So sánh hiệu quả phương pháp IUI có kích thích buồng trứng bằng AI hoặc CC trong điều trị vô sinh tại bệnh viện phụ sản trung ương từ tháng 5 2009 đến tháng 10 2009

Cú nhiều phương phỏp điều trị vụ sinh, trong đú phương phỏp kớchthớch buồng trứng KTBT bơm tinh trựng vào buồng tử cung IUI, làphương phỏp phổ biến, đơn giản, ớt nguy hiểm, chi phớ thấp,

ĐẶT VẤN ĐỀ

(1).Louise Brown-ủửựa treỷ ủaàu tieõn treõn theỏ giụựi raủụứi tửứ kyừ thuaọt thuù tinh trong oỏng nghieọm taùi Anhnaờm 1978 ủaừ ủaựnh daỏu moọt bửụực ủoọt phaự trongủieàu trũ voõ sinh Vụ sinh khụng chỉ là vấn đề đó và đang được quan tõm

ở cỏc nước mà cũn là một trong những vấn đề hàng đầu trong chiến lược chămsúc sức khoẻ sinh sản của thế giới

Ở Việt Nam tỷ lệ vụ sinh ngày càng cao.Tỷ lệ này theo Nguyễn KhắcLiờu là 13%, trong đú nguyờn nhõn do chồng là 40%, do vợ là 40% số cũn lại

là khụng rừ nguyờn nhõn [8]

Từ thực trạng trờn, ở nước ta việc điều trị vụ sinh là một nội dung quan trọngcủa chiến lược chăm súc sức khoẻ sinh sản và chiến lược dõn số từ năm 2001 – 2010

Cú nhiều phương phỏp điều trị vụ sinh, trong đú phương phỏp kớchthớch buồng trứng (KTBT) bơm tinh trựng vào buồng tử cung (IUI), làphương phỏp phổ biến, đơn giản, ớt nguy hiểm, chi phớ thấp, đạt hiệu quả cao,phự hợp với hoàn cảnh thực tiễn hiện nay

(2).KTBT bằng Clomiphen Citrate (CC) kết hợp với IUI đó đượcchứng minh là cú hiệu quả trong điều trị vụ sinh do người vợ cú rối loạnphúng noón Cỏc chu kỳ sử dụng CC, mặc dự chi phớ thấp nhưng thường gõyniờm mạc tử cung (NMTC) mỏng và chất nhày cổ tử cung (CTC) khụng thuậnlợi, tỏc dụng khỏng estrogen kộo dài Cỏc tỏc dụng này khiến tỷ lệ cú thai thấp

và tỷ lệ sẩy thai tăng [35]

Trong những năm gần đõy, thuốc ức chế men thơm hoỏ AromataseInhibitor (AI) đó được nghiờn cứu để điều trị vụ sinh [58], AI cú tỏc dụng làmngăn chặn quỏ trỡnh chuyển húa của androstenedione và testosterone thànhestrogen do đú làm ức chế chọn loc quỏ trỡnh tổng hợp estrogen [30]

Khi sử dụng AI không có những tác dụng bất lợi của CC

mà ta đã biết [57].Nhiều báo cáo gần đây đã chứng minh

hiệu quả của AI trong KTBT trên bệnh nhân kháng CC [56],[57]

Cho đến nay, cha có báo cáo nào ở Việt Nam khảo sát

về hiệu quả của các chất AI với các phác đồ khác nhau đểKTBT Tại bệnh viện Phụ Sản Trung ơng cũng cha có thống kêchính xác về việc so sánh hiệu quả có thai của phơng phápIUI qua từng phác đồ KTNN phỏt triển

Xuất phỏt từ thực tế nờu trờn, chỳng tụi tiến hành nghiờn cứu đề tài “So

sỏnh hiệu quả phương phỏp IUI có kích thích buồng trứng bằng AI hoặc CC trong điều trị vô sinh tại Bệnh viện Phụ sản trung ơng từ tháng 5/2009 đến tháng 10/2009" với các mục tiêu:

