Mối liên quan giữa nồng độ progesterone huyết thanh trước chuyển phôi với kết quả có thai ở chu kỳ chuyển phôi đông lạnh

Ở chu kỳ chuyển phôi đông lạnh, hỗ trợ hoàng thể là giai đoạn không thể thiếu, đặc biệt quan trọng trong sự làm tổ của phôi, góp phần quyết định tỷ lệ có thai, nhất là ở những chu kỳ sử dụng nội tiết ngoại sinh dẫn đến không có hoàng thể nội sinh. Bài viết trình bày việc đánh giá liên quan giữa nồng độ progesterone huyết thanh trước chuyển phôi với kết quả có thai ở chu kỳ chuyển phôi nang đông lạnh.

TT < 1 triệu/ml và 4,55% có mật độ TT < 5

triệu/ml TT di động tiến tới, tại chỗ và bất

động là 5%; 17,5% và 74% Các dạng bất

thường đầu và bất thường phối hợp chiếm tỷ

lệ cao nhất, tương ứng là 37,76% và 36,77%;

bất thường bào tương còn dư thấp nhất là

4,28%

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1 Nguyễn Thị Ngọc Phượng (2013) Nội tiết

sinh sản, 2, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội

2 WHO (2010) WHO laboratory manual for the

Examination and processing of human semen,

5 th ed., Geneva, Switzerland

3 Cito G., Coccia M.E., Picone R., et al

(2018) Novel method of histopathological

analysis after testicular sperm extraction in

patients with nonobstructive and obstructive

azoospermia Clin Exp Reprod Med.,

45(4):170–176

4 Mehrotra R, Tandon P, Singh KM

Ultrastructural appearances of interstitial

tissue of testis in vasectomised individuals Indian J Med Res, 1983, 77: 347 – 52

5 Bairati A., Morte E.D., Giarola A., et al (1986) Testicular biopsy of azoospermic men

with vas deferens malformation using two different techniques Archives of Androl., 17(1):67–78

6 Craft I., Tsirigotis M., Bennett V., et al (1995) Percutaneous epididymal sperm

aspiration and intracytoplasmic sperm injection in the management of infertility due

to obstructive azoospermia Fertil Steril., 63(5):1038–1042

7 Yafi F.A., Zini A (2013) Percutaneous

epididymal sperm aspiration for men with obstructive azoospermia: predictors of successful sperm retrieval Urol., 82(2):341–

344

8 Phạm Minh Huệ (2012) Nghiên cứu hình

thái cấu trúc, siêu cấu trúc tinh trùng ở mào tinh của bệnh nhân vô tinh và sự biến đổi trong môi trường nuôi cấy in vitro, Luận văn Thạc sỹ y học, Học viện Quân Y

MỐI LIÊN QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ PROGESTERONE HUYẾT THANH TRƯỚC CHUYỂN PHÔI VỚI KẾT QUẢ CÓ THAI Ở CHU KỲ

CHUYỂN PHÔI ĐÔNG LẠNH

Nguyễn Minh Phương 1 , Trịnh Thế Sơn 1 , Nguyễn Thanh Tùng 1 ,

Lê Thanh Huyền 1 , Đỗ Ngọc Lan 1 , Đoàn Thị Hằng 1 TÓM TẮT 26

1 Học viện Quân y

Chịu trách nhiệm chính: Nguyễn Minh Phương

Email: minhphuong010996@gmail.com

Ngày nhận bài: 22/7/2022

Ngày phản biện khoa học: 05/08/2022

Ngày duyệt bài: 25/08/2022

Mục tiêu: Đánh giá liên quan giữa nồng độ

progesterone huyết thanh trước chuyển phôi với kết quả có thai ở chu kỳ chuyển phôi nang đông

lạnh Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu tiến cứu trên 120 chu kỳ chuyển phôi

