Đánh giá hiệu quả điều trị của phác đồ bortezomib, cyclophosphamide và dexamethasone (vcd) trên bệnh nhân đa u tủy có suy giảm chức năng thận tại Bệnh viện Chợ Rẫy

Bài viết Đánh giá hiệu quả điều trị của phác đồ bortezomib, cyclophosphamide và dexamethasone (vcd) trên bệnh nhân đa u tủy có suy giảm chức năng thận tại Bệnh viện Chợ Rẫy nghiên cứu mô tả hồi cứu được thực hiện tại khoa Huyết học, bệnh viện Chợ Rẫy trong khoảng thời gian từ tháng 1 năm 2015 đến tháng 5 năm 2021 ở bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên.

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA PHÁC ĐỒ BORTEZOMIB, CYCLOPHOSPHAMIDE VÀ DEXAMETHASONE (VCD)

TRÊN BỆNH NHÂN ĐA U TỦY CÓ SUY GIẢM CHỨC NĂNG THẬN TẠI BỆNH VIỆN CHỢ RẪY

Lê Bảo Ngọc 1 , Suzanne Monivong Cheanh Beaupha 1,2 ,

Trần Thanh Tùng 1

TÓM TẮT 55

Đặt vấn đề: Đa u tủy là một bệnh lý ác tính

huyết học thường gặp, đặc trưng bởi sự tăng sinh

ác tính dòng tương bào gây tổn thương đa cơ

quan Tổn thương thận là một trong những biến

chứng phổ biến của bệnh Nhiều khuyến cáo trên

thế giới hiện nay đã lựa chọn phác đồ VCD

(bortezomib, cyclophosphamide và

dexamethasone) là phác đồ ưu tiên cho bệnh

nhân đa u tủy có suy giảm chức năng thận Tại

Việt Nam, đã có nhiều nghiên cứu về đa u tuỷ,

tuy nhiên nghiên cứu về hiệu quả của phác đồ

VCD còn hạn chế, đặc biệt trên đối tượng bệnh

nhân có suy giảm chức năng thận

Mục tiêu nghiên cứu: Đánh giá hiệu quả

điều trị của phác đồ bortezomib,

cyclophosphamide và dexamethasone (VCD)

trên bệnh nhân đa u tủy mới chẩn đoán có suy

giảm chức năng thận

Đối tượng và phương pháp nghiên cứu:

Đây là nghiên cứu mô tả hồi cứu được thực hiện

tại khoa Huyết học, bệnh viện Chợ Rẫy trong

khoảng thời gian từ tháng 1 năm 2015 đến tháng

1

Bệnh viện Chợ Rẫy

2 Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh

Chịu trách nhiệm chính: Lê Bảo Ngọc

SĐT: 0375.742.286

Email: lebaongoc94@gmail.com

Ngày nhận bài: 16/8/2022

Ngày phản biện khoa học: 16/8/2022

Ngày duyệt bài: 07/9/2022

5 năm 2021 ở bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên, mới được chẩn đoán đa u tủy và có tăng creatinin máu

> 2 mg/dL hoặc giảm độ lọc cầu thận eGFR < 60 mL/phút/1.73m 2 , được điều trị bằng phác đồ bortezomib, cyclophosphamide và dexamethasone (VCD)

Kết quả: Chúng tôi ghi nhận được 43 bệnh

nhân có tuổi trung bình là 53,8 ± 9,3 tuổi, nam giới chiếm 76,7%, creatinin máu là 3,79 (2,09 – 5,61) mg/dL Sau hoá trị với phác đồ VCD 4 chu

kỳ có 77,5% bệnh nhân đạt đáp ứng lui bệnh một phần hoặc hơn ( PR), trong đó đạt lui bệnh một phần rất tốt (VGPR) là 27,5% Tỷ lệ đáp ứng thận nói chung đạt 85%, trong đó 57,5% đáp ứng hoàn toàn (CRrenal), 10% đáp ứng một phần (PRrenal) và 17,5% đáp ứng tối thiểu (MRrenal)

