Dịch tế bào học nhiễm human papiloma virus hpv đường sinh dục hpv nguồn gốc sinh bệnh học siêu vi của mào gà

DỊCH TẾ BÀO HỌC NHIỄM HUMAN PAPILOMA VIRUS ( HPV) ĐƯỜNG SINH DỤC HPV NGUỒN GỐC SINH BỆNH HỌC SIÊU VI CỦA MÀO GÀ HPV gây ra ở người và động vật cương sống Viêm đường sinh dục nữ do dấu hiệu lâm sàng, c[.]

DỊCH TẾ BÀO HỌC NHIỄM HUMAN PAPILOMA VIRUS ( HPV)

ĐƯỜNG SINH DỤC HPV NGUỒN GỐC SINH BỆNH HỌC SIÊU VI CỦA MÀO GÀ

HPV gây ra ở người và động vật cương sống Viêm đường sinh dục nữ

do dấu hiệu lâm sàng, chỉ phát hiện được qua mô học Khi có triệu chứng lâm sàng, HPV gây tổn thương mào gà dạng lồi, bờ rõ hoặc dạng dẹt, xuất hiện ở đường sinh dục, hô hấp, miệng, da Mào gà là do sự tăng sinh biểu mô lát thường lành tính nhưng đôi khi diễn biến ác tính

Mào gà được mô tả từ năm 1907 đến 1949 nhờ kính hiển vi điện tử ngườu ta quan sát được tác nhân gây bệnh là HPV từ bệnh phẩm lấy ở Mào gà ngoài da Đến thập kỷ 70, nhờ kỹ thuật nhân bản di truyền ( cloning) người ta

đã xác định được cấu trúc gen của HPV Sự phân loại HPV dựa trên vị trí nhiễm: Biểu mô bì hay biểu mô tiết nhầy Hiện nay đã có trên 100 loại HPV khác nhau được mô tả, hầu hết không gây bệnh Khoảng 30 loại lây truyền qua đường tình dục Từ 1989 kỹ thuật Hybrid Capture 2HPV DNA và Polymer Chan Reation ( PCR) được xem là tiêu chuẩn vàng để phát triển HPV trong các mẫu thử sinh học

HPV và ung thư

HPV có liên quan đến ung thư cổ tử cung và một số ung thư khác HPV

là loại vi rút nhỏ, ADN không vỏ bọc Cấu trúc di truyền là một chuỗi ADN xoẵn kép dạng vòng chứa gân 80000 cặp Nucleotides được bao bọc bằng một protein: protein nang chủ yếu chiếm 80 % và protein nang thứ yếu Nhóm nguy cơ cao gồm các loại 16, 18d, 31, 33, 35, 45, 51, 52, 56, 58,

59, 66, 68 và nhóm nguy cơ thấp bao gồm các loại 6, 11, 42, 44, 55 Có đến

68,8 % các trường hợp ung thư cổ tử cung bị nhiễm HPV tiếp tục phát triển sang ung thư cổ tử cung

Bệnh sinh của nhiễm HPV

HPV tiếp cận với tế bào đáy của biểu mô lát qua những vết da trầy da, hay tổn thương khi giao hợp HPV có ái tính đặc biệt đối với tế bào biểu mô của da, niêm mạc Hiện tượng viêm chỉ giới hạn ở biểu mô Đặc điểm mô học của nhiễm HPV không đi vào máu Đặc điểm mô học của nhiễm HPV là tăng sản tại chỗ tế bào đáy, lớp tế bào bề mặt dày lên, sừng hóa và thoái hóa tạo

ra tế bào rỗng ( không bào) là những tế bào có Vòng sáng quánh nhân, nhân lớn

và tế bào sắc Sự thay đổi của nhân tế bào do HPV tăng sinh trong nhân

Biểu hiện lâm sàng của nhiễm HPV đường sinh dục nữ

Mào gà phát triển ở tiền đình âm đạo, âm hộ, tầng sinh môn, hậu môn, đôi khi ở cổ tử cung.Có nhiều kiểu bất thường về tế bào học; Nhẹ nhất là Condyloma không điển hình, hoặc tế bào rỗng không điển hình: Nặng hơn là loại sản nhự, vừa và nặng ( tương ứng với CIN 1,2 và 3) Condyloma không điển hình hầu như không thể phân biệt với CIN Do đó trong hệ thống chẩn đoán tế bào bệnh học Bethesada: Tổn thương tế bào lát mức độ thấp (LSIL) tương ứng với CIN 1, tổn thương tế bào lát mức độ cao ( HSIL) tương ứng với CIN 2 và CIN 3

