LỊCH sử NGHIÊN cứu PHÁT TRIỂN và PHÂN LOẠI NHÓM THUỐC điều TRỊ TĂNG HUYẾT áp ,CÔNG THỨC, TÍNH CHẤT, LIÊN QUAN cấu TRÚC tác DỤNG THUỐC điều TRỊ TĂNG HUYẾT áp NHÓM ức CHẾ MEN CHUYỂN

Tuy nhiên, bất kỳ bài viếtnào vềlịch sử tăng huyết áp đều không đầy đủ nếu không đề cập đến đónggóp củaAkbarMahomedtrongviệcphát triểnkháiniệmhiệnđạivềtănghuyếtáp.Vào cuối thế kỷ 19, Fre

BỘY TẾ TRƯỜNGĐẠIHỌCDƯỢCHÀNỘI

HÀNỘI – 2022

Chủ đề3:

SEMINART ỔC–H1K1

1 LỊCH SỬ NGHIÊN CỨU PHÁT TRIỂN VÀ

PHÂNLOẠINHÓMTHUỐCĐIỀUTRỊTĂNGHUYẾT ÁP

2 CÔNG THỨC, TÍNH CHẤT, LIÊN QUAN

CẤUTRÚC TÁC DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ

TĂNGHUYẾTÁPNHÓMỨCCHẾMENCHUYỂN

3 KIỂMNGHIỆMRAMIPRIL

BỘY TẾ TRƯỜNGĐẠIHỌCDƯỢCHÀNỘI

HÀNỘI – 2022

BỘMÔNHÓADƯỢC

SEMINART ỔC–H1K1

CHỦĐỀ3 BỘMÔNHÓADƯỢC

Ngườiphụtrách:

1 TS.ĐỗThịMaiDung

Ngườithựchiện:

1.ĐặngThànhAn 2091001 9.Vũ Hoàng 2091030 2.NgọHoàng An 2091002 10.NguyễnThanhHương 2091033 3.ĐàoLanAnh 2091004 11.LêThịHuyền 2091034 4.HàThịNgọcÁnh 2091010 12.VõTùngLâm 2091036 5.P h ạ m VũNgọcÁnh 2091012 13.NguyễnDiệuLinh 2091040 6.HoàngThịBông 2091014 14.NguyễnTiếnThành 2091052 7.TrầnMaiGiang 2091023 15.NguyễnThuThảo 2091053 8.TạThanhHoa 2091029 16.VũPhươngTrà 2091059

SeminarHóadược

MỤCLỤC

PHẦN 1: LỊCH SỬ NGHIÊN CỨU PHÁT TRIỂN VÀ PHÂN

LOẠINHÓMTHUỐCĐIỀUTRỊTĂNG HUYẾTÁP 6

1.1 Lịchsửnghiêncứu 6

1.2 Phânloại 11

1.2.1 Thuốc tácđộng trên hệRenin-Angiotensin-Aldosterone(RAA) 11 1.2.2 Thuốcchẹnkênhcalci 11

1.2.3 Thuốctác dụngtrênthầnkinhtrungương 12

1.2.4 Thuốcgiãn mạchtrựctiếp 12

1.2.5 Thuốcchẹnβ-adrenergic 12

1.2.6 Thuốclợitiểu 12

PHẦN 2:CÔNGTHỨC,TÍNHCHẤT,LIÊNQUAN CẤU TRÚCTÁC DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP NHÓM ỨC CHẾMENCHUYỂN 13 2.1 Giớithiệuchung 13