Có sự tương quan thuận có ý nghĩa thống kê giữa đáp ứng thận và đáp ứng lui bệnh sau hoá trị với

p = 0,002 Xác suất sống còn toàn bộ (OS) thời gian 3 năm là 72,3%, xác suất sống không tiến triển bệnh thời gian 3 năm là 65,3%

Kết luận: Kết quả nghiên cứu cho thấy hiệu

quả điều trị của phác đồ VCD trong cả đáp ứng

lui bệnh và cải thiện chức năng thận trên đối tượng bệnh nhân đa u tuỷ mới chẩn đoán có suy

giảm chức năng thận

Từ khóa: đa u tuỷ, suy giảm chức năng

thận, bortezomib, cyclophosphamide, dexamethasone

SUMMARY

EVALUATING THE TREATMENT

EFFICACY OF BORTEZOMIB,

CYCLOPHOSPHAMIDE AND

DEXAMETHASONE (VCD) REGIMENS

IN MULTIPLE MYELOMA PATIENTS

WITH RENAL IMPAIRMENT AT

CHO RAY HOSPITAL

Background: Multiple myeloma is a

common hematologic malignancy, characterized

by malignant plasma cell proliferation causing

multiple organ damage Kidney injury is one of

the most common complications of disease

Current guidelines recommended the VCD

regimen (bortezomib, cyclophosphamide and

dexamethasone) as the preferred regimen for

patients with multiple myeloma and renal

impairment In Vietnam, there have been a large

number of studies on multiple myeloma, but

research on the effectiveness of VCD regimens is

limited, especially in patients with renal

impairment

Objective: To evaluate the treatment

efficacy of bortezomib, cyclophosphamide and

dexamethasone (VCD) regimens in newly

diagnosed multiple myeloma patients with renal

impairment

Materials and Methods: A retrospective

descriptive study had been conducted at the

Department of Hematology, Cho Ray Hospital

during the period from January 2015 to May

2021 Study population included patients who

were aged of 18 years and older, newly

diagnosed with multiple myeloma, had serum

creatinine level greater than 2 mg/dL or

decreased glomerular filtration rate eGFR < 60

mL/min/1.73 m 2 These patients were treated

with regimen of bortezomib, cyclophosphamide,

and dexamethasone (VCD)

Results: We collected 43 patients with

mean age 53.8 ± 9.3 years old, male accounted

for 76.7%, serum creatinine level was 3,79 (2,09 – 5,61) mg/dL After chemotherapy with 4 cycles

of VCD regimen, 77.5% of patients achieved partial remission response or better ( PR), of which very good partial remission (VGPR) was 27.5% The overall renal response rate was 85%,

of which 57.5% had a complete response (CRrenal), 10% had a partial response (PRrenal) and 17.5% had a minimal response (MRrenal) There was a statistically significant positive correlation between renal response and remission response after chemotherapy with p = 0.002 The probability of 3-year overall survival (OS) were 72.3%, the probability of 3-year progression-free survival were 65.3%

Conclusion: The study results showed the

treatment efficacy of the VCD regimen in both remission response and renal function improvement in newly diagnosed multiple myeloma patients with renal impairment

Keywords: multiple myeloma, renal impairment, bortezomib, cyclophosphamide, dexamethasone

I ĐẶT VẤN ĐỀ

Đa u tủy là một bệnh lý ung thư huyết học thường gặp, chiếm khoảng 1% các loại ung thư và khoảng 10% các bệnh ác tính huyết học [1] Bệnh biểu hiện đặc trưng trên lâm sàng bởi nhiều ổ hủy xương dẫn đến gãy xương bệnh lý và rối loạn chức năng nhiều

cơ quan, bao gồm: suy thận, thiếu máu, tăng canxi máu, các triệu chứng thần kinh… Những biến chứng này làm suy giảm nghiêm trọng chất lượng cuộc sống của bệnh nhân đa

u tủy và làm giảm tuổi thọ Tổn thương thận

là biến chứng thường gặp và cũng là biến chứng nặng của bệnh đa u tủy Tỷ lệ tổn thương thận khoảng 20-50% ở những bệnh nhân mới được chẩn đoán và có hơn 50% bệnh nhân tiến triển đến suy thận trong suốt

