khỏi vùng trong suốt để làm tổvào niêm mạc TC

Sự làm tổ thường diễn ra vào ngày thứ 6 sau thụ tinh Lúc này có thể phânbiệt được hội bào và tế bào Langerhans Hội bào phát triển vào mô đệm niêm mạc

TC, bây giờ là màng rụng Điều này gây ra sự xói mòn các mạch máu Niêm mạc

TC bao phủ và che kín vị trí làm tổ vào ngày thứ 12 sau thụ tinh và hoàn tất tiếntrình làm tổ Sự xâm lấn của tế bào nuôi vào mô đệm niêm mạc TC được điều hòamột cách đặc hiệu, trong đó các cơ chế hạn chế sự xâm lấn của tế bào nuôi đóngvai trò quan trọng Uteroglobin người hiển nhiên đóng một vai trò then chốt

Uterglobin có tác dụng kháng viêm tại vị trí làm tổ, ngăn cản sự xâm nhập củabạch cầu đa nhân trung tính và đơn nhân vào giường làm tổ Tuy vậy nó cũng gắnvới tế bào nuôi để ngăn cản sự xâm lấn không kiểm soát được[5], [13].

Hình 1.1 Phôi nang bắt đầu làm tổ sau thoát màng [14]

Để chuẩn bị tốt nhất cho phôi làm tổ, nội mạc TC phải ở giai đoạn chế tiếtvới sự hỗ trợ của hoàng thể thai nghén Tác động của progesterone lên nội mạc

TC có thể thấy 2 - 3 ngày sau phóng noãn Mô đệm nội mạc phù nề, các ốngtuyến và mạch máu cuộn xoắn, chia nội mạc thành 3 lớp: lớp kết đặc ở bề mặt,lớp xốp ở giữa và lớp đáy mỏng Niêm mạc lúc này trở nên phù nề, có màu sẫmhơn và sẵn sàng cho tiếp nhận phôi làm tổ [14]

1.2.2 Giải phẫu và sinh lý vòi tử cung

1.2.2.1 Giải phẫu vòi tử cung

Vòi tử cung (VTC) là một ống rỗng bắt đầu từ một bên sừng TC kéo dài tớisát thành chậu hông, nơi mà tận cùng được mở ra thông với ổ bụng sát với bềmặt của buồng trứng [2] ,[7]

VTC có nhiệm vụ hứng và dẫn trứng rụng từ buồng trứng vào buồng TC, VTCdài khoảng 10 -12 cm, được chia làm 4 đoạn và có 2 lỗ thông ở 2 đầu [2]

- Đầu trong thông với buồng TC bởi lỗ TC – vòi ở góc trên của buồng TC, lỗ này cókích thước nhỏ, đường kính khoảng 1mm, quanh lỗ có lớp cơ thắt VTC

- Đầu ngoài thông với ổ phúc mạc bởi lỗ bụng hoặc lỗ chậu – VTC, đường kínhkhoảng 2mm [31].

- Đoạn kẽ nằm trong lớp cơ của TC, chếch lên trên và chạy ra ngoài, dài 1cm, cóđầu trong là miệng lỗ TC vòi và đầu ngoài nằm ở phía ngoài TC nơi tiếp nối vớiđoạn eo Đoạn này có chiều dài 1,25cm , lòng ống hẹp nhất 1mm

- Đoạn eo tiếp nối từ đoạn kẽ, chạy ngang ra ngoài và gần như thẳng, tiếp nối vớiđoạn bóng, dài 3 – 4cm và đường kính 2mm

- Đoạn bóng tiếp nối giữa đoạn eo và đoạn loa, dài 5 - 7cm và là nơi xảy ra hiệntượng thụ tinh

- Đoạn loa tiếp nối từ đoạn bóng co chiều dài khoảng 1,25cm với đường kính tối đa

là 6mm, 1 đầu có lỗ thông với ổ phúc mạc, có khoảng từ 10 -12 tua vòi trong đó

có 1 tua dài nhất (tua Richard) dính vào dây chằng vòi buồng trứng Các tua này

có tác dụng hứng noãn khi được phóng ra bởi buồng trứng [2], [7], [31]

1.2.2.2 Sinh lý vòi tử cung

Trong biểu mô của VTC có 3 loại tế bào khác nhau: tế bào biểu mô có lôngchuyển, tế bào chế tiết và tế bào không biệt hóa Trong đó, các tế bào lôngchuyển và tế bào chế tiết tạo ra một môi trường lý tưởng cho sự phát triển củaphôi giai đoạn sớm và cho sự vận chuyển của trứng đã thụ tinh được Cả hai loại

tế bào này đều nhạy cảm với nội tiết tố Estrogen và Progesteron Estrogen làmtăng sản xuất dịch vòi trứng và tăng co bóp VTC thông qua gia tăng sản xuấtProstanglandin F2, trong khi đó Progesteron đối kháng lại các tác động này [12].Dưới tác động của 2 nội tiết tố này VTC nhu động nhịp nhàng đẩy trứng về phíabuồng TC thông qua quá trình chế tiết của nó

Hiện tượng thụ tinh xảy ra ở đoạn bóng vòi Fallope Lúc này, dưới tácdụng của estrogen, vòi Fallope co thắt và đẩy hợp tử đi dần về phía trong Cùngtham gia vào việc vận chuyển hợp tử còn có các nhung mao của niêm mạc vòiFallope và luồng dịch đi từ ổ bụng về phía buồng TC Tiến trình vận chuyểnhợp tử được duy trì cho đến khi co thắt của vòi Fallope bị ức chế bởi sự hiệndiện nồng độ cao progesterone Như vậy, để vận chuyển hợp tử đúng nhịp độ,

cần có tác động hài hòa và đồng bộ của cả hai steroid sinh dục, sự toàn vẹn của

hệ thống nhung mao niêm mạc và sự toàn vẹn của lớp cơ trơn vòi Fallope [5 ]

Vì vậy, tất cả những nguyên nhân ngăn cản hoặc làm chậm trễ quá trình dichuyển này đều dẫn đến TNTC [8 ]

1.3 ĐẠI CƯƠNG VỀ THAI NGOÀI TỬ CUNG

có thể ở VTC, buồng trứng, trong ổ bụng hay ống cổ TC, tuy nhiên có tới 95%

số trường hợp TNTC xảy ra ở vòi trứng [2], [16], [27]

Hình 1.2 Hình ảnh mang thai lạc chỗ [6]

1.3.2 Sự tiến triển của thai làm tổ ở vòi tử cung

- Vỡ VTC: do gai rau ăn sâu vào lớp cơ làm thủng VTC, hoặc do VTC căng

to làm vỡ vòi, đồng thời các nhánh mạch máu cũng bị vỡ gây chảy máu vào ổbụng Mức độ chảy máu có thể khác nhau:

+ Chảy ồ ạt, gây tràn ngập máu trong ổ bụng

+ Chảy từ từ ít một, đọng ở vùng thấp và khu trú lại, tạo ra khối máu tụ

- Sẩy thai: vì thai làm tổ lạc chỗ nên dễ bị bong ra gây sẩy và chảy máu.+ Nếu máu chảy được khu trú trong VTC thì được gọi là ứ máu VTC, bọcthai còn nhỏ sẽ chết và tiêu đi

