LỊCH SỬ NGHIÊN CỨU PHÁT TRIỂN VÀ PHÂN LOẠI NHÓM THUỐC ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP 2.. MỤC LỤCPHẦN 1: LỊCH SỬ NGHIÊN CỨU PHÁT TRIỂN VÀ PHÂN LOẠI NHÓM THUỐC ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP...6 1.1.. Cá
Lịch sử nghiên cứu
Lịch sử tăng huyết áp đã xuất hiện từ rất lâu trong y học cổ đại, đặc biệt trong y học Ayurvedic của Trung Quốc và Ấn Độ, nơi mà chất lượng mạch của mỗi người được cảm nhận qua cảm nhận bằng tay của bác sĩ để đánh giá tình trạng hệ thống tim mạch Thuật ngữ "mạch nặng" trong y học cổ đại phản ánh ý niệm về tăng huyết áp hiện đại, cho thấy mối liên hệ giữa cảm nhận mạch và tình trạng huyết áp cao Tuy nhiên, không thể bỏ qua đóng góp của Akbar Mahomed trong việc phát triển khái niệm tăng huyết áp hiện đại, ông đã có những bước đi quan trọng trong nghiên cứu và xác định rõ ràng hơn về bệnh lý này.
Vào cuối thế kỷ 19, bác sĩ người Ấn Độ gốc Ireland Frederick Akbar Mahomed lần đầu tiên mô tả các tình trạng sau này gọi là “tăng huyết áp vô căn” Sự phát triển của máy đo huyết áp thủy ngân và kỹ thuật nghe âm Korotkoff vào đầu thế kỷ 20 đã đặt nền móng cho khái niệm hiện đại về tăng huyết áp, phân chia thành các loại tâm thu và tâm trương Đến giữa thế kỷ 20, việc kiểm tra huyết áp bằng máy đo huyết áp trở thành một phần của khám sức khỏe định kỳ tại các bệnh viện và phòng khám Tuy nhiên, trong quá khứ, tăng huyết áp không được xem là một bệnh nguy hiểm như ngày nay; ví dụ, Tổng thống Franklin D Roosevelt vẫn được xác nhận là có sức khỏe tốt dù huyết áp cao ~220/120 Sau này, việc phát hiện tổng thống có thể mắc bệnh xơ cứng động mạch và khả năng sống còn hạn chế đã làm rõ sự hiểm họa của tăng huyết áp tiềm tàng, góp phần nâng cao nhận thức về căn bệnh nguy hiểm này.
Ba năm sau khi Tổng thống Roosevelt qua đời, Đạo luật Tim mạch Quốc gia then chốt đã được ký thành luật dưới thời Tổng thống Truman, mở đường cho nghiên cứu về các bệnh tim mạch Đạo luật này đã thúc đẩy các nghiên cứu quan trọng, trong đó có Nghiên cứu về tim Framingham, góp phần nâng cao hiểu biết về nguyên nhân và phòng ngừa các bệnh tim mạch.
Các nghiên cứu của Framingham đã chứng minh rằng tăng huyết áp, đặc biệt như tăng lipid máu, liên quan đến các bệnh tim mạch nặng như đột quỵ, suy tim và đau tim, dẫn đến tử vong sớm và nguy cơ cao hơn khi huyết áp tăng cả tâm thu lẫn tâm trương Trước khi có các nghiên cứu của Framingham, nhiều công ty bảo hiểm đã bắt đầu đo huyết áp trong kiểm tra sức khỏe của khách hàng, và các nghiên cứu của Hiệp hội Actuarial Hoa Kỳ đã xác nhận mối liên hệ giữa huyết áp cao và tỷ lệ mắc bệnh cùng tử vong cao hơn Trong những năm 1960, cộng đồng y tế vẫn tranh cãi liệu việc điều trị tăng huyết áp thông thường có cần thiết hay không, do nó được xem như một phần không thể tránh khỏi của quá trình lão hóa, gọi là “tăng huyết áp vô căn” Các phương pháp điều trị kém hiệu quả thời đó khiến nhiều bệnh nhân chịu đau đớn và tử vong sớm hơn so với không điều trị Một bài xã luận năm 1965 trên Archives of Internal Medicine của hai giáo sư y khoa từ New York đã phản ánh sự chia rẽ này trong cộng đồng y tế, đặt ra câu hỏi liệu tăng huyết áp thông thường là bệnh lành tính hay là mối đe dọa dẫn đến tử vong, và may mắn thay, những phát triển đồng thời đã góp phần giải quyết cuộc tranh cãi này.
Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng giả dược (RCT) đầu tiên trong lịch sử y học được tiến hành bởi Hội đồng nghiên cứu y tế (MRC của
Năm 1948, Vương quốc Anh đã tiến hành nghiên cứu về hiệu quả của streptomycin trong điều trị bệnh lao, mở ra bước ngoặt quan trọng trong y học Nghiên cứu này đã cung cấp cơ sở khoa học vững chắc để chứng minh hiệu quả của các phương pháp điều trị bệnh lao Thông qua các nghiên cứu này, chúng ta có thể đánh giá chính xác hiệu quả của các phương pháp điều trị và cải thiện chiến lược chữa trị bệnh lao Đây là bước tiến lớn trong việc xác nhận tính khoa học và hiệu quả của các phương pháp điều trị y học hiện đại.