1 Mô tả đặc điểm của đối tợng nghiên cứu.

2 So sánh hiệu quả kích thích nang noãn phỏt triển của hai phác đồ.

3 Xác định tỷ lệ có thai của hai phác đồ qua kỹ thuật IUI.

Chương 1 TỔNG QUAN

(1) 1.1 Định nghĩa về vô sinh

Theo Tæ chøc Y tÕ thÕ giíi (WHO), vô sinh là trạng thái không

có thai sau một năm chung sống vợ chồng mà không dùng một biện pháptránh thai nào [8]

Đối với những trường hợp mà nguyên nhân vô sinh đã tương đối rõràng thì việc tính thời gian không còn được đặt ra, hoặc với các cặp vợ chồng

mà vợ trên 35 tuổi, sau 6 tháng mong muốn có con mà không có thai cũng đãđược coi là vô sinh, cần được khám và điều trị sớm

Vô sinh nguyên phát (vô sinh I) là chưa có thai lần nào, còn vô sinh thứphát (vô sinh II) là trong tiền sử đã từng có thai ít nhất 1lần Vô sinh nam là

vô sinh có nguyên nhân hoàn toàn do người chồng, vô sinh nữ là khi nguyênnhân hoàn toàn do người vợ Vô sinh không rõ nguyên nhân là trường hợpkhám và làm các xét nghiệm thăm dò kinh điển hiện có mà không phát hiệnđược nguyên nhân nào có thể giải thích được

(2) 1.2 Sự thụ thai

Sự thụ thai bao gồm hai quá trình: sự thụ tinh và sự làm tổ của trứng.Thụ tinh là sự kết hợp của một tế bào đực (tinh trùng) và một tế bào cái(noãn) để tạo thành một tế bào mới là trứng Trứng sẽ làm tổ để phát triểnthành thai và phần phụ của thai [20]

Chức năng của buồng trứng (BT) có liên quan mật thiết với hoạt độngcủa trục vùng dưới đồi - tuyến yên - buồng trứng Trong mối liên quan củacác hormone được chế tiết tại mỗi tầng nói trên, sự đồng bộ nhịp điệu chế tiếtđược thực hiện hài hoà nhờ có cơ chế hồi tác [1]

Hình 1.1 Sơ đồ minh họa vai trò của trục vùng dưới đồi - tuyến yên - buồng trứng

(Theo Clinical Gynecologic Endocrinogy and Infertility-Sixth Edition-Lippincott Williams and Wilkins)

(2)* Buồng trứng :

Có hai buồng trứng hình bầu dục nằm ở hai bên, cạnh tử cung với kíchthước 4 x 2 x 1 cm Buồng trứng chia làm hai phần theo cấu trúc và chứcnăng là vùng vỏ và vùng tuỷ buồng trứng Các nang noãn nguyên thuỷ tậptrung chủ yếu ở phần vỏ buồng trứng, vùng tuỷ buồng trứng chủ yếu là các tếbào của tổ chức liên kết không có chức năng sinh sản [2]

Vùng dưới đồi Tuyến yên

Buồng trứng Hồi tác

Hình: 1.2 sơ đồ minh hoạ sự phát triển nang noãn (Folliculogenesis).

(Theo CONSER VATIVE INSER TILITY MANAGEMENT-Informa Healthcare-2007 )

(3) 1.2.1.3.Cơ chế phóng noãn

Trong mỗi một chu kỳ rụng trứng có khoảng 30 nang noãn tạo thành mộtđoàn hệ noãn mà sự phát triển và trưởng thành của chúng phụ thuộc vàogonadotropin

Các hormone tham gia vào quá trình phát triển và trưởng thành nangnoãn gồm có các gonadotropin, inhibin và activin

Người ta chia quá trình phát triển nang noãn thành những giai đoạn sau:

* Pha nang noãn sớm * Pha chọn lọc* Sự phóng noãn

nang

3 Nang trưởng thành

Hình: 1.3 Sơ đồ minh họa cơ chế phóng noãn

(Theo CONSER VATIVE INSER TILITY MANAGEMENT-Informa Healthcare-2007 )

(4)1.2.2 Tinh dịch và tinh trùng.