2.2 Phânloại 16

2.3 Tácdụng 16

2.4 Quátrìnhnghiêncứupháttriểnthuốc 16

2.4.1 Captopril 19

2.4.2 Enalaprilmaleate 21

2.4.3 Lisinopril 23

2.4.4 Fosinopril 24

2.4.5 Fosinoprilnatri 24

2.5 Liênquancấutrúctácdụng(SAR) 25

PHẦN3:KIỂMNGHIỆMRAMIPRIL 27

3.1 Côngthức 27

3.2 Tínhchất 27

3.3 Địnhtính 27

3.4 Thửtinhkhiết 28

3.4.1 Phươngphápsắc kýlỏng 28

3.4.2 Giớihạn 30

SeminarHóadược

3.4.3 Paladi 30

3.4.4 Mấtkhối lượngdo làm khô 31

3.4.5 Trosulfat 31

3.5 Địnhlượng 31

BÁOCÁO PHÂNCHIACÔNG VIỆCTỔ C–H1K1 32

Hình 1.1 Các mốc thời gian về việc nghiên cứu phát triển thuốc điều trị

tănghuyếtáp 10

Hình2.1.SơđồcủahệRenin-Angiotensin-Aldosterone(RAA) 14

Hình2.2.SơđồbiểudiễncấutrúccủaACEvàvịtrí gắnvớireceptor 17

Hình2.3.Captopriltạodạngdimer hoặcliênhợpvớiCystein 20

Hình2.4.Cấutrúctácdụngcủa cácthuốcứcchếmenchuyển 25

Hình3.1.Chươngtrìnhdungmôi 29

PHẦN 1: LỊCH SỬ NGHIÊN CỨU PHÁT TRIỂN VÀ PHÂN

LOẠINHÓMTHUỐC ĐIỀUTRỊTĂNGHUYẾT ÁP 1.1 Lịchsửnghiêncứuthuốcđiềutrịtănghuyếtáp

Lịch sử tăng huyết áp đã có từ rất lâu Trong y học Ayurvedic củaTrungQuốc và Ấn Độ cổ đại, chất lượng mạch của một cá nhân, được cảmnhậnbằng cách sờ nắn nhẹ nhàng của bác sĩ được đào tạo, là một cửa sổ chobiếttình trạng của hệ thống tim mạch Cái được gọi là "mạch nặng" có thể đủtiêuchuẩn cho thuật ngữ tăng huyết áp hiện đại Tuy nhiên, bất kỳ bài viếtnào vềlịch sử tăng huyết áp đều không đầy đủ nếu không đề cập đến đónggóp củaAkbarMahomedtrongviệcphát triểnkháiniệmhiệnđạivềtănghuyếtáp.Vào cuối thế kỷ 19, Frederick Akbar Mahomed (1849–1884), một bácsĩngười Ấn Độ gốc Ireland làm việc tại bệnh viện Guy ở London, lần đầutiênmô tả các tình trạng mà sau này được gọi là “tăng huyết áp vô căn”.Tuynhiên, chỉ với sự ra đời của máy đo huyết áp thủy ngân vào đầu thế kỷ 20vàviệc xác định huyết áp tâm thu và tâm trương bằng sự xuất hiện/biến mấtcủaâm Korotkoff khi nghe qua ống nghe, khái niệm định lượng hiện đại vềtănghuyếtáp–đượcchiathànhcácloạitâmthuvàtâmtrương–

thừahưởngsựtồn tại

Đến giữa thế kỷ 20, kiểm tra huyết áp bằng máy đo huyết áp đã trởthànhmột phần của khám sức khỏe định kỳ tại các bệnh viện và phòng khám Tuynhiên, tăng huyết ápkhông phải lúc nào cũng được coi là một căn bệnh nhưchúng ta biết bây giờ.Tổng thống Franklin D Roosevelt đã được bác sĩ xácnhận sức khỏe tốt ngay

cả khi HA của ông được ghi là ~220/120 Vài năm saukhi ở Yalta, bác sĩ riêng của WinstonChurchill đã ghi trong nhật ký của mìnhrằng Tổng thống Roosevelt “dường như có dấu hiệu của 'bệnh xơ cứng độngmạch'

và chỉ còn sống được vài tháng nữa."Cái chết của ông đã khiếncănbệnhtănghuyếtáptiềmtàngnhưmộtcănbệnh chếtngườibịđưa raánhsáng