+ Nếu bọc thai bong dần, máu chảy ít một, đọng lại trong túi cùng Douglashoặc ở cạnh tử cung và được ruột, mạc treo, mạc nối đến khu trú để tạo thành khốimáu tụ

+ Nếu bọc thai sẩy, máu chảy ồ ạt gây tràn ngập máu ổ bụng [8]

C Phôi thai lớndần làm căngphồng VTC

D Phôi thai lớn làm

vỡ VTC, sẩy qua loa

và xuất huyết ổ bụng

1.3.3 Các yếu tố nguy cơ

Về mặt yếu tố nguy cơ, có đến một nửa số phụ nữ mang TNTC không cóyếu tố nguy cơ xác định , do đó xác định chỉ số nguy cơ cao là rất quan trọng.Bất kỳ tình trạng nào làm chậm trễ hoặc cản trở sự di chuyển của phôi thai quaống dẫn trứng đều làm tăng nguy cơ mang TNTC [56] Nguy cơ cao nhất liênquan đến tiền sử mang TNTC trước đó hoặc phẫu thuật VTC [54]

1.3.3.1 Yếu tố cơ học

- Tiền sử TNTC: Yếu tố nguy cơ quan trọng nhất của TNTC là TNTC trước

đó với nguy cơ tái phát 10 - 15% sau lần mang TNTC đầu tiên và 30% sau lầnmang TNTC thứ hai [44], [56] Nguy cơ mang TNTC lặp lại ở những phụ nữ cóTNTC trước đó cao hơn khoảng từ 7 đến 13 lần so với những người chưa bịTNTC [2], [39] Nguy cơ này liên quan đến cả rối loạn cơ bản của VTC dẫn đếnTNTC ban đầu và việc lựa chọn thủ thuật điều trị [54]

- Tiền sử phẫu thuật và triệt sản VTC: tỷ lệ TNTC sau phẫu thuật tái tạo VTCdao động rộng rãi, 3- 30% [54] Có tác giả đưa ra số liệu 30-50% trường hợp bịTNTC sau thắt VTC Theo một nghiên cứu, nếu triệt sản bằng đốt điện ở phụ nữtrước 30 tuổi thì nguy cơ TNTC cao gấp 27 lần so với phụ nữ cùng nhóm tuổinhưng triệt sản sau đẻ bằng phương pháp cắt VTC [2]

Tiền sử phẫu thuật tiểu khung (TK) như các can thiệp ngoại khoa ở vùng TKgóp phần làm tăng nguy cơ TNTC do xơ hoặc dày dính các tạng ở TK hoặc thayđổi vị trí giải phẫu của VTC Theo tác giả Vương Tiến Hòa, tiền sử can thiệpvùng TK làm tăng nguy cơ TNTC (OR = 3,19, 95% CI=1,18-9,99) [2]

- Bệnh lý viêm TK và các bệnh nhiễm trùng sinh dục khác : nhiễm trùngvùng chậu, đặc biệt là nhiễm trùng tái phát, là nguyên nhân chính của bệnh lýVTC và do đó làm tăng nguy cơ TNTC, vì có thể làm thay đổi chức năng củaVTC và cũng có thể gây tắc VTC và dính vùng chậu [54] Theo một nghiên cứucủa Chun-Chung Huang và cộng sự (2019) tại Đài Loan, kết quả cho thấy viêmnhiễm TK tăng nguy cơ TNTC 2,121 lần (p=0,003) [38] Trong nghiên cứuTNTC tái phát, Vương Tiến Hòa thấy tiền sử viêm TK liên quan TNTC vớiOR=2,68; 95% CI=1,56-12,96 [2]

- Tiền sử nạo hút thai nhiều lần cũng làm tăng nguy cơ TNTC, liên quan vớinhiễm trùng sau thủ thuật [8] Theo tác giả Lê Thị Hòa (2000), nguy cơ TNTCtăng dần theo số lần phá thai: tăng 2,37 lần nếu phá thai 1 lần; tăng 2,47 lần nếuphá thai 2 lần và tăng 7,71 lần nếu phá thai 3 lần trở lên [2]

- Dụng cụ TC: trong số ít những người sử dụng DCTC bị thất bại, nguy cơ mangTNTC thường cao Trong một nghiên cứu bệnh chứng, tỷ lệ mang TNTC là 16,4lần ở những phụ nữ sử dụng đang sử dụng vòng tránh thai [54] Dụng cụ TCchứa progestaren sẽ có nguy cơ TNTC cao hơn dụng cụ chứa đồng [2].

- Khối u vùng TK: u xơ TC, u nang buồng trứng, u lạc nội mạc… chèn ép làm hẹp

và thay đổi vị trí VTC [16]

- VTC bất thường cũng làm tăng tỷ lệ TNTC [16]

1.3.3.2 Yếu tố cơ năng

- Rối loạn chức năng di động của VTC do ảnh hưởng của các hormon sinh dụcEstrogen và Progesteron [16]

- Sự bất thường của phôi: phôi phát triển quá nhanh khi phân bào hoặc nhiều thai,thai lớn nhanh và to hơn lòng VTC nên bị giữ lại và làm tổ trong VTC

1.3.3.3 Yếu tố khác

- Vô sinh: nguy cơ TNTC ở nhóm vô sinh cao gấp 2,6-4,7 lần so với nhóm không

có tiền sử vô sinh Nguyên nhân có thể là do tắc hoặc hẹp lòng VTC mà đó là hậuquả của một quá trình viêm nhiễm đường sinh dục [2]

- Sinh sản hỗ trợ: thụ tinh trong ống nghiệm có liên quan đến việc tăng nguy cơmang TNTC và dị dạng VTC [46], [54] Trong một nghiên cứu của Perkins tại

Mỹ trong 11 năm trên 9480 thai phụ bị TNTC, kết quả chỉ ra rằng tỷ lệ TNTCsau chuyển nhiều phôi từ 3 phôi trở lên làm gia tăng nguy cơ TNTC [49]

- Thuốc tránh thai (TTT): ở những phụ nữ có thai khi sử dụng TTT kết hợp, nguy

cơ mang TNTC tăng gấp 2 - 5 lần so với những phụ nữ mang thai khác [54].TTT tiêm và cấy chỉ có progestin dường như không liên quan đến việc tăng nguy

cơ mang TNTC Đối với TTT chỉ chứa progestin, một nghiên cứu cho thấy cónguy cơ từ 4 đến 79 ca mang TNTC trên 1000 phụ nữ [54]

- Phơi nhiễm với DES trong TC: phụ nữ có tiền sử phơi nhiễm vớidiethylstilbestrol (DES) trong TC có nguy cơ bị TNTC tăng gấp 4 lần do hìnhthái VTC bất thường và có thể bị suy giảm chức năng VTC [2 ], [54 ]

- Hút thuốc lá: Tiền sử hút thuốc có liên quan đến tăng nguy cơ TNTC gấp2-3 lần và việc sử dụng thuốc hiện tại tăng nguy cơ gấp 2-4 lần Nguyên nhân cóthể là do suy giảm nhu động VTC ở những người hút thuốc hoặc suy giảm khảnăng miễn dịch, do đó dễ có nguy cơ mắc bệnh viêm vùng chậu [8], [54].