1.2.2.1 Tinh trùng bình thường.

Tinh trùng bình thường với kích thước 5,0 x 3,5 µm ,có đầu hình ovalđều đặn, dưới phần đáy của đầu kéo dài thành một đuôi (flagellium) Ngaydưới phần đầu, phần đầu tiên của đuôi được coi như là phần giữa (mid-piece)

Đường kính phần đuôi từ 0,4-0,5µm và dài khoảng 50 µm Đuôikhông được bị cuộn hay có đường kính không đồng nhất, cũng không đượcgẩy khúc và có điểm cuối dễ nhìn thấy Những dạng không nằm trong giới hạnbình thường kể trên đều được coi là bất thường [19]

tam cấp

Mạch máu

Vượt trội

Sự phóng noãn

Thể vàng Thể xuất huyết

Hình: 1.4 Hình dạng và kích thước tinh trùng bình thường [6].

1.2.2.2 Tinh dịch đồ.

Trong quá trình khám và chẩn đoán một cặp vợ chồng vô sinh, tinh dịch

đồ là một xét nghiệm thường quy, bắt buộc và là xét nghiệm cơ bản đầu tiênđược làm để đánh giá bước đầu khả năng sinh sản của người chồng [19]

Bảng 1.1: Một số giá trị bình thường của TDĐ (WHO 1999)[19],[76]

(5)1.3.2 Các điều kiện cần phải có để thụ tinh và làm tổ.

1.3.2.1 Những điều kiện của sự thuï tinh

- Phải có giao tử cái, đó là noãn chín, đã được phóng ra khỏi vỏ nang

- Phải có giao tử đực, đó là tinh trùng, với số lượng và chất lượng đầy đủ

- Phải có sự tiếp xúc giữa noãn và tinh trùng,

- Phải có sự đâm xuyên của tinh trùng vào noãn và có kết hợp giữa hai tiềnnhân đực và cái để thành trứng, có khả năng phát triển nhanh thành phôi,thành thai[9]

1.3.2.2 Những điều kiện của sự làm tổ

- Vòi tử cung phải thông tốt có nhu động thích hợp, sinh lý, để trứng di

chuyển vào trong buồng tử cung được

- NMTC phải được chuẩn bị trước bằng estrongen rồi estongen và

progesterone để đạt được khả năng chế tiết tốt, trở thành màng rụng

- Trứng phải ở giai đoạn phôi nang.

- Khi trứng đã bám chắc được vào NMTC, các enzym của các nguyên

bào nuôi phải giúp cho trứng lún sâu được vào lòng của nội mạc tử cung vàlàm tổ [7]

Chỉ cần thiếu một trong những yếu tố trên đây là không thực hiện đượcthai nghén và sinh đẻ

(6) 1.4 Kích thích buồng trứng trong IUI

1.4.1 Các thuốc KTBT thường dùng trong IUI

Hiện tại có nhiều loại thuốc KTBT Nhưng nhu cầu điều trị cần có mộtloại thuốc hiệu quả, có thể sử dụng an toàn không sợ bị quá kích buồng trứng

mà lại không cần phải theo dõi nhiều

Trong ph¹m vi nghiªn cøu nµy chóng t«i chØ nghiªn cøuhiÖu qu¶ cña CC vµ AI

1.4.1.1 Clomiphene citrate

Thuốc thường được dùng là clomiphene citrate dạng viên chứa 50mgdưới các tên biệt được: Clomid, Serophen, Ovophen, Duinum

▪ Thành phần:

Clomiphene citrate có tên hoá học là :

2-[p-(2-chloro-1,2diphenyl)phenoxyl] triethylamin dihydrogen citrate.