Tỷ lệ mắc, tỷ lệ mắc toàn bộ

Tỷ lệ mắc được ước tính khoảng 10-12% trong 1 năm Tỷ lệ nhiễm ở phụ nữ trẻ cao hơn HPV 16 chiếm 68% các loại HPV tìm thấy trong ung thư

tế bào lát, HPV 18 chiếm 71% các loại HPV tìm thấy trong các trường hợp ung thư tuyến

Tỷ lệ mắc toàn bộ tăng 8 lần từ 13/100.000 năm Năm 1950 lên đến 106/100.000 vào năm 1978, nhất là phụ nữ 20-24 Nhiều loại HPV gâr ra mào

gà sinh dục trong đó HPV 6 là loại phổ biến nhất ( 62 -70% mào gà sinh dục),

kế đến là HPV (11 – 12 - 30%)

Tỷ lệ nhiễm HPV hiện mắc đi kèm với bất thường tế bào học cổ tử cung

là 3,8 % thấp hơn từ 4-9 lần tỷ lệ nhiễm HPV phát hiện bằng kỹ thuật PCR ( 14-35%) Tỷ số giữa các trường hợp tiềm ẩn và các trường hợp có triệu chứng còn cao hơn

Trong 3 nghiên cứu thực hiện trên nữ sinh Đại học sử dụng 2 phương pháp tế bào CTC và PCR, tỷ lệ bất thường về mặt tế bào từ 1-3,6% trong khi

tỉ lệ xuất hiện HPV ADN cổ tử cung lên đến 28-35 %/ Cho thấy nhiễm HPV không triệu chứng lâm sàng có thể gấp 10-30 lần tỷ lệ các trường hợp có biểu hiện tế bào học

Một nghiên cứu thực hiện trên 5857 phụ nữ tuổi từ 15-55 không có bất thường HPV phát hiện bằng PCR được trình bày trong hình 1

Tỷ lệ nhiễm HPV cao nhất trong nhóm tuổi từ 20-24 ( 21%) bắt đầu giảm dần cho đến 35 tuổi Tỷ lệ nhiễm ổn định đến tuổi 50 và giảm dần sau tuổi 50 Tỷ lệ nhiễm HPV 16 và 18 cũng đạt đến đỉnh cao ở nhóm tuổi 20-24 ( 66,6%) và giảm dần sau đó Tỷ lệ nhiễm HPV gia tăng ở các phụ nữ trẻ, sinh hoạt tình dục lần đầu tiên sớm

Tỷ lệ nhiễm HPV khác nhau giữa các chủng tộc đưa đến các giả thuyết khác nhau về sự khác biệt trên phương tiện di truyền trong nhiễm HPV kéo dài, các kháng nguyên holotype của tế bào bạch cầu người giữa các chủng tộc, quá trình đáp ứng miễn dịch của cơ thể ký chủ khi nhiễm HPV

Trong các nghiên cứu trường hợp bệnh nhân có tế bào CTC bất thường,

tế bào bất thường nhẹ cao hơn ở nhóm phụ nữ trẻ tuổi, tỷ lệ ung thư xâm nhập cổ tử cung cao hơn ở nhóm phụ nữ lớn tuổi Nghiên cứu trên 796 337 mẫu phết tế bào cổ tử cung từ phụ nữ ở mọi lứa tuổi, tỷ lệ loại sản nhẹ và vừa

cáo nhất ở độ tuổi từ 20-24 trong khi tỷ lệ loạn sản nặng cao nhất ở độ tuổi từ 30-34 và tỷ lệ ung thư xâm nhập cổ tử cung cao nhất ở độ tuổi 65-69