đông lạnh giai đoạn phôi nang tại Viện Mô phôi lâm sàng Quân đội, sử dụng phác đồ nội tiết ngoại sinh để chuẩn bị nội mạc tử cung và hỗ trợ

hoàng thể bằng 800mg progesterone vi hạt âm

đạo/ngày phối hợp 20mg dydrogesterone đường

uống Định lượng progedterone huyết thanh một

ngày trước ngày chuyển phôi Đánh giá nồng độ

Progesterone huyết thanh (ng/mL), tỷ lệ β-hCG

(+), tỷ lệ thai lâm sàng và thai tiến triển 12 tuần

Kết quả: Trung vị nồng độ progesterone ở nhóm

có thai 12 tuần và không có thai 12 tuần lần lượt

là 12,06 ng/mL và 14,95 ng/mL, với p = 0,029

Tỷ lệ thai tiến triển 12 tuần ở nhóm progesterone

> 20 ng/mL thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với

nhóm progesterone < 10 ng/mL (27,27% so với

58,06%, p = 0,026) và nhóm progesterone từ 10

– 20 ng/mL (27,27% so với 52,24%, p = 0,042)

Kết luận: Nồng độ progesterone huyết thanh

trước ngày chuyển phôi > 20 ng/mL có liên quan

đến giảm tỷ lệ thai tiến triển ở các chu kỳ chuyển

phôi nang đông lạnh

Từ khóa: Progesterone, chuyển phôi đông

lạnh

SUMMARY

SERUM PROGESTERONE

CONCENTRATION THE DAY PRIOR

TO FROZEN EMBRYO TRANSFER

AND PREGNANCY OUTCOMES

Objective: To evaluate the relationship

between serum progesterone concentration the

day prior to frozen blastocyst transfer and

pregnancy outcomes Methods: Prospective

study includes 120 frozen blastocyst transfer

cycles at the Military Institute of clinical

Embryology and Histology, using hormone

replacement therapy for endometrial preparation

and 800mg vaginal micronized progesterone plus

20mg oral dydrogesterone for luteal phase

support Measure serum progesterone on the day

before embryo transfer day Evaluation of serum

progesterone concentration (ng/mL), β-hCG (+)

rate, clinical pregnancy rate and ongoing

pregnancy rate Results: The median

progesterone concentration in the ongoing pregnancy and non-ongoing pregnancy group is 12.06 ng/mL and 14.95 ng/mL, respectively, with p = 0,029 The ongoing pregnancy rate of the group 3 (progesterone >20 ng/mL) is statistically significantly lower than the group 1 (progesterone < 10 ng/mL) (27,27% vs 58,06%,

p = 0,026) and the group 2 (progesterone from 10

to 20 ng/mL) (27,27% vs 52,24%, p = 0,042)

Conclusion: Serum progesterone concentration

> 20 ng/mL one day before frozen blastocyst transfer is associated with a lower ongoing pregnancy rate

Keywords: Progesterone, frozen embryo

transfer

I ĐẶT VẤN ĐỀ

Ở chu kỳ chuyển phôi đông lạnh, hỗ trợ hoàng thể là giai đoạn không thể thiếu, đặc biệt quan trọng trong sự làm tổ của phôi, góp phần quyết định tỷ lệ có thai, nhất là ở những chu kỳ sử dụng nội tiết ngoại sinh dẫn đến không có hoàng thể nội sinh Bổ sung progesterone trong pha hoàng thể đã được chứng minh làm cải thiện đáng kể tỷ lệ thai sinh sống [1], trong đó progesterone vi hạt đặt âm đạo là thuốc đầu tay trong hỗ trợ hoàng thể Bên cạnh đó trong những năm gần đây, dydrogesterone đường uống cũng