Thiazide và các hợp chất giống thiazide được phát triển từ phân tử sulpha, có đặc tính lợi tiểu natri Các loại thuốc như chlorothiazide, hydrochlorothiazide và chlorthalidone đã được phát hiện sau này đều thể hiện tác dụng hạ huyết áp mạnh mẽ Các nghiên cứu nhỏ đã chứng minh khả năng dung nạp tốt và hiệu quả của nhóm thuốc này trong việc giảm huyết áp, góp phần quan trọng trong điều trị cao huyết áp hiệu quả.
Arthur Guyton, nhà sinh lý học thận nổi tiếng, đã phát triển lý thuyết về natri niệu áp lực, đề xuất rằng hệ thống này đóng vai trò cốt lõi trong điều hòa huyết áp Ông giả thuyết rằng các đường cong natri niệu áp lực bất thường có thể giải thích tất cả các loại tăng huyết áp, mở ra hướng nghiên cứu mới trong lĩnh vực bệnh lý huyết áp cao Lý thuyết của Guyton nhấn mạnh tầm quan trọng của việc hiểu rõ quá trình bài tiết natri niệu để kiểm soát huyết áp hiệu quả hơn.
Các Trung tâm Y tế của Cơ quan Quản lý Cựu chiến binh (VA), là chuỗi bệnh viện liên bang chuyên chăm sóc cựu chiến binh, đã mở rộng nhiệm vụ của mình để bao gồm nghiên cứu y học nhằm nâng cao chất lượng chăm sóc Chương trình hợp tác nghiên cứu của các trung tâm này nhằm thúc đẩy các phương pháp điều trị mới, cải tiến dịch vụ y tế và đóng góp vào sự tiến bộ của y học toàn cầu Việc tích hợp hoạt động nghiên cứu vào sứ mệnh chăm sóc lâm sàng giúp các trung tâm y tế này không chỉ đáp ứng tốt hơn nhu cầu sức khỏe của cựu chiến binh mà còn góp phần phát triển các phát kiến y học mới.
Hệ thống bệnh viện VA của Hoa Kỳ đã được thành lập để hỗ trợ nghiên cứu y tế và chăm sóc sức khỏe Với mạng lưới nhiều bệnh viện phân bổ khắp cả nước, hệ thống này giúp thúc đẩy các nghiên cứu lâm sàng lớn đa trung tâm diễn ra nhanh chóng và hiệu quả Dưới sự quản lý của một cơ quan trung ương, VA đảm bảo sự phối hợp chặt chẽ trong quá trình thực hiện các dự án nghiên cứu, từ đó nâng cao chất lượng dịch vụ chăm sóc sức khỏe cho người dân Mỹ.
Các phát triển đáng chú ý này đã dẫn đến việc ra đời của thử nghiệm điều trị tăng huyết áp đa trung tâm đầu tiên, được công bố trên JAMA năm 1967, mở ra chân trời mới cho nghiên cứu huyết áp Trước thế kỷ 20, nhiều phương pháp điều trị tăng huyết áp đã được thử nghiệm nhưng hầu hết đều thiếu hiệu quả và gây khó chịu cho người bệnh, như hạn chế natri, phẫu thuật cắt bỏ giao cảm và liệu pháp pyrogen Sự xuất hiện của natri thiocyanate từ năm 1900 đánh dấu bước tiến đầu tiên, mặc dù gây tác dụng phụ lớn, khiến phương pháp này không phổ biến Trong thời kỳ hậu chiến, các thuốc như tetramethylammonium chloride, hydralazine và reserpine đã được sử dụng phổ biến, góp phần cải thiện điều trị bệnh tăng huyết áp, mặc dù hiệu quả còn hạn chế.
Vào những năm 1950, một bước đột phá lớn trong lĩnh vực điều trị tiểu đường đã xảy ra khi phát hiện ra thuốc lợi tiểu đường uống mới, đầu tiên là chlorothiazide (Diuril), có khả năng dung nạp tốt cho người dùng Thuốc này xuất phát từ hoạt chất sulfanilamide trong nhóm kháng sinh, và được giới thiệu ra thị trường vào năm 1958 Sự ra đời của chlorothiazide đã mở ra nhiều cơ hội mới trong quản lý bệnh tiểu đường một cách hiệu quả hơn.
Cơ quan quản lý cựu chiến binh so sánh hiệu quả của hydrochlorothiazide kết hợp với reserpine và hydralazine so với giả dược, và đã quyết định ngừng nghiên cứu sớm khi phát hiện những người không được điều trị gặp nhiều biến chứng hơn, đồng thời việc từ chối điều trị cho họ được xem là phi đạo đức Nghiên cứu tiếp tục trên những người có huyết áp thấp hơn và cho thấy việc điều trị, ngay cả ở những người bị tăng huyết áp nhẹ, giúp giảm hơn một nửa nguy cơ tử vong do bệnh tim mạch Năm 1975, Giải thưởng Lasker Special Public Health Award được trao cho nhóm nghiên cứu phát triển chlorothiazide, góp phần nâng cao nhận thức cộng đồng về tăng huyết áp qua các chiến dịch y tế công cộng Những nỗ lực này đã góp phần giảm ít nhất 50% tỷ lệ đột quỵ và bệnh tim thiếu máu cục bộ từ năm 1972 đến 1994.