thời gian bệnh [2] Sự xuất hiện của bệnh

thận trong đa u tủy liên quan đến dự hậu

kém, với việc thường xuyên phải giảm liều

thuốc hoặc gián đoạn việc điều trị Hiện nay,

nhiều khuyến cáo trên thế giới đã lựa chọn

cyclophosphamide và dexamethasone) là

phác đồ ưu tiên cho bệnh nhân đa u tủy có

suy giảm chức năng thận ở cả bệnh nhân có

và không có chỉ định ghép tế bào gốc Những

năm gần đây, tại Việt Nam nói chung và

bệnh viện Chợ Rẫy nói riêng đã áp dụng

rộng rãi phác đồ VCD trong điều trị bệnh đa

u tủy Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu nào

đánh giá đáp ứng điều trị cũng như tỷ lệ cải

thiện chức năng thận trên nhóm bệnh nhân

đa u tủy mới chẩn đoán được điều trị với

phác đồ này Vì vậy, chúng tôi tiến hành

nghiên cứu này với mục tiêu “Đánh giá hiệu

quả điều trị của phác đồ bortezomib,

cyclophosphamide và dexamethasone (VCD)

trên bệnh nhân đa u tủy mới chẩn đoán có

suy giảm chức năng thận”

II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu:

Đây là nghiên cứu mô tả hồi cứu được

thực hiện tại khoa Huyết học bệnh viện Chợ

Rẫy trong khoảng thời gian từ tháng 1 năm

2015 đến tháng 5 năm 2021 Nghiên cứu

được tiến hành với sự chấp thuận của Hội

đồng Đạo Đức trong nghiên cứu Y Sinh Học

tại Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh

và bệnh viện Chợ Rẫy

Tiêu chuẩn nhận vào: Những bệnh nhân

từ đủ 18 tuổi trở lên, mới được chẩn đoán

xác định đa u tủy theo tiêu chuẩn của Hiệp

hội nghiên cứu Đa u tủy quốc tế (IMWG)

2014 [1], có tăng creatinin máu > 2 mg/dL

hoặc giảm độ lọc cầu thận eGFR < 60

mL/phút/1.73m2, được điều trị bằng phác đồ

bortezomib, cyclophosphamide và dexamethasone (VCD), hồ sơ bệnh án đầy đủ thông tin nghiên cứu theo mẫu thu thập số liệu

Tiêu chuẩn loại trừ: Không có

Biến số nghiên cứu: Trong nghiên cứu này, đáp ứng điều trị sau 4 chu kỳ được đánh giá theo tiêu chuẩn của Hiệp hội nghiên cứu

Đa u tủy quốc tế (IMWG) 2014 [1] thành 5

mức: đáp ứng một phần rất tốt (VGPR), đáp ứng một phần (PR), đáp ứng tối thiểu (MR), bệnh ổn định (SD) và bệnh tiến triển (PD) Đồng thời, đánh giá đáp ứng thận sau điều trị được phân nhóm dựa theo tiêu chuẩn của Hiệp hội nghiên cứu Đa u tủy quốc tế (IMWG) 2016 [3] gồm: đáp ứng hoàn toàn (CRrenal), đáp ứng một phần (PRrenal) và đáp ứng tối tiểu (MRrenal) Ngoài ra chúng tôi cũng thu thập các số liệu về dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng trong quá trình điều trị của bệnh nhân từ hồ sơ bệnh án

Xử lý thống kê: Nhập và xử lý số liệu bằng phần mềm Stata 14.1 for Mac Các biến định tính được trình bày dưới dạng tần số và

tỷ lệ % Các biến liên tục phân phối chuẩn được mô tả bằng trung bình ± độ lệch chuẩn, nếu phân phối không chuẩn được mô tả bằng trung vị (tứ phân vị 25th-75th) Để so sánh tỷ

lệ giữa 2 nhóm sử dụng phép kiểm chi bình phương Các phép kiểm có ý nghĩa thống kê khi giá trị p < 0,05

III KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Trong thời gian tiến hành nghiên cứu, chúng tôi ghi nhận được 43 trường hợp bệnh nhân được chẩn đoán đa u tuỷ có suy giảm chức năng thận thoả tiêu chuẩn nhận vào nghiên cứu, trong đó có 33 nam (76.7%) và

