Đánh giá độc tính giữa hóa xạ trị đồng thời phác đồ FOLFOX so với phác đồ CF trong điều trị ung thư thực quản giai đoạn không mổ được tại Bệnh viện K và Bệnh viện Ung Bướu tỉnh

Bài viết Đánh giá độc tính giữa hóa xạ trị đồng thời phác đồ FOLFOX so với phác đồ CF trong điều trị ung thư thực quản giai đoạn không mổ được tại Bệnh viện K và Bệnh viện Ung Bướu tỉnh Thanh Hóa trình bày so sánh độc tính và tác dụng không mong muốn của phác đồ hóa xạ trị đồng thời với FOLFOX so với CF.

ĐÁNH GIÁ ĐỘC TÍNH GIỮA HÓA XẠ TRỊ ĐỒNG THỜI PHÁC ĐỒ FOLFOX

SO VỚI PHÁC ĐỒ CF TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ THỰC QUẢN

GIAI ĐOẠN KHÔNG MỔ ĐƯỢC TẠI BỆNH VIỆN K

VÀ BỆNH VIỆN UNG BƯỚU TỈNH THANH HÓA

Nguyễn Thị Tố Quyên 1 , Nguyễn Quang Hưng 2 , Nguyễn Tuyết Mai 3 ,

Võ Văn Xuân 4 , Nguyễn Thị Thu Hường 5

TÓM TẮT 38

Mục tiêu: So sánh độc tính và tác dụng

không mong muốn của phác đồ hóa xạ trị đồng

thời với FOLFOX so với CF

Đối tượng và phương pháp: Nghiên cứu

can thiệp tiến cứu, có nhóm chứng trên 102 bệnh

nhân ung thư thực quản giai đoạn không mổ

được điều trị hóa xạ trị đồng thời chia làm 2

nhóm: Nhóm nghiên cứu điều trị với phác đồ

FOLFOX và nhóm chứng điều trị với phác đồ CF

kết hợp tia xạ liều 50Gy/5 tuần, phân liều

2Gy/ngày

Kết quả: Độc tính (huyết học, gan, thận, các

cơ quan khác) đa phần gặp độ I, II Phác đồ

FOLFOX so với phác đồ CF ít ảnh hưởng lên

toàn trạng, chức năng thận và ít gây buồn nôn,

nôn, rụng tóc một cách rõ rệt so với phác đồ CF

Kết luận: Phác đồ FOLFOX nên được sử

dụng rộng rãi trong điều trị giai đoạn ung thư

thực quản không thể phẫu thuật và nên được coi

là lựa chọn đầu tiên

1

ThS Bệnh viện Ung Bướu tỉnh Thanh Hóa

2

BSCKI Bệnh viện Ung Bướu tỉnh Thanh Hóa

3 PGS.TS Nguyên Trưởng khoa Nội 1 – Bệnh viện K

4 TS Trưởng khoa Xạ 5 – Bệnh viện K

5

TS Bộ môn Ung thư – Trường Đại học Y Hà Nội

Chịu trách nhiệm chính: Nguyễn Thị Tố Quyên

Email: nguyentoquyen126@gmail.com

Ngày nhận bài: 25/9/2022

Ngày phản biện: 30/9/2022

Ngày chấp nhận đăng: 25/10/2022

Từ khóa: Hóa xạ trị đồng thời, ung thư thực

quản

SUMMARY EVALUATING THE TOXICITY BETWEEN CONCURRENT RADIOTHERAPY AND FOLFOX REGIMENS VS CF REGIMENS IN THE TREATMENT OF NON-OPERABLE STAGE ESOPHAGEAL CANCER AT K HOSPITAL AND THANH HOA ONCOLOGY HOSPITAL

Objectives: To compare the toxicity and

adverse effects of concurrent chemoradiotherapy with FOLFOX versus CF

Subjects and methods: A prospective

intervention study with a control group on 102 patients with non-operative esophageal cancer receiving chemotherapy and radiation therapy and divided into 2 groups: the study group treated with the FOLFOX regimen And the control group were treated with CF regimen combined with radiation dose of 50Gy/5 weeks, divided dose of 2Gy/day