1.3.4 Phân loại thai ngoài tử cung

1.3.4.1 Phân loại theo vị trí khối thai

- TNTC ở VTC chiếm 95% - 98% các trường hợp TNTC, trong đó thai ở đoạnbóng là 78%, đoạn eo là 12%, đoạn loa 5%, đoạn kẽ 2% [8], [54]

- Khối thai ở buồng trứng chiếm 0,7% - 1%, đau bụng đột ngột, có dấu hiệu kíchthích phúc mạc Mở bụng có khối chảy máu ở buồng trứng, 2 VTC bình thường.Xét nghiệm giải phẫu bệnh để xác định chẩn đoán

- Thai ở ống cổ tử cung chiếm 0,5% - 1% Thai ở ống cổ TC làm cổ TC biến dạng,phình to, mở rộng, khối thai có nhiều mạch máu tăng sinh

- Thai trong ổ bụng: rất hiếm gặp, trên lâm sàng giai đoạn sớm triệu chứng cũngnghèo nàn, phải chẩn đoán xác định bằng siêu âm [8]

1.3.4.2 Phân loại theo thể lâm sàng

- Thể ngập máu trong ổ bụng

Bệnh cảnh nổi bật là hội chứng mất máu cấp, bệnh xuất hiện đột ngột,nhanh chóng, bụng chướng đau khắp ổ bụng, TC bập bềnh trong dịch, cùng đồđầy đau Siêu âm dịch nhiều ở cùng đồ và trong ổ bụng [10]

- TNTC chưa vỡ

Triệu chứng nổi bật nhất là đau vùng hạ vị âm ỉ, toàn trạng ổn định Thăm

âm đạo thấy TC mềm, di động không đau, 2 phần phụ có thể sờ thấy khối hoặckhông Siêu âm buồng TC rỗng, cạnh TC có khối âm vang không đồng nhất,cùng đồ không có dịch [10]

- TNTC thể huyết tụ thành nang

Chẩn đoán thường khó vì triệu chứng không điển hình Biểu hiện lâm sàng

là rong kinh kéo dài, hội cứng mất máu rõ, cạnh TC có khối bờ không rõ, ấmđau, đôi khi có dấu hiệu rối loạn tiêu hóa do kích thích của khối huyết tụ (hộichứng giả lỵ) Siêu âm cạnh TC có khối âm vang không đồng nhất, ranh giớikhông rõ, kích thước phụ thuộc vào khối máu tụ to hay nhỏ [8], [10]

1.3.5 Chẩn đoán thai ngoài tử cung

1.3.5.1 Triệu chứng lâm sàng

+ Cơ năng

- Rối loạn kinh nguyệt: chậm kinh là triệu chứng thường gặp, đôi khi bệnh nhânkhông lưu ý đến vì kinh nguyệt không đều, không nhớ rõ ngày kinh cuối, ramáu âm đạo trước ngày kinh hoặc trùng với ngày kinh làm bệnh nhân lầmtưởng là ra kinh [8 , 10 ] Theo tác giả Cao Xuân Hùng, tỷ lệ chậm kinh trongTNTC là 70,2% [4 ]

- Ra máu âm đạo là triệu chứng phổ biến đưa bệnh nhân đến với thầy thuốc, ramáu sau khi chậm kinh ít ngày, thường ra ít một, sẫm màu, liên tục hoặc không,

60 - 80% bệnh nhân TNTC có ra máu âm đạo [27], [55] Trong một nghiên cứuhồi cứu của Casanova (2009) trên 2026 phụ nữ mang thai, có 76% bị chảy máu

âm đạo và 66% bị đau bụng trong 276 trường hợp TNTC [26]

- Đau bụng là triệu chứng luôn có ở TNTC vỡ với mức độ đau khác nhau [30].Đau do VTC bị căng giãn, nứt hoặc vỡ, máu trong ổ bụng kích thích phúc mạc[10] Trong một số trường hợp, ngoài đau bụng dưới, có thể xuất hiện nhữngtriệu chứng của dấu hiệu kích thích cơ hoành trong TNTC vỡ như đau vai hoặcđau cổ, có thể kèm theo tình trạng mót rặn [10], [27], [30] Theo tác giả CaoXuân Hùng (2019), tỷ lệ đau bụng trong TNTC là 86,5% [4]

+ Thực thể

- Cổ TC tím, TC mềm, thân TC hơi lớn hơn bình thường nhưng rất khó đánh giá vàchiếm tỷ lệ nhỏ, 60-70% trường hợp TNTC có TC không to [8], [10]

- Khám túi cùng Douglas đầy, đau trong TNTC vỡ hoặc rỉ máu [8], [10], [16]

- Khối cạnh TC có thể sờ thấy tối đa trong 50% trường hợp [56], ranh giới không

rõ ràng, ấn đau , di động hoặc hiếm hơn có thể sờ thấy khối u có dạng hơi dàitheo chiều dài của VTC [8]

1.3.5.2 Triệu chứng cận lâm sàng

Các phương tiện cận lâm sàng ngày càng hữu ích và có giá trị hơn trong chẩnđoán TNTC Các phương pháp cận lâm sàng thường sử dụng tại Việt Nam hiện nay

là định lượng β hCG , siêu âm với đầu dò âm đạo và nội soi ổ bụng chẩn đoán

1.3.5.2.1 β hCG (human Chorionic Gonadotropin)

Sự hiện diện của β hCG chỉ cho biết có sự hoạt động của tế bào nuôi giúpxác định có thai, tuy nhiên khi β hCG âm tính ta cũng chưa loại trừ được thai lạcchỗ Định lượng nồng độ β hCG cho thấy nồng độ β hCG thấp hơn so với thainghén bình thường [8]

Khi giá trị β hCG ban đầu vượt trên ngưỡng phân biệt là 1000 – 1500 IU/l,siêu âm đầu dò sẽ thấy được sự hiện hiện của thai trong buồng TC [36] Ngượclại, trên ngưỡng này, một số nhà nghiên cứu đã chứng minh rằng việc không cóbằng chứng thai trong TC trên siêu âm đầu dò âm đạo thì cần cân nhắc đến trườnghợp bị TNTC Có nhiều ngưỡng phân biệt khác nhau tùy vào nơi nghiên cứu,trong đó mức β hCG ≥ 1500 mIU/ml và β hCG ≥ 2000 mIU/ml là thường gặp.Nhiều tác giả cũng lưu ý rằng với những trường hợp thai còn sống trong TC thì99% sẽ thấy một túi thai trên siêu âm với ngưỡng β hCG > 3510 mIU/ml [27].Nếu giá trị β hCG ban đầu thấp hơn giá trị ngưỡng phân biệt hoặc không

có bằng chứng rõ ràng bị TNTC thì nên định lượng β hCG sau 48 giờ Điều nàyngăn chặn việc sử dụng methotrexate không cần thiết và tránh gây hại cho nhữngtrường hợp đa thai bình thường Thông thường, mức β hCG dự kiến sẽ tăng ítnhất 66% trong 48 giờ với khoảng tin cậy 85%, 15% các trường hợp mang thai

bình thường nằm ngoài phạm vi này [56] Nếu mức β hCG ban đầu nhỏ hơn1.500 mIU/mL, 1.500 - 3.000 mIU/ml hoặc lớn hơn 3.000 mIU / mL, thì mứctăng dự đoán sau 48 giờ tương ứng là 49%, 40% và 33% [56].