10 nữ (23.3%), tỷ lệ nam/nữ = 3,3/1 Tuổi trung bình là 53 ± 9,3 tuổi, tuổi lớn nhất là

70 tuổi và tuổi nhỏ nhất là 32 tuổi Đặc điểm

lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân

trong nghiên cứu được mô tả ở Bảng 1 Các

đặc điểm nhân trắc học và đặc điểm triệu

chứng lâm sàng không có sự khác biệt giữa 2

nhóm phân theo chức năng thận Các chỉ số

công thức máu (Hb, WBC, PLT) và tỷ lệ

tương bào trong tuỷ tương tự nhau giữa các phân nhóm thận Có sự khác biệt rõ rệt về chỉ

số 2 microglobulin trong máu ở 2 phân nhóm thận, chỉ số này cao hơn đáng kể ở nhóm bệnh nhân suy giảm chức năng thận nặng (eGFR < 15 mL/phút/1.73m2) có ý nghĩa với p = 0,0000

Bảng 1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng dựa theo phân nhóm chức năng thận

Tổng (n = 43)

eGFR < 15 mL/phút/1.73m 2

(n = 20)

eGFR  15 mL/phút/1.73m 2

(n = 23)

p value Đặc điểm chung

Lâm sàng

Cận lâm sàng

BUN (mg/dL) 41 (25,5 - 61,0) 60 (42,5 - 78,0) 27 (22,1 - 41,4) 0,0001 Creatinin (mg/dL) 3,79 (2,09 - 5,61) 5,74 (5,20 - 8,99) 3,04 (1,54 - 3,56) 0,0000 eGFR

(mL/phút/1.73m2) 15,1 (10,7 - 33,4) 10,0 (6,1 - 12,0) 24,5 (17,1 - 47,6) 0,0000

Ca TP (mmol/L) 2,6 (2,2 - 3,0) 2,7 (2,4 - 3,2) 2,4 (2,2 - 2,9) 0,227 LDH (U/L) 248 (182 - 396) 276 (186 - 381) 217 (178 - 385) 0,543

2 microglobulin

(g/L)

13800 (8830 - 24810)

23075 (15519 - 41230)

9340 (6910 - 12615) 0,0000

Tỷ lệ tương bào tuỷ

(%) 30 (18,0 - 55,0) 26 (16,0 - 51,5) 32 (20,3 - 56,3) 0,355

Loại Immunoglobulin

0,662*

Tổng (n = 43)

eGFR < 15 mL/phút/1.73m 2

(n = 20)

eGFR  15 mL/phút/1.73m 2

(n = 23)

p value

Loại chuỗi nhẹ

0,819

Giai đoạn R-ISS

NA

*: Phép kiểm chính xác Fisher

Theo kết quả chúng tôi ghi nhận được, có

40/43 bệnh nhân trong nghiên cứu hoàn tất 4

chu kỳ hoá trị với phác đồ VCD Đánh giá

đáp ứng sau hoá trị với 4 chu kỳ phác đồ

VCD, đa số bệnh nhân đạt đáp ứng lui bệnh

một phần hoặc hơn ( PR) chiếm 77,5%,

trong đó đạt lui bệnh một phần rất tốt

(VGPR) là 27,5% (Hình 1A) Tỷ lệ đáp ứng

thận nói chung đạt 85%, trong đó 57,5% đáp

ứng hoàn toàn (CRrenal), 10% đáp ứng một

phần (PRrenal) và 17,5% đáp ứng tối thiểu

(MRrenal) Khi phân tích đáp ứng thận theo

2 nhóm đáp ứng lui bệnh gồm đáp ứng một

phần hoặc hơn ( PR) và thấp hơn đáp ứng

một phần (< PR), chúng tôi nhận thấy khi

bệnh nhân đáp ứng với điều trị thì chức năng thận cũng cải thiện theo, sự cải thiện này là

có ý nghĩa thống kê với p = 0,002 qua phép

kiểm chính xác Fisher (Hình 1B) Trong

nhóm đáp ứng lui bệnh  PR với 31 bệnh nhân, có 80,7% bệnh nhân đáp ứng thận  PRrenal Ngược lại đối với nhóm đáp ứng lui bệnh < PR, tỷ lệ cải thiện chức năng thận  PRrenal chỉ đạt 22,2%

Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận được xác suất sống còn toàn bộ (OS) thời gian 3 năm là 72,3% với KTC 95% là 52,1% – 85,0% Đối với thời gian sống không tiến triển bệnh, chúng tôi ghi nhận xác suất sống không tiến triển bệnh (PFS) thời gian 3 năm

là 65,3% với KTC 95% là 45,5% – 79,1% (Hình 2)

Hình 2 Đường biểu diễn sống còn toàn bộ và sống không tiến triển bệnh 3 năm

IV BÀN LUẬN

Nghiên cứu của chúng tôi thực hiện trên

43 bệnh nhân đa u tuỷ mới chẩn đoán có suy

giảm chức năng thận, đây là nhóm đối tượng

có tiên lượng xấu, tăng nguy cơ tử vong sớm

ở bệnh nhân đa u tuỷ

Tuổi trung bình trong nghiên cứu của

chúng tôi là 53,8 tuổi, thấp hơn so với nghiên

cứu của một số tác giả khác trên thế giới với

tuổi trung bình từ 60 đến 76 tuổi, cụ thể theo

nghiên cứu của Morabito và cộng sự có độ

tuổi trung vị là 65 tuổi [4], nghiên cứu của

Costa và cộng sự ghi nhận độ tuổi trung bình

là 63 tuổi [5], trong nghiên cứu Courant và

cộng sự có độ tuổi trung vị của 2 nhóm cải

thiện chức năng thận và không cải thiện lần

lượt là 72 tuổi và 76 tuổi [6]

Tổn thương thận là một trong những biến

chứng phổ biến nhất của bệnh đa u tủy Triệu

chứng thường gặp là suy thận và đạm niệu

Tổn thương thận ở bệnh nhân đa u tủy chủ

yếu là do tác dụng độc hại của chuỗi nhẹ đơn

dòng trên màng đáy của cầu thận và/hoặc ống thận Tổn thương thận trong đa u tủy có nhiều dạng khác nhau, nhưng phổ biến nhất

là bệnh thận trụ (cast nephropathy), thường dẫn đến tổn thương thận cấp Kết quả nghiên cứu của chúng tôi hi nhận được giá trị trung

vị của creatinin là 3,79 mg/dL và eGFR là 15,1 mL/phút/1,73m2 Gần phân nửa số bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi có suy thận nặng (giai đoạn 5) lúc chẩn đoán với eGFR < 15 mL/phút/1,73m2 chiếm 46,5% Việc sử dụng các thuốc điều trị mới dẫn đến sự gia tăng đáng kể thời gian sống sót của bệnh nhân đa u tủy với suy giảm chức năng thận, mặc dù suy thận nặng có liên quan đến tăng nguy cơ tử vong sớm Trong nghiên cứu của chúng tôi, có 40/43 bệnh nhân hoàn tất 4 chu kỳ hoá trị phác đồ VCD, đánh giá đáp ứng điều trị sau 4 chu kỳ cho thấy tỷ lệ đáp ứng chung ( PR) đạt 77,5%, trong đó đáp ứng một phần rất tốt (VGPR) chiếm 27,5% Kết quả này gần tương đồng

với các tác giả khác với tỷ lệ đáp ứng chung

là 100% trong nghiên cứu của Costa [5],

79,5% trong nghiên cứu của Mai EK [7]

Theo y văn, bortezomib là chất ức chế

proteasome dipeptide dựa trên boronate chủ

yếu nhắm vào các hoạt động giống

chymotrypsin của phức hợp enzyme

proteasome nội bào Bortezomib đã được

chứng minh vai trò qua nhiều nghiên cứu

trong điều trị đa u tuỷ mang lại hiệu quả cao

và đã nhận được sự chấp thuận nhanh chóng

của Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm

Hoa Kỳ (FDA) vào năm 2003 Ngoài hoạt

động chống đa u tủy, bortezomib giúp ổn

định NF-kappaB và điều chỉnh các yếu tố

chống chết tế bào theo chương trình

(apoptosis) trong các tế bào ống thận [10]