Ba năm sau cái chết của Roosevelt, Đạo luật Tim mạch Quốc gia then chốtđãđượcTổ ng t h ố n g T r u m a n k ý t h à n h l u ậ t Đ ạ o l u ậ t đ ã t ạ o r a c o n đ ư ờ n g c

h o việc nghiên cứu các bệnh tim và dẫn đến một số nghiên cứu bao gồm Nghiêncứuvề tim Framingham.Các nghiên cứu của Framingham luôn chỉ ra rằng tăng huyết áp,chẳnghạn như tăng lipid máu, có liên quan đến nhiều bệnh tim mạch như độtquỵ,suy tim và đau tim dẫn đến tử vong sớm và nguy cơ rõ ràng cao hơn khihuyếtáp cao hơn (tâm thu và tâm trương) Ngay cả trước khi có các nghiên cứu củaFramingham, nhiều công

ty bảo hiểm đã bắt đầu đo huyết áp để kiểm tra thểchất cho các chủ hợpđồng Hơn nữa, một số nghiên cứu được thực hiện bởiHiệp hội Actuarial Hoa

Kỳ đã chỉ ra tỷ lệ mắc bệnh và tử vong cao hơn liênquan đến huyết ápcaoh ơ n T u y n h i ê n , t r o n g s u ố t n h ữ n g n ă m 1 9 6 0 ,

c u ộ c tranh luận vẫn tiếp tục trong cộng đồng y tế về việc liệu có cần thiếtphải điềutrị loại tăng huyết áp thông thường hay không, sau đó được đặt tênmột

cáchkhéoléolà“tănghuyếtápvôcăn”vìnóđượccoilàmộtthànhphầnkhôngthể tránh khỏi, do đó rất cần thiết của quá trình lão hóa Nỗ lực điều trị tănghuyết áp, với một số loại thuốc

có sẵn vào thời điểm đó, thường gây ra nhiềuđau khổ và tử vong sớm hơncho bệnh nhân hơn là để họ không được điều trị.Thái độ phổ biến trong cộngđồng học thuật đã được thể hiện trong một bài xãluận trên Archive of Internal Medicine năm

1965 bởi hai giáo sư y khoa từNew York Một số sự hòa giải là cần thiết giữa hai quanđiểm đối lập: tănghuyết áp thông thường, hay tăng huyết áp vô căn, là mộttình trạng lành tínhhay nó là một căn bệnh chết người? Tình cờ thay, như đãxảy ra đối với nhiềuđột phá quan trọng khác trong khoa học, một số pháttriển may mắn xảy racùngthời điểmvà giúp giảiquyết cuộctranhcãiđangdiễnra

 Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng giả dược (RCT) đầutiêntronglịchsửyhọcđượctiếnhànhbởiHộiđồngnghiêncứuytế(MRCcủa

 Arthur Guyton, nhà sinh lý học thận nổi tiếng, đã phát triển lý thuyếtvềnatri niệu áplựcvà đưa ra giả thuyết rằng cácđ ư ờ n g c o n g n a t r i

n i ệ u á p l ự c bấtthườngcóthểgiải thíchtấtcảcácloại tănghuyết áp

 Các Trung tâm Y tế của Cơ quan Quản lý Cựu chiến binh – mộtchuỗicác bệnh viện liên bang dành riêng cho việc chăm sóc các cựu chiến

đãthêmvàosứmệnhchămsóclâmsàngvàgiáodụcytếcủahọcácmụctiêucao

cả là theo đuổi nghiên cứu y học Do đó, chương trình hợp tác nghiên cứuVA đã được bắt đầu Việc có hệ thống bệnh viện VAvới nhiều bệnh viện,nằm rải rác trên khắp Hoa Kỳ, dưới sự quản lý của một cơ quan,giúp cácnghiên cứu lâm sàng lớn đa trung tâm có thể được thực hiện nhanhchóng vàtươngđối dễ dàng