Chỉ trong thời gian ngắn, nhiều loại thuốc điều trị tăng huyết áp đã được phát triển Bác sĩ người Anh James W Black đã sáng chế ra thuốc chẹn beta vào những năm 1960, ban đầu dành cho chứng đau thắt ngực nhưng phát hiện ra mang lại hiệu quả giảm huyết áp Phát minh này đã góp phần quan trọng trong lĩnh vực y học, giúp hàng triệu người kiểm soát tình trạng cao huyết áp Nhờ những đóng góp của ông, James W Black đã nhận giải thưởng Lasker năm 1976 và giải Nobel Sinh lý học và Y học sau đó.
Năm 1988, các khám phá mới trong lĩnh vực thuốc hạ huyết áp đã xuất hiện, trong đó nhóm thuốc chẹn kênh calci nổi bật Verapamil, dẫn xuất của papaverine, ban đầu được cho là thuốc chẹn beta dùng để điều trị đau thắt ngực nhưng sau đó đã được chứng minh là có khả năng giảm huyết áp thông qua một cơ chế hoạt động khác Hệ thống renin–angiotensin đóng vai trò trung tâm trong việc điều chỉnh huyết áp, và các chất ức chế men chuyển angiotensin (ACE) đã được phát triển dựa trên thiết kế thuốc hợp lý, bắt đầu từ năm 1977 với captopril – thuốc uống đầu tiên trong nhóm này Gần đây, các thuốc ức chế thụ thể angiotensin và ức chế renin cũng đã được giới thiệu như các lựa chọn thuốc hạ huyết áp hiệu quả trong điều trị tăng huyết áp.
Hình 1.1 Các mốc thời gian về việc nghiên cứu phát triển thuốc điều
Phân loại
Thuốc tác động trên hệ Renin-Angiotensin-Aldosterone (RAA)
Thuốc ức chế men chuyển (ACEI):
Nhóm I: chứa sulfhydryl (-SH): Captopril, Zofenopril
Nhóm II: chứa dicarboxylic: Enalapril, Lisinopril, Benazepril
Nhóm III: chứa phospho: Fosinopril
Thuốc ức chế thụ thể angiotensin (ARB): Losartan, Telmisartan…
Thuốc ức chế tiết renin: Aliskiren
Thuốc chẹn kênh calci
Dihydropyridine (DHP): Tác động chủ yếu ở động mạch Ví dụ
Phenylalkylamine: Chủ yếu tác động trên cơ tim Ví dụ: Gallopamil,
Benzothiazepine: Có tác dụng trên cả cơ tim và động mạch Ví dụ:Clentiazem, Diltiazem,…
Thuốc tác dụng trên thần kinh trung ương
Dẫn chất kiểu catecholamine: Methyldopa
Dẫn chất imidazol: Clonidine và dẫn chất.
Thuốc giãn mạch trực tiếp
Thuốc dùng lâu dài: Hydralazin, Minoxidil…
Thuốc dùng điều trị cơn cao huyết áp: Natri nitroprusiat, Diazoxid…
Thuốc chẹn β-adrenergic
Ví dụ: Metoprolol, Bisoprolol, Atenolol.
Thuốc lợi tiểu
Thuốc lợi tiểu ức chế carbonicanhydrase (CA): Acetazolamid,
Thuốc lợi tiểu nhóm thiazid:
Thuốc lợi tiểu thiazide: Chlorothiazid Benzthiazid
Thuốc lợi tiểu hydrothiazid: Naturetin, Naqua, Renese, Anhydron,….
Dẫn chất của acid 5-sulfamoyl-2/3-aminobenzoic: Furosemid, Bumetanid
Dẫn chất của 4-amino-3-pyridylsulfonylurea: Torsemid
Các acid phenoxyacetic: Acid ethacrynic
Thuốc lợi tiểu giữ K + : Spironolacton.triamteren, Amilorid HCl,
Thẩm thấu: Mannitol, Isosorbid, glycerol, urea,…
Nhóm xanthin: cafein, theobromine, theophylin
CÔNG THỨC, TÍNH CHẤT, LIÊN QUAN CẤU TRÚC TÁC DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP NHÓM ỨC CHẾ
Giới thiệu chung
Thuốc ức chế men chuyển (ACEI) là nhóm thuốc tác dụng trên hệ RAA, được sử dụng phổ biến trong điều trị tăng huyết áp nhằm kiểm soát huyết áp hiệu quả Bên cạnh công dụng chính trong điều trị tăng huyết áp, ACEI còn có tác dụng tốt trên tim, giúp giảm các biến cố tim mạch nguy hiểm Do đó, thuốc ACEI đóng vai trò quan trọng trong quản lý các bệnh lý tim mạch, góp phần cải thiện chất lượng sống của bệnh nhân.