đã được chứng minh về tính hiệu quả và tính

an toàn trong hỗ trợ hoàng thể [2], đã được

Bộ Y tế chấp thuận sử dụng tại Việt Nam từ tháng 7 năm 2018 Hiện nay, nhiều trung tâm thụ tinh trong ống nghiệm thường phối hợp

sử dụng progesterone vi hạt đặt âm đạo và dydrogesterone để hỗ trợ hoàng thể Tuy nhiên, việc hấp thu và chuyển hóa thuốc là không giống nhau ở những cá thể khác nhau,

do đó dẫn đến việc nồng độ progesterone trong huyết thanh cũng như tại mô đích có sự thay đổi khác nhau giữa các chu kỳ

Hiện nay, đã có nhiều nghiên cứu trên thế

giới nói lên tầm quan trọng của progesterone

đối với kết quả có thai trong các chu kỳ

chuyển phôi trữ lạnh Tuy nhiên vẫn chưa có

nghiên cứu nào đánh giá vai trò của

progesterone ở những bệnh nhân chuyển

phôi trữ sử dụng phác đồ nội tiết ngoại sinh

có hỗ trợ hoàng thể bằng progesterone vi hạt

đặt âm đạo phối hợp dydrogesterone đường

uống, vì vậy mục tiêu của nghiên cứu này

nhằm đánh giá liên quan giữa nồng độ

progesterone (P4) huyết thanh trước chuyển

phôi với kết quả có thai ở chu kỳ chuyển

phôi nang đông lạnh

II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

120 chu kỳ chuyển phôi đông lạnh giai

đoạn phôi nang tại Viện Mô phôi lâm sàng

Quân đội – Học viện Quân y từ tháng

01/2021 đến tháng 06/2022

− Tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng nghiên

cứu:

+ Bệnh nhân có phôi đông lạnh giai đoạn

phôi nang

+ Được chuẩn bị niêm mạc bằng phác đồ

sử dụng nội tiết ngoại sinh

+ Niêm mạc tử cung vào ngày mở cửa sổ

7mm

+ Sau rã đông có phôi chuyển

− Tiêu chuẩn loại trừ:

+ Bệnh nhân chuyển phôi đông lạnh do

xin phôi hoặc xin noãn

+ Bệnh nhân có bất thường giải phẫu

vùng tử cung như u xơ tử cung, Pollip BTC,

dính BTC

+ Bệnh nhân có dịch trong lòng tử cung

+ Nồng độ progesterone huyết thanh

trước chuyển phôi < 5ng/mL

+ Chuyển > 2 phôi

+ Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu

2.2 Phương pháp nghiên cứu 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu

quan sát mô tả, tiến cứu

2.2.2 Các bước tiến hành nghiên cứu

Chuẩn bị niêm mạc tử cung theo phác đồ

sử dụng nội tiết ngoại sinh:

- Ngày 2 của chu kỳ kinh bệnh nhân sẽ được siêu âm xác định tình trạng tử cung, buồng tử cung và nang trứng tồn dư Nếu bình thường sẽ được sử dụng Estradiol 2mg, liều 4mg - 12 mg/ngày

- Theo dõi sự phát triển của độ dày NMTC và hình thái NMTC bằng siêu âm đầu dò âm đạo từ ngày 9 của chu kì, sau đó kiểm tra lại mỗi 2 đến 3 ngày tùy theo độ dày

và hình thái của niêm mạc

- Khi niêm mạc trên 7mm là thời điểm lý tưởng để mở cửa sổ làm tổ Bệnh nhân sẽ được sử dụng phối hợp prosgeterone đặt âm đạo liều 800mg/ngày với dydrogesterone đường uống 20mg/ngày và estradiol 4mg/ngày

Xét nghiệm Progesterone huyết thanh Vào buổi sáng của ngày trước 1 ngày chuyển phôi, khoảng 4 – 6 giờ sau lần dùng thuốc cuối cùng, bệnh nhân được lấy máu để xét nghiệm Progesterone Trong trường hợp kết quả xét nghiệm < 5ng/mL chu kỳ đó sẽ bị hủy [3]

