Nghiên cứu hiệu quả bước đầu điều trị ung thư biểu mô tế bào gan kích thước trên 3 cm bằng phương pháp nút mạch hóa chất kết hợp đốt sóng cao tần

ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG) là loại ung thư phổ biến trên thế giới, đứng hàng thứ 5 về tần suất gặp và hàng thứ 3 về số tử vong hàng năm trong các loại ung thư Nghiên cứu hiệu quả bước đầu điều trị ung thư biểu mô tế bào gan kích thước trên 3 cm bằng phương pháp nút mạch hóa chất kết hợp đốt sóng cao tần

ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG) là loại ung thư phổ biến

trên thế giới, đứng hàng thứ 5 về tần suất gặp và hàng thứ 3 về số tử vonghàng năm trong các loại ung thư Trong đó, số bệnh nhân ở châu Á chiếmkhoảng 70% tổng số bệnh nhân UTBMTBG trên thế giới [1] Ở Việt Nam,UTBMTBG là một bệnh khá thường gặp [2]

Đa số UTBMTBG giai đoạn sớm không có biểu hiện lâm sàng, việc

chẩn đoán thường muộn nên bệnh được đánh giá là có tiên lượng khá nặng nề,thời gian sống trung bình của bệnh nhân UTBMTBG nếu để tiến triển tựnhiên là 5 tháng (2-8 tháng) [3] Vào thời điểm chẩn đoán chỉ có khoảng 15-20% bệnh nhân có thể áp dụng phương pháp điều trị triệt căn như cắt ganhoặc ghép gan [4] Ghép gan là phương pháp điều trị triệt căn tốt cho bệnhnhân UTBMTBG tuy nhiên nguồn tạng ghép còn khan hiếm chưa đáp ứngđược nhu cầu Cắt gan là một phương pháp tốt đối với những khối u gan giaiđoạn sớm và trên nền gan lành, tuy nhiên đa số bệnh nhân UTBMTBG xuấthiện trên nền gan bệnh lý, và thường có nhiều khối vì vậy phẫu thuật trongnhững trường hợp này có nguy cơ suy gan và tỷ lệ tái phát cao

Ngày nay, ngoài phương pháp phẫu thuật có rất nhiều phương pháp điều

trị tại chỗ khối u ra đời và cũng được coi là các phương pháp điều trị triệt đểđối với u gan giai đoạn sớm như: tiêm cồn hay acid acetic qua da, đốt sóngcao tần, đốt u gan bằng vi sóng, phương pháp áp lạnh Trong đó, phươngpháp đốt sóng cao tần là phương pháp được ứng dụng rộng rãi nhất Theo nhiềunghiên cứu [5-7] phương pháp đốt sóng cao tần mang lại hiệu quả tương đươngphẫu thuật cắt gan đối với u gan kích thước nhỏ Theo Livraghi và cộng sự, tỷ lệđáp ứng hoàn toàn của khối u < 3cm đạt tới 90% Tuy nhiên, hiệu quả của đốtsóng cao tần giảm dần khi tăng kích thước khối u, đối với các khối u kích thướcvừa (3-5 cm) tỷ lệ hoại tử u chỉ đạt 71% và u gan lớn hơn 5 cm tỷ lệ hoại tửhoàn toàn khối u chỉ đạt 25% [8]

Như vậy, việc điều trị khối u gan kích thước vừa và lớn đòi hỏi một

phương pháp điều trị tại chỗ hiệu quả hơn, vì thế phương pháp kết hợp nútmạch hóa chất và đốt sóng cao tần đã ra đời Việc kết hợp nút mạch hóa chấttrước đốt sóng cao tần làm giảm hiệu ứng tản nhiệt, làm tăng diện tích vùnghoại tử u do đốt sóng cao tần nên thích hợp điều trị cả những khối u gan kíchthước vừa và lớn Mặt khác khối u sau nút mạch thường không lắng đọng hóachất toàn bộ, có những phần u không hoặc lắng đọng hóa chất kém có thể thựchiện đốt sóng cao tần vào những phần này dưới hướng dẫn của các phương tiệnchẩn đoán hình ảnh như siêu âm, cắt lớp vi tính (CLVT) hay chụp mạch số hóaxóa nền (DSA) [9] Theo một số nghiên cứu phương pháp kết hợp này đem lạihiệu quả đáp ứng hoàn toàn của khối u cao hơn so với từng phương pháp đơnthuần và có thể coi như một phương pháp điều trị triệt căn đối với các khốiUTBMTBG có kích thước trung bình và lớn (> 3 cm) [10, 11]

Trên thực tế, ở bệnh viện Bạch Mai chúng tôi cũng đã tiến hành phương

pháp kết hợp nút mạch hóa chất và đốt sóng cao tần các khối u gan kích thướctrên 3 cm và đã thu được những kết quả ban đầu khá khả quan Vì vậy chúng

tôi tiến hành nghiên cứu “Nghiên cứu hiệu quả bước đầu điều trị ung thư biểu mô tế bào gan kích thước trên 3 cm bằng phương pháp nút mạch hóa chất kết hợp đốt sóng cao tần” với mục tiêu nghiên cứu:

1 Nhận xét về kỹ thuật đốt sóng cao tần trong điều trị ung thư gan nguyên phát đã nút mạch hóa chất.

2 Xác định hiệu quả bước đầu điều trị ung thư gan nguyên phát kích thước trên 3 cm bằng đốt sóng cao tần sau nút mạch hóa chất tại khoa Chẩn Đoán Hình Ảnh bệnh viện Bạch Mai.

