CÔNG THỨC, TÍNH CHẤT, LIÊN QUAN cấu TRÚC tác DỤNG THUỐC điều TRỊ TĂNG HUYẾT áp NHÓM ức CHẾ MEN CHUYỂN KIỂM NGHIỆM RAMIPRIL

LỊCH SỬ NGHIÊN CỨU PHÁT TRIỂN VÀ PHÂN LOẠI NHÓM THUỐC ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP 2.. MỤC LỤCPHẦN 1: LỊCH SỬ NGHIÊN CỨU PHÁT TRIỂN VÀ PHÂN LOẠI NHÓM THUỐC ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP...6 1.1.. Cá

TỔ C – H1K1 Chủ đề 3:

1 LỊCH SỬ NGHIÊN CỨU PHÁT TRIỂN VÀ PHÂN LOẠI NHÓM THUỐC ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP

2 CÔNG THỨC, TÍNH CHẤT, LIÊN QUAN CẤU

TRÚC TÁC DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ TĂNG

HUYẾT ÁP NHÓM ỨC CHẾ MEN CHUYỂN

3 KIỂM NGHIỆM RAMIPRIL

BỘ MÔN HÓA DƯỢC

HÀ NỘI – 2022

2 Ngọ Hoàng An 2091002 10 Nguyễn Thanh Hương 2091033

3 Đào Lan Anh 2091004 11 Lê Thị Huyền 2091034

4 Hà Thị Ngọc Ánh 2091010 12 Võ Tùng Lâm 2091036

5 Phạm Vũ Ngọc Ánh 2091012 13 Nguyễn Diệu Linh 2091040

6 Hoàng Thị Bông 2091014 14 Nguyễn Tiến Thành 2091052

7 Trần Mai Giang 2091023 15 Nguyễn Thu Thảo 2091053

8 Tạ Thanh Hoa 2091029 16 Vũ Phương Trà 2091059

HÀ NỘI – 2022

MỤC LỤC

PHẦN 1: LỊCH SỬ NGHIÊN CỨU PHÁT TRIỂN VÀ PHÂN LOẠI

NHÓM THUỐC ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP 6

1.1 Lịch sử nghiên cứu 6

1.2 Phân loại 11

1.2.1 Thuốc tác động trên hệ Renin-Angiotensin-Aldosterone (RAA) 11

1.2.2 Thuốc chẹn kênh calci 11

1.2.3 Thuốc tác dụng trên thần kinh trung ương 12

1.2.4 Thuốc giãn mạch trực tiếp 12

1.2.5 Thuốc chẹn β-adrenergic 12

1.2.6 Thuốc lợi tiểu 12

PHẦN 2: CÔNG THỨC, TÍNH CHẤT, LIÊN QUAN CẤU TRÚC TÁC DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP NHÓM ỨC CHẾ MEN CHUYỂN 13

2.1 Giới thiệu chung 13

2.2 Phân loại 16

2.3 Tác dụng 16

2.4 Quá trình nghiên cứu phát triển thuốc 16

2.4.1 Captopril 19

2.4.2 Enalapril maleate 21

2.4.3 Lisinopril 23

2.4.4 Fosinopril 24

2.4.5 Fosinopril natri 24

2.5 Liên quan cấu trúc tác dụng (SAR) 25

PHẦN 3: KIỂM NGHIỆM RAMIPRIL 27

3.1 Công thức 27

3.2 Tính chất 27

3.3 Định tính 27

3.4 Thử tinh khiết 28

3.4.1 Phương pháp sắc ký lỏng 28

3.4.2 Giới hạn 30

3.4.3 Paladi 30

3.4.4 Mất khối lượng do làm khô 31

3.4.5 Tro sulfat 31

3.5 Định lượng 31

BÁO CÁO PHÂN CHIA CÔNG VIỆC TỔ C – H1K1 32

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ

Hình 1.1 Các mốc thời gian về việc nghiên cứu phát triển thuốc điều trị tăng

huyết áp 10

Hình 2.1 Sơ đồ của hệ Renin-Angiotensin-Aldosterone (RAA) 14

Hình 2.2 Sơ đồ biểu diễn cấu trúc của ACE và vị trí gắn với receptor 17

Hình 2.3 Captopril tạo dạng dimer hoặc liên hợp với Cystein 20

Hình 2.4 Cấu trúc tác dụng của các thuốc ức chế men chuyển 25

Hình 3.1 Chương trình dung môi 29

PHẦN 1: LỊCH SỬ NGHIÊN CỨU PHÁT TRIỂN VÀ PHÂN LOẠI

NHÓM THUỐC ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP 1.1 Lịch sử nghiên cứu thuốc điều trị tăng huyết áp