Dạng bào chế:

CC được bào chế dạng viên nén màu trắng có vạch ở giữa, chứa 50mgClomiphene citrate USP, vỉ 10 viên

(7) ▪ Dược lý

CC là một thuốc có tác dụng dược lý mạnh, có hai hoạt tính đối lập nhau

là estrogenic và antiestrogenic [29]

▪ Chỉ định

- KTPN trong chu kỳ không phóng noãn như

- Kích thích sinh tinh trùng trong những trường hợp tinh trùng ít

- Suy tuyến yên nguyên phát

- Suy giáp, suy tuyến thượng thận

- Chảy máu tử cung chưa rõ nguyên nhân

- Rối loạn thị giác

Những loại thuốc ức chế men thơm hóa hiện nay gồm có:

Letrozone, Anatrozone, Anazone, Femara, Tamoxifen(Nolvadex)

Trong phạm vi nghiên cứu này chỉ sử dụng Tamoxifen với những đặcđiểm như sau:

Tamoxifen có tác dụng kháng estrogen do cản trở sự kết hợp của estrogenvới recepter đặc điểm ở các cơ quan đích Thuốc gắn kết mạnh với albuminhuyết thanh, chuyển hoá bằng cách hydroxy hoá, demethyl hoá và liên hợp Đào thải chủ yếu qua phân, thời gian bán thải khoảng 7 ngày.

▪ Đặc tính dược lực học:

Tamoxifen thuộc nhóm triphenylene, không steroid có tác động kết hợpcủa các tác dụng dược lý tương tự chất đồng vận estrogen và đối khángestrogen ở các mô khác nhau

(9) ▪ Chỉ định

Điều trị ung thư vú giai đoạn sớm và ung thư biểu mô NMTC ở phụ nữ.Điều trị bổ trợ ở phụ nữ trong ung thư có hạch nách dương tính và ungthư di căn ở cả nam và nữ

KTBT trong những trường hợp vô sinh do rối loạn phóng noãn, bổ sungtamoxifen trước khi dùng gonadotropin trong KTBT để hỗ trợ sinh sản

▪ Chống chỉ định:

- Quá mẫn cảm với một trong những thành phần của thuốc.

- Có giảm nặng: tiểu cầu, bạch cầu hoặc tăng canxi máu.

- Phụ nữ có thai, thời kỳ cho con bú.

- Cần thận trọng đặc biệt với người suy gan, suy thận, tiểu đường, bệnh

về mắt

▪ Liều lượng và cách sử dụng

Người lớn (kể cảc người cao tuổi): Liều dùng mỗi ngày trong khoảng

từ 20 đến 60 mg, uống một lần duy nhất hoặc chia làm hai lần

Trẻ em: không áp dụng

(10)1.4.2 Phác đồ KTBT với clomiphene citrate, aromatase inhibitor trong nghiên cứu này

1.4.2.1 Phác đồ KTBT với clomiphene citrate

Clomiphene citrate 50mg (viên) Liều dùng 50-100 mg/ngày x 5 ngày,bắt đầu từ ngày thứ 2 hoặc cho đến ngày thứ 6 của vòng kinh Liều khởi đầu

và phổ biến là 50mg/ngày Nếu không đáp ứng thì tăng liều dần mỗi CK sau

1.4.2.2 Phác đồ KTBT với aromatase inhibitor

Liều dùng: 60 mg/ngày x 5 ngày Bắt đầu từ ngày thứ 2 hoặc cho đếnngày thứ 6 của vòng kinh

Hai phác đồ trên được phối hợp với hCG để kích thích giai đoạn pháttriển tiếp theo của noãn và gây phóng noãn bằng cách cho hCG khi nang

