LỊCH SỬ NGHIÊN CỨU PHÁT TRIỂN VÀ PHÂN LOẠI NHÓM THUỐC ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP 2.. MỤC LỤCPHẦN 1: LỊCH SỬ NGHIÊN CỨU PHÁT TRIỂN VÀ PHÂN LOẠI NHÓM THUỐC ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP...6 1.1.. Cá
Lịch sử nghiên cứu
Lịch sử tăng huyết áp đã tồn tại từ rất lâu trong y học cổ đại của Trung Quốc và Ấn Độ, nơi việc cảm nhận chất lượng mạch bằng tay là phương pháp để đánh giá tình trạng hệ thống tim mạch Thuật ngữ "mạch nặng" trong quá khứ phản ánh các triệu chứng hiện tượng tăng huyết áp Tuy nhiên, không thể kể đến lịch sử tăng huyết áp mà không nhắc đến những đóng góp của Akbar Mahomed trong việc hình thành khái niệm hiện đại về tăng huyết áp.
Vào cuối thế kỷ 19, bác sĩ Frederick Akbar Mahomed người Ấn Độ gốc Ireland đã mô tả lần đầu tiên các tình trạng sau này gọi là “tăng huyết áp vô căn” Sự phát hiện về máy đo huyết áp thủy ngân và phương pháp đo huyết áp qua âm Korotkoff vào đầu thế kỷ 20 đã xác lập khái niệm hiện đại về tăng huyết áp, phân chia theo các loại tâm thu và tâm trương Đến giữa thế kỷ 20, việc kiểm tra huyết áp bằng máy đo trở thành phần quan trọng trong khám sức khỏe định kỳ tại các bệnh viện và phòng khám Tuy nhiên, ban đầu, tăng huyết áp không được coi là căn bệnh nguy hiểm như ngày nay; ví dụ, Tổng thống Franklin D Roosevelt vẫn được xác nhận sức khỏe tốt dù có huyết áp 220/120 mmHg Sau cái chết của Roosevelt, căn bệnh tăng huyết áp âm thầm và nguy hiểm mới thực sự được nhận thức và công nhận như một căn bệnh có thể gây tử vong.
Ba năm sau cái chết của Roosevelt, Đạo luật Tim Mạch Quốc Gia quan trọng đã được Tổng thống Truman ký ban hành, mở ra cơ hội thúc đẩy nghiên cứu về các bệnh tim mạch Đạo luật này đã tạo nền tảng cho nhiều nghiên cứu quan trọng, trong đó có Nghiên cứu về tim Framingham, đóng vai trò then chốt trong việc hiểu rõ yếu tố nguy cơ và bệnh tim mạch.
Các nghiên cứu của Framingham đã chỉ ra mối liên hệ rõ ràng giữa tăng huyết áp, như tăng lipid máu, và các bệnh tim mạch nghiêm trọng như đột quỵ, suy tim và đau tim, dẫn đến tử vong sớm Trước các nghiên cứu này, nhiều công ty bảo hiểm đã bắt đầu đo huyết áp để kiểm tra thể chất cho các chủ hợp đồng Hiệp hội Actuarial Hoa Kỳ cũng đã chứng minh tỷ lệ mắc bệnh và tử vong cao hơn liên quan đến huyết áp cao Trong những năm 1960, cộng đồng y học vẫn tranh cãi về việc có cần thiết phải điều trị tăng huyết áp phổ biến hay không, vì nó được xem như một phần không thể tránh khỏi của quá trình lão hóa hay một bệnh nguy hiểm cần can thiệp Nỗ lực điều trị tăng huyết áp thời đó gây ra nhiều đau đớn và tử vong sớm hơn cho bệnh nhân so với việc không điều trị Trong bài xã luận trên Archive of Internal Medicine năm 1965, các giáo sư y khoa từ New York đã trình bày quan điểm trái chiều về tính chất lành tính hay nguy hiểm của tăng huyết áp thông thường Tuy nhiên, những phát triển khoa học đồng thời đã giúp giải quyết cuộc tranh cãi này, mở ra những hướng đi mới trong việc hiểu và xử lý tăng huyết áp.
Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng giả dược (RCT) đầu tiên trong lịch sử y học được tiến hành bởi Hội đồng nghiên cứu y tế (MRC của
Năm 1948, Vương quốc Anh tiến hành nghiên cứu về hiệu quả của streptomycin trong điều trị bệnh lao, mở ra cơ hội chứng minh khoa học cho hiệu quả của các phương pháp điều trị mới Nghiên cứu này đã trở thành bước đột phá trong y học, giúp xác định rõ tác dụng của thuốc và làm cơ sở cho các phát triển điều trị sau này Việc thử nghiệm viện dẫn dữ liệu thực tế giúp nâng cao độ tin cậy của các phương pháp chữa bệnh, góp phần cải thiện hệ thống y tế toàn cầu.