Trong thai kỳ tiến triển bình thường, Barnhart và cộng sự (2004) đã báo cáomức tăng tối thiểu của nồng độ β hCG là 53% trong 48 giờ [51] Ngoài ra,Seeber và các cộng sự (2006) nhận thấy mức tăng tối thiểu nồng độ β hCG là35% trong 48 giờ Với trường hợp đa thai, theo nghiên cứu tác giả Chung vàcộng sự (2006), tỷ lệ tăng dự đoán này cũng được dự đoán tương tự Tuy nhiên,Silva và các đồng nghiệp (2006) chỉ ra rằng 1/3 phụ nữ mang TNTC sẽ tăng 53%sau 48 giờ Sau sẩy thai tự nhiên, tỷ lệ giảm từ 21 - 35% sau 48 giờ và 68 – 84%sau 7 ngày Lưu ý, sự sụt giảm phụ thuộc vào mức β hCG ban đầu, ghi nhận nếugiá trị ban đầu β hCG cao hơn thì sự sụt giảm sẽ nhanh hơn [44] Trong nghiêncứu của Butts và đồng nghiệp (2013) đã tìm thấy tỷ lệ giảm mạnh hơn, dao động35-50% sau 48 giờ và 66 -87% sau 7 ngày đối với giá trị β hCG ban đầu từ 250 -

5000 mIU/ml [27] Một nghiên cứu lớn đã chỉ ra rằng nếu giảm 85% trong vòng

4 ngày hoặc giảm 95% trong 7 ngày thì nguy cơ mang TNTC dường như là 0[56] Tỷ lệ giảm dự kiến này có thể giúp phát hiện những thai phụ có nguy cơmang TNTC và đảm bảo theo dõi chặt chẽ hơn cũng như định hướng can thiệp,nhưng cần được kết hợp với đánh giá lâm sàng

1.3.5.2.2 Siêu âm

Siêu âm là phương pháp cận lâm sàng rất có giá trị trong chẩn đoán TNTC, tuynhiên hình ảnh của siêu âm cũng chưa thể khẳng định chắc chắn là TNTC mà cầnphải kết hợp với β hCG trong huyết thanh Siêu âm TC phần phụ đường âm đạo có

độ nhạy 87 – 99% và độ đặc hiệu 94 – 99,9% trong chẩn đoán TNTC [34], [57].Siêu âm đường bụng nhìn thấy túi ối trong buồng TC là khoảng 6 tuần(chậm kinh 2 tuần, β hCG đạt 3000-3500 mUI/ml) Siêu âm đường âm đạo cóthể nhìn thấy túi ối sớm hơn khoảng 5 ngày (β hCG đạt 1000- 2000mUI/ml).Khi chưa đến các thời điểm này hay dưới các giới hạn này thì không quan sátthấy túi ối trong buồng TC cũng là bình thường [8]

- Dấu hiệu trực tiếp:

Hình ảnh khối cạnh TC thường gặp nhất trong TNTC, chiếm 50-60% [34].+ Hình ảnh khối thai điển hình: khối thai có hình nhẫn, bờ viền dày tăng âm

do có 2 lớp màng nuôi phát triển tạo thành, bên trong có chứa túi thai và các thànhphần của túi thai như túi noãn hoàng, phôi, có thể có hoạt động của tim thai

+ Hình ảnh khối thai không điển hình: là hình ảnh khối khác biệt với buồngtrứng Hình ảnh khối phần phụ thường đa dạng, nhiều hình thái như: khối dạnghình nhẫn, khối dạng nang và khối hỗn hợp âm [2], [27]

- Dấu hiệu gián tiếp:

+ Dịch ổ bụng: hay gặp ở các vị trí cùng đồ sau, các khoang trong ổ bụng,dấu hiệu dịch cùng đồ đơn thuần chiếm khoảng 20% Dịch ổ bụng phản ánh tìnhtrạng khối chửa rỉ máu, sẩy qua loa vòi hay đã vỡ

+ Dấu hiệu buồng TC rỗng chiếm tỷ lệ 20-40% [34 ], niêm mạc TCthường dày trên 8mm và giảm âm, đôi khi có hình ảnh túi thai giả dễ nhầmvới thai lưu trong buồng TC Một số trường hợp niêm mạc mỏng cũng khôngloại trừ TNTC [2 ]

- Theo Vương Tiến Hoà siêu âm đầu dò âm đạo có khối hình nhẫn hai vònghoặc khối âm vang không đồng nhất biệt lập với buồng trứng có giá trị chẩn đoánsớm TNTC với độ nhạy 77,6% và giá trị chẩn đoán dương tính 93% [2]

Hình 1.4 Hình ảnh siêu âm thai ngoài tử cung [27]

1.3.5.2.3 Định lượng progesteron trong huyết thanh

Trong 8-10 tuần đầu thai nghén nồng độ progesteron thay đổi ít, phản ánh

sự hoạt động của hoàng thể thai nghén Đây là một xét nghiệm có thể dùng đểkiểm soát thai nghén nói chung và TNTC nói riêng Khi nồng độ progesterone <

5 ng/ml thì chắc chắn là thai nghén bất thường nhưng không thể phân biệt đượcTNTC và thai sớm [24] Tuy nhiên khi nồng độ này trên 25 ng/ml thì TNTC chắcchắn bị loại trừ với khả năng 97% [2, 8] Theo Phạm Thị Thanh Hiền (2007),nồng độ progesteron trong TNTC là 6,86 ± 4,81 ng/ml, có 89,27% bệnh nhânTNTC có nồng độ progesterone <15 ng/ml và chỉ có 2,74% bệnh nhân TNTC cónồng độ progesteron trên 25 ng/ml [2]

Các nghiên cứu trước đó cho thấy rằng mức progesterone huyết thanh cóthể được sử dụng để chẩn đoán TNTC và xác định khả năng mang thai trong

TC Tuy nhiên, mức độ progesterone ở tất cả các thai kỳ có thể khác nhau rấtnhiều Có những ngưỡng progesterone có thể giúp đánh giá bệnh nhân có thaikhông rõ nguyên nhân Mức progesterone ≥ 25 ng/mL liên quan đến khả năngmang thai trong TC vì chỉ 1- 2% các trường hợp mang TNTC sẽ có mức độnày Nếu những trường hợp TNTC có giá trị progesterone vượt quá ngưỡngnày, nó thường liên quan đến hoạt động của tim thai và có thể xác định đượctrên siêu âm Mức progesterone huyết thanh < 5 mg/mL có liên quan đến sựthất bại thai nghén, các trường hợp thai trong TC nằm dưới ngưỡng này ít hơn1% [50 ], [56 ] Trong một nghiên cứu của El Brishry và cộng sự (2008), kết quảcho thấy nồng độ progesterone dưới 16 ng/ml giúp dự đoán TNTC với độ nhạy

là 44,4% và độ đặc hiệu là 60% [33 ]