Dưới đây là sơ đồ của hệ Renin-Angiotensin-Aldosterone (RAA) và vị trí tác dụng của một vài loại thuốc thuộc phân nhóm này:
Hình 2.1 Sơ đồ của hệ Renin-Angiotensin-Aldosterone (RAA)
Angiotansinogen được sản xuất tại gan là một dạng tiền chất của Angiotensin
Khi cơ thể thiếu hụt Angiotensin, dưới tác dụng của Renin (sản xuất tại phức hợp cận cầu thận), tiền chất Angiotensinogen được chuyển thành Angiotensin I
Sau đó, dưới tác dụng của enzyme chuyển hóa (ACE-Angiotensin Converting Enzyme), Angiotensin I được chuyển thành Angiotensin II.
Angiotensin II liên kết với receptor AT1 trên tủy thượng thận, kích thích tủy thượng thận tiết ra Aldosterone.
Cơ chế gây tăng huyết áp của hệ RAA:
Angiotensin II đóng vai trò trung tâm trong cơ chế làm tăng huyết áp của hệ RAA, liên kết với receptor AT1 gây co mạch ngoại vi trực tiếp Hệ thống này không chỉ ảnh hưởng đến co mạch mà còn kích thích tuyến yên tăng cường tiết hormone chống bài niệu (ADH), từ đó ADH thúc đẩy tủy thượng thận tiết hormone Aldosterone giúp giữ natri và tăng thể tích máu, góp phần nâng cao huyết áp.
Aldosterone do tủy thượng thận tiết ra có tác dụng giữ muối và giữ nước, gây tăng thể tích tuần hoàn từ đó làm tăng huyết áp.
Enzyme ACE không chỉ tham gia vào quá trình chuyển đổi angiotensin mà còn xúc tác phản ứng phân hủy bradykinin thành prostaglandin, qua đó làm bất hoạt chất giãn mạch bradykinin Quá trình này góp phần vào việc duy trì tăng huyết áp, làm rõ vai trò quan trọng của ACE trong cơ chế điều hòa huyết áp và các bệnh lý tim mạch.
Các cơ chế duy trì cân bằng của cơ thể đóng vai trò quan trọng trong việc duy trì sức khỏe Tuy nhiên, khi các cơ chế này bị rối loạn, nó có thể gây ra tăng huyết áp quá mức Tăng huyết áp không chỉ ảnh hưởng đến các cơ quan nội tạng mà còn gây hại ngược lại cho sức khỏe tổng thể của cơ thể.
Cần tác dụng vào hệ này để làm giảm huyết áp xuống Từ cơ chế trên, ta có thể nhìn ra được một vài đích tác dụng của thuốc:
Tác động vào Renin: Aliskiren (ức chế renin trực tiếp).
Tác động vào men chuyển ACE.
Vị trí tác động của các thuốc ức chế men chuyển (ACEI):
Ngăn cản sự sản sinh ra ACE: rất khó thực hiện vì không thể biết được là khi nào ACE sẽ được tiết ra.
Bất hoạt ACE tạo ra cơ chất giả cạnh tranh vị trí gắn với Angiotensin I, ngăn không cho Angiotensin I liên kết và chuyển đổi thành Angiotensin II Nhờ đó, các tác nhân gây tăng huyết áp không được sản xuất, giúp giảm huyết áp hiệu quả Đây chính là cơ chế hoạt động chính của các thuốc ức chế ACE (ACEI), mang lại lợi ích trong điều trị cao huyết áp.
Phân loại
Theo cấu trúc hóa học
Nhóm I: chứa sulfhydryl (-SH): captopril, zofenopril…
Nhóm II: chứa dicarboxylic: enalapril, lisinopril, benazepril…
Nhóm III: chứa phospho: fosinopril.
Tác dụng
Suy tim, rối loạn chức năng thất trái, cải thiện sống còn sau nhồi máu cơ tim, suy thận do tiểu đường.
Tác dụng không mong muốn: Hạ huyết áp, ho (do brandykinin không được giáng hóa tích tụ ở phổi gây ho), tăng K+, suy thận cấp, dị ứng, phù mạch…
Tắc cả 2 động mạch thận, hẹp động mạch chủ nặng.
Tiền sử hạ huyết áp.
Phụ nữ có thai (vì thuốc qua được hàng rào nhau thai, có thể gây quái thai).
Quá trình nghiên cứu phát triển thuốc
Xét chất ức chế men chuyển đường uống đầu tiên được tìm ra đó làCaptopril:
Cấu trúc hóa học của hợp chất này có đặc điểm nổi bật giúp khả năng ức chế enzyme ACE hiệu quả Để hiểu rõ hơn, cần xem xét cấu trúc của ACE cũng như vị trí liên kết của hợp chất với receptor để xác định cơ chế hoạt động và tính đặc hiệu của nó trong quá trình ức chế Các đặc điểm cấu trúc này đóng vai trò quan trọng trong việc tối ưu hóa hoạt tính sinh học và phát triển các loại thuốc điều trị cao huyết áp.