Results: Toxicity (hematology, liver, kidney,

other organs) mostly met grade I, II The FOLFOX regimen compared with the CF regimen had less effect on the general condition, renal function and significantly less nausea, vomiting, and hair loss than the CF regimen

Conclusion: The FOLFOX regimen should

be widely used in the treatment of inoperable

esophageal cancer stage and should be

considered the first choice

Keywords: Concurrent chemoradiotherapy,

esophageal cancer

I ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư thực quản là bệnh lý ác tính của

các tế bào biểu mô của thực quản Theo

Globocan 2020, trên toàn thế giới, ung thư

thực quản đứng hàng thứ 7 về tỷ lệ mắc mới

với khoảng 604.000 ca và thứ 6 về tỷ lệ tử

vong nói chung với khoảng 544.000 ca tử

vong Tại Việt Nam, cũng theo Globocan

2020: Ung thư thực quản đứng thứ 14 về tỷ

lệ mắc mới và thứ 9 về tỷ lệ tử vong do ung

thư với 3.281 ca mắc mới và 3.080 ca tử

vong[1] Điều trị ung thư thực quản chủ yếu

dựa vào giai đoạn bệnh và thể trạng bệnh

nhân Khi không còn chỉ định phẫu thuật,

bệnh được điều trị bằng hóa trị kết hợp với

xạ trị trong đó hóa xạ trị đồng thời là điều trị

chuẩn[2] Lựa chọn phác đồ hóa chất nào

phối hợp với xạ trị mang lại hiệu quả và ít tác

dụng phụ là một vấn đề thời sự Theo NCCN

2020, hóa xạ trị đồng thời phác đồ FOLFOX

đang là lựa chọn hàng đầu đối với ung thư

thực quản không có chỉ định phẫu thuật Ở

Việt Nam, một số ít trung tâm điều trị ung

thư (trong đó có Bệnh viện K và Bệnh viện

Ung Bướu tỉnh Thanh Hóa) đã áp dụng phác

đồ này, sơ bộ cho thấy kết quả khả quan

nhưng chưa có nghiên cứu nào đánh giá Do

đó chúng tôi tiến hành đề tài với mục tiêu: so

sánh độc tính, tác dụng không mong muốn

của phác đồ hóa xạ trị đồng thời phác đồ

FOLFOX so với phác đồ CF

II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu: Bệnh nhân

ung thư thực quản được điều trị tại Bệnh viện

Ung Bướu tỉnh Thanh Hóa (trước tháng

10/2017 gọi là Trung tâm Ung Bướu, Bệnh viện Đa khoa tỉnh Thanh Hóa) và Bệnh viện

K từ tháng 01/2016 đến tháng 12/2019

* Tiêu chuẩn lựa chọn: Bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên được chẩn đoán ung thư thực quản giai đoạn III và giai đoạn II không cho phép hoặc từ chối phẫu thuật, chỉ số ECOG <

2, được chẩn đoán xác định mô bệnh học là ung thư biểu mô, bệnh nhân điều trị lần đầu

và tự nguyện tham gia nghiên cứu

* Tiêu chuẩn loại trừ: Các bệnh nhân mất thông tin - hồ sơ theo dõi, mắc bệnh nặng phối hợp, mắc ung thư khác trong vòng 5 năm

2.2 Phương pháp nghiên cứu

* Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu can thiệp tiến cứu, có nhóm chứng

* Cỡ mẫu: Áp dụng công thức tính ra cỡ mẫu tối thiểu là 102 BN chia làm 2 nhóm Cách chọn mẫu: Theo cặp (dựa trên yếu

tố tương đồng về giai đoạn bệnh, toàn trạng (ECOG chênh lệch nhau không quá 1), tuổi chênh lệch nhau dưới 5 tuổi)

2.3 Phác đồ điều trị và kết quả

• Bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu được điều trị xạ trị phối hợp với hóa chất phác đồ FOLFOX gồm 6 chu kỳ FOLFOX, chu kỳ 14 ngày, 3 chu kỳ đầu tiên thực hiện đồng thời với xạ trị bắt đầu vào các ngày 1,