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Tình hình dịch tễ

Ung thư biểu mô tế bào gan là loại bệnh thường gặp chiếm khoảng

5,6-7,2% các loại ung thư, đứng hàng thứ 5 về tần suất gặp và hàng thứ 3 về số tửvong hàng năm trong các loại ung thư với hơn 500000 người chết mỗi năm[1] Năm 2012, ước tính có thêm 782000 ca mới mắc và 746000 người bệnh

tử vong do ung thư biểu mô tế bào gan [1]

Tại Việt Nam, ung thư gan đứng thứ 2 ở nam giới và đứng thứ 3 ở nữ

giới về tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong rất cao, đứng thứ nhất ở cả hai giới.Trung bình mỗi năm tại nước ta ghi nhận gần 22000 ca ung thư gan mới mắc

và gần 21000 ca tử vong [2]

1.2 Các yếu tố nguy cơ

Có nhiều yếu tố nguy cơ của UTBMTBG tuy nhiên các yếu tố nguy

cơ chính là viêm gan virus mạn tính (viêm gan B và viêm gan C)

* Viêm gan B: Một số nghiên cứu về dịch tễ học đã chứng minh có

mối quan hệ chặt chẽ giữa tỷ lệ ung thư gan và nhiễm virus viêm gan B mạn ởngười Một nghiên cứu ở Đài Loan từ những năm 1980 trên 22708 người theodõi sau 8,9 năm cho thấy tỷ lệ mắc ung thư gan ở những người mang virusviêm gan B cao gấp 98,4 lần so với người không mang [12] Nghiên cứu củaĐào Văn Long và cộng sự năm 1993 trên 114 người bệnh UTBMTBG chothấy tỷ lệ nhiễm HBV là 70,4% [13]

* Viêm gan C: Tỷ lệ nhiễm virus viêm gan C thay đổi nhiều theo các

vùng khác nhau Ở Nhật Bản, kháng thể kháng HCV (anti-HCV) có thể đượcphát hiện ở tới 90% bệnh nhân ung thư gan [14] Nguy cơ ung thư gan cao

gấp 17 lần ở bệnh nhân có HCV dương tính so với người bình thường vàkhoảng 60-80% bệnh nhân HCV dương tính có xơ gan [14].

* Xơ gan: Mối liên quan giữa xơ gan và HCC đã được thấy từ lâu

70-80% HCC phát triển trên nền xơ gan [15] Xơ gan do các nguyên nhân khácnhau được coi là yếu tố tiền ung thư Tỷ lệ phát sinh ung thư gan hàng nămtrên người bệnh xơ gan là 1-6% [16] Ở châu Âu, nguyên nhân xơ gan chủyếu do rượu, còn lại ở châu Á, châu Phi nguyên nhân chủ yếu là do viêm gan

B, trong khi viêm gan C là nguyên nhân hàng đầu gây xơ gan ở Nhật Bản vàcác nước phương Tây [15, 17]

* Các yếu tố nguy cơ khác: gồm nghiện rượu, bệnh lí gan nhiễm mỡ

không do rượu [18], nghiện thuốc lá [19], phơi nhiễm aflatoxin [20], các yếu

tố môi trường

1.3 Chẩn đoán hình ảnh ung thư biểu mô tế bào gan

Ung thư biểu mô tế bào gan thường không có triệu chứng lâm sàng đặchiệu, chẩn đoán UTBMTBG chủ yếu dựa vào xét nghiệm AFP và chẩn đoánhình ảnh

1.3.1 Hình ảnh siêu âm

Siêu âm là phương pháp không xâm nhập, dễ áp dụng, giá rẻ, độ nhạycao Với đầu dò linear tần số cao có thể phát hiện được các tổn thương kíchthước nhỏ đến 5mm, phát hiện được 100% các u gan kích thước trên 2cm,trên 50% các tổn thương có kích thước 1-2cm và khoảng 20% các tổn thươngdưới 1cm [21]

UTBMTBG thường xuất hiện trên nền gan xơ Đặc điểm siêu âm củaUTBMTBG có liên quan tới kích thước khối u Các khối u nhỏ <3cm, biệthóa cao thường tương đối đồng nhất và giảm âm, trong khi các khối u lớn

thường không đồng nhất do hoại tử, chứa mỡ, xơ hóa, vôi hóa Đối với u ganthể lan tỏa, trên siêu âm có thể thấy các cấu trúc bình thường trong nhu môgan bị thay đổi không còn rõ nét và xuất hiện nhiều vùng tăng âm

Bên cạnh đó siêu âm giúp đánh giá mức độ gan xơ, các dấu hiệu củatăng áp tĩnh mạch cửa như: lách to, giãn tĩnh mạch cửa, giãn tĩnh mạch lách

và các tĩnh mạch tuần hoàn bàng hệ, cổ chướng

Các kỹ thuật siêu âm có chất tương phản và siêu âm Doppler cũng gópphần giúp phân biệt tổn thương lành tính hay ác tính

Hình 1.1 Hình ảnh UTBMTBG điển hình trên siêu âm

A Khối tăng âm không đồng nhất, có viền giảm âm xung quanh, xuất hiện trên nền gan xơ.

B Tăng sinh mạch trên Doppler màu.