Hình 2.2 Sơ đồ biểu diễn cấu trúc của ACE và vị trí gắn với receptor
Trong cấu trúc của ACE, còn nhiều vị trí để gắn các nhóm chức năng, nhưng đặc biệt cần chú ý đến hai vị trí quan trọng nhất để ACE thể hiện rõ tác dụng xúc tác của nó Việc gắn tại các vị trí này giúp tối ưu hóa khả năng hoạt động của enzyme, nâng cao hiệu quả trong các phản ứng sinh học Hiểu rõ các vị trí gắn của ACE là yếu tố then chốt trong việc phát triển các loại thuốc ức chế ACE nhằm kiểm soát huyết áp hiệu quả.
Zn²⁺ đóng vai trò quan trọng trong vị trí của cation, ảnh hưởng trực tiếp đến hoạt động của enzyme Trong quá trình xây dựng công thức thuốc, việc chú ý đặc biệt đến vị trí của Zn²⁺ là điều cần thiết để đảm bảo hiệu quả tối ưu Ngoài ra, các vị trí phụ trợ khác cũng góp phần tăng cường tác dụng của enzyme, giúp nâng cao hiệu quả điều trị.
Proline, một amino acid quan trọng, có cấu trúc đặc biệt với một dị vòng N5 cạnh và nhóm COOH Chính cấu trúc này cho phép proline gắn vào hai vị trí của ACE, từ đó giúp vô hiệu hóa enzyme này hiệu quả Do đó, trong các công thức thuốc ACE, cấu trúc của proline là yếu tố không thể thiếu để đảm bảo tính bất hoạt của ACE, góp phần quan trọng trong điều trị các bệnh liên quan đến huyết áp cao.
ACE xúc tác chuyển Angiotensin I, chứa 10 acid amin, thành Angiotensin II, chỉ còn 8 acid amin, bằng cách cắt đi 2 acid amin Quá trình này đòi hỏi khoảng cách giữa vị trí của ion Zn²⁺ và cation phải phù hợp với độ dài của 2 acid amin để đảm bảo phản ứng diễn ra hiệu quả.
Phải kéo dài proline để nó liên kết được với vị trí Zn 2+
Acid succinic đã được gắn thêm với L-proline: Nhóm COOH tại C1 của acid succinic tạo liên kết amid CO-NH với nhóm NH của proline.
Nhóm COOH còn lại của acid succinic liên kết vào vị trí của Zn²⁺, trong khi nhóm COOH của proline gắn với cation Sự kết hợp này bắt đầu thể hiện tác dụng ức chế enzym ACE, mặc dù hiệu quả vẫn còn khá yếu.
Người ta nhận ra khi thêm CH3 vào vị trí C2 của acid succinic thì làm tăng tác dụng của ACE lên, ta có chất:
Tăng chiều dài chuỗi acid succinic không làm thay đổi hoạt tính.
Thay đổi nhóm COOH liên kết với Zn 2+ của acid succinic bằng nhóm -
SH làm tăng tác dụng ức chế enzyme lên nhiều lần.
Bột kết tinh trắng ngà, biến màu/không khí, ánh sáng
Phổ IR đặc trưng => ĐT
Tính acid: Tan/dd kiềm => + muối KL => tủa, màu => ĐT => ĐL đo kiềm
Tính khử: Do nhóm SH (-1e) => ĐT, ĐL đo I2
Chỉ định: Điều trị tăng huyết áp, suy tim, rối loạn chức năng thất trái
(sau nhồi máu cơ tim), suy thận do tiểu đường.
Tuy nhiên thì vì là thuốc đầu tiên của nhóm này được đưa vào sử dụng nên Catopril cũng không tránh khỏi nhiều thiếu sót
Nhóm -SH rất dễ tạo cầu nối disulfid với nhau làm giảm độ bền của thuốc.
Hình 2.3 Captopril tạo dạng dimer hoặc liên hợp với Cystein
Nhóm -SH không chỉ gây kích ứng niêm mạc mà còn có mùi vị khó chịu, giống như kim loại, gây ra khó khăn trong việc sử dụng thuốc bằng đường uống.
Thay thế nhóm -SH của Captopril mà không làm mất đi tác dụng của nó: Thay CH2-SH bằng Alanine:
Thêm nhóm có khả năng liên kết với vị trí phụ trợ của ACE giúp tăng tác dụng ức chế ACE Thay nhóm CH3 của Alaline bằng nhóm
Nhóm liên kết kị nước và tương tác Van der Waals giúp thuốc có ái lực cao hơn với ACE so với Captopril Điều này chính là đặc điểm cấu trúc hóa học của Enalaprilate, góp phần nâng cao hiệu quả trong quá trình điều trị tăng huyết áp.