Lịch sử tăng huyết áp đã có từ rất lâu Trong y học Ayurvedic của TrungQuốc và Ấn Độ cổ đại, chất lượng mạch của một cá nhân, được cảm nhậnbằng cách sờ nắn nhẹ nhàng của bác sĩ được đào tạo, là một cửa sổ cho biếttình trạng của hệ thống tim mạch Cái được gọi là "mạch nặng" có thể đủ tiêuchuẩn cho thuật ngữ tăng huyết áp hiện đại Tuy nhiên, bất kỳ bài viết nào vềlịch sử tăng huyết áp đều không đầy đủ nếu không đề cập đến đóng góp củaAkbar Mahomed trong việc phát triển khái niệm hiện đại về tăng huyết áp

Vào cuối thế kỷ 19, Frederick Akbar Mahomed (1849–1884), một bác sĩngười Ấn Độ gốc Ireland làm việc tại bệnh viện Guy ở London, lần đầu tiên

mô tả các tình trạng mà sau này được gọi là “tăng huyết áp vô căn” Tuynhiên, chỉ với sự ra đời của máy đo huyết áp thủy ngân vào đầu thế kỷ 20 vàviệc xác định huyết áp tâm thu và tâm trương bằng sự xuất hiện/biến mất của

âm Korotkoff khi nghe qua ống nghe, khái niệm định lượng hiện đại về tănghuyết áp – được chia thành các loại tâm thu và tâm trương – thừa hưởng sựtồn tại

Đến giữa thế kỷ 20, kiểm tra huyết áp bằng máy đo huyết áp đã trở thànhmột phần của khám sức khỏe định kỳ tại các bệnh viện và phòng khám Tuynhiên, tăng huyết áp không phải lúc nào cũng được coi là một căn bệnh nhưchúng ta biết bây giờ Tổng thống Franklin D Roosevelt đã được bác sĩ xácnhận sức khỏe tốt ngay cả khi HA của ông được ghi là ~220/120 Vài năm saukhi ở Yalta, bác sĩ riêng của Winston Churchill đã ghi trong nhật ký của mìnhrằng Tổng thống Roosevelt “dường như có dấu hiệu của 'bệnh xơ cứng độngmạch' và chỉ còn sống được vài tháng nữa." Cái chết của ông đã khiến cănbệnh tăng huyết áp tiềm tàng như một căn bệnh chết người bị đưa ra ánh sáng

Ba năm sau cái chết của Roosevelt, Đạo luật Tim mạch Quốc gia then chốt đãđược Tổng thống Truman ký thành luật Đạo luật đã tạo ra con đường choviệc nghiên cứu các bệnh tim và dẫn đến một số nghiên cứu bao gồm Nghiêncứu về tim Framingham

Các nghiên cứu của Framingham luôn chỉ ra rằng tăng huyết áp, chẳnghạn như tăng lipid máu, có liên quan đến nhiều bệnh tim mạch như đột quỵ,suy tim và đau tim dẫn đến tử vong sớm và nguy cơ rõ ràng cao hơn khi huyết

áp cao hơn (tâm thu và tâm trương) Ngay cả trước khi có các nghiên cứu củaFramingham, nhiều công ty bảo hiểm đã bắt đầu đo huyết áp để kiểm tra thểchất cho các chủ hợp đồng Hơn nữa, một số nghiên cứu được thực hiện bởiHiệp hội Actuarial Hoa Kỳ đã chỉ ra tỷ lệ mắc bệnh và tử vong cao hơn liênquan đến huyết áp cao hơn Tuy nhiên, trong suốt những năm 1960, cuộctranh luận vẫn tiếp tục trong cộng đồng y tế về việc liệu có cần thiết phải điềutrị loại tăng huyết áp thông thường hay không, sau đó được đặt tên một cáchkhéo léo là “tăng huyết áp vô căn” vì nó được coi là một thành phần khôngthể tránh khỏi, do đó rất cần thiết của quá trình lão hóa Nỗ lực điều trị tănghuyết áp, với một số loại thuốc có sẵn vào thời điểm đó, thường gây ra nhiềuđau khổ và tử vong sớm hơn cho bệnh nhân hơn là để họ không được điều trị.Thái độ phổ biến trong cộng đồng học thuật đã được thể hiện trong một bài xãluận trên Archive of Internal Medicine năm 1965 bởi hai giáo sư y khoa từNew York Một số sự hòa giải là cần thiết giữa hai quan điểm đối lập: tănghuyết áp thông thường, hay tăng huyết áp vô căn, là một tình trạng lành tínhhay nó là một căn bệnh chết người? Tình cờ thay, như đã xảy ra đối với nhiềuđột phá quan trọng khác trong khoa học, một số phát triển may mắn xảy racùng thời điểm và giúp giải quyết cuộc tranh cãi đang diễn ra

 Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng giả dược (RCT) đầu tiêntrong lịch sử y học được tiến hành bởi Hội đồng nghiên cứu y tế (MRC của

Vương quốc Anh) vào năm 1948 (nghiên cứu hiệu quả của streptomycintrong điều trị bệnh lao) Điều này cung cấp công cụ để chứng minh khoa học

về hiệu quả của bất kỳ phương pháp điều trị nào

 Thiazide và các hợp chất giống thiazide được phát triển từ phân tửsulpha và chúng được phát hiện là có đặc tính natriuretic Đầu tiên xuất hiện

là chlorothiazide, tiếp theo là hydrochlorothiazide, và sau đó là chlorthalidonevài năm sau đó Những loại thuốc này cho thấy tác dụng hạ huyết áp mạnh.Các nghiên cứu nhỏ đã chứng minh khả năng dung nạp của thiazide và hiệuquả của nhóm thuốc mới này trong việc hạ huyết áp

 Arthur Guyton, nhà sinh lý học thận nổi tiếng, đã phát triển lý thuyết vềnatri niệu áp lực và đưa ra giả thuyết rằng các đường cong natri niệu áp lựcbất thường có thể giải thích tất cả các loại tăng huyết áp

 Các Trung tâm Y tế của Cơ quan Quản lý Cựu chiến binh – một chuỗicác bệnh viện liên bang dành riêng cho việc chăm sóc các cựu chiến binh – đãthêm vào sứ mệnh chăm sóc lâm sàng và giáo dục y tế của họ các mục tiêucao cả là theo đuổi nghiên cứu y học Do đó, chương trình hợp tác nghiên cứu

VA đã được bắt đầu Việc có hệ thống bệnh viện VA với nhiều bệnh viện,nằm rải rác trên khắp Hoa Kỳ, dưới sự quản lý của một cơ quan, giúp cácnghiên cứu lâm sàng lớn đa trung tâm có thể được thực hiện nhanh chóng vàtương đối dễ dàng

Tất cả những phát triển may mắn này cuối cùng đã tạo ra thử nghiệmđiều trị tăng huyết áp đa trung tâm đầu tiên (nghiên cứu hợp tác đầu tiên củaHiệp hội VA về tăng huyết áp), được xuất bản trên JAMA năm 1967 Nhữngphát hiện chính của những nghiên cứu này và các nghiên cứu mang tính bướcngoặt khác tiếp theo 50 năm được đánh dấu trong dòng thời gian này Vàocuối thế kỷ 19 và đầu đến giữa thế kỷ 20, nhiều phương pháp điều trị đã được

sử dụng để điều trị tăng huyết áp, nhưng rất ít phương pháp hiệu quả, và

những phương pháp này được dung nạp kém Các liệu pháp được sử dụngtrong thời kỳ đó bao gồm hạn chế natri nghiêm ngặt, cắt bỏ giao cảm (phẫuthuật cắt bỏ các bộ phận của hệ thần kinh giao cảm), và liệu pháp pyrogen(tiêm chất gây sốt, gián tiếp hạ huyết áp) Hóa chất đầu tiên điều trị tănghuyết áp, natri thiocyanate, được dùng từ năm 1900 nhưng có nhiều tác dụngphụ và không được ưa chuộng Các phương pháp điều trị khác, chẳng hạn nhưthuốc an thần, bismuth và bromua chủ yếu là hỗ trợ hơn là điều trị Các loạithuốc khác đã được sử dụng sau Chiến tranh thế giới thứ hai, phổ biến nhất và

có hiệu quả hợp lý là tetramethylammonium chloride và hexamethonium dẫnxuất của nó Cũng được sử dụng trong thời kỳ hậu chiến là hydralazine vàreserpine (có nguồn gốc từ cây thuốc Rauvolfia serpentina)

Một bước đột phá lớn đã đạt được vào những năm 1950 với việc pháthiện ra thuốc lợi tiểu đường uống được dung nạp tốt, thuốc đầu tiên làchlorothiazide (Diuril) Điều này bắt nguồn từ sulfanilamide kháng sinh và cósẵn vào năm 1958 Một thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát được tài trợ bởi

