4 lựa chọn kháng đông như thế nào cho bệnh nhân ung thư có thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch

Nguy cơ VTE trên BN có ung thư đang được hóa trịNguy cơ VTE tăng dần khi hóa trị, và cao nhất ở ung thư Tụy, Dạ dày và Phổi Buồng trứng Tất cả Thời gian ngày 20... ACCP 2016 : trên BN V

Lựa chọn chống đông cho bệnh nhân ung thư có thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch

MA‐M_RIV‐VN‐0275‐1

PGS.TS.BS. Hoàng Bùi Hải

Bộ môn Hồi sức Cấp cứu Bệnh viện Đại học Y Hà Nội Bệnh viện điều trị người bệnh COVID‐19

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI 

Huyết khối liên quan đến ung thư (CAT) làm giảm tiên lượng sống

Huyết khối liên quan đến ung thư làm tăng 30 lần nguy cơ tử vong

so với người bình thường.

Timp JF et al, Blood 2013;122:1712–1723

Nguy cơ VTE trên BN có ung thư đang được hóa trị

Nguy cơ VTE tăng dần khi hóa trị, và cao nhất ở ung thư Tụy, Dạ dày và Phổi

Buồng trứng Tất cả

Thời gian (ngày)

) 20

Điều trị VTE ở bn ung thư: LMWH so với VKA

LMWH versus VKAs for cancer-associated VTE: prevention of recurrences

Kahale LA et al, Cochrane Database Syst Rev 2018; 6:CD006650

ACCP 2016 : trên BN VTE ung thư

Kháng đông tiêm (LMWH) được khuyến cáo hơn uống (NOAC/VKA)

Initial anticoagulation

Acute DVT or haemodynamically stable PE

and no cancer

PE with hypotension Thrombolytic therapy (systemic rather than

catheter-directed unless bleeding risk is high)

2B (2C)

Duration of anticoagulant therapy

Proximal DVT or PE 3 months recommended over shorter duration 1B

First proximal DVT or PE provoked by

surgery or other transient risk factor

(2B if low/moderate bleeding risk; 1B if high) Unprovoked DVT or PE Extended therapy if bleeding risk is low/moderate 2B

3 months if bleeding risk is high 1B DVT or PE associated with active cancer Extended therapy recommended over 3 months’ therapy 1B

(2B if high bleeding risk)

Kearon C et al, Chest 2016;149:315–352

Tiêm ít nhất 6 tháng?

Bệnh nhân tuân trị kém hơn khi dùng kháng đông tiêm

*Discontinuation was defined as a gap of no more than 60 days between the end of the days of supply of a dispensing and the start date of the next dispensing of the index

therapy, if any

Khorana AA et al, Res Pract Thromb Haemost 2017;1:14–22

Rivaroxaban trong VTE ung thư?

Ung thư

BỆNH NHÂN

21 ngày 3 tháng 6-12 tháng 12-24 tháng

Riva 15mg BID Riva 20mg OD

Vs Enoxaparin/VKA

• Hiệu quả tương đương

• Giảm xuất huyết nặng 46%

• Ly giải huyết khối 21 ngày

• Giảm thời gian nằm viện

• Thuận tiện hơn

Riva 10mg OD hoặc 20mg OD

Vs Aspirin 100mg OD

• Riva 10mg OD giảm 76% VTE

• Riva 20mg OD giảm 66% VTE

• XH tương đương

Bằng chứng nào để giúp BN VTE ung thư ?