Rã phôi và đánh giá chất lượng phôi nang sau rã đông

Rã phôi sử dụng môi trường Kitazato Đối với phôi được làm xét nghiệm di truyền tiền làm tổ thì đã được hỗ trợ thoát màng từ trước khi đông lạnh phôi Đối với những phôi còn lại trước khi chuyển phôi 2 giờ sẽ được tiến hành hỗ trợ thoát màng bằng phương pháp không tiếp xúc sử dụng laser hồng ngoại 1,48 μm Đánh giá hình thái và chất lượng

phôi theo tiêu chuẩn phân loại của Alpha

năm 2011, sau đó sẽ phân chia phôi thành 3

loại: tốt, trung bình và xấu Tiến hành

chuyển phôi Số phôi chuyển từ 1 đến 2 phôi

Đánh giá kết quả thai

Xét nghiệm β-hCG sau 14 ngày chuyển

phôi β-hCG dương tính khi có giá trị

>25mIU/mL Siêu âm đánh giá thai lâm sàng

và thai tiến triển Bệnh nhân tiếp tục duy trì

đơn thuốc hỗ trợ hoàng thể đến khi thai

10-12 tuần tuổi trong trường hợp có thai

2.2.3 Các chỉ tiêu chính đánh giá

- Nồng độ Progesterone huyết thanh

(ng/mL)

- Tỷ lệ β-hCG (+)

- Tỷ lệ thai lâm sàng

- Tỷ lệ thai tiến triển 12 tuần

2.3 Xử lý số liệu

Các số liệu được xử lý bằng phần mềm thống kê y học SPSS 22.0 (IBM SPSS Inc, Chicago III, USA) Các số liệu được trình bày dưới dạng Mean ± SD/Trung vị (tứ phân vị) hoặc tỷ lệ phần trăm (%) So sánh giá trị trung bình: nếu các biến phân phối chuẩn sử dụng kiểm định Student t-test, nếu không phân phối chuẩn sử dụng kiểm định tham số Wilcoxon test So sánh các tỷ lệ sử dụng kiểm định Chi bình phương (χ2) Giá trị p < 0,05 trong các so sánh được coi là có ý nghĩa thống kê

III KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu

Bảng 1 Các đặc điểm cơ bản

120 bệnh nhân chuyển phôi trữ có độ tuổi trung bình là 31,33 ± 4,46 (trẻ nhất 23 tuổi và lớn nhất 44 tuổi) Chỉ số BMI trung bình là 21,30 ± 2,61 trong giới hạn bình thường Xét nghiệm nội tiết AMH trung bình là 6,08 ± 4,76 ng/mL

Bảng 2 Kết quả chuyển phôi trữ

Tỷ lệ bệnh nhân có β-hCG dương tính là 57,5%, tỷ lệ thai lâm sàng là 52,5%, tỷ lệ thai tiến triển 12 tuần là 49,17% và tỷ lệ sảy thai là 6,35%

3.2 Mối liên quan giữa nồng độ P4 huyết thanh và kết quả có thai

Bảng 3 Đặc điểm nồng độ progesterone huyết thanh

Nồng độ P4 huyết thanh

(ng/mL) 12,755 (9,97 – 17,205) 5,57 37,89

Trung vị nồng độ progesterone huyết thanh của nhóm bệnh nhân chuyển phôi trữ là 12,755 ng/mL, trong đó nhỏ nhất là 5,57 ng/mL và lớn nhất là 37,89 ng/mL

Bảng 4 Đặc điểm về nồng độ P4 huyết thanh giữa 2 nhóm có thai tiến triển và không

có thai tiến triển

Chỉ tiêu nghiên cứu Nhóm 1 Có thai tiến

triển (n= 59)