Tấtcả n h ữ n g p h á t t r i ể n m a y m ắ n n à y c u ố i c ùn g đ ã t ạ o r a t h ử n g h i ệ

m điều trị tăng huyết áp đa trung tâm đầu tiên (nghiên cứu hợp tác đầu tiên củaHiệp hội VA về tăng huyếtáp), được xuất bản trên JAMA năm 1967 Nhữngphát hiện chính của nhữngnghiên cứu này và các nghiên cứu mang tính bướcngoặt khác tiếp theo 50năm được đánh dấu trong dòng thời gian này Vàocuối thế kỷ 19 và đầu đếngiữa thế kỷ 20, nhiều phương pháp điều trị đãđượcsửd ụ n g đ ể đ i ề u t r ị t ă n g h u y ế t á p , n h ư n g r ấ t í t p h ư ơ n g p h á p h i

ệ u q u ả , v à

những phương pháp này được dung nạp kém Các liệu pháp được sửdụngtrong thời kỳ đó bao gồm hạn chế natri nghiêm ngặt, cắt bỏ giao cảm(phẫuthuật cắt bỏ các bộ phận của hệ thần kinh giao cảm), và liệu pháppyrogen(tiêm chấtgây sốt, gián tiếp hạ huyết áp) Hóa chấtđ ầ u t i ê n

đ i ề u t r ị t ă n g huyết áp, natri thiocyanate, được dùng từ năm 1900nhưng có nhiều tác dụngphụ và không được ưa chuộng Các phương phápđiều trị khác, chẳng hạn nhưthuốc an thần, bismuth và bromua chủ yếu là hỗ trợ hơn là điều trị Cácloạithuốc khác đã được sử dụng sau Chiến tranh thế giới thứ hai, phổ biến nhấtvàcó hiệu quả hợp lý là tetramethylammonium chloride và hexamethonium dẫnxuất của nó Cũng được sửdụng trong thời kỳ hậu chiến là hydralazine vàreserpine(cónguồngốc từcâythuốc Rauvolfiaserpentina)

Một bước đột phá lớn đã đạt được vào những năm 1950 với việcpháthiện rathuốc lợitiểuđường uốngđượcdung nạptốt, thuốcđầutiênlàchlorothiazide (Diuril) Điều này bắt nguồn từ sulfanilamide kháng sinh

và cósẵn vào năm 1958 Một thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát được tài trợbởiCơquanquảnlýcựuchiếnbinhsosánhhydrochlorothiazidecộngvớireserpinecộng với hydralazine so với giả dược phải được dừng lại sớm vìnhững ngườikhông được điều trị phát triển nhiều biến chứng hơn và việc từchối điều trịcho họ được coi là phi đạo đức Nghiên cứu tiếp tục ở nhữngngười có huyết

áp thấp hơn và cho thấy rằng việc điều trị ngay cả ở nhữngngười bị tănghuyết áp nhẹ làm giảm hơn một nửa nguy cơ tử vong do bệnhtim mạch Năm

1975, Giải thưởng Lasker Special Public Health Awardđượctraochonhómpháttriểnchlorothiazide.Kếtquảcủanhữngnghiêncứunàyđã thúc đẩy các chiến dịch y tế công cộng nâng cao nhận thức cộng đồng vềtăng huyết áp và thúcđẩy việc đo và điều trị huyết áp cao Những biện phápnày dường như đãđóng góp ít nhất một phần vào việc giảm 50% đột quỵ vàbệnhtimthiếumáucụcbộ đượcquan sáttừ năm 1972 đếnnăm 1994

Chẳng mấy chốc, nhiều loại thuốc đã có sẵn để điều trị tăng huyếtáp.Bác sĩ người Anh James W Black đã phát triển thuốc chẹn beta vàođầunhững năm 1960; những thứ này ban đầu được sử dụng cho chứng đauthắtngực, nhưng hóa ra lại có tác dụng hạ huyết áp Black đã nhận đượcgiảithưởng Lasker năm 1976 và giải thưởng Nobel về Sinh lý học và Y họcnăm1988 cho khám phá củaông Nhóm thuốch ạ h u y ế t á p t i ế p