DỰ PHÒNG TIÊN PHÁT ĐIỀU TRỊ VÀ DỰ PHÒNG TÁI PHÁT

Rivaroxaban Enoxaparin/VKA

Favours rivaroxaban enoxaparin/VKA Favours

*At baseline or during the study period; #ITT population: N=8281; patients with active cancer, n=655;

‡safety population: N=8246; patients with active cancer, n=651; §composite of recurrent VTE and major bleeding

1 Prins MH et al, Lancet Haematol 2014;1:e37–e46

*For patients with CrCl 30–49 ml/min dosing recommendations as in rivaroxaban SmPC; #The second randomization phase for extended treatment of VTE from 6 to 12 months for patients with PE as an index event or patients with Residual DVT at 5 month assessment was closed due to low recruitment Sample size reduced from 530 to 400 patients for main trial comparison (95% CI for VTE recurrence +/-4.5%)

Young A et al J Clin Oncol 2018;36:2017–2023

Study design: Tiến cứu, ngẫu nhiên, nhãn mở, đa trung tâm, pha III

Rivaroxaban* 15 mg BID trong 21 ngày, tiếp nối 20 mg OD

SELECT-D : rivaroxaban giảm 57% VTE tái phát so với LMWH

*One fatal bleeding event in each arm

Young A et al J Clin Oncol 2018;36:2017–2023.

Giảm VTE tái phát

SELECT-D, BN với CAT (N=406)

HR 0.43 (95% CI 0.19–0.99)

2 4 6 8 10 12 14

VTE tái phát Xuất huyết nặng Xuất huyết tử vong

57%

Most major bleeding events were gastrointestinal bleeds*

No central nervous system bleeding was observed in rivaroxaban and dalteparin groups

Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu

So sánh các thử nghiệm lâm sàng của NOAC trên bệnh nhân CAT

Đặc điểm bệnh nhân: Về giai đoạn và liệu phápđiều trị ung thư

Data are %

*The proportion of patients with metastatic disease cannot be compared because of different groupings of stage of disease between the studies

1 Young AM et al J Clin Oncol 2018;36:2017–2023 2 Agnelli G et al N Engl J Med 2020: doi:10.1056/NEJMoa1915103 3 Raskob GE et al N Engl J Med 2018;378:615–624

• SELECT-D là nghiên cứu duy nhất chuyên biệt 100% là các bệnh nhân có ung thư đang hoạt động

•

• Tỉ lệ bệnh nhân đang nhận liệu pháp điều trị ung thư ở nghiên cứu CARAVAGIO cũng ít hơn rõ rệt

so với nghiên cứu SELECT-D và Hokusai-VTE-Cancer tại đầu vào nghiên cứu 1–3

Rivaroxaban (n=203)

Dalteparin (n=203)

Apixaban (n=576)

Dalteparin (n=579)

Edoxaban (n=522)

Dalteparin (n=524)

38.9 NR 58.1 NR

NR NR NR 67.5

NR NR NR 68.4

NR 31.2 52.5 NR

NR 29.0 53.4 NR

Đặc điểm bệnh nhân: Vị trí ung thư

*Cancer types grouped as follows: GU: prostate, bladder, renal cell; All GI: colon, esophagogastric; Upper GI: esophagogastric; Gynaecological: gynaecologic, ovarian;

Pancreatic and hepatobiliary: pancreatic, gallbladder

1 Young AM et al J Clin Oncol 2018;36:2017–2023 2 Agnelli G et al N Engl J Med 2020: doi:10.1056/NEJMoa1915103 3 Raskob GE et al N Engl J Med 2018;378:615–624.

SELECT-D*1 CARAVAGGIO2 Hokusai-VTE-Cancer3

SELECT-D tuyển vào với tỉ lệ nhiều hơn bệnh nhân ung thư đường tiêu hóa so với NC CARAVAGGIO and Hokusai-

VTE-Cancer 1–3

Kết quả

So sánh các thử nghiệm lâm sàng của NOAC trên bệnh nhân CAT

6.5

0 2 4 6 8 10 12 14 16

Rivaroxaban giảm tái phát VTE rõ rệt so với Dalteparin

Apixaban và Edoxaban ko thua kém so với Dalteparin

5.6

0 2 4 6 8 10 12 14 16

Gia tăng nguy cơ tuyệt đối biến cố chảy máu khác nhau, song về nguy

cơ tương đối thì không có khác biệt giữa các NOAC và dalteparin

Giữa VTE và chảy máu: VTE là nguyên nhân đóng góp vào nhiều ca tử vong hơn là chảy máu