Enalaprilate là một hoạt chất dùng để điều trị tăng huyết áp, tuy nhiên do đặc điểm cấu trúc phân cực nên không bền và không phù hợp để sử dụng đường uống, mà chỉ dùng bằng đường tiêm Điều này gây ra sự bất tiện lớn vì thuốc điều trị cao huyết áp thường cần dùng hàng ngày qua đường uống, phù hợp với lối sống và nhu cầu điều trị lâu dài của bệnh nhân.
Vậy nên một thay đổi nhỏ trong công thức nhưng lại hoàn toàn giải quyết được vấn đề này đó là ester hóa nhóm COOH của Alanine thành COOC2H5.
Nhóm COOC2H5 dễ dàng thâm nhập vào vùng thân dầu của ACE, giúp kéo dài tác dụng của thuốc vượt xa so với Enalaprilate Chính nhờ khả năng này, thuốc có thể được sử dụng qua đường uống, mang lại hiệu quả điều trị tối ưu và tiện lợi cho người dùng.
Nhóm COOH trong Enalapril đã bị biến đổi thành ester, khiến nó không còn khả năng liên kết với vị trí của Zn²⁺, do đó, Enalapril chỉ là dạng tiền thuốc Khi vào cơ thể, nhóm COOC₂H₅ trở lại dạng COOH, từ đó thuốc mới phát huy tác dụng điều trị hiệu quả.
Bột kết tinh trắng; tan ít / nước, tan / ethanol.
IR đặc trưng, UV (+), góc quay cực riêng -> ĐT
Nhân thơm: UV -> ĐT, ĐL HPLC
Tính acid (-COOH): ->ĐL đo kiềm
Tan/dd kiềm, +KL -> tủa, màu -> ĐT
Tính base (NH): -> Chế phẩm dạng muối maleat.
Tan/dd acid vô cơ, + TT alcaloid -> ĐT
Chỉ định: Đây là tiền thuốc của Enalaprilate, điều trị tăng huyết áp, suy tim, rối loạn chức năng thất trái.
Một thay đổi khác trong nghiên cứu cải thiện tác dụng của Enalaprilate là thay vì ester hóa nhóm COOH thì chúng ta lại thay nhóm CH3 bằng nhóm
H2N(CH2)4 tạo acid amin thứ 2 là lysine.
Lisinopril hấp thu tốt qua đường uống nhờ vào tính chất trung tính điện của phân tử, despite being highly water-soluble Trong tá tràng, pH ảnh hưởng đến sự tồn tại của hai nhóm amin mang điện tích dương và hai nhóm acid dạng ion âm, tạo thành các cặp ion trái dấu Các cặp ion này giúp phân tử Lisinopril dễ dàng vượt qua màng tế bào, tăng cường khả năng hấp thu của thuốc.
Bột kết tinh màu trắng, tan/dd kiềm loãng.
UV (+), IR đặc trưng, góc quay cực riêng.
Tính acid (-COOH): tan/dd kiềm, tác dụng với muối tạo muối mới (có tủa, màu); định lượng bằng pp đo kiềm.
Tính base (-NH): tạo tủa với TT chung của alcaloid.
Amin mạch thẳng bậc 1: tạo màu với TT Ninhydrin.
Chỉ định: Điều trị tăng huyết áp, suy tim, cải thiện sống còn sau nhồi máu cơ tim.
Vòng proline có thể thay đổi rất nhiều mà không làm mất đi tác dụng của thuốc:
Thêm một vòng cyclopenta: Ramipril
Thêm một vòng cyclohexan: Perindopril
Điều chế dạng tiền thuốc bằng phương pháp este hóa giúp tăng khả năng hấp thụ qua đường uống Sau khi đi vào cơ thể, tiền thuốc sẽ được thủy phân nhờ enzyme esterase, giải phóng nhóm acid tự do để phát huy tác dụng điều trị hiệu quả.
Hệ dị vòng đã bão hòa các nỗi đôi, tăng lực liên kết Val der Waals với các túi thân dầu.
Không có nhân thơm, giảm tương tác với 1 túi thân dầu.
Fosinopril có sự thay đổi quan trọng trong cấu trúc, đó là vòng proline và nhóm liên kết với Zn²⁺ đều được thay bằng nhóm Phosphinyl O=P-OH Việc lựa chọn nhóm Phospho thay vì nguyên tử khác giúp duy trì khoảng cách phù hợp giữa các vị trí liên kết với Zn²⁺ và cation, đảm bảo hiệu quả của thuốc ức chế ACE.
Bột kết tinh trắng; tan ít / nước, tan / ethanol
Tính acid (-COOH): tan/đ kiềm, tác dụng với muối tạo muối mới (có tủa,
Chỉ định: Điều trị tăng huyết áp, suy tim.