Bortezomib không lọc qua thận, cho phép

điều trị nhanh chóng mà không cần điều

chỉnh liều Bên cạnh đó, tác nhân alkyl hoá

cũng đặc biệt hiệu quả trong đa u tuỷ Không

giống như melphalan, cyclophosphamide

không gây tổn thương tế bào gốc tích lũy, do

đó duy trì khả năng thu thập tế bào gốc Như

cyclophosphamide và bortezomib là một sự

lựa chọn phù hợp và đã trở thành phác đồ

chứa bortezomib được lựa chọn điều trị cho

bệnh nhân đa u tuỷ mới chẩn đoán, đặc biệt ở

bệnh nhân có suy giảm chức năng thận

Nghiên cứu của chúng tôi cũng cho thấy kết

quả tương tự, đánh giá sau 4 chu kỳ hoá trị

phác đồ VCD, tỷ lệ đáp ứng thận nói chung

đạt 85%, trong đó 57,5% đáp ứng hoàn toàn

(CRrenal) Kết quả này tương đồng với các tác giả khác với tỷ lệ đáp ứng thận chung từ 65-71% và đáp ứng hoàn toàn về chức năng thận (CRrenal) từ 35-68% [5], [8], [9] Nghiên cứu của chúng tôi cũng phân tích được rằng có sự tương quan thuận có ý nghĩa thống kê giữa đáp ứng thận và đáp ứng lui bệnh sau hoá trị với p = 0,002 (Hình 1B)

V KẾT LUẬN

Kết quả nghiên cứu cho thấy hiệu quả

điều trị cao của phác đồ VCD trong cả đáp

ứng lui bệnh chung ở khoảng 3/4 số bệnh nhân và cải thiện chức năng thận khoảng 4/5

số bệnh nhân đa u tuỷ mới chẩn đoán có suy giảm chức năng thận

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1 Rajkumar S.V., et al, "International

Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma",

Lancet Oncol, 2014, 15 (12), pp e538-548

2 Mohyuddin G.R., et al, "Renal insufficiency

in multiple myeloma: a systematic review and meta-analysis of all randomized trials from 2005–2019", Leukemia & Lymphoma,

2021, 62 (6), pp 1386-1395

3 Dimopoulos M.A et al., "International

Myeloma Working Group Recommendations for the Diagnosis and Management of Myeloma-Related Renal Impairment",

Journal of Clinical Oncology, 2016, 34 (13),

pp 1544-1557

4 Morabito F., et al, "Safety and efficacy of

bortezomib-based regimens for multiple

myeloma patients with renal impairment: a

retrospective study of Italian Myeloma

Network GIMEMA", European Journal of

Haematology, 2010, 84 (3), pp 223-228

5 Costa L.J., et al, "Outcomes of patients with

multiple myeloma and renal impairment

treated with bortezomib, cyclophosphamide,

and dexamethasone without plasma

exchange", Eur J Haematol, 2012, 89 (5), pp

432-434

6 Courant M., et al, "Incidence, prognostic

impact and clinical outcomes of renal

impairment in patients with multiple

myeloma: a population-based registry",

Nephrol Dial Transplant, 2021, 36 (3), pp

482-490

7 Areethamsirikul N., et al, "CyBorD

induction therapy in clinical practice", Bone

Marrow Transplantation, 2015, 50 (3), pp

375-379

8 Bachmann F., et al, "Kinetics of Renal

Function during Induction in Newly Diagnosed Multiple Myeloma: Results of Two Prospective Studies by the German Myeloma Study Group DSMM", Cancers (Basel), 2021, 13 (6), pp 1322-1334

9 Dimopoulos M.A., et al, "Bortezomib-based

triplets are associated with a high probability

of dialysis independence and rapid renal recovery in newly diagnosed myeloma patients with severe renal failure or those requiring dialysis", Am J Hematol, 2016, 91 (5), pp 499-502

10 Sarközi R et al., "Bortezomib-Induced

Survival Signals and Genes in Human Proximal Tubular Cells", Journal of Pharmacology and Experimental

Therapeutics, 2008, 327 (3), pp 645