t h e o đ ư ợ c p h á t hiện là thuốc chẹn kênh calci Thành viên đầu tiên làverapamil, một dẫn xuấtcủa papaverine ban đầu được cho là thuốc chẹn beta

và được sử dụng chochứng đau thắt ngực, nhưng sau đó hóa ra lại có mộtphương thức hoạt độngkhác và được chứng minh là làm giảm huyết áp Hệthống renin–angiotensinđược biết là đóng một vai trò quan trọng trong việcđiều chỉnh huyết áp và cácchất ức chế men chuyển angiotensin (ACE) đã được phát triển thông qua thiếtkếthuốc hợp lý Năm 1977, captopril, một hoạt chất dùng đường uống, đãđược mô tả; điều này dẫn đến sựphát triển của một số chất ức chế ACE khác.Gần đây, các chất ức chế thụ thểangiotensin và chất ức chế renin cũng đãđượcgiới thiệulàthuốc hạ huyết áp

trịtănghuyếtáp 1.2 Phânloại

Hiệnnay thuốcđiềutrịtănghuyếtáp được chialàm6loại:

 Thẩmthấu:Mannitol,Isosorbid,glycerol,urea,…

 Nhómxanthin:cafein,theobromine, theophylin

DướiđâylàsơđồcủahệRenin-Angiotensin-Aldosterone (RAA)vàvịtrítácdụng củamột vài loại thuốc thuộc phânnhómnày:



Sauđó,dướitácdụngcủaenzymechuyểnhóa(ACE-AngiotensinConvertingEnzyme),Angiotensin IđượcchuyểnthànhAngiotensinII

 Angiotensin II liên kết với receptor AT1 trên tủy thượng thận, kíchthíchtủythượngthậntiếtraAldosterone

Cơchế gâytănghuyết ápcủahệ RAA:

 Chất đóng vai trò trung tâm trong cơ chế làm tăng huyết áp của hệRAAlà Angiotensin II: Angiotensin II liên kết với receptor AT1 gây co mạchtrựctiếp đối với mạch ngoại vi Không chỉ vậy, hệ Angiotensin II-AT1 nàycònkích thích tuyến yên tăng cường tiết ADH, sau đó ADH sẽ kích thíchtủythượngthận tiết Aldosterone.

 Aldosterone do tủy thượng thận tiết ra có tác dụng giữ muối và giữnước,gâytăngthể tíchtuần hoàn từđó làm tănghuyết áp

 NgoàirathìenzymeACEcònxúctácchophảnứnggiánghóabrandykininthành prostaglandin,l à m b ấ t h o ạ t c h ấ t g i ã n m ạ c h

b r a n d y k i n i n gópphần vào quá trình tănghuyết áp

Tuy rằng những cơ chế trên đều góp phần duy trì cân bằng của cơthể,nhưng một khi nó bị rối loạn sẽ gây nên tăng huyết áp quá mức và gâyhạingượclại chocơthể

Tác dụng không mong muốn:Hạ huyết áp, ho (do brandykinin

khôngđược giáng hóa tích tụ ở phổi gây ho), tăng K+, suy thận cấp, dị ứng, phùmạch…

Cấu trúc hóa học này có tính chất gì đặc biệt để có khả năng ức chế đượcACE,thìchúngtaphải xemcấutrúccủaACE và vịtrígắnvới receptor:

Hình2.2.SơđồbiểudiễncấutrúccủaACEvàvịtrígắnvới

receptor

 Trong cấu trúc của ACE còn nhiều vị trí để gắn nhưng ta cần chú ý 2vịtríquantrọngnhấtgiúpACEthểhiệntácdụngxúctáccủanó làvịtrícủaZn2+và vị trí của cation Vậynên trong việc xâyd ự n g c ô n g t h ứ c

t h u ố c c ầ n đặc biệt chú ý đến hai vị trí này Ngoài ra còn có nhiều vị tríphụ trợ giúp tăngtácdụng củaenzyme