Trong những nghiên cứu khác, giá trị progesterone > 25 ng/mL giúp loạitrừ TNTC với độ nhạy 92% Ngược lại, giá trị progesterone < 5 ng/mL chỉđược tìm thấy trong 0,3% thai trong TC tiến triển bình thường Do đó, khiprogesteron dưới 5 ng/mL giúp gợi ý thai ngưng tiến triển trong TC hoặcTNTC Tuy nhiên, những trường hợp được hỗ trợ sinh sản có thể liên quan mứcprogesterone cao hơn bình thường [27 ]

1.3.5.2.4 Soi ổ bụng

Là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán xác định TNTC ở VTC và ổ bụng, ngoài

ra nó còn là phương pháp điều trị Soi ổ bụng trong TNTC thấy VTC phình lênmàu tím sẫm, dài theo chiều VTC, có rỉ máu qua loa hoặc ít máu ở túi cùng sau,

có thể âm tính giả nếu soi quá sớm, khối thai còn bé Tỷ lệ âm tính giả từ 3 – 4,5%[34] Ngoài ra soi ổ bụng còn giúp đánh giá tình trạng tiểu khung, đánh giá tìnhtrạng VTC bên đối diện để đưa ra phương án điều trị [8]

Theo Vương Tiến Hòa (2002), khi nồng độ β hCG > 700mUI/ml vàsiêu âm đầu dò âm đạo không thấy túi thai trong buồng TC nên soi ổ bụngchẩn đoán [2 ]

Hình 1.5 Hình ảnh TNTC tại VTC qua nội soi ổ bụng [2].

1.3.5.2.5 Một số thăm dò khác

- Nạo buồng TC tìm phản ứng Arias-Stella, chỉ làm ở những trường hợpnghi ngờ mà lại không muốn giữ thai [10]

- Chọc dò túi cùng sau âm đạo có máu không đông [10]

- Định lượng một số hormone và protein huyết thanh

Có một số hormone và protein huyết thanh được định lượng để chẩn đoánTNTC như estradiol, protein 14 của bánh nhau, relaxin, creatin kinase, AFP,CA125,…Tuy nhiên, các yếu tố này chưa được sử dụng thường quy [2]

1.3.6 Các phương pháp điều trị thai ngoài tử cung

1.3.6.1 Phẫu thuật

Điều kiện: tuần hoàn không ổn định, có dấu hiệu shock do vỡ, doạ vỡ

Có các bệnh nội khoa kết hợp như suy thận, suy giảm miễn dịch

Nồng độ β hCG > 5000 mIU/ml, siêu âm có tim thai

Khối thai lớn hơn hoặc bằng 35mm

Dị ứng với Methotrexat (MTX) hoặc không chấp nhận điều trị MTX [35]

Có thể mổ mở hoặc mổ nội soi, đa số TNTC đều mổ nội soi, mở bụngchỉ áp dụng khi bệnh nhân choáng mất máu hoặc chưa trang bị phương tiệnnội soi [8 ]

- Điều trị tận gốc: Cắt bỏ vòi TC đến sát góc TC và giữ lại buồng trứng,

lau sạch ổ bụng, nếu sản phụ đã sinh nhiều lần và/ hoặc sản phụ có tiền sửthai lạc chỗ nhiều lần thì triệt sản luôn vòi TC bên đối diện, đóng bụng, khôngcần dẫn lưu

- Điều trị bảo tồn: chỉ đặt ra với những bệnh nhân còn trẻ, chưa có con, tình

trạng vòi TC bên kia bất thường và tổn thương vòi TC cho phép Xẻ vòi TC, húthoặc lấy bọc thai ra và cầm máu (đốt điện…)

1.3.6.2 Nội khoa

Điều kiện: khối thai có kích thước dưới 35 mm

Không có hoạt động của tim thai

Huyết động học ổn định

Nồng độ β hCG < 5000mIU/ml

Có điều kiện theo dõi

+ Theo dõi thoái triển tự nhiên: khoảng 3% với β hCG < 1000 mIU/ml ,khối thai bé, cần lập lại xét nghiệm β hCG vào ngày 2,4 và 7 [35]

+ Dùng Methotrexat toàn thân đơn liều hay đa liều:

Methotrexat tiêm bắp, nồng độ tuỳ thuộc vào diện tích da bệnh nhân,thường dùng đơn liều 50 mg Cần theo dõi công thức máu, chức năng gan, thận.Theo dõi nồng độ β hCG vào ngày thứ 4 và ngày thứ 7 trong tuần đầu tiên sau

khi tiêm, sau đó kiểm tra nồng độ β hCG mỗi tuần đến khi âm tính Nếu nồng độ

β hCG giảm ít hay không thay đổi mấy thì có thể tiêm thêm mũi MTX thứ 2hoặc phẫu thuật Ngừng theo dõi khi nồng độ β hCG dưới 10 mIU/ml [35], [36].+ Điều trị tại chỗ bằng cách tiêm vào phôi các chất phá huỷ phôi khi đã chẩnđoán xác định và tiêm dưới hướng dẫn của siêu âm đường âm đạo [8], [10]

1.4 TỔNG QUAN VỀ CA 125, β hCG VÀ PROGESTERONE TRONG THAI KỲ

1.4.1 CA 125 (Cancer Antigen 125)

1.4.1.1 Tổng quan

Kháng nguyên ung thư CA 125 (Cancer Antigen 125), được phát hiện lầnđầu bởi Bast và cộng sự vào năm 1981 bằng cách sử dụng các kháng thể đơndòng chống lại các tế bào có nguồn gốc từ dòng tế bào ung thư buồng trứng Đây

là loại kháng nguyên glycoprotein được cơ quan quản lý thực phẩm và dượcphẩm Hoa Kỳ khuyến cáo ứng dụng trong chẩn đoán và theo dõi đáp ứng điều trịung thư buồng trứng Tuy nhiên, CA 125 cũng tăng trong một số điều kiện sinh

lý và bệnh lý như: trong thời kỳ kinh nguyệt, vào đầu thời kỳ mang thai, phụ nữ

bị lạc nội mạc TC, ung thư nội mạc TC, viêm khung chậu, u xơ TC và các rốiloạn lành tính và ác tính khác [19], [20]

Ngày nay, người ta nhận thấy rằng CA 125 hiện diện trong mô của ngườibình thường có nguồn gốc từ thượng mô khoang như nội mạc TC, ống cổ TC,VTC CA 125 còn được tìm thấy trong tế bào trung biểu mô như màng phổi,màng ngoài tim, tế bào khoang phúc mạc CA 125 còn được tìm thấy ở biểu

mô của thận, phổi, dạ dày, túi mật, tụy, đường tiêu hóa [20 ] Ở phụ nữ mangthai, CA 125 nằm trong ngoại sản mạc và thượng bì ối nhưng không có trongnhau thai CA 125 cũng được tìm thấy là thành phần phổ biến của chất nhầy

cổ TC bình thường [40 ], [58 ]

Bảng 1.1 CA 125 trong các khoang sinh học khác nhau [20].