Nhiễm HPV ở trẻ sơ sinh

Lấy truyền mẹ - con qua nhau không xảy ra bởi vì phát hiện HPV ADN

ở bé sơ sinh không liên quan đến việc phát hiện HPV ADN đường sinh dục

mẹ trong suốt thai kỳ Ngoài ra các loại HPV phát hiện được ở trẻ sơ sinh không phải là loại HPV sinh dục thường gặp Một nghiên cứu sơ khởi ở Đài Loan cho thấy HPV có thể lây qua bánh nhau nhưng chưa được xác nhận Hiện nay, sự lây truyền mẹ - con được biết chủ yếu là do trẻ sơ sinh hít phải trong khi sanh ngả âm đạo gây bệnh thanh quản do HPV ( laryngeal papillomatosis) thường do loại 6, 11

Lây truyền HPV

HPV lây truyền từ người này sang người khác qua đường tình dục là yếu

tố nguy cơ chính trong nhiễm HPV Khoảng 2/3 – 3/4 đối tượng tieeps xucs với bạn tình có mào gà sẽ bị mào gà sinh dục

Nam có quan hệ tình dục với nữ bị loạn sản cổ tử cung có nguy cơ bị nhiễm HPV dương vật tiềm ẩn Một nghiên cứu trên 25 nam quan hệ tình dục với nữ CIN 2,3 với đặc điểm tế bào học nhiễm HPV có 4 trong 25 người bị đồng nhiễm HPV Các yếu tố nguy cơ bị nhiễm HPV sinh dục là nhiều bạn tình, trẻ tuổi

Sự thoái triển về tiến triển của tế bào nhiễm HPV

Tỷ lệ thoái triển về bình thường trung bình của ÁCUS là 68%, LSIL là

47 %, HSIL là 35% Tỷ lệ thoái triển về bình thường không phụ thuộc thời gian theo dõi

Tỷ lệ tiến triển theo khuynh hướng xấu di của ASCUS sau 6 tháng theo dõi là 2% Sau 24 tháng là 7% của LSIL sau 6 tháng là 6,5%, sau 24 tháng là 23% Phụ nữ bất thường tế bào đều có nguy cơ diễn tiến thành ung thư xâm

nhập cổ tử cung trong vòng 24 tháng với tỷ lệ khoảng 1-2/1000 nếu không điều trị

YẾU TỐ NGUY CƠ TIẾN TRIỂN THÀNH TÂN SINH CỔ TỬ CUNG HPV là yếu tố phát triển HSIL và ung thư xâm nhập Các yếu tố kết hợp với loạn sản cổ tử cung bao gồm: Loại HPV nhiễm lượng lớn HPV, nhiễm HPV kéo dài, ký chủ, và môi trường

Nhiễm lượng lớn HPV làm tăng nguy cơ HSIL 1,8 lần ( OR = 1,8)

Số lượng ADN của HPV làm tăng nguy song song với mức độ loạn sản (

OR = 12-s300) Không có sự tương quan này ở các HPV 18,31 và 45)

Nguy cơ loạn loạn cổ tử cung gia tăng từ 2-7 lần ở nhóm phụ nữ bị nhiễm đồng thời nhiều loại HPV so với nhóm chỉ nhiễm một loại HPV

Ngoài ra các yếu tố dân số, điều kiên kinh tế - xã hội thấp, trình độ học vấn thấp, sinh hoạt tình dục sớm, nhiều bạn tình mang thai nhiều lần có tương quan rất lớn với nhiễm HPV

Các yếu tố khác như hút thuốc lá, thuốc ngừa thai uông, các tác nhân lây truyền qua đường tình dục như Chlammydia trachommatis, neisieria gonorrshoeae còn dạng được nghiên cứu N-nittrosaminnes trong thuốc gây ung thư niêm mạc cổ tử cung Tuy nhiên vẫn chưa tìm ra mối liên quan giữa hút thuốc lá và loạn sản cổ tử cung, ung thư xâm nhập cổ tử cung sau khi đã loại trừ yếu tố nhiễm HPV qua các nghiên cứu bệnh chứng