SELECT-D (6 months)1

CARAVAGGIO (6 months)*2

Hokusai-VTE-Cancer (12 months)3

Rivaroxaban (n=203)

Dalteparin (n=203)

Apixaban (n=576)

Dalteparin (n=579)

Edoxaban (n=522)

Dalteparin (n=524)

All deaths 48 (23.6) 56 (27.6) 135 (23.4) 153 (26.4) 206 (39.5) 192 (36.6) VTE related 1 (0.5) 1 (0.5) 4 (3.0) 4 (2.6) 6 (1.1) 4 (0.8)

Cancer related NR NR 115 (85.2) 135 (88.2) 181 (34.7) 172 (32.8)

Data are n (%) Study durations were 6 months for SELECT-D and CARAVAGGIO and 12 months for Hokusai-VTE-Cancer

*At day 210 (2 deaths from bleeding events in the apixaban arm occurred more than 3 days after drug discontinuation)

1 Young AM et al J Clin Oncol 2018;36:2017–2023; 2 Agnelli G et al N Engl J Med 2020: doi:10.1056/NEJMoa1915103 3 Raskob GE et al N Engl J Med 2018;378:615–624

4 Abdulla A et al Blood 2018;132(supplement 1):2528.

Kết quả từ nghiên cứu CARAVAGGIO và Hokusai-VTE-Cancer cho thấy là VTE đóng góp nhiều ca tử

vong hơn lí do chảy máu ở bệnh nhân ung thư; 2,3

Xu hướng này cũng đã được quan sát trong 1 phân tích gộp các thử nghiệm lâm sàng cũng như các

nghiên cứu quan sát trong đời thực 4

Apixaban vs rivaroxaban

Rivaroxaban vs LMWH

0.45

1.23 (0.61–2.50);

0.57 CRNM bleeding 0.31 (0.11–0.91);

0.03

2.84 (1.24–6.50);

0.01 Mortality 1.67 (1.20–2.33);

Tỉ lệ tử vong giảm rõ rệt ở nhóm rivaroxaban so với apixaban và enoxaparin

The most common sites of bleeding were the gastrointestinal and genitourinary tract Three patients treated with apixaban and two with enoxaparin died because of intracranial bleeding to the tumour There were no known deaths from VTE recurrence

Wysokinski WE et al, Am J Hematol 2019;94:1185–1192

COSIMO 2019:

Rivaroxaban

Observation period: 6 months

Patients with active

cancer* and PE/DVT

and/or recurrent

PE/DVT Treatment

with SOC anticoagulation (LMWH/VKA) for

≥4 weeks prior to inclusion

Decision to change to rivaroxaban (N=505)

ACTS baseline

DCE 4–12 weeks after start with rivaroxaban

(telephone interview)

ACTS

~4 weeks (primary endpoint)

ACTS

~3 months ~6 months ACTS

Objective: To assess patient-reported treatment satisfaction with regard to the ACTS Burden score for

the use of rivaroxaban for the treatment of VTE and/or prevention of recurrent VTE in patients with active cancer changing to this therapy

FPFV: Q4-16 LPLV: Q4-18

Indication: VTE treatment and/or

prevention of recurrent VTE in patients with active cancer

Short design: International, prospective,

non-interventional cohort study

*Diagnosis or treatment of cancer in the previous 6 months, or recurrent or metastatic cancer other than fully treated basal cell or squamous cell carcinoma of the skin

1 Cohen AT et al, Thromb J 2018;16:21; 2 Bayer https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02742623 [accessed 17 June 2019]

Primary outcome:

Treatment satisfaction ACTS Burden score at 4 weeks

COSIMO 2019: Gánh nặng điều trị được cải thiện với rivaroxaban so

với ĐT chuẩn từ tuần 4 và duy trì đến tháng 6

ACTS Burdens subscale at individual timepoints

Week 4 analysis set Month 3 analysis set Month 6 analysis set Baseline Week 4 Baseline Month 3 Baseline Month 6