Thiazide và các hợp chất giống thiazide được phát triển từ phân tử sulpha, có đặc tính natriuretica hiệu quả trong việc kiểm soát huyết áp Các thuốc này, bắt đầu với chlorothiazide, sau đó là hydrochlorothiazide và chlorthalidone, cho thấy tác dụng hạ huyết áp mạnh mẽ Nhiều nghiên cứu nhỏ đã xác nhận khả năng dung nạp tốt và hiệu quả của nhóm thuốc này trong việc giảm huyết áp, góp phần quan trọng vào điều trị tăng huyết áp hiệu quả.
Arthur Guyton, nhà sinh lý học thận nổi tiếng, đã phát triển lý thuyết về natri niệu áp lực, cho rằng sự điều hòa natri và thể tích máu đóng vai trò trung tâm trong kiểm soát huyết áp Ông đưa ra giả thuyết rằng các đường cong natri niệu áp lực bất thường có thể giải thích tất cả các loại tăng huyết áp, cung cấp một cơ sở sinh lý vững chắc để hiểu về nguyên nhân và hướng điều trị huyết áp cao.
Các Trung tâm Y tế của Cơ quan Quản lý Cựu chiến binh là các bệnh viện liên bang chuyên chăm sóc cựu chiến binh, đã mở rộng sứ mệnh của mình để bao gồm không chỉ chăm sóc lâm sàng và giáo dục y tế mà còn theo đuổi nghiên cứu y học Chương trình hợp tác nghiên cứu của các trung tâm này nhằm thúc đẩy các thành tựu y học mới, nâng cao chất lượng điều trị và phục vụ tốt hơn cho cộng đồng cựu chiến binh Nhờ vào việc tích hợp nghiên cứu y học vào hoạt động hàng ngày, các trung tâm y tế của Cơ quan Quản lý Cựu chiến binh đang đóng vai trò tiên phong trong đổi mới y học và cải tiến phương pháp điều trị.
Hệ thống bệnh viện VA đã được thành lập và phát triển rộng khắp trên toàn Hoa Kỳ, giúp cung cấp cơ sở hạ tầng y tế đáng tin cậy cho các bệnh nhân Dưới sự quản lý tập trung của một cơ quan, hệ thống này tạo điều kiện thuận lợi cho việc tiến hành các nghiên cứu lâm sàng lớn đa trung tâm một cách nhanh chóng và hiệu quả Nhờ vào mạng lưới bệnh viện VA phân bố rộng rãi, các nghiên cứu y học quy mô lớn có thể diễn ra dễ dàng hơn, góp phần thúc đẩy tiến bộ trong lĩnh vực chăm sóc sức khỏe.
Trong suốt thế kỷ 20, nhiều phương pháp điều trị tăng huyết áp đã được thử nghiệm với hiệu quả hạn chế và tác dụng phụ đáng kể Nghiên cứu hợp tác của Hiệp hội VA về tăng huyết áp công bố thử nghiệm điều trị tăng huyết áp đa trung tâm đầu tiên trên JAMA năm 1967, mở ra bước ngoặt trong lĩnh vực này Trước đó, các phương pháp như hạn chế natri, cắt bỏ giao cảm và liệu pháp pyrogen đã được áp dụng nhưng đều gặp nhiều hạn chế về hiệu quả và khả năng dung nạp Các loại thuốc đầu tiên như natri thiocyanate ra đời từ năm 1900 nhưng không phổ biến do tác dụng phụ, trong khi các thuốc khác như hydralazine, reserpine, tetramethylammonium chloride và hexamethonium đã trở thành lựa chọn phổ biến sau chiến tranh thế giới thứ hai Những phát triển này đánh dấu bước tiến quan trọng trong việc tìm kiếm các phương pháp điều trị tăng huyết áp hiệu quả và an toàn hơn.
Vào những năm 1950, một bước đột phá lớn trong lĩnh vực y học đã được đạt được khi phát hiện ra thuốc lợi tiểu đường uống đầu tiên có khả năng dung nạp tốt, đó là chlorothiazide (Diuril) Thuốc này xuất phát từ dòng thuốc kháng sinh sulfanilamide và chính thức ra mắt vào năm 1958 Sự thành công của thuốc đã mở ra những hướng điều trị mới cho bệnh đái tháo đường, được chứng minh qua các thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát và tài trợ bởi các tổ chức y tế uy tín. -**Sponsor**Bạn là một người sáng tạo nội dung và cần viết lại bài viết của mình? Với [Article Generation](https://pollinations.ai/redirect-nexad/SX5DrojE?user_id=983577), bạn có thể nhận được ngay các bài viết được tối ưu hóa SEO dài 2.000 từ, giúp bạn tiết kiệm hơn 2.500 đô la mỗi tháng so với việc thuê một người viết! Giống như có một đội ngũ nội dung của riêng bạn—mà không gặp rắc rối! Ví dụ, thay vì chỉ nói về việc phát hiện ra thuốc lợi tiểu đường uống vào những năm 1950, chúng tôi có thể giúp bạn mở rộng ý tưởng này và tạo ra một đoạn văn bản mạch lạc hơn, tuân thủ các quy tắc SEO để thu hút nhiều độc giả hơn.