Liên quan cấu trúc tác dụng (SAR)
Từ những phần được trình bày ở trên, ta có thể tóm tắt lại liên quan cấu trúc tác dụng của các thuốc ức chế men chuyển (ACEI) như sau:
Hình 2.4 Cấu trúc tác dụng của các thuốc ức chế men chuyển
Nhóm ethylbenzyl: gắn với vùng phụ trợ của ACE, giúp tăng ái lực của thuốc với ACE, không có ở captopril
Dị vòng N: thường là dị vòng proline Trên vòng có nhóm carboxyl -
Nhóm COOH mô phỏng cấu trúc của nhóm -COOH đầu C trong cơ chất của ACE, đặc biệt trong angiotensin I, một peptide giúp gắn với vị trí cation của enzyme ACE Ngoài ra, nhóm COOH còn có tác dụng cản trở không gian, bảo vệ liên kết amid không bị thủy phân bởi enzyme trong cơ thể, từ đó tăng độ bền của thuốc dùng trong điều trị Có thể thay vòng proline bằng các loại vòng khác như cyclopentan (ramipril) hoặc cyclohexan (fosinopril) mà không làm giảm hiệu quả thuốc.
Nhóm R thường là nhóm methyl để mô phỏng mạch nhánh của alanine hoặc có thể là ethyl hoặc n-buthyl amine trong các hợp chất như lisinopril Việc thay thế nhóm R bằng H2N(CH2)4 giúp tăng sinh khả dụng đường uống, cải thiện hiệu quả hấp thu của thuốc.
Khu vực liên kết nhân Zinc (Zn) trong các thuốc ức chế ACE gồm các nhóm phân tử như sulfhydrid (captopril), dicarboxylate (lisinopril, enalapril) hoặc phosphonate (fosinopril) Nhóm NH trong khu vực này đóng vai trò cực kỳ quan trọng; nếu không có nhóm này hoặc không có cấu trúc thay thế như phosphinyl, hiệu quả của thuốc có thể giảm đến 400 lần, ảnh hưởng đáng kể đến khả năng điều trị.
KIỂM NGHIỆM RAMIPRIL
Công thức
Tên khoa học: Acid (2S, 3aS, 6aS, S)-1-[(S)-2-[[(S)-1-(ethoxycarbonyl)-
3-phenylpropyl]amino]propanoyl]octahydrocyclopenta[b]pyrrol-2-carboxylic,
Ramipril là thuốc ức chế men chuyển (ACEI) nhóm II chứa dicarboxylic.
Tính chất
Bột kết tinh trắng hay gần như trắng.
Hơi tan trong nước, dễ tan trong methanol.
Định tính
A Phổ hấp thụ hồng ngoại của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của ramipril chuẩn
B Phải đáp ứng phép thử Góc quay cực riêng Độ trong và màu sắc của dung dịch
Hòa tan 0,1 g chế phẩm trong methanol (TT) và pha loãng thành 10ml với cùng dung môi Dung dịch phải trong và không màu
Từ +32,0 o đến +38,0 o tính theo chế phẩm đã làm khô.
Hòa tan 0,250 g chế phẩm trong hỗn hợp dung môi gồm 14 thể tích dung dịch acid hydrochloric 25% (TT) và 86 thể tích methanol (TT) vừa đủ 25,0 ml.
C.Phản ứng của nhóm chức acid
Tạo dung dịch muối có màu với ion kim loại nặng
D.Tính base của nhóm NH
Tạo tủa với thuốc thử chung của alcaloid
Thử tinh khiết
3.4.1 Phương pháp sắc ký lỏng
Pha động A bắt đầu bằng cách hòa tan 2,0 g natri perchlorat trong hỗn hợp gồm 0,5 ml triethylamine và 800 ml nước Sau đó, điều chỉnh pH về mức 3,6 bằng cách thêm acid phosphoric Tiếp theo, thêm 200 ml acetonitril và trộn đều để đảm bảo phản ứng diễn ra đồng đều.
Pha động B bắt đầu bằng cách hòa tan 2,0 g natri perclorat vào hỗn hợp gồm 0,5 ml triethylamine và 300 ml nước Sau đó, điều chỉnh pH của dung dịch về mức 2,6 bằng cách sử dụng acid phosphoric Tiếp theo, thêm 700 ml acetonitril vào dung dịch và trộn đều để đảm bảo hỗn hợp đồng nhất và sẵn sàng cho các bước phân tích tiếp theo.
Dung dịch thử: Hòa tan 20,0 mg chế phẩm trong pha động A và pha loãng thành 20,0 ml với cùng pha động.
Hòa tan 5 mg của từng tạp chất A, B, C, D chuẩn của ramipril trong 5 ml dung dịch thử, sau đó pha loãng dung dịch này thành 10,0 ml bằng pha động B để chuẩn bị dung dịch đối chiếu Quá trình này giúp xác định chính xác hàm lượng các tạp chất trong mẫu ramipril, đảm bảo tuân thủ tiêu chuẩn chất lượng Việc chuẩn bị dung dịch đối chiếu đúng quy trình là bước quan trọng trong phân tích chất lượng sản phẩm chứa ramipril.
Dung dịch đối chiếu (2): Pha loãng 5,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml bằng pha động B Pha loãng 5,0 ml dung dịch này thành 50,0 ml bằng pha động B
Dung dịch đối chiếu (3): Pha loãng 1,0 ml dung dịch đối chiếu (2) thành 10,0 ml bằng pha động B. Điều kiện sắc ký:
Cột kích thước (25 cm x 4,0 mm) được nhồi pha tĩnh C (3μm)
Detector quang phổ tử ngoại ở bước song 210 nm.