Huyết thanh(U/ml)

Dịch màngbụng(U/ml)

Dịch ối(U/ml)

Nội mạc tử cung(U/g)Phụ nữ bình

30 – 420

8800 – 82000

125 huyết thanh ở một số ít phụ nữ mang thai, bao gồm 29 trường hợp trong quý

1 và 21 trường hợp trong quý 2-3 sau khi đã loại trừ những bất thường của phầnphụ Họ báo cáo mức CA 125 trung bình rất cao trong tam cá nguyệt đầu tiên, 85U/ml nhưng chỉ đạt 20 U/ml và 25 U/ml trong tam cá nguyệt thứ hai và thứ ba.Theo Haga và cộng sự, CA 125 ở 71 phụ nữ mang thai 5–41 tuần và nhận thấyrằng giá trị trung bình trong 10 tuần đầu tiên là 70 U/mL, sau đó giảm xuốngkhoảng 20 U/mL ổn định trong quý 2 và 3 [53]

Một nghiên cứu của Amampai và cộng sự (2018) về CA 125 trong thai kỳ đãghi nhận nồng độ mô cao nhất được tìm thấy trong ngoại sản mạc trong giai đoạn đầu

của thai kỳ Điều này khiến cho Jacobs và các cộng sự nghĩ tới rằng trong thời kỳmang thai, CA 125 có thể có nguồn gốc từ ngoại sản mạc Người ta nhận thấy trongống nghiệm các tế bào ối tiết ra CA 125, giá trị CA 125 trong nước ối cao hơn 2 - 3lần so với huyết thanh, điều này không loại trừ được rằng CA 125 bị tràn đến ngoạibiên, mặc dù điều này dường như không thể xảy ra khi kích thước phân tử của CA

125 lớn (> 700 kDa) Chúng ta có xu hướng nghĩ rằng CA 125 có nguồn gốc ngoạisản mạc và CA 125 trong nước ối được sản xuất bởi màng ối Khi có thai, CA 125 cóthể tiết ra từ màng ối, dịch ối và màng rụng, đây có thể là nguồn gốc làm tăng CA125trong huyết thanh mẹ [19] Trong những trường hợp mang TNTC, có sự khác biệtđáng kể trong huyết thanh của phụ nữ CA 125 giữa TNTC vỡ và không vỡ [20], [53]

Có hai giả thuyết giải thích sự gia tăng CA125 huyết thanh của mẹ trongtam cá nguyệt đầu tiên Giả thuyết được chấp nhận nhiều nhất là thuyết tràongược ống dẫn trứng của Quirk và cộng sự Theo thuyết này, CA 125 được tiếtbởi ngoại sản mạc, xuất hiện trong huyết thanh bà mẹ do trào ngược thông quavòi TC và được cơ thể người mẹ hấp thu bởi bạch huyết phúc mạc Đến tuần thứ

10 – 12 của thai kỳ, sự hợp nhất của ngoại sản mạc trứng và ngoại sản mạc TClàm mất dần khoang nội mạc TC dẫn đến đóng ống trào ngược và làm giảm nồng

độ CA 125 Mức CA 125 cũng cao hơn vào 3 tháng cuối thai kỳ được giải thích

là do sự thoái hóa của bánh nhau dẫn đến tăng nồng độ CA 125 trong máu người

mẹ Giả thuyết thứ hai giải thích CA 125 vào tuần hoàn của mẹ là do quá trìnhphá hủy các tế bào mang đệm bởi sự xâm lấn của nhung mao màng đệm tronggiai đoạn đầu của thai kỳ và do sự phân tách bánh nhau sau sinh [21], [45], [53].Theo nghiên cứu của Jankovic vào năm 2007, bằng việc sử dụng kính hiển

vi điện tử quét và so sánh kháng nguyên CA 125 có nguồn gốc từ thai và CA 125

có nguồn gốc từ ung thư Có sự khác biệt rõ rệt về dạng kết tinh cũng như vậtliệu cấu thành Mức độ kết tinh CA 125 nguồn gốc từ ung thư cao hơn nhưng cócấu trúc nhỏ gọn hơn so với CA 125 nguồn gốc từ thai [40]

1.4.2 Human Chorionic Gonadotropin (β hCG )

1.4.2.1 Cấu tạo

Human Chorionic Gonadotropin là một glycoprotein trong thời kỳ thainghén, khung peptid có gắn chuỗi bên carbohydrate Cũng như FSH, LH, TSH, βhCG được tạo thành từ hai tiểu đơn vị α và β gắn với nhau bằng liên kếtdisulphide Lượng carbohydrat của β hCG chiếm đến 30% trọng lượng phân tử

và cao nhất trong nhóm hormone glycoprotein Sự thay đổi thành phầncacbohydrate làm thay đổi hoạt tính sinh học, chẳng hạn thời gian bán hủy của βhCG là 36 giờ so với LH là 2 giờ, chủ yếu do phần sialic ở đầu tận của β hCGlớn hơn giúp giảm quá trình dị hóa của β hCG [2], [29]

1.4.2.2 Thay đổi trong thai kỳ

Bảng 1.2 Nồng độ β hCG trong huyết thanh thai nghén bình thường [2]

Tuổi thai tính từ kinh cuối cùng Nồng độ β hCG

trong huyết thanh (mIU/ml)

41 ngày [55] Nồng độ β hCG đạt nồng độ cao nhất khoảng 100.000 IU/l (dao động50.000 - 100.000 IU/l) khi thai khoảng 8 đến 10 tuần tuổi [36] Đây cũng là khoảngthời gian chuyển tiếp chức năng giữa hoàng thể và nhau thai Sau đó nồng độ β hCGgiảm dần, đạt khoảng 10.000 - 20.000 IU/l lúc thai 18 – 20 tuần và duy trì hằng địnhđến lúc sinh Không thể xác định việc mang thai có bình thường hay không từ mộtmức β hCG đơn lẻ vì có nhiều mức bình thường tương ứng ở mỗi tuần của thai kỳ[27]

Để theo dõi sự phát triển bình thường của thai, định lượng nồng độ β hCGtrong huyết thanh của thai phụ tại thời điểm sau 48 giờ tăng 1,6 – 2 lần so với

nồng độ ban đầu Trong thai nghén bình thường, thời gian tăng gấp đôi của βhCG từ 36 đến 48 giờ Tỷ lệ tăng ít nhất là 66% sau mỗi 48 giờ [44] Nếu tăngquá cao hoặc quá thấp hay không tăng là biểu hiện một thai nghén không bìnhthường Novak khẳng định rằng: qui luật tăng gấp đôi chỉ đúng khi thai được 6tuần Khi tuổi thai trên 6 tuần, lúc này nồng độ β hCG lớn hơn 6000 – 10000mUI/ml thì tăng chậm hơn và không ổn định [2], [25].