Cơ quan quản lý cựu chiến binh so sánh hydrochlorothiazidecộng vớireserpine cộng với hydralazine so với giả dược phải được dừng lại sớm vìnhững người không được điều trị phát triển nhiều biến chứng hơn và việc từchối điều trị cho họ được coi là phi đạo đức Nghiên cứu tiếp tục ở nhữngngười có huyết áp thấp hơn và cho thấy rằng việc điều trị ngay cả ở nhữngngười bị tăng huyết áp nhẹ làm giảm hơn một nửa nguy cơ tử vong do bệnhtim mạch Năm 1975, Giải thưởng Lasker Special Public Health Award đượctrao cho nhóm phát triển chlorothiazide Kết quả của những nghiên cứu này

đã thúc đẩy các chiến dịch y tế công cộng nâng cao nhận thức cộng đồng vềtăng huyết áp và thúc đẩy việc đo và điều trị huyết áp cao Những biện phápnày dường như đã đóng góp ít nhất một phần vào việc giảm 50% đột quỵ vàbệnh tim thiếu máu cục bộ được quan sát từ năm 1972 đến năm 1994

Chẳng mấy chốc, nhiều loại thuốc đã có sẵn để điều trị tăng huyết áp.Bác sĩ người Anh James W Black đã phát triển thuốc chẹn beta vào đầunhững năm 1960; những thứ này ban đầu được sử dụng cho chứng đau thắtngực, nhưng hóa ra lại có tác dụng hạ huyết áp Black đã nhận được giảithưởng Lasker năm 1976 và giải thưởng Nobel về Sinh lý học và Y học năm

1988 cho khám phá của ông Nhóm thuốc hạ huyết áp tiếp theo được pháthiện là thuốc chẹn kênh calci Thành viên đầu tiên là verapamil, một dẫn xuấtcủa papaverine ban đầu được cho là thuốc chẹn beta và được sử dụng chochứng đau thắt ngực, nhưng sau đó hóa ra lại có một phương thức hoạt độngkhác và được chứng minh là làm giảm huyết áp Hệ thống renin–angiotensinđược biết là đóng một vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh huyết áp và cácchất ức chế men chuyển angiotensin (ACE) đã được phát triển thông qua thiết

kế thuốc hợp lý Năm 1977, captopril, một hoạt chất dùng đường uống, đãđược mô tả; điều này dẫn đến sự phát triển của một số chất ức chế ACE khác.Gần đây, các chất ức chế thụ thể angiotensin và chất ức chế renin cũng đãđược giới thiệu là thuốc hạ huyết áp

Hình 1.1 Các mốc thời gian về việc nghiên cứu phát triển thuốc điều

trị tăng huyết áp 1.2 Phân loại

Hiện nay thuốc điều trị tăng huyết áp được chia làm 6 loại:

 Thuốc tác động lên hệ Renin-Angiotensin-Andosterone

 Thuốc chẹn kênh Calci

 Thuốc tác động lên thần kinh trung ương

 Thuốc giãn mạch trực tiếp

 Thuốc chẹn β-andrenergic

 Thuốc lợi tiểu

1.2.1 Thuốc tác động trên hệ Renin-Angiotensin-Aldosterone (RAA)

Thuốc ức chế men chuyển (ACEI):

 Nhóm I: chứa sulfhydryl (-SH): Captopril, Zofenopril

 Nhóm II: chứa dicarboxylic: Enalapril, Lisinopril, Benazepril

 Nhóm III: chứa phospho: Fosinopril

Thuốc ức chế thụ thể angiotensin (ARB): Losartan, Telmisartan…

Thuốc ức chế tiết renin: Aliskiren

1.2.2 Thuốc chẹn kênh calci

Dihydropyridine (DHP): Tác động chủ yếu ở động mạch Ví dụ

Felodipin, Nicardipin, Amlodipin…

Phenylalkylamine: Chủ yếu tác động trên cơ tim Ví dụ: Gallopamil,

Anipamil

Benzothiazepine: Có tác dụng trên cả cơ tim và động mạch Ví dụ:

Clentiazem, Diltiazem,…

1.2.3 Thuốc tác dụng trên thần kinh trung ương

Dẫn chất kiểu catecholamine: Methyldopa

Dẫn chất imidazol: Clonidine và dẫn chất.