15 và 29 Mỗi chu kỳ hóa trị FOLFOX thực hiện cụ thể như sau: Oxaliplatin: 85mg/m2, tĩnh mạch, ngày 1; Leucovorin: 400mg/m2, tĩnh mạch, ngày 1; 5-FU: 400mg/m2, tiêm tĩnh mạch, ngày 1; 800mg/m2, truyền tĩnh mạch liên tục trong 24h, ngày 1, 2

• Bệnh nhân trong nhóm chứng được điều trị xạ trị phối hợp phác đồ CF (Cisplatin/5FU) gồm 4 chu kỳ, 2 chu kỳ đầu thực hiện đồng thời với xạ trị bắt đầu vào các ngày 1, 29; tiếp theo là 2 chu kỳ sau xạ bắt đầu vào các ngày 50, 71 Mỗi chu kỳ hóa trị

CF thực hiện như sau: Cisplatin: 75mg/m2,

tĩnh mạch, ngày 1; 5-FU: 1000mg/m2, truyền

tĩnh mạch liên tục trong 24h, ngày 1 đến 4

• Xạ trị theo kỹ thuật 3D-CRT bằng

máy gia tốc tuyến tính với mức năng lượng 6

- 10MV Tổng liều xạ 50Gy/ 5 tuần, phân

liều 2Gy/ ngày, 5 ngày/ tuần Tổng thể tích

khối u được xác định là u nguyên phát và các

hạch bạch huyết liên quan, được xác định

qua khám lâm sàng, nội soi, nội soi siêu âm,

chụp cắt lớp vi tính cổ - ngực - bụng Thể

tích khối u lâm sàng được xác định là khối u

nguyên phát cộng với biên mở rộng trên và

dưới 3 - 5cm và biên mở rộng xuyên tâm 0,5

- 1cm Thể tích khối u lâm sàng tại hạch

được xác định là hạch di căn cộng với biên

độ mở rộng 0,5 - 1cm Thể tích bia lập kế

hoạch được xác định là biên độ 0,5 - 1cm

xung quanh thể tích khối u lâm sàng

• Kết quả chính là tỷ lệ sống thêm toàn

bộ (OS) tổng thể trong 2 năm Các kết quả

phụ là tỷ lệ đáp ứng điều trị, tỷ lệ sống thêm không tiến triển (PFS), và hồ sơ độc tính Đáp ứng điều trị được đánh giá theo Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng trong khối u đặc (RECIST năm 2009) Khoảng PFS được tính

từ ngày phân nhóm ngẫu nhiên đến ngày bệnh tiến triển hoặc tử vong đầu tiên Tất cả các độc tính đều được ghi nhận đánh giá theo CTCAE (Common Terminology for Adverse Events) phiên bản 5.0 năm 2015

* Xử lý số liệu: Bằng phần mềm SPSS 18.0

Phân tích kết quả theo phương pháp thống kê y học So sánh các đại lượng bằng Test X2, hiệu chỉnh Yates trong các trường hợp giá trị tuyệt đối nhỏ Đánh giá thời gian sống thêm 24 tháng theo Kaplan – Meier Phân tích một số yếu tố tiên lượng: Sử dụng phân tích đơn biến, đa biến và hồi qui logistic

III KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 Đặc điểm của nhóm điều trị

Tuổi

0,18

Trung bình 59,2 ± 1 57,2 ± 1

18,5 -< 25 44 86,3 46 90,2

Mô bệnh

học

0,32

Mức độ

nuốt

nghẹn

0,68

Vị trí u

0,86

Giai đoạn

bệnh

1,00

Kích

thước u

0,52

Đặc điểm bệnh nhân giữa 2 nhóm khá

cân bằng Dân số điều trị có 101 nam và 1

nữ, tuổi trung bình 59,2 ở nhóm nghiên cứu

và 57,2 ở nhóm chứng; ung thư biểu mô vảy

chiếm đa số (101/102 BN); giai đoạn bệnh

khá tương đồng giữa 2 nhóm, trong đó g/đ

IIIA chiếm tỷ lệ nhiều nhất với 33,3% ở cả 2

nhóm; có 33,3% u > 5cm ở nhóm nghiên cứu

và 27,5% ở nhóm chứng

3.2 Kết quả điều trị

Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn và một phần ở

nhóm nghiên cứu là 27,5% và 64,6%, cao

hơn so với ở nhóm chứng là 25,5% và

60,8%; p = 0,78

Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn theo giai đoạn bệnh II, III ở nhóm nghiên cứu và nhóm chứng lần lượt là 33,3%, 23,3% và 33,3%, 20,0%; p > 0,05