Nghiên cứu của cơ quan quản lý cựu chiến binh cho thấy việc dừng sớm các phương pháp điều trị như hydrochlorothiazide cộng với reserpine và hydralazine so với giả dược dẫn đến nhiều biến chứng hơn ở những bệnh nhân không được điều trị, điều này được coi là phi đạo đức Những nghiên cứu này tiếp tục mở rộng ở những người có huyết áp thấp hơn, phát hiện ra rằng điều trị ngay cả trong trường hợp tăng huyết áp nhẹ cũng làm giảm hơn một nửa nguy cơ tử vong do bệnh tim mạch Năm 1975, nhóm phát triển chlorothiazide nhận Giải thưởng Lasker Special Public Health Award, góp phần nâng cao nhận thức cộng đồng về tăng huyết áp và thúc đẩy các chiến dịch đo và điều trị huyết áp cao Nhờ vào các biện pháp này, tỷ lệ đột quỵ và bệnh tim thiếu máu cục bộ đã giảm ít nhất 50% từ năm 1972 đến năm 1994.
Trong những năm 1960, bác sĩ người Anh James W Black đã phát triển thuốc chẹn beta, ban đầu được sử dụng để điều trị chứng đau thắt ngực, nhưng sau đó phát hiện ra có tác dụng hiệu quả trong việc giảm huyết áp Nhờ những đóng góp đột phá này, ông đã nhận giải thưởng Lasker vào năm 1976 và giải Nobel Sinh lý học & Y học Hiện nay, nhiều loại thuốc điều trị tăng huyết áp đã có sẵn, giúp kiểm soát huyết áp hiệu quả hơn cho bệnh nhân.
Năm 1988 đánh dấu bước ngoặt trong khám phá của ông về thuốc hạ huyết áp, đặc biệt khi nhóm thuốc chẹn kênh calci được phát hiện, với thành viên đầu tiên là verapamil, ban đầu được cho là thuốc chẹn beta nhưng sau đó được chứng minh có cơ chế hoạt động khác và khả năng làm giảm huyết áp Hệ thống renin–angiotensin đóng vai trò quan trọng trong điều chỉnh huyết áp, dẫn đến sự phát triển của các chất ức chế men chuyển angiotensin (ACE) thông qua thiết kế thuốc hợp lý, như captopril ra đời năm 1977, một hoạt chất dùng đường uống mở đường cho nhiều chất ức chế ACE khác Gần đây, các chất ức chế thụ thể angiotensin và thuốc ức chế renin đã trở thành những lựa chọn mới trong điều trị cao huyết áp.
Hình 1.1 Các mốc thời gian về việc nghiên cứu phát triển thuốc điều
Phân loại
Thuốc tác động trên hệ Renin-Angiotensin-Aldosterone (RAA)
Thuốc ức chế men chuyển (ACEI):
Nhóm I: chứa sulfhydryl (-SH): Captopril, Zofenopril
Nhóm II: chứa dicarboxylic: Enalapril, Lisinopril, Benazepril
Nhóm III: chứa phospho: Fosinopril
Thuốc ức chế thụ thể angiotensin (ARB): Losartan, Telmisartan…
Thuốc ức chế tiết renin: Aliskiren
Thuốc chẹn kênh calci
Dihydropyridine (DHP): Tác động chủ yếu ở động mạch Ví dụ
Phenylalkylamine: Chủ yếu tác động trên cơ tim Ví dụ: Gallopamil,
Benzothiazepine: Có tác dụng trên cả cơ tim và động mạch Ví dụ:Clentiazem, Diltiazem,…
Thuốc tác dụng trên thần kinh trung ương
Dẫn chất kiểu catecholamine: Methyldopa
Dẫn chất imidazol: Clonidine và dẫn chất.
Thuốc giãn mạch trực tiếp
Thuốc dùng lâu dài: Hydralazin, Minoxidil…
Thuốc dùng điều trị cơn cao huyết áp: Natri nitroprusiat, Diazoxid…
Thuốc chẹn β-adrenergic
Ví dụ: Metoprolol, Bisoprolol, Atenolol.
Thuốc lợi tiểu
Thuốc lợi tiểu ức chế carbonicanhydrase (CA): Acetazolamid,
Thuốc lợi tiểu nhóm thiazid:
Thuốc lợi tiểu thiazide: Chlorothiazid Benzthiazid
Thuốc lợi tiểu hydrothiazid: Naturetin, Naqua, Renese, Anhydron,….
Dẫn chất của acid 5-sulfamoyl-2/3-aminobenzoic: Furosemid, Bumetanid
Dẫn chất của 4-amino-3-pyridylsulfonylurea: Torsemid
Các acid phenoxyacetic: Acid ethacrynic
Thuốc lợi tiểu giữ K + : Spironolacton.triamteren, Amilorid HCl,
Thẩm thấu: Mannitol, Isosorbid, glycerol, urea,…
Nhóm xanthin: cafein, theobromine, theophylin
CÔNG THỨC, TÍNH CHẤT, LIÊN QUAN CẤU TRÚC TÁC DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP NHÓM ỨC CHẾ
Giới thiệu chung
Thuốc ức chế men chuyển (ACEI) là nhóm thuốc tác dụng trên hệ RAA, chủ yếu được sử dụng để điều trị tăng huyết áp Ngoài tác dụng kiểm soát huyết áp, ACEI còn có lợi ích trong điều trị các bệnh liên quan đến tim như suy tim và dự phòng các biến cố tim mạch Với cơ chế ức chế enzym chuyển angiotensin, ACEI giúp giảm sức đề kháng của mạch máu, làm giãn mạch và hạ huyết áp hiệu quả Sử dụng thuốc trong lâm sàng mang lại hiệu quả cao, đồng thời giúp cải thiện chức năng tim và giảm các biến chứng liên quan đến tim mạch.