1.2.4 Thuốc giãn mạch trực tiếp

Thuốc dùng lâu dài: Hydralazin, Minoxidil…

Thuốc dùng điều trị cơn cao huyết áp: Natri nitroprusiat, Diazoxid…

1.2.5 Thuốc chẹn β-adrenergic

Ví dụ: Metoprolol, Bisoprolol, Atenolol

1.2.6 Thuốc lợi tiểu

Thuốc lợi tiểu ức chế carbonicanhydrase (CA): Acetazolamid,

Dorzolamide, Methazolamide, Brinzolamide, Dichlorphenamide

Thuốc lợi tiểu nhóm thiazid:

 Thuốc lợi tiểu thiazide: Chlorothiazid Benzthiazid

 Thuốc lợi tiểu hydrothiazid: Naturetin, Naqua, Renese, Anhydron,….

Thuốc lợi tiểu quai:

 Dẫn chất của acid 5-sulfamoyl-2/3-aminobenzoic: Furosemid,Bumetanid

 Dẫn chất của 4-amino-3-pyridylsulfonylurea: Torsemid

 Các acid phenoxyacetic: Acid ethacrynic

Thuốc lợi tiểu giữ K + : Spironolacton.triamteren, Amilorid HCl,

Thuốc lợi tiểu khác:

 Thẩm thấu: Mannitol, Isosorbid, glycerol, urea,…

 Nhóm xanthin: cafein, theobromine, theophylin

PHẦN 2: CÔNG THỨC, TÍNH CHẤT, LIÊN QUAN CẤU TRÚC TÁC

DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP NHÓM ỨC CHẾ MEN

CHUYỂN 2.1 Giới thiệu chung

Thuốc ức chế men chuyển (ACEI) thuộc phân nhóm thuốc tác dụng trên

hệ RAA, trên lâm sàng chủ yếu được sử dụng làm thuốc điều trị tăng huyết

áp, ngoài ra còn có tác dụng trên tim

Dưới đây là sơ đồ của hệ Renin-Angiotensin-Aldosterone (RAA) và vịtrí tác dụng của một vài loại thuốc thuộc phân nhóm này:

Hình 2.1 Sơ đồ của hệ Renin-Angiotensin-Aldosterone (RAA)

 Sau đó, dưới tác dụng của enzyme chuyển hóa (ACE-AngiotensinConverting Enzyme), Angiotensin I được chuyển thành Angiotensin II

 Angiotensin II liên kết với receptor AT1 trên tủy thượng thận, kích thíchtủy thượng thận tiết ra Aldosterone

Cơ chế gây tăng huyết áp của hệ RAA:

 Chất đóng vai trò trung tâm trong cơ chế làm tăng huyết áp của hệ RAA

là Angiotensin II: Angiotensin II liên kết với receptor AT1 gây co mạch trựctiếp đối với mạch ngoại vi Không chỉ vậy, hệ Angiotensin II-AT1 này cònkích thích tuyến yên tăng cường tiết ADH, sau đó ADH sẽ kích thích tủythượng thận tiết Aldosterone

 Aldosterone do tủy thượng thận tiết ra có tác dụng giữ muối và giữ nước,gây tăng thể tích tuần hoàn từ đó làm tăng huyết áp

 Ngoài ra thì enzyme ACE còn xúc tác cho phản ứng giáng hóabrandykinin thành prostaglandin, làm bất hoạt chất giãn mạch brandykiningóp phần vào quá trình tăng huyết áp

Tuy rằng những cơ chế trên đều góp phần duy trì cân bằng của cơ thể,nhưng một khi nó bị rối loạn sẽ gây nên tăng huyết áp quá mức và gây hạingược lại cho cơ thể

Cần tác dụng vào hệ này để làm giảm huyết áp xuống Từ cơ chế trên, ta

có thể nhìn ra được một vài đích tác dụng của thuốc:

 Tác động vào Renin: Aliskiren (ức chế renin trực tiếp)

 Tác động vào men chuyển ACE

 Kháng receptor AT1

 Thuốc lợi tiểu

Vị trí tác động của các thuốc ức chế men chuyển (ACEI):

 Ngăn cản sự sản sinh ra ACE: rất khó thực hiện vì không thể biết được làkhi nào ACE sẽ được tiết ra

 Bất hoạt ACE: Tạo cơ chất giả để cạnh tranh vị trí gắn với Angiotensin I.Khi đó Angiotensin I không gắn được vào ACE nên không thể chuyển thànhAngiotensin II -> những tác nhân gây tăng huyết áp sau đó cũng không đượctạo ra nên huyết áp sẽ giảm Đây là cơ chế chủ yếu của các thuốc ACEI đangđược sử dụng