(Bệnh nhân Lưu Quang L; 48 tuổi; Mã bệnh án 140022522)

1.3.2 Chụp cắt lớp vi tính (CLVT)

Là phương pháp dễ thực hiện, có độ nhạy cao trong chẩn đoánUTBMTBG Theo các nghiên cứu, độ nhạy và độ đặc hiệu của chụp CLVTxoắn ốc trong chẩn đoán UTBMTBG lần lượt là 61-87,7% và 91%, độ nhạygiảm dần khi kích thước khối u giảm dần Đối với kích thước u trên 2cm, độnhạy 89-100%, giảm xuống còn 44-67% đối với u có kích thước 1-2cm [22]

Trên phim chụp trước tiêm hình ảnh tùy vào kích thước u và các thànhphần bên trong Khối u nhỏ thường khá đồng nhất, u lớn không đồng nhất do

có vùng hoại tử, chảy máu, mỡ Sau tiêm khối UTBMTBG biểu hiện ngấmthuốc mạnh thì động mạch (25-30s sau tiêm) và thải thuốc nhanh thì tĩnhmạch cửa (70-80s sau tiêm)

Ngoài ra chụp CLVT còn giúp phân giai đoạn UTBMTBG, phát hiệncác biểu hiện xâm lấn, huyết khối tĩnh mạch cửa, thông động tĩnh mạch cửa,

di căn, các biểu hiện của tăng áp lực tĩnh mạch cửa (lách to, giãn tĩnh mạchcửa và các tĩnh mạch tuần hoàn bàng hệ)…

Hình 1.2 Hình ảnh UTBMTBG điển hình trên CLVT (A) Khối giảm tỷ trọng trước tiêm

(B) Khối ngấm thuốc mạnh thì động mạch

(C) Khối thải thuốc thì tĩnh mạch cửa

(Bệnh nhân Nguyễn Hữu T; 52 tuổi; Mã bệnh án 140030438)

1.3.3 Chụp cộng hưởng từ (CHT)

Đây là phương pháp hình ảnh giá trị chẩn đoán cao và ít xâm nhập, độnhạy của cộng hưởng từ là 90-95% và độ đặc hiệu là 90-95% [22] Các chuỗixung cơ bản trong chụp cộng hưởng từ gan mật gồm: xung T2W, T1 in-phase

và T1 out-phase, chuỗi xung DWI và các chuỗi xung tiêm thuốc

* Đặc điểm hình ảnh điển hình của UTBMTBG thể khối trên CHT

• Khối nhỏ hơn 3cm thường tín hiệu đồng nhất, khối lớn thường không

đồng nhất do các vùng hoại tử, chảy máu

• Trên T2W khối UTBMTBG thường tăng nhẹ tín hiệu Các khối đồngtín hiệu trên T2W có thể tương ứng với mức độ biệt hóa khối u cao hơn

• Trên T1W UTBMTBG đồng tín hiệu mặc dù cũng có thể hơi giảmhoặc hơi tăng tín hiệu Các khối u lớn hơn (> 3cm) thường biểu hiện giảm tínhiệu không đồng nhất trên T1W

• Động học ngấm thuốc của u giống như CLVT

Hình 1.3 Hình ảnh UTBMTBG điển hình trên CHT A.Tăng tín hiệu trên T2W

B Hạn chế khuếch tán trên DWI.

C Ngấm thuốc mạnh thì động mạch

D Thải thuốc thì tĩnh mạch cửa (Bệnh nhân Nguyễn Hữu C; 69 tuổi; Mã bệnh án 150003909)

1.3.4 Chụp mạch số hóa xóa nền (DSA)

Chụp mạch số hóa xóa nền (DSA) là phương pháp xâm lấn, ít khi đượcdùng để chẩn đoán mà thường để phối hợp với các phương pháp điều trị như

nút mạch gan hóa chất, nút hạt vi cầu gắn hóa chất, nút hạt vi cầu phóng xạ… Hình ảnh khối UTBMTBG hầu hết là các khối tăng sinh mạch, cácmạch máu thường sắp xếp lộn xộn, có thể thấy các hồ mạch máu hoặc hồ tĩnhmạch Ngoài ra có thể đánh giá mức độ thông động tĩnh mạch cửa, thôngđộng tĩnh mạch gan…

Hình 1.4 Hình ảnh UTBMTBG điển hình trên chụp mạch

(Bệnh nhân Nguyễn Hữu T; 52 tuổi; Mã bệnh án 140030438).

1.4 Các phương pháp điều trị UTBMTBG

Có rất nhiều phương pháp điều trị UTBMTBG và cho đến nay vẫn

chưa có một bảng hướng dẫn điều trị được thống nhất trên toàn thế giới Ởcác khu vực khác nhau việc điều trị phụ thuộc vào các yếu tố khác nhau nhưgiai đoạn của khối u gan, kinh nghiệm của phẫu thuật viên, bác sĩ ung thư haynhà can thiệp mạch Tuy nhiên, ở Việt Nam và nhiều nơi trên thế giới sử dụngbảng phân loại Barcelona để tham khảo và lựa chọn phương pháp điều trị.Theo bảng phân loại này, u gan được chia thành các giai đoạn 0 (rất sớm),giai đoạn A (sớm), giai đoạn B (trung gian), giai đoạn C (tiến triển) và giaiđoạn D (kết thúc) Ứng với các giai đoạn này có các phương pháp điều trịkhác nhau được đề xuất Các phương pháp điều trị UTBMTBG được chia 3nhóm chính tùy theo giai đoạn u: Điều trị triệt căn (phẫu thuật/điều trị hủy utại chỗ) dành cho u gan giai đoạn sớm Điều trị tạm thời bằng can thiệp nội

mạch dành cho những khối u giai đoạn vừa Điều trị hóa chất và điều trị triệuchứng dành cho u gan giai đoạn muộn và giai đoạn cuối.