Tỷ lệ sống thêm toàn bộ 12 tháng, 18 tháng và 24 tháng ở nhóm nghiên cứu là 90,1%, 64,7% và 45,1%; ở nhóm chứng là 84,3%, 54,9% và 39,2%; p = 0,56 Sống thêm toàn bộ trung bình là 19,9 ± 0,81 tháng

so với 18,4 ± 0,79 ở nhóm chứng, p = 0,67; sống thêm không tiến triển trung bình là 18,5

± 0,89 tháng so với 17,2 ± 0,90 ở nhóm chứng, p = 0,59

3.3 Độc tính phác đồ

3.3.1 Trên hệ huyết học

Giảm bạch cầu

0,74

Giảm bạch cầu hạt

0,74

0,75

Giảm tiểu cầu Độ 1 11 21,6 11 21,6

0,95

Tăng SGOT Độ 1 15 29,5 12 23,5 0,79

Trên hệ tạo huyết: Giảm bạch cầu độ 1, 2

là 29,4% và 15,7%; độ 3,4 là 3,9% Giảm

bạch cầu hạt độ 1 là 23,5% và 7,8%; độ 3,4

là 2% Giảm hemoglobin độ 1, 2 là 35,3% và

2%; giảm tiểu cầu độ 1, 2 là 21,6% và 9,8%

Trên gan, thận: Tăng SGOT độ 1, 2 là

29,5% và 7,8%, tăng SGPT độ 1, 2 là 27,5%

và 7,8% Tăng ure độ 1, 2 là 5,9% và 2,0%,

tăng Creatinine độ 1 là 5,9%

3.3.2 Trên các cơ quan khác

Trên cơ quan khác: Suy giảm chỉ số toàn

trạng và gián đoạn điều trị thấp hơn có ý

nghĩa so với nhóm chứng (p < 0,05) Buồn

nôn độ 1 (19,6%); nôn độ 1 (5,9%); rụng tóc (3,9%) thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm chứng (p < 0,05) Viêm thực quản độ 1-2 (60,8%); viêm niêm mạch hô hấp độ 1 (41,2%); viêm niêm mạc miệng độ 1 (13,7%); tổn thương thần kinh ngoại biên (13,7%);hội chứng bàn tay bàn chân (13,7%); ỉa chảy ở độ 1 (9,8%) tương đương với nhóm chứng

Biến chứng muộn do xạ trị có tỷ lệ tương đương với nhóm chứng: Chít hẹp thực quản chiếm tỷ lệ cao nhất với 31,4% ở độ 1, 2% ở

độ 2 Xơ phổi ở độ 1, chiếm 5,9%

0,84

Viêm niêm mạc miệng Độ 1 7 13,7 5 9,8

0,84

Thần kinh ngoại biên Độ 1 7 13,7 2 3,9 0,81

HC bàn tay, bàn chân Độ 1 6 15,7 2 3,9 0,14

Viêm da do xạ Độ 1 19 37,3 18 35,3 0,84

IV BÀN LUẬN

Xét tổng thể, kết qủa nghiên cứu cho

thấy: hiệu quả điều trị khá tương đồng nhau

ở nhóm nghiên cứu và nhóm chứng, sự khác

biệt không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) về các tiêu chí đáp ứng điều trị, OS, PFS; các độc tính và tác dụng không mong muốn chủ yếu ở độ 1, 2, độc tính độ 3, 4 chỉ gặp trên hệ