Nhóm 2 Không có thai tiến triển (n= 61) p

Nồng độ P4 (ng/mL) 12,06 (9,85 – 16,31) 14,95 (10,76 – 20,99) 0,029 Bảng 4 so sánh nồng độ progesterone giữa 2 nhóm có thai tiến triển và không có thai tiến triển Kết quả cho thấy trung vị nồng độ progesterone ở nhóm có thai 12 tuần và không có thai 12 tuần lần lượt là 12,06 ng/mL và 14,95 ng/mL, với sự khác biệt có ý nghĩa thống kê

Bảng 5 Mối liên quan giữa nồng độ P4 huyết thanh và kết quả có thai

Chỉ tiêu

nghiên cứu

G1 (< 10) (n=31)

G2 (10−20) (n=67)

G3 (>20)

β-hCG (+) 20/31 (64,51%) 40/67 (59,70%) 9/22 (40,91%) 0,198 Thai lâm

sàng 19/31 (61,29%) 37/67 (55,22%) 7/22 (31,82%) 0,085 Thai tiến

triển 18/31 (58,06%) 35/67 (52,24%) 6/22 (27,27%)

0,065

Sảy thai 1/19 (5,26%) 2/37 (5,41%) 1/7 (14,29%) 0,561

Khi chia nồng độ progesterone thành 3

nhóm tương ứng là <10ng/mL, từ 10 – 20

ng/mL và >20 ng/mL, kết quả cho thấy nhóm

progesterone > 20ng/mL có xu hướng có tỷ

lệ β-hCG (+), thai lâm sàng và thai tiến triển

thấp hơn so với hai nhóm còn lại, sự khác

biệt này không có ý nghĩa thống kê Tỷ lệ

sảy thai giữa 3 nhóm cũng khác biệt không

có ý nghĩa thống kê Tuy nhiên, khi so sánh

riêng tỷ lệ thai tiến triển của nhóm G3 lần

lượt với 2 nhóm còn lại cho thấy tỷ lệ này

thấp hơn có ý nghĩa thống kê, với pG1-G3 =

0,026 và pG2-G3 = 0,042

IV BÀN LUẬN

Trong những năm gần đây, xu hướng sử

dụng progesterone vi hạt đặt âm đạo phối

hợp với dydrogesterone đường uống để hỗ

trợ hoàng thể trong các chu kỳ chuyển phôi

trữ sử dụng phác đồ nội tiết ngoại sinh để chuẩn bị nội mạc tử cung ngày càng gia tăng Dydrogesterone đã chứng minh được tính an toàn và hiệu quả của nó, nghiên cứu của Vương Ngọc Lan (2021) đã chỉ ra rằng khi phối hợp dydrogesterone với progesterone vi hạt đặt âm đạo để hỗ trợ hoàng thể làm tăng

tỷ lệ thai sinh sống (46.3% so với 41.3%, p = 0,042) đồng thời làm giảm tỷ lệ sảy thai trước 12 tuần (3.4% so với 6.6%, p = 0,009)

so với dùng progesterone vi hạt đơn thuần [4]

Các nghiên cứu hiện tại liên quan đến ngưỡng tối ưu của progesterone huyết thanh vào trước hoặc vào ngày chuyển phôi trong các chu kỳ chuyển phôi trữ còn hạn chế và còn gây nhiều tranh cãi, đặc biệt là khi dùng phối hợp progesterone vi hạt và dydrogesterone đường uống Do đó, chúng

tôi đã tiến hành nghiên cứu này để đánh giá

xem mức progesterone huyết thanh trước

ngày chuyển phôi có tương quan với kết quả

có thai hay không Kết quả cho thấy

progesterone ở nhóm có thai thấp hơn đáng

kể so với nhóm không có thai, và ở nhóm có

progesterone > 20ng/mL có tỷ lệ thai diễn

tiến thấp hơn đáng kể so với nhóm

<10ng/mL và 10 – 20 ng/mL

Kết quả trong nghiên cứu của chúng tôi

phù hợp với một số nghiên cứu đã được công

bố Nghiên cứu đầu tiên được thực hiện bởi

Kofinas và cs (2015) trên 213 chu kỳ chuyển

phôi được hỗ trợ hoàng thể bằng 50mg

progesterone tiêm bắp đã kết luận rằng mức

progesterone > 20ng/mL vào ngày chuyển

phôi có liên quan đến giảm tỷ lệ mang thai

và tỷ lệ trẻ sinh sống [5] Tương tự như vậy,

nghiên cứu tiến cứu của Alyasin và cs (2021)