Hình 1.5 Phân loại giai đoạn ung thư biểu mô tế bào gan theo Barcelona

[23]

1.4.1 Phương pháp điều trị triệt căn

1.4.1.1 Phẫu thuật

 Phẫu thuật cắt gan

Phẫu thuật cắt gan được coi là một phương pháp điều trị triệt căn

mang lại thời gian sống thêm 5 năm lên đến 50% [24] Tuy nhiên, chỉ cókhoảng 20% bệnh nhân có thể cắt gan do khi phát hiện khối u đã quá lớn, dicăn ngoài gan hoặc bệnh lí gan nền [24]

* Chỉ định:

Việc lựa chọn đối tượng cắt gan ở các trung tâm khác nhau thì không

giống nhau, tuy nhiên thường chỉ định cắt gan trong TH:

• U gan một khối, kích thước không quá 5 cm hoặc từ 2-3 khối kích

thước mỗi khối < 3cm

• Chức năng gan còn tốt (Child pugh A).

• Thể tích gan còn lại sau cắt đảm bảo (FLR 20% là mức thể tích tối

thiểu an toàn cho phẫu thuật gan rộng ở người trước đó không có bệnh lí gannền), trong khi ở người có bệnh lí gan mạn FLR 40%

* Chống chỉ định tương đối:

• Người bệnh lớn tuổi, có các bệnh kết hợp.

• Khối lớn, nhiều khối cả hai thùy, có xâm lấn TM cửa hoặc TM gan.

• Di căn ngoài gan, huyết khối TM chủ dưới, xâm lấn thân tĩnh mạch cửa

hoặc động mạch gan chung

• Tăng áp lực tĩnh mạch cửa (lách to, tuần hoàn bàng hệ, giảm tiểu cầu <

100.000/ mm3)

 Phẫu thuật ghép gan

Ghép gan là phương pháp điều trị một cách triệt để cả khối u gan và và

bệnh lí nền gan sẵn có Ghép gan thường được chỉ định cho các khốiUTBMTBG giai đoạn sớm, trên nền gan xơ và kết quả một số nghiên cứu đãchứng minh ghép gan đối với UTBMTBG giai đoạn sớm có tỷ lệ sống sau 4năm là 85% [25]

Chỉ định ghép gan cho những khối UTBMTBG thỏa mãn tiêu chuẩn Milan,

chỉ có khoảng 5% bệnh nhân UTBMTBG đáp ứng tiêu chuẩn này [26]

Tuy nhiên vấn đề đặt ra đối với ghép gan là nguồn tạng ghép còn hạn

chế, chi phí ghép gan cao và phải dùng thuốc ức chế miễn dịch kéo dài saukhi ghép Vì vậy chống chỉ định ghép gan ở những TH đã có di căn xa, TH cónguy cơ tái phát cao.

Một vấn đề nữa là có khoảng 25% người bệnh bị loại khỏi danh sách

chờ ghép trong vòng 6 tháng đầu do u phát triển hoặc di căn [27] Vì vậy ởnhiều trung tâm trên thế giới hiện nay có thể áp dụng các phương pháp điềutrị tại chỗ như đốt sóng cao tần, nút mạch hoặc tiêm cồn cho những BN đangtrong danh sách chờ ghép

1.4.1.2 Các phương pháp phá hủy u tại chỗ không phẫu thuật

Mặc dù phẫu thuật cắt gan để loại bỏ khối ung thư được khuyến cáo

là phương pháp lựa chọn hàng đầu nhưng cho đến nay mới chỉ có khoảng 20% [4] người bệnh đáp ứng được các tiêu chí để có thể phẫu thuật và con sốđược phẫu thuật thực sự thì ít hơn Lý do là vì:

15-• Bệnh nhân ung thư gan thường trên nền bệnh lý xơ gan vậy nếu thể tích

gan dự trữ không đảm bảo có thể dẫn đến suy gan sau phẫu thuật

• Bệnh nhân UTBMTBG thường có nhiều khối ở cả hai thùy nên không

thể cắt bỏ hoàn toàn

• Sau phẫu thuật, có một tỷ lệ đáng kể bị tái phát do có những di căn

thầm lặng trước đó

• Có một bộ phận không nhỏ người bệnh từ chối phẫu thuật.

Mặt khác, ngày nay có rất nhiều phương pháp điều trị tại chỗ khối u

mang lại hiệu quả điều trị khối u giai đoạn sớm tương đương phẫu thuật và tỷ

lệ tai biến thấp, có thể coi là các phương pháp thay thế cho phẫu thuật

 Tiêm cồn qua da (percutaneous ethanol injection-PEI)

Phương pháp được thực hiện lần đầu năm 1983 bởi Sugiura và cộng sự với

nhóm đối tượng là các người bệnh UTBMTBG không có chỉ định cắt gan

* Nguyên lý: cồn tuyệt đối (Ethanol 95%) gây mất nước cấp làm nguyên

sinh chất tế bào bị đông vón dẫn đến xơ hóa và cồn xâm nhập vào mạch máugây hoại tử tế bào nội mạc, gây ngưng kết tiểu cầu tạo hiện tượng tắc mạchquanh u gây thiếu máu tổ chức u Do tổ chức u có xu hướng mềm hơn so vớinhu mô gan xơ xung quanh và khối u thường giàu mạch nuôi dưỡng do đócồn lan tỏa trong khối u dễ dàng và đồng đều

Một số nghiên cứu về mô bệnh học cho thấy ở 70% trường hợp

UTBMTBG kích thước u nhỏ hơn 3 cm có hoại tử khối hoàn toàn Với khối unhỏ hơn 2 cm, tỷ lệ hoại tử khối gần 100% [28]

* Chỉ định:

• Ung thư giai đoạn sớm (Barcelona A): có 1 khối u hoặc không quá 3

khối u kích thước  3 cm và có bệnh lý kèm theo, không thích hợp với chỉđịnh ghép gan

* Chống chỉ định:

• Nhiều dịch ổ bụng.