Chế độ ăn

Khẩu phần ăn ít vitamin C, caroten, itamin E và folate gia tăng nguy cơ tân sinh cổ tử cung VitaminA không có ảnh hưởng hoặc ảnh hưởng rất ít đến nguy cơ tân sinh cổ tử cung Tuy nhiên hầu hết các nghiên cứu chỉ khảo sát mối liên hệ giữa chế độ dinh dưỡng và ung thứ cổ tử cung nhưng thiếu thông tin về tình trạng nhiễm HPV

Đến nay, vẫn chưa chứng minh được liệu phụ nữ sử dụng ít Vitamin làm gia tăng nguy cơ bệnh lý cổ tử cung hay nhiễm HPV kéo dài làm giảm nồng

độ các chất này trong huyết thanh

Nhiễm HPV là yếu tố nguy cơ cho các tấn sinh hoạt tình dục, nhưng giải thích về các đồng yếu tố tiềm ẩn vẫn còn bị giới hạn Một hình ảnh rõ ràng về quá trình phát triển của HPV gây ung thư cổ tử cung chưa đủ chứng cớ, do chưa thể gắn kết các kết quả nghiên cứu riêng lẻ với nhau Ngoài ra, khoảng trống lớn nhất trong kiến thức hiện nay về nhiễm HPV là quá trình đáp ứng miễn dịch còn đang được nghiên cứu

TÓM TẮT

HPV là nguồn gốc của Mào gà, viêm đường sinh dục nữ do HPV phần lớn không có dấu hiệu lâm sàng, đôi khi dạng dẹt Mào gà do sự tăng sinh biểu mô lát HPV là yếu tố phát triển HSIL và ung thư xâm lấn Sự phân loại HPV dựa trên vị trí nhiễm và nguy cơ triển triển thành ung thư cao hay thấp,

kỹ thuật Hybri Capture 2 HPV ADN và PCR là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán nhiễm HPV HPV lây nhiễm qua vết trầy ngoài da , hay tồn thương khi giao hợp Hiện tượng viêm giới hạn ở biểu mô HPV không vào máu, sự lây truyền từ mẹ sang con chủ yếu là do trẻ hít phải khi sanh

Tỷ lệ nhiễm HPV không triệu chứng gấp 10-30 lần tỷ lệ có biểu hiện tế bào học Tỷ lệ nhiễm cao ở phụ nữ trẻ, giảm dần theo tuổi Các yếu tố nguy

cơ nhiễm HPV bao gồm: Điều kiện kinh tế - xã hội thấp, trình đố học vấn thấp, sinh hoạt tình dục sớm, nhiều bạn tình, mang thai nhiều lần Các yếu tố hút thuốc lá, thuốc ngừan thai uống, các tác nhân lây truyền qua đường tình dục còn đang được nghiên cứu

Ngoài ra còn nhiều giả thuyết khác nhau đang được nghiên cứu về di truyền, quá trình đáp ứng miễn dịch

Nguy cơ loạn sản cổ tử cung gia tăng ở nhiễm bị nhiễm đồng thời nhiễm loại HPV Các yếu tố kết hợp với loạn sản cổ tử cung bao gồm: Loại HPV, nhiễm lượng lớn HPV nhiễm HPV kéo dài, ký chủ và môi trường

Ngoài ra, chế độ ăn cũng có thể ảnh hưởng đến nguy cơ tân sinh cổ

tử cung

Tuy nhiên, còn đang được nghiên cứu

UNG THƯ TẾ BÀO LÁT VI KHUẨN XÂM NHẬP VÀ XÂM NHẬP

Trong loạn sản, có rối loạn về sự trưởng thành của biểu mô cổ tử cung

có những tế bào bất thường che phủ mô đệm sung huyết Trong ung thư xâm nhập màng đáy biểu mô bị phá vỡ, các tế bào bất thường xâm nhập mô đệm tạo nên hình ảnh rối loạn cấu trúc Sự tăng sản rối loạn của biểu mô tạo ra sự hoại tử của các mô có mạch máu nuôi