Dưới đây là sơ đồ của hệ Renin-Angiotensin-Aldosterone (RAA) và vị trí tác dụng của một vài loại thuốc thuộc phân nhóm này:
Hình 2.1 Sơ đồ của hệ Renin-Angiotensin-Aldosterone (RAA)
Angiotansinogen được sản xuất tại gan là một dạng tiền chất của Angiotensin
Khi cơ thể thiếu hụt Angiotensin, dưới tác dụng của Renin (sản xuất tại phức hợp cận cầu thận), tiền chất Angiotensinogen được chuyển thành Angiotensin I
Sau đó, dưới tác dụng của enzyme chuyển hóa (ACE-Angiotensin Converting Enzyme), Angiotensin I được chuyển thành Angiotensin II.
Angiotensin II liên kết với receptor AT1 trên tủy thượng thận, kích thích tủy thượng thận tiết ra Aldosterone.
Cơ chế gây tăng huyết áp của hệ RAA:
Angiotensin II là thành phần trung tâm trong cơ chế tăng huyết áp của hệ RAA, liên kết với receptor AT1 gây co mạch ngoại vi trực tiếp Ngoài ra, hệ Angiotensin II-AT1 còn kích thích tuyến yên tiết ADH, từ đó ADH kích thích tủy thượng thận tiết Aldosterone để duy trì huyết áp.
Aldosterone do tủy thượng thận tiết ra có tác dụng giữ muối và giữ nước, gây tăng thể tích tuần hoàn từ đó làm tăng huyết áp.
Enzyme ACE không chỉ quan trọng trong việc điều hòa huyết áp mà còn xúc tác phản ứng giáng hóa bradykinin thành prostaglandin, qua đó làm bất hoạt chất giãn mạch bradykinin Quá trình này góp phần vào việc tăng huyết áp do giảm khả năng giãn mạch và duy trì áp lực trong hệ thống tuần hoàn Việc hiểu rõ vai trò của enzyme ACE trong các phản ứng sinh hóa này giúp nhận thức rõ hơn về cơ chế gây tăng huyết áp và các hướng điều trị tiềm năng.
Các cơ chế duy trì cân bằng của cơ thể đóng vai trò quan trọng, nhưng khi chúng bị rối loạn, sẽ dẫn đến tăng huyết áp quá mức, gây tổn hại đáng kể cho sức khỏe.
Cần tác dụng vào hệ này để làm giảm huyết áp xuống Từ cơ chế trên, ta có thể nhìn ra được một vài đích tác dụng của thuốc:
Tác động vào Renin: Aliskiren (ức chế renin trực tiếp).
Tác động vào men chuyển ACE.
Vị trí tác động của các thuốc ức chế men chuyển (ACEI):
Ngăn cản sự sản sinh ra ACE: rất khó thực hiện vì không thể biết được là khi nào ACE sẽ được tiết ra.
Bất hoạt ACE tạo ra cơ chất giả cạnh tranh vị trí gắn với Angiotensin I, ngăn cản quá trình chuyển đổi thành Angiotensin II Do đó, giảm sản xuất Angiotensin II – một hormone gây tăng huyết áp – giúp hạ huyết áp hiệu quả Đây chính là cơ chế chính của các thuốc ức chế ACE (ACEI), giúp kiểm soát huyết áp và phòng ngừa các biến chứng tim mạch.
Phân loại
Theo cấu trúc hóa học
Nhóm I: chứa sulfhydryl (-SH): captopril, zofenopril…
Nhóm II: chứa dicarboxylic: enalapril, lisinopril, benazepril…
Nhóm III: chứa phospho: fosinopril.
Tác dụng
Suy tim, rối loạn chức năng thất trái, cải thiện sống còn sau nhồi máu cơ tim, suy thận do tiểu đường.
Tác dụng không mong muốn: Hạ huyết áp, ho (do brandykinin không được giáng hóa tích tụ ở phổi gây ho), tăng K+, suy thận cấp, dị ứng, phù mạch…
Tắc cả 2 động mạch thận, hẹp động mạch chủ nặng.
Tiền sử hạ huyết áp.
Phụ nữ có thai (vì thuốc qua được hàng rào nhau thai, có thể gây quái thai).
Quá trình nghiên cứu phát triển thuốc
Xét chất ức chế men chuyển đường uống đầu tiên được tìm ra đó làCaptopril:
Cấu trúc hóa học của hợp chất này có đặc điểm nổi bật giúp chúng có khả năng ức chế enzyme ACE hiệu quả Để hiểu rõ hơn về cơ chế hoạt động, cần xem xét cấu trúc của ACE cũng như vị trí của nó liên kết với receptor, từ đó xác định các yếu tố góp phần vào tính chất ức chế đặc biệt của hợp chất Các đặc điểm cấu trúc như nhóm chức, hình dạng phân tử và khả năng tương tác với các mắt xích của enzyme đều đóng vai trò quan trọng trong khả năng ức chế ACE.