1.4.2.3 Chức năng

Cho đến nay, chức năng của β hCG trong thai kỳ vẫn chưa được hiểu biếtđầy đủ Một trong những chức năng được biết đến nhiều nhất của β hCG là hỗtrợ và bảo vệ hoàng thể, tiếp tục vai trò của LH từ khoảng ngày thứ 8 sau phóngnoãn Khả năng duy trì hoàng thể trong 7 tuần đầu thai kỳ, cũng là chức năngduy trì sự sống cho thai, vì giai đoạn này phôi tồn tại được hoàn toàn nhờ vàocác steroid từ hoàng thể Từ tuần thứ 7 đến tuần thứ 10, vai trò của hoàng thể dầndần được thay thế bởi bánh nhau [13]

Ngoài ra, β hCG còn được cho là có vai trò kích thích sự tân tạo củasteroid ở tinh hoàn thai và sản sinh androgen Những phôi có cặp nhiễm sắc thểgiưới tính XY, từ tuần thứ 7, β hCG kích thích các tế bào Leydig của tinh hoànphôi để tiết ra testosterone, giúp biệt hóa giới tính nam và có tác dụng di chuyểntinh hoàn từ ổ bụng xuống bìu từ tháng thứ 8 của thai kỳ [2] Gen β hCG hiệndiện ở cả thận và tuyến thượng thận của thai nhi, do đó có thể liên quan đến sựphát triển và chức năng của các cơ quan này Ngoài ra, β hCG còn có khả năngtác động đến sự biệt hoá của tế bào nuôi, điều hòa sự phát triển của bánh nhau.Với cấu trúc gần giống TSH, β hCG cũng có tham gia gắn kết với màng tếbào tuyến giáp thay thế TSH trong hoạt động tuyến giáp thai kỳ

Hai chức năng quan trọng của β hCG trên lâm sàng được quan tâm nhiềunhất là chẩn đoán, theo dõi bệnh lý nguyên bào nuôi và TNTC

1.4.3 Progesterone

1.4.3.1 Thay đổi trong thai kỳ

Bánh nhau là trạm trung gian then chốt giữa cơ thể mẹ và thai, giúpchuyển acetate thành cholesterol Nồng độ cholesterol cũng như pregnenolonetrong máu mẹ là nguồn tổng hợp chính của progesterone, sự tổng hợp của thainhi là không đáng kể Ngay cả khi thai chết nồng độ progesterone trong máu

mẹ vẫn duy trì cao [13 ]

Bảng 1.3 Nồng độ Progesteron tương ứng theo tuần thai.

độ 17-hydroxyprogesteron và progesterone trong huyết thanh mẹ [12], [32]

Biểu đồ 1.1 Nồng độ progesterone huyết thanh trong thai kỳ [28].

Tại thời điểm 8 – 10 tuần, do sự suy giảm hoạt động của hoàng thể nênnồng độ 17- hydroxyprogesterone trong huyết thanh giảm xuống, ngược lại nồng

độ progesterone lại tiếp tục tăng lên, do vào thời điểm này bánh nhau đã đảmnhiệm được nhiệm vụ sản xuất progesterone thay cho hoàng thể thai nghén [12] Trong giai đoạn sau của thai kỳ, mỗi ngày có khoảng 190-280mgprogesterone được nhau thai sản xuất Đồng thời có hiện tượng gia tăng nồng độprogesterone từ 16-20 µg đến khoảng 175-200 µg trong 3 tháng cuối thai kỳ [12]

1.4.3.2 Chức năng

Tên gọi progesterone xuất phát từ cụm từ “pro-gestationhormone” (nội tiết

hỗ trợ thai kỳ) Đúng như ý nghĩa của tên gọi, progesterone được xem là mộttrong những nội tiết tố quan trọng nhất trong thai kỳ, từ giai đoạn làm tổ đến khithai trưởng thành

+ Giai đoạn làm tổ: từ ngay sau khi có phóng noãn bắt đầu giai đoạn hoàngthể, cùng với estrogen tạo nên những biến đổi về cấu trúc và chức năng của nộimạc TC nhằm tạo điều kiện thuận lợi nội mạc TC chấp nhận phôi.

+ Giai đoạn thai sớm: trong giai đoạn này, progesterone có tác dụng chủyếu là ức chế sự miễn dịch của mẹ, chống lại sự đào thải phôi bào, đây là mộttrong những tác dụng quan trọng của progesterone

+ Quá trình phát triển của thai: ngay từ khi phóng noãn, progesterone đãphát huy tác dụng làm giảm co thắt của TC Progeserone ức chế giải mã các gencủa protein liên quan đến co thắt cơ TC và ức chế hoạt động của estrogen tại cơ

TC Ngoài ra, progesterone còn giảm các tác nhân gây co thắt TC bằng cách ứcchế Ca2+ nội bào và tăng cAMP nội bào, ảnh hưởng đến hoạt động của thụ thểoxytocin… Tất cả những tác dụng này nhằm giảm thiểu sự co thắt, giữ cho TC

“yên lặng” cho đến khi thai trưởng thành [28]

1.5 CÁC NGHIÊN CỨU VỀ CA 125, β HCG VÀ PROGESTERON TRONG CHẨN ĐOÁN SỚM TNTC Ở TRONG VÀ NGOÀI NƯỚC

1.5.1 Các nghiên cứu trong nước

Tại Việt Nam, những nghiên cứu về β hCG và progesterone trong chẩnđoán sớm TNTC đã được thực hiện từ lâu Theo nghiên cứu của tác giả TrầnMinh Thắng (2005) trên 54 trường hợp mang TNTC tại Bệnh viện TW Huế, kếtquả chỉ ra rằng với ngưỡng progesterone ≤ 5ng/ml kèm β hCG < 1000 mUI/ml

có giá trị cao trong chẩn đoán TNTC với độ nhạy 88,89% và độ đặc hiệu là93,77% [11]

Trong một nghiên cứu khác của tác giả Nguyễn Thị Diễm Thư (2013) trên

161 thai phụ bị TNTC tại Bệnh viện TW Huế và Bệnh viện Trường Đại học YDược Huế, kết quả cho thấy tại ngưỡng progesterone = 3,34 ng/ml có độ nhạy là65,6%, độ đặc hiệu là 70%; β hCG = 705,14 mUI/ml có độ nhạy 65,7%, độ đặchiệu là 76,7% trong chẩn đoán sớm TNTC [15]

Ngoài ra, nghiên cứu của Trần Thị Ngọc Hà và Vũ Văn Long trên 200trường hợp đươc chẩn đoán TNTC đến khám và điều trị tại Bệnh viện Phụ Sản –Nhi Đà Nẵng từ tháng 04 năm 2013 đến tháng 04 năm 2014 để chẩn đoán sớmTNTC Kết quả cho thấy rằng với giá trị điểm cắt của β hCG là 275mIU/ml thì

độ nhạy là 75%, độ đặc hiệu là 100%, giá trị chẩn đoán là 94,7% Với điểm cắtcủa progesterone là 5 ng/ml thì độ nhạy là 86,8%, độ đặc hiệu là 100%, giá trịchẩn đoán là 91% [1]

Tuy nhiên, hiện nay chưa có nghiên cứu nào trong nước được thực hiện đểđánh giá giá trị của CA 125 trong chẩn đoán sớm TNTC