cũng đã chứng minh nồng độ progesterone

huyết thanh >32,5ng/mL vào ngày chuyển

phôi làm giảm tỷ lệ thai sinh sống ở chu kỳ

chuyển phôi trữ sử dụng phác đồ nội tiết

ngoại sinh [6]

Tuy nhiên, như đã đề cập ở trên rằng đây

là một vấn đề còn nhiều tranh cãi, nghiên

cứu này có kết quả trái ngược với một số

nghiên cứu trước đây đã báo cáo rằng mức

progesterone thấp trước ngày chuyển phôi có

liên quan đến kết quả có thai kém

Gaggiotti-Marre và cs (2019) đã nghiên cứu trên 244

chu kỳ chuyển phôi nguyên bội, chuẩn bị

niêm mạc bằng phác đồ nội tiết ngoại sinh và

hỗ trợ hoàng thể bằng 600mg progesterone

vi hạt âm đạo/ngày chứng minh rằng ở nhóm

có lượng progesterone ≤ 10.64ng/mL vào

trước ngày chuyển phôi có tỷ lệ sảy thai cao

hơn cũng như tỷ lệ sinh sống thấp hơn so với

nhóm còn lại [3] Điều này có thể được giải

thích bởi việc chúng tôi sử dụng phối hợp

dydrogesterone đường uống nên ngưỡng

progesterone tối thiểu để có thai sẽ thấp hơn các nghiên cứu khác chỉ sử dụng đơn thuần progesterone vi hạt âm đạo, trong khi chúng tôi đã loại trừ nhóm có progesterone < 5ng/mL khỏi nghiên cứu theo khuyến cáo, do vậy nhóm progesterone <10ng/mL trong nghiên cứu của chúng tôi có tỷ lệ thai tiến triển tương đương với nhóm 10 – 20 ng/mL Nhìn chung những nghiên cứu về vấn đề này đều đưa ra kết luận rằng nồng độ progesterone ở mức rất thấp hoặc rất cao có thể làm giảm tỷ lệ có thai hoặc tăng tỷ lệ sảy thai Một cách giải thích đã được đưa ra là khi nồng độ progesterone thấp có thể làm trì hoãn hoặc cản trở, trong khi nồng độ progesterone quá cao có thể làm tăng sự phát triển của nội mạc tử cung, và do đó làm chậm hoặc kéo dài cửa sổ làm tổ, dẫn đến sự không đồng bộ của phôi và nội mạc tử cung [7] Vì vậy việc theo dõi nồng độ progesterone là cần thiết để dự đoán kết quả

có thai trong các chu kỳ chuyển phôi trữ, cũng như cho phép việc cá thể hóa hỗ trợ hoàng thể cho từng bệnh nhân

V KẾT LUẬN

Nồng độ progesterone huyết thanh trước ngày chuyển phôi > 20 ng/mL có liên quan đến giảm tỷ lệ thai tiến triển ở các chu kỳ chuyển phôi nang đông lạnh sử dụng phác đồ nội tiết ngoại sinh và hỗ trợ hoàng thể bằng progesterone vi hạt âm đạo phối hợp dydrogesterone đường uống

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1 van der Linden M., Buckingham K., Farquhar C và cộng sự (2015) Luteal

phase support for assisted reproduction

cycles Cochrane Database Syst Rev, (7),

CD009154