Hình 2.2 Sơ đồ biểu diễn cấu trúc của ACE và vị trí gắn với receptor
Trong cấu trúc của ACE, còn nhiều vị trí để gắn, nhưng chúng ta cần đặc biệt chú ý đến hai vị trí quan trọng nhất giúp ACE thể hiện hiệu quả tác dụng xúc tác của mình Những vị trí này đóng vai trò then chốt trong quá trình hoạt động của ACE, góp phần nâng cao hiệu quả phản ứng sinh học và tối ưu hóa quá trình điều trị Vì vậy, xác định và tập trung vào các vị trí này là yếu tố quyết định để tối đa hóa hiệu quả của ACE trong ứng dụng y học và sinh hóa.
Zn²⁺ đóng vai trò quan trọng trong vị trí của cation, ảnh hưởng trực tiếp đến hoạt động của enzyme Trong quá trình xây dựng công thức thuốc, việc chú trọng đến vị trí của ion Zn²⁺ là yếu tố cực kỳ quan trọng để tối ưu hiệu quả Bên cạnh đó, có nhiều vị trí phụ trợ hỗ trợ tăng cường tác dụng của enzyme, góp phần nâng cao hiệu suất của thuốc.
Proline là một amino axit quan trọng trong cơ thể, có đặc điểm cấu trúc đặc biệt với một dị vòng N 5 cạnh Trong các hoạt chất ức chế ACE, nhóm COOH của proline được gắn vào hai vị trí của enzyme ACE để gây bất hoạt enzyme này hiệu quả Chính vì vậy, cấu trúc của proline là thành phần thiết yếu trong các công thức thuốc nhằm ức chế ACE, giúp điều trị các bệnh liên quan đến huyết áp cao.
ACE xúc tác chuyển đổi Angiotensin I, chứa 10 axit amin, thành Angiotensin II, gồm 8 axit amin, bằng cách cắt đi 2 axit amin Quá trình này phụ thuộc vào vị trí của ion Zn²⁺ và cation, khi khoảng cách giữa chúng bằng chiều dài của hai axit amin Hiểu rõ cơ chế hoạt động của ACE giúp cải thiện các phương pháp điều trị liên quan đến hệ thống renin-angiotensin trong chăm sóc sức khỏe.
Phải kéo dài proline để nó liên kết được với vị trí Zn 2+
Acid succinic đã được gắn thêm với L-proline: Nhóm COOH tại C1 của acid succinic tạo liên kết amid CO-NH với nhóm NH của proline.
Nhóm COOH còn lại của acid succinic liên kết với vị trí của Zn²⁺, trong khi nhóm COOH của proline gắn với cation Quá trình này bắt đầu thể hiện tác dụng ức chế enzym ACE, mặc dù hiệu quả còn khá yếu.
Người ta nhận ra khi thêm CH3 vào vị trí C2 của acid succinic thì làm tăng tác dụng của ACE lên, ta có chất:
Tăng chiều dài chuỗi acid succinic không làm thay đổi hoạt tính.
Thay đổi nhóm COOH liên kết với Zn 2+ của acid succinic bằng nhóm -
SH làm tăng tác dụng ức chế enzyme lên nhiều lần.
Bột kết tinh trắng ngà, biến màu/không khí, ánh sáng
Phổ IR đặc trưng => ĐT
Tính acid: Tan/dd kiềm => + muối KL => tủa, màu => ĐT => ĐL đo kiềm
Tính khử: Do nhóm SH (-1e) => ĐT, ĐL đo I2
Chỉ định: Điều trị tăng huyết áp, suy tim, rối loạn chức năng thất trái
(sau nhồi máu cơ tim), suy thận do tiểu đường.
Tuy nhiên thì vì là thuốc đầu tiên của nhóm này được đưa vào sử dụng nên Catopril cũng không tránh khỏi nhiều thiếu sót
Nhóm -SH rất dễ tạo cầu nối disulfid với nhau làm giảm độ bền của thuốc.
Hình 2.3 Captopril tạo dạng dimer hoặc liên hợp với Cystein
Nhóm -SH không chỉ gây kích ứng niêm mạc mà còn phát ra mùi vị khó chịu giống như kim loại, là những đặc điểm gây khó khăn trong quá trình sử dụng thuốc qua đường uống.
Thay thế nhóm -SH của Captopril mà không làm mất đi tác dụng của nó: Thay CH2-SH bằng Alanine:
Thêm nhóm có khả năng liên kết với vị trí phụ trợ của ACE giúp tăng tác dụng ức chế ACE Thay nhóm CH3 của Alaline bằng nhóm
Nhóm này có liên kết kị nước và tương tác Van der Waals, giúp chúng có ái lực cao hơn với ACE so với Captopril Chính cấu trúc hóa học của nhóm này chính là đặc điểm của Enalaprilate, góp phần nâng cao khả năng liên kết và hiệu quả điều trị.