Ung thư cổ tử cung là loại ung thư chiếm hàng thứ 3 đến thứ 8 trong các loại ung thư của phụ nữ trên thế giới Trong đó ung thư tế bào Lát chiếm 95%, ung thư tế bào tuyến hiếm hơn Các nhà giải phẫu bệnh đã cố gắng phân loại những tổn thưởng dựa vào mô học, độ trưởng thành và sự biệt hóa của tế bào

mô Có thể chia thành 3 mức độ

Ung thư tế bào lát biệt hóa tốt

Ung thư tế bào lát biệt hóa vừa

Ung thư tế bào lát biệt hóa kém

Ing thư vi câm nhập và xâm nhập thường biểu hiện, sự bất thường tăng theo mức độ bệnh lý, những không phải lúc nào tổn thương nặng nhất là có triệu chứng nặng nhất Tương tự nếu soi cổ tử cung không thấy bất thường thì không có nghĩa cổ tử cung đó chắc chắn bình thường Chẩn đoán và điều trị

từ giai đoạn sớm có ý nghĩa lớn về tiên lượng sống Các phương pháp chẩn đoán là phết tế bào cổ tử cung soi cổ tử cung, sinh thiết và khám vùng chậu UNG THƯ VI XÂM NHẬP

Về lý thuyết, chẩn đoán các giai đoạn sớm của ung thư xâm nhập là đơn giản chỉ cần dựa trên sự phá vỡ màng đáy và sự hiện diện của các đám biểu

mô trong mô điệm Trên thực tế, chẩn đoán mô học vẫn còn nhiều khó khăn như định nghĩa mô học chưa được thống nhất hoàn toàn, giải thích về hình ảnh mô học cũng rất khác nhau giữa các nhà giải phẫu bệnh

Những thay đổi trên mô học và tế bào có 3 thay đổi

Phá vỡ màng đáy

Đây là dấu hiệu đầu tiên của xâm nhập trên bề mặt cổ tử cung hoặc trong các ống tuyến ở vùng biểu mô loạn sản, màng đáy hoặc biến mất với các kích thước sau

Những thay đổi tế bào lát

Trong biểu mô loạn sản, các tế bào đáy, có dạng nhỏ và sắp xếp thẳng góc đều đặn với màng đáy Khi có sự xâm nhập trật tự này biến mất, các tế bào lớn hơn và nhạt màu vơis tương ưa acid, có nhân lớn đều nhau, mật độ ít hơn tế bào đáy Hiện tượng này thường khu trú thành từng đám, khi gặp biểu hiện này cho dù không thấy sự phá vỡ màng đáy, cũng cần phải xem xét cận thận các khu vực lân cận để tìm vùng có màng đáy bị phá vỡ

Những thay đổi trong mô đệm

Trong vùng bị xâm nhập, mô đệm lỏng lẻo và phù nề bị thâm nhiễm Lympho bào, mô bào Mạch máu dãn nở, mô đệm xơ hóa sự thâm nhiễm bạch cầu kèm theo hình ảnh nhợt nhạt khu trú, số lượng sợi colalagen ít và bị tách ra Nếu chỉ có một trong ba dấu hiệu trên thì không có giá trị, Trong thực tế, một số tổn thương viêm hoặc ở các vị trí sinh thiết mới chưa lành hẳn cũng có thể có màng đáy bị phá vỡ Ngược lại trong một số ung thư xâm nhập, màng đáy có thể được tái lập nhanh chóng xung quanh đám biểu mô

PHÂN GIAI ĐOẠN

Theo FOGO

Ung thư vi xâm nhập được xếp vào giai đoạn 1 A và được chia làm 2 nhóm

Giai đoạn IA1: Hình ảnh xâm nhập mô đệm được thấy rõ trên kính hiển

vi Tuy nhiên, độ rộng tổn thương không được đề cập đến ở giai đoạn này, chẩn đoán dương tính giả và bất đồng về chẩn đoán xảy ra nhiều nhất ở giai đoạn này

Giai đoạn IA2: Hình ảnh xâm nhập mô đệm được thấy rõ trên kính

hiểnvi, kích thước sang thương được do 3 chiều: Sau không quá 5,,, rộng không quá 7 mm sang thương phải được đo ngay bên dưới biểu mô bề mặt hoặc biểu mô xâm nhập ống tuyến

Một số cách phân loại khác.