• Rối loạn đông máu nặng.

• Các tổn thương > 5cm hoặc thâm nhiễm.

• UTBMTBG đã xâm lấn thân chung tĩnh mạch cửa và tĩnh mạch gan.

• Các khối u ở bề mặt gan cũng khó thực hiện kỹ thuật do nguy cơ rò từ

khối u vào ổ bụng và nguy cơ di căn theo vết kim

* Kỹ thuật

• Sử dụng kim 20-22G, thể tích cồn tiêm vào khối u tính theo công thức:

▪ V(ml) = 4/3 x 3,14 x (r+0,5)3

▪ V là thể tích cồn tiêm vào, r là bán kính khối u tính theo cm vàthêm 0,5 cm để đảm bảo rìa ngoại vi khối u có thể hoại tử hoàn toàn

• Có thể phải tiêm nhắc lại nhiều lần đến khi hoại tử hoàn toàn khối u

• Sau khi tiêm cồn, có thể bơm một lượng nhỏ dùng dịch muối đẳng

trương qua kim để tránh cồn rò ra khoang phúc mạc hoặc lưu kim tiêm cồn lạivài phút trước khi rút để làm giảm đau và tránh rò cồn

* Biến chứng

• Tác dụng phụ: đau, sốt.

• Biến chứng nhẹ: tràn dịch, tràn khí màng phổi, tràn dịch- chảy máu ổ

bụng, phản ứng cường phế vị

• Một số biến chứng nặng: áp xe gan, suy gan, chảy máu cần truyền

máu, huyết khối TMC, nhồi máu gan, tổn thương đường mật, di căn theo vếtkim, viêm túi mật cấp Tỷ lệ gặp các biến chứng này khoảng 3-5% và tỷ lệ tửvong do thủ thuật khoảng 0,1%

 Tiêm acid acetic qua da (percutaneous acetic acid injection)

* Nguyên lý tương tự tiêm cồn, tuy nhiên tiêm acid acetic có ưu điểm so

với tiêm cồn và thích hợp với các khối u mà bên trong có nhiều vách vì acidacetic có khả năng phân hủy lipid và chiết tách các thành phần collagen

* Kỹ thuật acid acetic có nồng độ 50% và có khả năng gây hoại tử tế

bào gan gấp 3 lần cồn tuyệt đối vì vậy công thức tính lượng acid acetic tiêm là

▪ V(ml) = 4/3 x 3,14 x ( r + 0,5 )3 x 1/3

* Chỉ định, chống chỉ định, biến chứng: tương tự tiêm cồn

Điều trị u gan bằng vi sóng (microwave ablation)

* Nguyên lý: Quá trình đốt u gan bằng vi sóng sử dụng thiết bị sinh ra

trường điện từ với tần số > 900Mhz Các phân tử (nước, đường, các chất hữu

cơ) thường là lưỡng cực (1 đầu tích điện âm và 1 đầu tích điện dương) Cácphân tử lưỡng cực này có xu hướng quay sao cho song song với chiều điệntrường bên ngoài, khi điện trường dao động các phân tử quay nhanh qua lạihàng tỷ lần mỗi giây và chính sự dao động này chuyển thành nhiệt làm chết tếbào qua cơ chế hoại tử đông

Tần số dòng điện được sử dụng hiện nay là 915MHz hoặc 2450MHz.

Lợi điểm của vi sóng so với phương pháp đốt sóng cao tần thông thường làvùng hoại tử rộng hơn, không phụ thuộc vào việc truyền năng lượng trong mô

và sự cháy và khô của tổ chức và cũng không bị ảnh hưởng bởi hiệu ứng tảnnhiệt như đốt sóng cao tần [29, 30], tuy nhiên phương pháp này có nhượcđiểm giá thành còn cao, chưa phổ biến trên thế giới Chỉ định và chống chỉđịnh tương đối giống với đốt sóng cao tần, đốt u gan bằng vi sóng đượckhuyến cáo khi kích thước khối u dưới 7 cm Có một số nghiên cứu trên thếgiới cũng như Việt Nam bước đầu cho thấy hiệu quả của điều trị u gan bằng

vi sóng [31-33]

 Điều trị u gan bằng áp lạnh (Cryotherapy of the liver)

Nguyên lý: Phương pháp này tiêu hủy khối u bằng cách hạ nhiệt độ tổ

chức u xuống thấp, nước trong tế bào, ngoài tế bào, những mạch máu nhỏđông vón lại dưới dạng tinh thể gây chết tế bào và hoại tử tổ chức, sau đó quátrình làm tan đông đột ngột làm vỡ các tế bào Quy trình đóng băng - làm tanbăng này được thực hiện ít nhất 2 lần để gây hoại tử khối u [34] Có nhiềuloại kim đốt lạnh được sử dụng để chọc qua da vào khối u để tạo nên một quảbóng băng bao trùm khối u và viền nhu mô lành quanh khối u Phương phápnày chưa được sử dụng rộng rãi, và có khá nhiều biến chứng trong đó có biếnchứng sốc lạnh có thể xảy ra ở khoảng 1% số bệnh nhân [35]