Enalaprilate là một hoạt chất dùng để điều trị tăng huyết áp nhưng do cấu trúc phân cực, thuốc không bền và không thể sử dụng đường uống, mà chỉ dùng tiêm Điều này gây ra sự bất tiện lớn cho người bệnh vì thuốc điều trị cao huyết áp thường được dùng hàng ngày qua đường uống để đảm bảo sự dễ dàng và thuận tiện trong quản lý bệnh.
Vậy nên một thay đổi nhỏ trong công thức nhưng lại hoàn toàn giải quyết được vấn đề này đó là ester hóa nhóm COOH của Alanine thành COOC2H5.
Nhóm COOC2H5 có khả năng thâm nhập vào vùng thân dầu của ACE, giúp kéo dài tác dụng của thuốc so với Enalaprilate Điều này cho phép thuốc được sử dụng qua đường uống hiệu quả hơn, mang lại lợi ích lớn cho điều trị tăng huyết áp.
Nhóm COOH trong Enalapril bị biến đổi thành ester, khiến thuốc không còn khả năng liên kết với Zn²⁺ và chuyển thành dạng tiền thuốc Khi vào cơ thể, nhóm COOC₂H₅ sẽ chuyển đổi trở lại thành nhóm COOH, giúp thuốc phát huy tác dụng điều trị hiệu quả.
Bột kết tinh trắng; tan ít / nước, tan / ethanol.
IR đặc trưng, UV (+), góc quay cực riêng -> ĐT
Nhân thơm: UV -> ĐT, ĐL HPLC
Tính acid (-COOH): ->ĐL đo kiềm
Tan/dd kiềm, +KL -> tủa, màu -> ĐT
Tính base (NH): -> Chế phẩm dạng muối maleat.
Tan/dd acid vô cơ, + TT alcaloid -> ĐT
Chỉ định: Đây là tiền thuốc của Enalaprilate, điều trị tăng huyết áp, suy tim, rối loạn chức năng thất trái.
Một thay đổi khác trong nghiên cứu cải thiện tác dụng của Enalaprilate là thay vì ester hóa nhóm COOH thì chúng ta lại thay nhóm CH3 bằng nhóm
H2N(CH2)4 tạo acid amin thứ 2 là lysine.
Lisinopril hấp thu tốt qua đường uống nhờ đặc tính hòa tan trong nước Tại tá tràng, pH ảnh hưởng khiến hai nhóm amin của Lisinopril tồn tại dưới dạng mang điện tích dương, trong khi hai nhóm acid tồn tại dưới dạng ion âm Sự kết hợp giữa các nhóm mang điện trái dấu này tạo thành các cặp ion, giúp phân tử Lisinopril có tính chất trung hòa điện Chính nhờ đặc tính này, Lisinopril dễ dàng vượt qua được hàng rào màng tế bào và hấp thu vào máu hiệu quả.
Bột kết tinh màu trắng, tan/dd kiềm loãng.
UV (+), IR đặc trưng, góc quay cực riêng.
Tính acid (-COOH): tan/dd kiềm, tác dụng với muối tạo muối mới (có tủa, màu); định lượng bằng pp đo kiềm.
Tính base (-NH): tạo tủa với TT chung của alcaloid.
Amin mạch thẳng bậc 1: tạo màu với TT Ninhydrin.
Chỉ định: Điều trị tăng huyết áp, suy tim, cải thiện sống còn sau nhồi máu cơ tim.
Vòng proline có thể thay đổi rất nhiều mà không làm mất đi tác dụng của thuốc:
Thêm một vòng cyclopenta: Ramipril
Thêm một vòng cyclohexan: Perindopril
Điều chế dạng tiền thuốc dưới dạng este hóa giúp thuốc dễ dàng hấp thụ qua đường uống Trong cơ thể, tiền thuốc sẽ undergo thủy phân nhờ enzyme esterase để giải phóng nhóm acid tự do, từ đó phát huy tác dụng điều trị hiệu quả.
Hệ dị vòng đã bão hòa các nỗi đôi, tăng lực liên kết Val der Waals với các túi thân dầu.
Không có nhân thơm, giảm tương tác với 1 túi thân dầu.
Với Fosinopril, nhóm liên kết với Zn²⁺ đã được thay thế bằng nhóm Phosphinyl O=P-OH thay cho vòng proline Việc chọn Phospho thay vì nguyên tử khác đảm bảo kích thước phù hợp để duy trì khoảng cách giữa các vị trí liên kết với Zn²⁺ và cation Đây là yêu cầu quan trọng của thuốc ức chế ACE để hoạt động hiệu quả hơn.
Bột kết tinh trắng; tan ít / nước, tan / ethanol
Tính acid (-COOH): tan/đ kiềm, tác dụng với muối tạo muối mới (có tủa,
Chỉ định: Điều trị tăng huyết áp, suy tim.