Một số cách phân loại khác thì lại dùng thuật ngũ xâm nhập sớm cho giai đoạn IA1 của FIGO với điều kiện độ sâu tổn thương không quá 1-3mm Giai đoạn IA2 được gọi là ung thư vi xâm nhập hoặc svi ung thư Nhưng đôi khi thuật ngữ vi xâm nhập được dùng cho cả 2 giai đoạn IA1 và IA2

UNG THƯ XÂM NHẬP

Biểu hiện soi cổ tử cung của ung thư xấm nhập phụ thuộc vào

Tỷ lệ giữa số lượng biểu mô và số lượng mô đệm

- Cấu trúc của mô đệm có thể ở dạng phù nề hoặc dạng xơ hóa

- Mức độ hoại tử

UNG THƯ TẾ BÀO LÁT XÂM NHẬP

Mô học

Thường gặp loại biệt hóa vừa hoặc biệt hoas kém Các biểu hiện mô học những tế bào xếp thành từng đám thường thay đổi ở các vị trí trong khối u

Mô đệm thường bị thâm nhiễm bạch cầu, số lượng liên kết rất thay đổi Một số ung thư có mô đệm dày đặc

Hoại tử có thể làm mất đi các đặc điểm mô học, nó có thể xuất hiện ở ngay trung tâm hoặc rải rác và nơi hoặc che phủ tất cả hoặc một phần trên vùng biểu mô bệnh lý như mô bệnh lý như một vỏ bọc Do đó một số phết tế bào cổ

tử cung âm tính ngay khi ung thư rất rõ ràng trên lâm sàng Soi cổ tử cung

CÁC DẠNG THƯỜNG GẶP CỦA TUNG THƯ TẾ BÀO LÁT Dạng chồi sùi

Là sự tăng sinh của biểu mô và mạch máy, tổn thương tạo nên các chồi

có màu trắng khi thấm acid acetic

Khi hiện tượng tăng sinh mạch máu chiếm ưu thế, các mạch máu thường

có dạng bất thường Trước khi thấm acid acetic có thể thấy chúng qua chất nhầy trong suốt Mạch máu phân nhánh không đồng đều giữa các phần khác nhau của tổn thương Đôi khi các cung mạch máu lớn nhô lên từ mô đệm chạy qua bề mặt, đồi đột ngột chui xuống phần sâu hơn, các mạch máu nhỏ rất hẹp, có dạng xoắn mở núi chai hoặc dấu phẩy

Dạng loét

Biểu mô ác tính bị hoại tử trên bề mặt khi nó thâm nhiễm xuống mô đệm Hình ảnh vết loét nông, đơn giản trên bề mặt đến dạng loét sâu làm biến dạng một phần cổ tử cung và vòm âm đạo Sự hoại tử mô làm lộ ra các mạch máu lớn bị bao quanh bởi mô đệm mỏng hơi trắng vàng

Dạng thâm nhiễm

Mô sợi chiếm ưu thế, tổn thương cứng và cổ tử cung bị co kéo Thường chỉ có một phần nhỏ của tổn thương là có thể thấy phần nhỏ của tổn thương là

có thể thấy được, phần nằm sâu bên dưới chất nhầy che phủ có thể không nhìn thấy được Lỗ ngoài cổ tử cung và các túi cùng âm đạo có thể bị biến dạng, dạng thâm nhiễm khi khám âm đạo có thể sờ thấy nhịp tim đạp ở cổ tử cung đồng nhịp với nhịp tim Điều này cho thấy tổn thương đã lan đến vùng mạch máu lớn quanh cổ tử cung