tạo huyết và dưới 10% ở cả hai nhóm; sự

khác biệt về tỷ lệ các độc tính và tác dụng

không mong muốn giữa hai nhóm là không ý

nghĩa thống kê (P > 0,05) ngoại trừ tăng ure

và creatinine (P < 0,05) Đánh giá tại thời

điểm 4 tuần sau kết thúc điều trị: các chức

năng gan, thận, hệ tạo huyết đều trở về bình

thường Theo nghiên cứu của Nguyễn Đức

Lợi[3], sau kết thúc điều trị 4 tuần cho thấy

tất cả các bệnh nhân đều có chức năng gan,

thận bình thường, chỉ số huyết học: hồng

cầu, bạch cầu, tiểu cầu phần lớn bình thường

Duy nhất 1 bệnh nhân có hạ huyết sắc tố độ 3

còn lại các độc tính đều ở độ 1, 2 và không

ảnh hưởng đến quá trình điều trị Theo

Conroy T[4] thì các độc tính trên hệ tạo

huyết và gan, thận độ 3, 4 gặp dưới 30%,

nhiều nhất là giảm bạch cầu hạt (29% ở

nhóm FOLFOX và 28,9% ở nhóm CF) Theo

Bùi Quang Huy[5], tác dụng phụ chủ yếu gặp

trên huyết học là hạ bạch cầu (42,4%) trong

đó tỷ lệ hạ bạch cầu độ 1 và 2 tương ứng là

23,7% và 18,7%; tỷ lệ hạ bạch cầu trung tính

là 59,4% trong đó tỷ lệ hạ bạch cầu trung

tính độ 1 và 2 tương ứng là 30,5% và 28,9%;

tỷ lệ thiếu máu và hạ tiểu cầu đều chỉ gặp ở

độ 1 với tỷ lệ tương ứng là 35,6% và 8,5%

Theo nghiên cứu của Nguyễn Trọng Tiến[6]

cho thấy hạ bạch cầu (16,7%) trong đó tỷ lệ

hạ bạch cầu độ 1 và 2 tương ứng là 13,9% và

2,8%; tỷ lệ hạ bạch cầu trung tính là 19,4%

trong đó tỷ lệ hạ bạch cầu trung tính độ 1 và

2 tương ứng là 16,7% và 2,7%; tỷ lệ thiếu

máu và hạ tiểu cầu đều chỉ gặp ở độ 1 với tỷ

lệ tương ứng là 11,1% và 2,8%;

Độc tính trên gan ở nhóm nghiên cứu gặp

nhiều hơn ở nhóm chứng tuy nhiên sự khác

biệt không có ý nghĩa thống kê trong khi đó

độc tính trên thận gặp ở nhóm chứng nhiều

hơn so với nhóm nghiên cứu, đặc biệt tăng

ure và creatinin ở nhóm chứng cao hơn so

với nhóm nghiên cứu là có ý nghĩa thống kê (P = 0,05) Mặt khác, chúng tôi cũng ghi nhận nhóm bệnh nhân nghiên cứu có tuổi cao hơn, thể trạng kém hơn và bệnh nền nhiều hơn so với nhóm chứng Đây có thể là nguyên nhân phối hợp làm tăng độc tính trên gan ở nhóm nghiên cứu Theo Nguyễn Thị Hà[7], phác đồ Paclitaxel/ Carboplatin kết hợp xạ trị 41,4Gy, tăng men gan là 20,5%, chủ yếu ở độ 1 Theo Conroy T[4], tăng SGOT độ 1-2 là 11%, tăng SGPT độ 1-2 là 8%; tăng creatinine độ 1, 2 ở nhóm FOLFOX

là 3%, nhóm CF là 12%, không có độ 3 - 4,

sự khác biệt là có ý nghĩa (p = 0,007) Như vậy, qua các phân tích trên, đối với bệnh nhân UTTQ có chức năng tạo huyết và hoặc chức năng thận giảm thì phác đồ FOLFOX là một lựa chọn hợp lý

Đối với các độc tính và tác dụng không mong muốn ngoài huyết học và gan thận ở cả hai nhóm, chúng tôi ghi nhận hầu hết các độc tính ở độ 1 - 2; cao nhất là viêm niêm thực quản (độ 1 - 2 chiếm 60,8% ở nhóm nghiên cứu, 64,7% ở nhóm chứng, không có độ 3 -