 Đốt sóng cao tần qua da (Radiofrequency ablation- RFA)

Được Rossi và McGahan áp dụng từ những năm 1990 và đã được chứng

minh là phương pháp gây hoại tử tổ chức u mà không ảnh hưởng đến vùngnhu mô gan lành Đốt sóng cao tần thích hợp nhất với các khối u gan có kíchthước nhỏ trên nền gan xơ, phương pháp này có thể áp dụng cho đa số cáctrường hợp u gan giai đoạn sớm giống như phẫu thuật, mà hiệu quả của nó đãđược chứng minh trong nhiều nghiên cứu mang lại thời gian sống thêm chobệnh nhân tương đương với phẫu thuật mà mức độ an toàn cao, ít nguy cơ taibiến [36] Một số nghiên cứu đã chứng minh sự đáp ứng hoàn toàn của khối usau RFA đạt tới 97% và tỷ lệ sống sau 5 năm lên tới 68% [37, 38] Ngoài ra

có thể kết hợp đốt sóng cao tần (ĐSCT) với các phương pháp khác như nútmạch, giúp điều trị hạ bậc để người bệnh đáp ứng tiêu chuẩn ghép gan

* Nguyên lý

• Sóng cao tần phá hủy u và tổ chức xung quanh bằng nhiệt Khi nhiệt độ

lên trên 43C tế bào chết sau 30 giây, nhiệt độ lên 55C tế bào chết sau 1 giây,nhiệt độ 60C tế bào chết ngay lập tức Ở nhiệt độ 100C nước trong và ngoài

tế bào bắt đầu sôi Khi nhiệt độ lên trên 200C, các phân tử hydrocarbon bị bẻgãy khiến carbon bị giữ lại ở tổ chức

• Dòng điện xoay chiều được sử dụng có tần số 200 kHz đến 20 MHz.

Một mạch điện khép kín được tạo bởi nguồn phát, kim điện cực, người bệnh

và điện cực phân tán (grouding pads) Điện trở giữa đầu kim và mô trong cơthể có sự cách biệt rất lớn nên khi dòng điện xoay chiều đi qua, các ion liêntục và đập và bắn ra khỏi đầu kim với tốc độ cao và di chuyển trong mô xungquanh dẫn tới lực ma sát làm nóng tổ chức Nhiệt sinh ra được dẫn truyền vàocác tổ chức xung quanh đến khi cân bằng nhiệt Năng lượng càng cao, thể tích

tổ chức hoại tử càng lớn Tuy nhiên khi sử dụng dòng điện cường độ cao sẽlàm khô tổ chức quanh đầu kim nhanh chóng dẫn đến thu nhỏ thể tích mô bị

đốt Các tổ chức quanh đầu kim khi bị cháy và khô lại tạo ra CO2 sẽ đóng vaitrò như lớp cách điện làm giảm bề mặt điện cực tiếp xúc dẫn đến phải tăngcường độ dòng điện Do vậy nếu muốn thể tích đốt rộng cần điều chỉnh cường

độ phù hợp để đạt được nhiệt năng tối ưu và không gây đốt cháy quá mức

Hình 1.6 Sơ đồ giới thiệu hoạt động của dòng điện sóng cao tần [39]

A Mạch điện khép kín được tạo bởi nguồn phát, kim điện cực, người bệnh và

điện cực phân tán

B Khi dòng điện xoay chiều đi qua, các ion dao động làm nóng tổ chức

• Mục tiêu khi tiến hành kỹ thuật này là phá hủy được tổ chức ung thư

nhưng không gây tổn thương nhiều các tổ chức lân cận Để đạt được vùng rìakhối u an toàn và ngăn ngừa vi di căn, cần đốt rộng hơn rìa khối 0,5-1 cm.Nhiệt độ lý tưởng để phá hủy tổ chức ung thư dao động từ 50-100

Hình 1.7 Diện đốt phải có đường kính lớn hơn đường kính khối u 1cm [39]

* Các yếu tố ảnh hưởng kết quả điều trị gồm:

• Khi nhiệt độ lên quá 100C, sự than hóa xảy ra làm tăng kháng trở đột

ngột Kháng trở cao quanh đầu đốt khiến phải tăng cường độ dòng điện và cácbọt khí xuất hiện ở đầu kim sẽ ảnh hưởng tới dẫn truyền của dòng điện vàkhiến nhiệt khó lan tỏa trong khối u

• Sự dẫn truyền nhiệt: Càng xa đầu điện cực, nhiệt năng càng giảm.