>18mm và thực hiện IUI sau khi tiêm hCG 34 – 38 giờ

1.5 Kỹ thuật IUI

Sau khi đã có chỉ định cụ thể, phác đồ IUI gồm:

1 Kích thích buồng trứng.

2 Tiêm hCG gây phóng noãn

3 Lấy tinh dịch, lọc rửa và bơm tinh trùng

(11) 4 Bơm tinh trùng vào buồng tử cung

5 Hỗ trợ giai đoạn hoàng thể

6 Thực hiện xét nghiệm thử thai 2 tuần sau khi IUI Nếu xét nghiệm thửthai dương tính, bệnh nhân được hẹn siêu âm khoảng 2 – 3 tuần sau để xácđịnh thai trong tử cung

Hình: 1.9 Kỹ thuật bơm tinh trùng vào buồng tử cung

(Theo Tomlinson M.J.,Amissah-Arthur J P., Thompson K.A.,et al (1996) [73])

Hình:1.10 Hiện tượng thụ tinh trong IUI

(Theo Tomlinson M.J.,Amissah-Arthur J P., Thompson K.A.,et al (1996) [73])

Bơm tinh trùng vào buồng tử cung.

Chương 2

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

(1) 2.1 Đối tượng nghiên cứu

Là những cặp vợ chồng đến khám và điều trị vô sinh, có chỉ định điềutrị bằng phương pháp IUI tại Trung tâm hỗ trợ sinh sản Bệnh Viện Phụ sảnTrung ương (BVPSTW)

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn.

2.1.1.1.Tiêu chuẩn lựa chọn đối với người vợ

- Có ít nhất 1 vòi trứng thông

- Buồng trứng còn hoạt động

- Không bị viêm âm đạo, cổ tử cung

2.1.1.2 Tiêu chuẩn lựa chọn đối với người chồng

Tất cả những người chồng có tinh dịch đồ bình thường theo tiêu chuẩncủa WHO 1999 [6]

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ.

Tất cả những trường hợp không đúng tiêu chuẩn lựa chọn

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu.

Đây là một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên so sánh có 2 nhóm

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu.

Áp dụng công thức tính cỡ mẫu nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng cónhóm so sánh theo công thức của WHO 1986 [75]

[ ]

) (

) , ( ) 100 ( )

100 (

2 1

2 2

1 1

p p

f p p

p p

N

−

− +

−

Thế số vào ta được

N lấy tròn 60

(2)2.2.3.Tiến hành nghiên cứu

2.2.3.1 Chẩn đoán nguyên nhân vô sinh.

- Siêu âm đầu dò âm đạo để xác định

+ Kích thước nang noãn

+ Số lượng nang noãn + Độ dày NMTC

2.5.1 Các biến số về lâm sàng

+ Tuổi+ Loại vô sinh+ Thời gian vô sinh + Nguyên nhân vô sinh+ Số vòi trứng thông

2.5.2 Các biến số về phi lâm sàng

+ Số lượng nang noãn chín+ Kích thước nang noãn chín+ Độ dày NMTC

2.5.3 Các tiêu chuẩn có liên quan đến nghiên cứu

2.5.3.1 Tinh dịch đồ bình thường theo tiêu chuẩn WHO

2.5.3.2 Có ít nhất một vòi trứng thông khi cotte (+)

2.5.4 Tiêu chuẩn đánh giá thành công.

2.5.4.1 Kích thích noãn có hiệu quả.

- Đạt ≥ 1 noãn có kích thước mỗi noãn > 18mm

- Độ dày NMTC > 6mm

2.5.4.2 Có thai lâm sàng.

- Sau IUI 7 tuần

- Siêu âm có túi thai, bên trong túi thai có hình ảnh phôi thai, có hoạtđộng của tim thai

2.6 Xử lý số liệu.

Các số liệu được đưa vào máy vi tính, xử lý theo chương trình Epi-info6.04 và SPSS 10.0

- Kết quả được tính toán và trình bày dưới dạng tần số và tỷ lệ %.