Tốc độ dòng: 1,0 ml/min.
Cách tiến hành: Tiến hành sắc ký theo chương trình dung môi như sau:
Hình 3.1 Chương trình dung môi
Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống yêu cầu cân bằng cột bằng hỗn hợp gồm 90% pha động A và 10% pha động B trong ít nhất 35 phút Nếu không thu được đường nền thích hợp, có thể sử dụng triethylamine có độ tinh khiết cao hơn để cải thiện điều kiện phân tích Tiến hành tiêm dung dịch đối chiếu và điều chỉnh độ nhạy của hệ thống để xuất hiện các đỉnh rõ ràng trên sắc ký đồ Quá trình đo đạc cần thử nghiệm lần lượt các dung dịch đối chiếu (1), (2) và dung dịch thử, trong đó phép thử được xem là hợp lệ khi độ phân giải giữa các đỉnh chứa tạp chất A và ramipril đạt ít nhất 3,0; đỉnh chính của dung dịch đối chiếu (3) có tỉ lệ tín hiệu/nhiễu tối thiểu bằng 3; và hệ số đối xứng của đỉnh chính trong dung dịch thử nằm trong khoảng từ 0,8 đến 2,0.
Thời gian lưu của tạp chất A khoảng 14 phút, ramipril khoảng 18 phút, tạp chất B khoảng 22 phút, toluene khoảng 24 phút, tạp chất C khoảng 26 phút và tạp chất D khoảng 28 phút.
Trên sắc ký đồ thu được từ dung dịch thử, diện tích của pic tương ứng với tạp chất C được nhân với hệ số hiệu chỉnh là 2,4.
Trên sắc ký đồ thu được từ dung dịch thử, diện tích của các pic tương ứng với tạp chất A, tạp chất B, tạp chất C và tạp chất D không được vượt quá diện tích của pic chính trên sắc ký đồ đối chiếu, đảm bảo không có sự hiện diện của các tạp chất vượt mức cho phép (0,5%) Ngoài ra, diện tích của bất kỳ pic nào khác so với pic chính và các pic tạp chất A cũng phải nằm trong giới hạn quy định để đảm bảo độ tinh khiết của mẫu.
B, C và D không được lớn hơn 0,2 lần diện tích của pic chính trên sắc ký đồ thu được từ dung dịch đối chiếu (2) (0,1%); tổng diện tích các pic trừ pic chính, không được lớn hơn 2 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ thu được từ dung dịch đối chiếu (2) (1,0%) Bỏ qua các pic có diện tích nhỏ hơn diện tích của pic chính trên sắc ký đồ thu được từ dung dịch đối chiếu (3).
Không được quá 20 phần triệu
Phương pháp quang phổ hấp thụ nguyên tử
Để chuẩn bị dung dịch thử, hòa tan 0,200 g chế phẩm trong hỗn hợp dung môi gồm 0,3 thể tích acid nitric và 99,7 thể tích nước Dung dịch này giúp thu được các mẫu có chứa các nồng độ paladi là 0,02 μg/ml, 0,03 μg/ml và 0,05 μg/ml sau khi pha chế Các dung dịch này được sử dụng để thực hiện các phép phân tích, đảm bảo độ chính xác và độ tin cậy của kết quả đo lường.
Dung dịch mẫu trắng được chuẩn bị bằng cách hòa tan chính xác 0,150 g magnesi nitrat (TT) trong hỗn hợp dung môi gồm 0,3 thể tích acid nitric (TT) và 99,7 thể tích nước Sau đó, dung dịch được pha loãng thành 100,0 ml bằng cách thêm cùng hỗn hợp dung môi đã chuẩn bị Quá trình này đảm bảo độ đồng nhất và chính xác của dung dịch mẫu để phân tích.
Để tiến hành phân tích, bắt đầu bằng cách tiêm lần lượt 20 μl các dung dịch thử, dung dịch chuẩn và 10 μl dung dịch mẫu trắng Tiến hành đo độ hấp thụ quang tại các bước sóng 247 và 6 nm bằng đèn cathod rỗng paladi làm nguồn bức xạ, sử dụng lò graphit và đài truyền quang phù hợp với độ phân giải 1 nm để đảm bảo kết quả chính xác.
3.4.4 Mất khối lượng do làm khô
(1,000 g; trong chân không hoàn toàn, 60 o C; 4h)
Định lượng
Để thực hiện phương pháp, hòa tan 0,300 g chế phẩm trong 25 ml methanol (TT) rồi thêm 25 ml nước để chuẩn bị mẫu Tiếp theo, tiến hành chuẩn độ bằng dung dịch natri hydroxyd 0,1 N (CĐ) và xác định điểm tương đương bằng phương pháp chuẩn độ đo điện thế Trong quá trình, đồng thời tiến hành mẫu trắng để đảm bảo độ chính xác của kết quả.
1ml dung dịch natri hydroxyd 0,1 N (CĐ) tương đương 41,65 mg
Phương pháp đo phổ tử ngoại (do có nhân thơm).