Liên quan cấu trúc tác dụng (SAR)
Từ những phần được trình bày ở trên, ta có thể tóm tắt lại liên quan cấu trúc tác dụng của các thuốc ức chế men chuyển (ACEI) như sau:
Hình 2.4 Cấu trúc tác dụng của các thuốc ức chế men chuyển
Nhóm ethylbenzyl: gắn với vùng phụ trợ của ACE, giúp tăng ái lực của thuốc với ACE, không có ở captopril
Dị vòng N: thường là dị vòng proline Trên vòng có nhóm carboxyl -
Nhóm COOH được sử dụng để mô phỏng cấu trúc của nhóm -COOH ở đầu C trên cơ chất của ACE, như trong trường hợp angiotensin I – một peptide có khả năng gắn với vị trí cation của enzyme ACE Ngoài ra, nhóm COOH còn có tác dụng hạn chế không gian, giúp bảo vệ liên kết amid khỏi sự thủy phân bởi enzyme trong cơ thể, từ đó tăng độ bền của thuốc trong quá trình điều trị Có thể thay vòng proline bằng các loại vòng khác như cyclopentan (ramipril) hoặc cyclohexan (fosinopril) mà không làm giảm hiệu quả của thuốc.
Trong phân tử, nhóm R thường là nhóm methyl để mô phỏng mạch nhánh của alanine, hoặc có thể là ethyl hoặc n-buthyl amine (như trong lisinopril) Thay thế bằng H2N(CH2)4 giúp cải thiện tỷ lệ sinh khả dụng đường uống, nâng cao hiệu quả điều trị.
Khu vực liên kết nhân Zn trong các loại thuốc ức chế ACE có thể là nhóm sulfhydrid (như captopril), dicarboxylate (lisinopril, enalapril) hoặc phosphonate (fosinopril) Nhóm NH tại vị trí này đóng vai trò rất quan trọng trong hoạt động của thuốc; nếu mất nhóm này hoặc không có cấu trúc thay thế như phosphinyl, hiệu quả của thuốc có thể giảm đến 400 lần.
KIỂM NGHIỆM RAMIPRIL
Công thức
Tên khoa học: Acid (2S, 3aS, 6aS, S)-1-[(S)-2-[[(S)-1-(ethoxycarbonyl)-
3-phenylpropyl]amino]propanoyl]octahydrocyclopenta[b]pyrrol-2-carboxylic,
Ramipril là thuốc ức chế men chuyển (ACEI) nhóm II chứa dicarboxylic.
Tính chất
Bột kết tinh trắng hay gần như trắng.
Hơi tan trong nước, dễ tan trong methanol.
Định tính
A Phổ hấp thụ hồng ngoại của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của ramipril chuẩn
B Phải đáp ứng phép thử Góc quay cực riêng Độ trong và màu sắc của dung dịch
Hòa tan 0,1 g chế phẩm trong methanol (TT) và pha loãng thành 10ml với cùng dung môi Dung dịch phải trong và không màu
Từ +32,0 o đến +38,0 o tính theo chế phẩm đã làm khô.
Hòa tan 0,250 g chế phẩm trong hỗn hợp dung môi gồm 14 thể tích dung dịch acid hydrochloric 25% (TT) và 86 thể tích methanol (TT) vừa đủ 25,0 ml.
C.Phản ứng của nhóm chức acid
Tạo dung dịch muối có màu với ion kim loại nặng
D.Tính base của nhóm NH
Tạo tủa với thuốc thử chung của alcaloid
Thử tinh khiết
3.4.1 Phương pháp sắc ký lỏng
Pha động A được thực hiện bằng cách hòa tan 2,0 g natri perclorat trong hỗn hợp gồm 0,5 ml triethylamine và 800 ml nước, sau đó điều chỉnh pH về 3,6 bằng axit phosphoric Tiếp theo, thêm 200 ml acetonitril, trộn đều để chuẩn bị cho các bước phân tích tiếp theo.
Hòa tan 2,0 g natri perchlorat trong hỗn hợp gồm 0,5 ml triethylamine và 300 ml nước Tiếp theo, điều chỉnh pH về 2,6 bằng acid phosphoric, rồi thêm 700 ml acetonitril, trộn đều hỗn hợp để chuẩn bị cho quá trình phân tích.
Dung dịch thử: Hòa tan 20,0 mg chế phẩm trong pha động A và pha loãng thành 20,0 ml với cùng pha động.
Hòa tan 5 mg của từng tạp chất chuẩn A, B, C, D của ramipril trong 5 ml dung dịch thử, sau đó pha loãng thành 10 ml bằng pha động B để tạo dung dịch đối chiếu Điều này giúp đảm bảo chính xác trong quá trình phân tích và xác định hàm lượng ramipril cũng như các tạp chất liên quan trong mẫu Quá trình này là bước quan trọng trong kiểm nghiệm chất lượng thuốc ramipril theo tiêu chuẩn của ngành dược phẩm.
Dung dịch đối chiếu (2): Pha loãng 5,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml bằng pha động B Pha loãng 5,0 ml dung dịch này thành 50,0 ml bằng pha động B
Dung dịch đối chiếu (3): Pha loãng 1,0 ml dung dịch đối chiếu (2) thành 10,0 ml bằng pha động B. Điều kiện sắc ký:
Cột kích thước (25 cm x 4,0 mm) được nhồi pha tĩnh C (3μm)
Detector quang phổ tử ngoại ở bước song 210 nm.