4, P = 0,84) và PS (độ 2, 3 với tỷ lệ 60,8% ở nhóm nghiên cứu, 90,2% ở nhóm chứng, P = 0,02) Chỉ số toàn trạng PS có sự thay đổi rõ rệt trong quá trình điều trị, tuy nhiên phần lớn chỉ số PS trở lại bình thường tại thời điểm 4 tuần sau kết thúc điều trị Sự khác biệt về chỉ số PS trong quá trình điều trị giữa hai nhóm là có ý nghĩa (P = 0,02), điều đó chứng tỏ độc tính lên toàn trạng của phác đồ FOLFOX là nhẹ hơn so với CF

Buồn nôn độ 1 (19,6%); nôn độ 1 (5,9%); rụng tóc (3,9%) thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm chứng (p < 0,05) Viêm niêm mạc hô hấp độ 1 (41,2%); viêm niêm mạc miệng độ

1 (13,7%); tổn thương thần kinh ngoại biên (13,7%); hội chứng bàn tay bàn chân

(13,7%); ỉa chảy ở độ 1 (9,8%) tương đương

với nhóm chứng

Biến chứng muộn do xạ trị có tỷ lệ tương

đương với nhóm chứng: Chít hẹp thực quản

chiếm tỷ lệ cao nhất với 31,4% ở độ 1, 2% ở

độ 2 Xơ phổi ở độ 1, chiếm 5,9%

V KẾT LUẬN

Qua nghiên cứu 102 bệnh nhân ung thư

thực quản giai đoạn II - IIIC không có chỉ

định phẫu thuật tại Bệnh viện Ung Bướu tỉnh

Thanh Hóa và Bệnh viện K từ tháng

02/2016, sử dụng hóa xạ trị đồng thời phác

đồ FOLFOX (nhóm nghiên cứu) hoặc CF

(nhóm chứng) cùng với xạ trị tổng liều 50Gy

theo hình thức ghép cặp, kết quả cho thấy:

hiệu quả điều trị tương đương nhau giữa 2

phác đồ (cả về đáp ứng sớm sau điều trị, OS,

PFS), tuy nhiên phác đồ FOLFOX ít ảnh

hưởng lên toàn trạng, chức năng thận và ít

gây buồn nôn, nôn, rụng tóc một cách rõ rệt

so với phác đồ CF

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1 Sung H, Ferlay J và cộng sự Global Cancer

Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of

Incidence and Mortality Worldwide for 36

Cancers in 185 Countries CA CANCER J

CLIN 2021; (71):209–249

2 NCCN Esophageal and Esophagogastric

Junction cancers NCCN Guidelines version 2.2022 2022

3 Nguyễn Đức Lợi Đánh giá hiệu quả phác đồ

hóa xạ trị đồng thời và một số yếu tố tiên lượng ung thư biểu mô thực quản giai đoạn III, IV tại Bệnh viện K Trường Đại học Y

Hà Nội; 2015

4 Conroy T và cộng sự Definitive chemoradiotherapy with FOLFOX versus fluorouracil and cisplatin in patients with

(PRODIGE5/ACCORD17): final results of a randomised, phase 2/3 trial Lancet Oncol 2014;15: 305-314

5 Bùi Quang Huy Đánh giá kết quả xạ trị

điều biến liều thể tích hình cung (VMAT) kết hợp hóa trị trong ung thư thực quản 1/3 giữa dưới giai đoạn cT3, 4N0-2M0 Đại học Y Hà Nội; 2020

6 Nguyễn Trọng Tiến Đánh giá kết quả xạ trị

VMAT kết hợp hóa chất trong ung thư thực quản 1/3 trên tại Bệnh viện K Đại học Y Hà Nội; 2019

7 Nguyễn Thị Hà, Trịnh Lê Huy Kết quả

hóa xạ trị tiền phẫu ung thư thực quản 1/3 giữa-dưới giai đoạn II, III tại Bệnh viện Trung ương quân đội 108 Tạp chí Y học Việt Nam 2021; 506(1)(9):117-120