Hàng loạt guidelines mới khuyến cáo rivaroxaban trên VTE CAT

International Society on

Thrombosis and Haemostasis1

 NOACs (edoxaban và rivaroxaban) và LMWH là các thuốc được lựa

 Khởi đầu kháng đông (5-10 ngày đầu): LMWH hay rivaroxaban

 Dài hạn (<6 tháng): LMWH, edoxaban hay rivaroxaban (VKAs có thể

dùng thay thế cho điều trị dài hạn nếu không có LMWH/NOACs)

 Điều trị mở rộng (≥6 tháng): LMWH, edoxaban hay rivaroxaban hay

VKAs

 Điều trị mở rộng trên 6 tháng có thể cân nhắc trên các bệnh nhân đang mắc ung thư

International Initiative on

Thrombosis and Cancer3

 Khởi đầu kháng đông (5-10 ngày đầu tiên): LMWH, rivaroxaban (ngay

từ ngày đầu tiên) hay edoxaban sau khi dùng ≥5 ngày kháng đông chích

 Dài hạn (<6 tháng): LMWH hay NOACs (hiện nay, chỉ có bằng chứng cho edoxaban và rivaroxaban)

 Điều trị mở rộng (≥6 tháng): LMWH hay NOACs

 LMWH hay NOACs nên dùng ít nhất 6 tháng, sau đó việc ngưng hay tiếp tục dùng thuốc kháng đông nên được đánh giá trên từng bệnh nhân cụ thể

1 Khorana AA et al J Thromb Haemost 2018;16:1891–1894; 2 Key NS et al J Clin Oncol 2019; DOI:10.1200/JOP.19.00368; 3 Farge D et al Lancet Oncol 2019;20:e566-e581;

4 Streiff MB et al J Natl Compr Canc Netw 2018;16:1289–1303.

ESC 2019

Khuyến cáo 2019: phác đồ và thời gian điều trị kháng đông sau

thuyên tắc phổi trên BN ung thư hoạt động 2

Nhóm khuyến cáo

Mức độ chứng cứ

Trên BN PE và ung thư, LMWH tiêm dưới da, chỉnh liều theo cân

nặng, nên được cân nhắc cho 6 tháng điều trị đầu tiên hơn là VKA IIa A

Edoxaban nên được cân nhắc như là một liệu pháp điều trị thay thế

cho LMWH tiêm dưới da theo cân nặng, trên BN không phải ung thư

đường tiêu hóa

Rivaroxaban nên được cân nhắc như là một liệu pháp điều trị thay

thế cho LMWH tiêm dưới da theo cân nặng, trên BN không phải ung

thư đường tiêu hóa

Trên các BN PE và ung thư, điều trị mở rộng kháng đông (sau 6

tháng đầu tiên) nên được cân nhắc kéo dài không xác định hay đến

khi ung thư được chữa khỏi hoàn toàn

Konstantinides SV et al, Eur Heart J 2019: doi:10.1093/eurheartj/ehz405;

CA LÂM SÀNG

 Nam, 54 tuổi

 Vào viện vì: Đau nhức chân P

 TS: K dạ dày đã mổ nối vị tràng cách 6 tuần

 Đau chân phải 2 tuần trước vào viện

 Lúc vào viện: NT 105 lần/ph, HA: 80/50mmHg; SpO2: 89%; T 0 : 36.9; Chân phải sưng đau.

 Wells: 7 điểm

CA LÂM SÀNG

CA LÂM SÀNG

CA LÂM SÀNG

Siêu âm tim:

CA LÂM SÀNG

CA LÂM SÀNG

CA LÂM SÀNG

Áp lực ĐMP: 45 mmHg

CA LÂM SÀNG

Không thay đổi

nhiều!

CA LÂM SÀNG

CA LÂM SÀNG

Tử vong

Kết luận

nhân ung thư mắc TTHKTM thì nguy cơ tử vòng gấp 30 lần người bình thường.

LMWH trong điều trị cho bệnh nhân TTHKTM có ung thư: với hiệu quả vượt trội giảm tái phát TTHKTM và tương

đương về nguy cơ chảy máu nặng

Xin chân thành cảm ơn!