 Người ta đã tìm ra được acid amin proline với một dị vòng N 5 cạnhvàmột nhóm COOH đều gắn được vào 2 vị trí của ACE => Trong công thứccủathuốcgắn với ACEđể bất hoạtnó nhất địnhphải cócấutrúc proline

 Như ta đã biết thì ACE xúc tác chuyển Angiotensin I (có 10 acid

amin)thành Angiotensin II (có 8 acid amin) bằng cách cắt đi 2 acid amin Như

vậykhoảngcáchgiữa2vịtrícủaZn2+vàcationphảibằngđộdàicủa2acidamin

P h ả i kéodàiprolineđểnóliênkếtđượcvớivịtríZn2+

A c i d succinic

đãđượcgắnthêmvớiL-proline:NhómCOOHtạiC1củaacidsuccinictạoliênkếtamid CO-NHvới

củaacidsuccinicbằngnhóm-2.4.1 Captopril



Nhóm-S H r ấ t d ễ t ạ o c ầ u n ố i d i s u l f i d v ớ i n h a u l à m g i ả m đ ộ b ề n c ủ a thuốc

Hình2.3.CaptopriltạodạngdimerhoặcliênhợpvớiCystein

 Không những vậy nhóm -SH còn gây kích ứng niêm mạc, có mùi vịkhóchịu (giống vị kim loại), những đặc điểm gây khó khăn khi sử dụngthuốcbằngđườnguống.

Thay thế nhóm -SH của Captopril mà không làm mất đi tác dụng củanó:ThayCH2-SHbằng Alanine:

Thêm nhóm có khả năng liên kết với vị trí phụ trợ của ACE giúp tăngtácdụngức chế ACE.Thaynhóm CH3củaAlaline bằng nhóm

Nhómnàycóliênkếtkịnước,tươngtácVanderWaalsnêncóáilựccaovớiACEhơn Captopril

ĐâycũngchínhlàcấutrúchóahọccủaEnalaprilate

 Enalaprilate là một sản phẩm có hoạt tính và có thể được sử dụngtrựctiếp trong điều trị tăng huyết áp Tuy nhiên do cấu trúc phân cực nên sẽkhôngbền, không thể sử dụng bằng đường uống mà chỉ được sử dụng bằng đườngtiêm Điều này sẽ gâynên sự bất tiện rất lớn vì thuốc điều trị cao huyết áp chủyếulàđiềutrị hàng ngày

và sử dụng bằngđườnguống

 Nhưng vì nhóm COOH đã bị biến đổi thành ester nên nó không cònkhảnăngliênkếtvớivịtrícủa Zn2+->Enalaprillàdạngtiềnthuốc.KhivàocơthểCOOC2H5bịbiếnđổitrởlạithànhCOOH, khiđóthuốcmớicótácdụng.

2.4.2 Enalaprilmaleate:

Lýtính:

 Bộtkếttinhtrắng;tan ít/nước,tan/ ethanol

 IRđặc trưng,UV(+),gócquay cựcriêng->ĐT

 Nhânthơm:UV->ĐT,ĐLHPLC

Hoátính:

 Tínhacid(-COOH):->ĐLđokiềm

 Bột kếttinhmàutrắng,tan/ddkiềmloãng

 UV(+),IRđặctrưng,gócquay cựcriêng

Hóatính:

 Tính acid (-COOH): tan/dd kiềm, tác dụng với muối tạo muối mới (cótủa,màu); định lượngbằng pp đo kiềm.

 Khôngcó nhânthơm,giảmtươngtác với1túithândầu.

2.4.4 Fosinopril

VớiF o s i n o p r i l , k h ô n g c h ỉ c ó t h a y đ ổ i c ủ a v ò n g p r o l i n e m

à n g à y c ả nhóm liên kết với Zn2+cũng bị thay bằng nhóm Phosphinyl O=P-OH.ChọnPhospho thay vì một nguyên tử khác là vì kích thước của Phospho rấtphù hợpđểduytrìkhoảngcáchgiữa2vịtrígắnvớiZn2+vàcation(yêucầuquantrọngcủathuốc ứcchếACE)