Tốc độ dòng: 1,0 ml/min.
Cách tiến hành: Tiến hành sắc ký theo chương trình dung môi như sau:
Hình 3.1 Chương trình dung môi
Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống yêu cầu cân bằng cột bằng hỗn hợp gồm 90% pha động A và 10% pha động B trong ít nhất 35 phút Trong trường hợp không đạt đường nền thích hợp, sử dụng triethylamine có độ tinh khiết cao hơn để tối ưu hóa phương pháp Tiến hành tiêm dung dịch đối chiếu (3) để điều chỉnh độ nhạy của hệ thống, đảm bảo xuất hiện các đỉnh rõ ràng trên sắc ký đồ Tiếp theo, lần lượt tiêm các dung dịch đối chiếu (1), (2) và dung dịch thử để kiểm tra độ phân giải Phép thử chỉ có giá trị nếu độ phân giải giữa các đỉnh tạp chất A và ramipril từ dung dịch đối chiếu (1) đạt ít nhất 3,0; đỉnh chính từ dung dịch đối chiếu (3) có tỷ lệ tín hiệu/nhiễu tối thiểu là 3; và hệ số đối xứng của đỉnh chính trong dung dịch thử nằm trong khoảng từ 0,8 đến 2,0, đảm bảo độ chính xác và độ tin cậy của phân tích.
Thời gian lưu của tạp chất A khoảng 14 phút, ramipril khoảng 18 phút, tạp chất B khoảng 22 phút, toluene khoảng 24 phút, tạp chất C khoảng 26 phút và tạp chất D khoảng 28 phút.
Trên sắc ký đồ thu được từ dung dịch thử, diện tích của pic tương ứng với tạp chất C được nhân với hệ số hiệu chỉnh là 2,4.
Trên sắc ký đồ thu được từ dung dịch thử, diện tích các pic tương ứng với tạp chất A, tạp chất B, tạp chất C và tạp chất D không vượt quá diện tích của pic chính, đảm bảo độ chính xác của quá trình phân tích Ngoài ra, diện tích của bất kỳ pic nào khác so với pic chính và các pic tạp chất A cũng phải tuân thủ giới hạn 0,5%, giúp xác định rõ mức độ tinh khiết của mẫu Các tiêu chuẩn này đảm bảo kết quả sắc ký đúng và phản ánh chính xác hàm lượng tạp chất trong mẫu.
B, C và D không được lớn hơn 0,2 lần diện tích của pic chính trên sắc ký đồ thu được từ dung dịch đối chiếu (2) (0,1%); tổng diện tích các pic trừ pic chính, không được lớn hơn 2 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ thu được từ dung dịch đối chiếu (2) (1,0%) Bỏ qua các pic có diện tích nhỏ hơn diện tích của pic chính trên sắc ký đồ thu được từ dung dịch đối chiếu (3).
Không được quá 20 phần triệu
Phương pháp quang phổ hấp thụ nguyên tử
Dung dịch thử được chuẩn bị bằng cách hòa tan 0,200 g chế phẩm trong hỗn hợp dung môi gồm 0,3 thể tích acid nitric và 99,7 thể tích nước, nhằm tạo ra các dung dịch chứa các lượng palladi lần lượt là 0,02 μg/ml, 0,03 μg/ml và 0,05 μg/ml để sử dụng trong các phép phân tích sau khi pha chế.
Chuẩn bị dung dịch mẫu trắng bằng cách hòa tan 0,150 g magnesi nitrat (TT) trong hỗn hợp dung môi gồm 0,3 thể tích acid nitric chuẩn và 99,7 thể tích nước Sau đó, pha loãng dung dịch này thành thể tích 100,0 ml bằng cách thêm hỗn hợp dung môi phù hợp Đảm bảo quá trình pha chế chính xác để đạt độ pha loãng tối ưu cho các phân tích tiếp theo.
Để tiến hành phương pháp, tiêm lần lượt 20 μl dung dịch thử, dung dịch chuẩn và 10 μl dung dịch mẫu trắng vào hệ thống đo quang Đo độ hấp thụ tại các bước sóng 247,6 nm bằng đèn cathod rỗng paladi làm nguồn bức xạ, kết hợp với lò graphit và đài truyền quang có độ phân giải 1 nm để đảm bảo độ chính xác của kết quả phân tích.
3.4.4 Mất khối lượng do làm khô
(1,000 g; trong chân không hoàn toàn, 60 o C; 4h)
Định lượng
Cách tiến hành chuẩn độ bao gồm hòa tan 0,300 g chế phẩm trong 25 ml methanol (TT) rồi thêm 25 ml nước để tạo dung dịch phù hợp Tiếp theo, thực hiện chuẩn độ bằng dung dịch natri hydroxyd 0,1 N (CĐ) và xác định điểm tương đương bằng phương pháp chuẩn độ đo điện thế Quá trình này cũng được thực hiện song song với mẫu trắng để đảm bảo độ chính xác của kết quả.
1ml dung dịch natri hydroxyd 0,1 N (CĐ) tương đương 41,65 mg
Phương pháp đo phổ tử ngoại (do có nhân thơm).