1.5.2 Các nghiên cứu ngoài nước

Một số nghiên cứu ở nước ngoài đã cố gắng chứng minh CA 125 cũng như

β hCG và progesterone là những chất chỉ điểm giúp chẩn đoán TNTC với lý do

là TNTC có nồng độ các chất này trong huyết thanh thấp hơn thai bình thường vìnhau thai không thể phát triển như thai bình thường [22], [25]

Theo nghiên cứu của Photjana Boonruang và cộng sự (2013) được thực hiệntại Bệnh viện Vajira , Thái Lan trên 30 trường hợp mang thai bình thường và 30trường hợp mang TNTC, mức CA 125 huyết thanh trung bình trong nhóm TNTC là

24 ± 10 IU / ml, thấp hơn so với nhóm thai bình thường là 48 ± 36 IU / ml, sự khácbiệt này có ý nghĩa thống kê Với CA 125 = 30 IU / ml được sử dụng làm điểm cắt

để chẩn đoán TNTC với độ nhạy là 73,3% và độ đặc hiệu là 73,3% [22]

Hơn nữa, theo Stephen A.Butter và cộng sự (2013) nghiên cứu trên 175thai phụ mang thai sớm và 26 thai phụ mang TNTC, với mức CA 125 < 11,4U/ml, β-hCG < 3736 mUI/ml và progesterone < 44 ng/ml chẩn đoán TNTC với

độ nhạy 58 - 100%, độ đặc hiệu 70 - 85% [23]

Một nghiên cứu khác có đối chứng của Lilyan W Sersam và Rasha ShakirMahmood (2012) được thực hiện trên 60 phụ nữ mang thai trong TC với tuổithai từ 6-10 tuần và 60 phụ nữ TNTC cùng tuổi thai được chia nhỏ thành 25 phụ

nữ TNTC vỡ và 35 phụ nữ mang TNTC không vỡ tại Bệnh viện AL-Yarmouk,

Iraq Kết quả cho thấy mức trung bình của CA 125 trong nhóm TNTC bị vỡ là49,04 ± 33,63 IU / ml và trong nhóm TNTC không bị phá vỡ là 24,3 ± 16,89 IU /

ml Mức trung bình của CA 125 trong nhóm phụ nữ mang thai bình thường là53,95 ± 31,2 IU / ml Có một sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa nồng độ CA

125 trong huyết thanh trung bình của TNTC bị vỡ và nhóm TNTC không bị phá

vỡ, giữa nhóm TNTC và nhóm thai sớm (p <0,05) Mức CA 125 tăng đáng kểtrong TNTC vỡ so với TNTC chưa vỡ, sự tăng nồng độ CA 125 có thể sử dụngnhư một xét nghiệm bổ sung để xác định TNTC vỡ [52]

Ngoài ra, theo nghiên cứu của Meena M Abdul-Hussein và cộng sự (2011)trên 40 phụ nữ có triệu chứng bị TNTC và 24 phụ nữ có thai bình thường vớituổi thai 4-10 tuần tại Bệnh viện Al-Kadhmiya, Baghdad, Iraq, từ 11/2010 đến

6 /2011 Với nồng độ trung bình CA 125, progesterone, β hCG huyết thanh ởbệnh nhân TNTC lần lượt là 16,51 ± 2,39 U/ml; 2,54 ± 0,47ng/ml; 72,75 ±12,27mIU/ml , thấp hơn đáng kể so với nhóm thai kỳ sớm là 74,25 ± 18,5 U/ml;28,36 ± 3,7 ng/ml; 249,54 ± 18,0mIU/ml tương ứng Với mức CA 125 = 20,5U/ml, β hCG = 104,5 mUI/ml và progesterone = 5 ng/ml được xem như giá trịgiới hạn trong chẩn đoán TNTC với độ nhạy 75 – 86,8%, độ đặc hiệu 100% [18]

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Gồm 42 thai phụ TNTC được điều trị phẫu thuật tại Khoa Phụ sản - Bệnhviện Trường Đại học Y Dược Huế và 42 thai phụ mang thai bình thường có tuổi thaitương ứng với các trường hợp TNTC đến khám và theo dõi tại Phòng khám Phụ sản

- Bệnh viện Trường Đại Học Y Dược Huế trong thời gian 5/2019 - 5/2020

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh

- Nhóm bệnh: Thai phụ được chẩn đoán xác định TNTC và điều trị phẫu

thuật tại Khoa Phụ sản, Bệnh viện Trường Đại Học Y Dược Huế

Những bệnh nhân nghi ngờ là TNTC với các tiêu chuẩn sau

o Siêu âm đầu dò âm đạo:

 Không thấy túi thai trong lòng TC

 Có thể có khối hỗn hợp cạnh TC

 Có thể có dịch túi cùng

o HCG nước tiểu dương tính

o Soi ổ bụng: hình ảnh TNTC là một khối tím, sẫm màu, có nhiều mạch máu và làmcăng phồng VTC hoặc dài theo chiều VTC, có rỉ máu qua loa hoặc có máu ở túicùng sau, có thể âm tính giả nếu soi quá sớm, khối thai còn bé [2]

o Giải phẫu bệnh lý có gai rau và tế bào nuôi

- Nhóm chứng: Thai phụ mang thai bình thường có độ tuổi, số lần mangthai và tuổi thai tương ứng với các trường hợp TNTC đến khám tại Phòng khámPhụ sản, Khoa Phụ sản, Bệnh viện Trường Đại Học Y Dược Huế.

- Thai phụ đồng ý tham gia nghiên cứu

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Các trường hợp thai ngoài trên siêu âm có túi thai trong lòng TC

- Các trường hợp mang thai lạc chỗ ở vết mổ cũ

- Các trường hợp ra máu âm đạo ở phụ nữ có thai do nguyên nhân thai : dọasẩy, thai lưu, thai trứng…

- Các trường hợp mắc các bệnh lý kèm theo có tăng CA 125: khối u buồngtrứng, lạc nội mạc TC buồng trứng, viêm phúc mạc

- Có nạo buồng TC trước khi vào viện

- Những trường hợp đa thai

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Thực hiện theo phương pháp tiến cứu dọc

- Z(1-α)/2= 1,96: giá trị của mức thống kê tin cậy

- d: sai số ước lượng cho phép chọn d = 0,06

Trong nghiên cứu này, chúng tôi chọn tỷ lệ nhóm bênh : nhóm chứng = 1:1.

2.2.3 Phương tiện nghiên cứu

- Bàn khám phụ khoa

-Dụng cụ cần thiết để khám: mỏ vịt, găng tay,…

-Dụng cụ phục vụ dùng để lấy máu làm xét nghiệm: ống nghiệm, chất chốngđông, bơm tiêm, kim tiêm, dây garrot, bông và cồn

- Định lượng β hCG , progesterone và CA125 huyết thanh bằng máy Cobas

6000 của hãng Roche theo nguyên tắc hóa miễn dịch phát quang

Hình 2.1 Máy Cobas 6000 của hãng Roche

- Máy siêu âm: Samsung Medison WS80A của Hàn Quốc sản xuất

Hình 2.2 Máy siêu âm Samsung Medison WS80A của Hàn Quốc.

- Hệ thống nội soi ổ bụng của hang Kalx Stor