Được dùng test X2, test t và giá trị p Ý nghĩa thống kê ở mức p = 0,05,0,01 và 0,001

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu.

3.1.1 Đặc điểm của nhóm dùng CC

3.1.1.1 Đặc điểm về tuổi của nhóm dùng CC

Biểu đồ 3.1 Phân bố tuổi vợ theo nhóm Nhận xét:

- Tuổi trung bình của chồng 35,24 ± 6,01 tuổi, tuổi chồng nhỏ nhất là 21

3.1.1.2 Đặc điểm về số năm vô sinh của nhóm dùng CC

Biểu đồ 3.2 Phân bố thời gian vô sinh Nhận xét:

- Thời gian bị vô sinh trung bình là 3,16 ± 1,6 năm, thấp nhất là vô sinh 1năm và cao nhất là 9 năm

- Thời gian vô sinh từ 3 đến 5 năm chiếm tỷ lệ cao nhất 53,2%

3.1.1.3 Đặc điểm về loại vô sinh trong nhóm dùng CC

Biểu đồ 3.3 Loại vô sinh Nhận xét:

Số bệnh nhân bị vô sinh I là 31 bệnh nhân chiếm tỷ lệ 50% bằng vớinhóm bệnh nhân bị vô sinh II.

3.1.1.4 Đặc điểm về nguyên nhân vô sinh của nhóm dùng CC.

Biểu đồ 3.4 Nguyên nhân vô sinh

Biểu đồ 3.5 Phân bố tuổi vợ theo nhóm Nhận xét:

- Tuổi trung bình của chồng 34,45 ± 5,6 tuổi, tuổi chồng nhỏ nhất là 23tuổi và lớn nhất là 50 tuổi

- Tuổi trung bình của vợ 30,4 ± 5,12 tuổi, tuổi vợ nhỏ nhất là 21 và lớnnhất là 43 tuổi

- Tuổi vợ trong nhóm từ 25-35 tuổi chiếm tỷ lệ cao nhất 72,6%; nhómtuổi trên 40 chiếm tỷ lệ thấp nhất 3,2%

3.1.2.2 Đặc điểm về số năm vô sinh của nhóm dùng AI

Biểu đồ 3.6 Phân bố thời gian vô sinh

Nhận xét:

- Thời gian bị vô sinh trung bình là 2,52 ± 2,2 năm, thấp nhất là vôsinh 1 năm và cao nhất là 10 năm

- Thời gian vô sinh 2 năm chiếm tỷ lệ cao nhất 64,5%

3.1.2.3 Đặc điểm về loại vô sinh của nhóm dùng AI

Biểu đồ 3.7 Loại vô sinh.

Nhận xét: Số bệnh nhân bị vô sinh I là 34 bệnh nhân chiếm tỷ lệ

54,8%; nhóm bệnh nhân bị vô sinh II có 28 bệnh nhân chiếm tỷ lệ 45,2%

3.1.2.4 Đặc điểm về nguyên nhân vô sinh của nhóm dùng AI

Biểu đồ 3.8 Nguyên nhân vô sinh Nhận xét: Nhóm bệnh nhân vô sinh chưa rõ nguyên nhân đến điều trị

chiếm tỷ lệ cao nhất 56,4%, nguyên nhân vô sinh do hội chứng buồng trứng

đa nang đứng hàng thứ 2 chiếm tỷ lệ 30,6%

3.1.3 So sánh đặc điểm giữa hai nhóm đối tượng nghiên cứu.

3.1.3.1 Đặc điểm về tuổi, thời gian bị vô sinh, số vòi trứng bị tắc.

Bảng 3.1 So sánh về tuổi, thời gian bị vô sinh, số vòi trứng bị tắc giữa