Trong thực hành lâm sàng, một đầu đốt đơn cực có thể tạo được vùng hoại tử

có đường kính 1 cm

• Hiệu ứng tản nhiệt (Heat-sink effect): Khi u nằm gần mạch máu lớn,

hiệu ứng tản nhiệt xảy ra khiến vùng hoại tử nhỏ lại với hình dạng bất thường.Đối với các mạch máu nhỏ, hiện tượng tản nhiệt cũng xảy ra nhưng ít hơn,thành mạch máu nóng dần lên và xảy ra sự nút tắc các mạch máu nhỏ này

Hình 1.8 Hiệu ứng Heat-sink ở khối u cạnh mạch máu lớn [39]

• Cấu trúc khối u: bản chất và tính đồng nhất của khối u cũng ảnh hưởng

đến hiệu quả điều trị

* Cải tiến kĩ thuật:

• Để khắc phục nhược điểm của kim đốt ban đầu (kim đơn cực) chỉ thích

hợp với u nhỏ dưới 2 cm, ngày nay có nhiều cải tiến hơn về mặt kỹ thuật gồm:

• Kim đa cực nhiều đầu đốt, khi kim xòe ra các ngạnh bao trọn khối u,

tạo diện tích hoại tử đồng đều và rộng hơn dùng kim đơn cực

• Kim Cool-tip có kênh làm mát bên trong: một nhược điểm khi sử dụng

đốt nhiệt sóng cao tần là khi nhiệt độ cao sẽ có hiện tượng than hóa làm tăng

điện trở và không thể tăng cường độ cao hơn Để khắc phục nhược điểm này,các đầu đốt có kênh làm mát bên trong giúp đạt được diện tích hoại tử lớn hơn

Hình 1.9 Các loại kim đốt sóng cao tần

A Kim LeVeen đa cực nhiều đầu đốt

B Kim Cool-tip có kênh làm mát bên trong

• Bơm dùng dịch NaCl vào khối u trong khi đốt nhiệt: dung dịch NaCl

được dẫn qua đầu kim điện cực bằng hệ thống bơm tự động và rãnh dọc thânkim Dung dịch NaCl sẽ làm thay đổi tính dẫn điện của mô theo hướng đồngnhất hóa, cho phép làm tăng nhiệt lượng tạo ra Một tác dụng nữa là dịch nàylàm mát mô xung quanh đầu điện cực hạn chế hiện tượng carbon hóa và bayhơi Nhờ đó, bơm NaCl trước và trong khi đốt nhiệt đã làm tăng kích thướcvùng hoại tử giúp loại bỏ khối u hiệu quả hơn

* Chỉ định

• Có một khối u không quá 5 cm hoặc có không quá 3 khối u, kích thước

mỗi khối không quá 3 cm

• Xơ gan giai đoạn Child Pugh A hoặc B

• Phương pháp này thích hợp cả với người bệnh không thể phẫu thuật

được do kích thước, vị trí, số khối u, do chức năng gan còn lại không đảm bảohoặc có bệnh lý kèm theo

• Người bệnh UTBMTBG khối nhỏ trên nền gan xơ, đây là phương pháp

được áp dụng trong khi chờ ghép gan

• Với người bệnh có 2 khối ở 2 thùy gan, một bên phẫu thuật được, có

thể kết hợp phương pháp này ở bên còn lại để mở rộng chỉ định phẫu thuật

• Trên thực tế có thể tiến hành đốt sóng cả những khối u có kích thước

lớn hơn bằng cách đốt nhiều lần, đốt bằng nhiều kim đồng thời, hoặc đốt sóngcao tần phối hợp với các phương pháp khác như nút mạch hóa chất

* Chống chỉ định

• Chống chỉ định tuyệt đối: di căn ngoài gan, huyết khối tĩnh mạch cửa,

rối loạn tâm thần không phối hợp được, đang nhiễm trùng, khối u xâm lấnđường mật chính, rối loạn đông máu

• Chống chỉ định tương đối: khối u ở vị trí rốn gan nơi có nhiều nhánh

đường mật chính, các nhánh đường mật rất nhạy cảm với nhiệt độ vì thế nếuĐSCT có thể gây hẹp đường mật thứ phát hoặc rò mật, khối > 5 cm ở người xơgan nặng, có trên 4 tổn thương, bệnh lý nội khoa nặng, rối loạn đông máu nặng

• Các tổn thương nằm gần mạch máu lớn, tổn thương sát cơ hoành, sát

bao gan gần với các tạng rỗng vẫn có thể thực hiện việc đốt sóng cao tần vớicác kỹ thuật bổ sung như việc nút tắc tĩnh mạch cửa, bơm dịch ổ bụng haybơm dịch màng phổi

* Biến chứng

• Tỷ lệ tai biến nói chung dao động 2,2-10,6 % và tỷ lệ tử vong 0,3-1,4%

[40, 41] Chia thành 3 nhóm:

◦ Tai biến ngay sau thủ thuật (6-24h) gồm chảy máu ổ bụng, nhồimáu gan, tràn dịch màng phổi cần dẫn lưu, tràn máu màng phổi,viêm phúc mạc

◦ Tai biến sau thủ thuật (trong vòng 30 ngày): áp xe gan, rò đườngmật, thủng tạng rỗng

◦ Tai biến muộn gồm di căn theo vết kim, di căn ổ bụng

◦ Các biến chứng thường xảy ra khi khối u ở vị trí sát cơ quan haytạng lân cận

• Livraghi và cộng sự [42] nghiên cứu đốt sóng cao tần 1776 trường hợp

có 2 tử vong (0,11%), 27 biến chứng lớn (1,52%), biến chứng lớn gồm chảymáu ổ bụng, áp xe gan, thủng ống tiêu hóa, di căn theo đường chọc kim,biloma, nhồi máu gan, bỏng da, chảy máu màng phổi Tỷ lệ biến chứng di căntheo đường chọc được báo cáo chiếm 0,6% trường hợp [43]

* Tình hình nghiên cứu trên thế giới

Qua các nghiên cứu trong bảng trên, tỷ lệ sống thêm 4-5 năm đạt

38-67,9% Tỷ lệ tái phát tại chỗ dao động 4,6% đến 35%

+ So sánh RFA và phẫu thuật cắt gan đối với HCC:

• Khá nhiều nghiên cứu so sánh hiệu quả của RFA với phẫu thuật cắt gan

và chỉ ra thời gian sống thêm của bệnh nhân điều trị bằng RFA tương đươngphẫu thuật Một nghiên cứu ở Trung Quốc gần đây [5] so sánh RFA và phẫuthuật cắt gan đối với khối u gan < 5cm cho thấy: Thời gian sống thêm 1 năm,

2 năm và 4 năm của phương pháp đốt sóng cao tần và phẫu thuật lần lượt là95.8%, 82.1%, 67.9% và 93.3%, 82.3%, 64%, sự khác biệt là không có ýnghĩa thống kê Tỷ lệ biến chứng lớn liên quan đến thủ thuật ở nhóm phẫuthuật là 55% lớn hơn so với nhóm RFA (4%) Một số nghiên cứu hồi cứucũng cho thấy thời gian sống thêm ở nhóm RFA và phẫu thuật là tương đươngtrong điều trị UTBMTBG Montorsi và cộng sự [6] so sánh RFA và phẫuthuật ở bệnh nhân có UTBMTBG < 5cm thì thấy tỷ lệ sống thêm 4 năm tươngđương giữa 2 phương pháp trong khi đó, tỷ lệ tái phát tại chỗ của phươngpháp RFA cao hơn phẫu thuật (53% so vói 30%)

+ So sánh RFA với các phương pháp điều trị tại chỗ khác:

• PEI và RFA là hai phương pháp hủy u tại chỗ sử dụng rộng rãi nhất Có

một số nghiên cứu đã so sánh hiệu quả của hai phương pháp này và tất cả đềucho thấy RFA là phương pháp mang lại hiệu quả hoại tử hoàn toàn khối u caohơn với số lần thực hiện ít hơn [7, 44] Lencioni và cộng sự điều trị khối ukích thước < 5cm hoặc dưới 3 khối < 3cm bằng RFA hoặc PEI Sự hoại tửhoàn toàn khối u đạt được ở 91% số bệnh nhân với trung bình 1,1 lần RFA và

ở 82% bệnh nhân với trung bình 5,4 lần PEI và sự tái phát tại chỗ cũng thấphơn ở nhóm RFA so với PEI [44]

1.4.2 Can thiệp điều trị ung thư gan qua đường nội mạch

1.4.2.1 Nút mạch gan hóa chất (Transarterial chemoembolization-TACE)

* Khái niệm: TACE hay nút mạch gan hóa chất từ lâu đã được áp dụng

rộng rãi và trở thành một phương pháp điều trị thường quy đối với ung thưbiểu mô tế bào gan không thể phẫu thuật Thời gian sống thêm mà TACEmang lại đã được chứng minh trong nhiều nghiên cứu gấp hơn 2 lần so với chỉđiều trị hóa chất toàn thân và chăm sóc hỗ trợ TACE cũng được sử dụng là

phương pháp để giảm độ những khối u không thể cắt bỏ trở nên có thể phẫuthuật được.

* Nguyên lý : Trong khi nhu mô gan lành được cấp máu phần lớn

(70-80%) bởi tĩnh mạch cửa [45] thì khối u gan chủ yếu được cấp máu từ cácnhánh động mạch [46] Trong quá trình nút mạch, một ống thông được đặtvào nhánh động mạch cấp máu cho khối u (siêu chọn lọc) hoặc động mạchphân thùy chứa khối u (chọn lọc), sau đó hỗn dịch hóa chất - lipiodol sẽ đượcbơm vào khối u, tiếp đó một chất nút mạch (spongel) sẽ được bơm vào độngmạch để gây tắc nhánh mạch nuôi khối u Chính vì vậy TACE sẽ điều trị khốiUTBMTBG mà không làm ảnh hưởng đến nhu mô gan lành

Hình 1.10 Kỹ thuật nút mạch siêu chọn lọc

A Khối u gan tăng sinh mạch, catheter được luồn siêu chọn lọc đến động mạch nuôi u.

B Ảnh chụp single shot sau nút mạch: u lắng đọng hóa chất hoàn toàn, có trào ngược tĩnh mạch cửa quanh u.

* Các thử nghiệm lâm sàng:

• Đa số các UTBMTBG lúc mới chẩn đoán (khoảng 85%) không thể áp

dụng các phương pháp điều trị triệt căn như mổ cắt hoặc ghép gan hay cácphương pháp điều trị hủy u tại chỗ Trong khi đáp ứng của UTBMTBG vớihóa trị hoặc xạ trị còn hạn chế thì TACE trở thành phương pháp điều trị lýtưởng nhất Năm 2002, Llovet và cộng sự đã chỉ ra kết quả trong một nghiêncứu thử nghiệm lâm sàng so sánh TACE với điều trị hỗ trợ Nhóm TACE có tỷ

lệ sống thêm sau 1 năm và 2 năm lần lượt là 82% và 63%, cao hơn một cách có

ý nghĩa so với nhóm chỉ dùng các biện pháp điều trị hỗ trợ 63% và 27% [47].Sau đó có hàng loạt nghiên cứu khác cũng chỉ ra giá trị tăng thời gian sống thêmcho người bệnh UTBMTBG so với chỉ điều trị triệu chứng đơn thuần

• Về hóa chất nút mạch, trên thế giới có những tác giả sử dụng hỗn hợp

cả 3 loại hóa chất gồm cisplastin, mitomycin C và doxorubicin, trong khi cónhững tác giả sử dụng 2 loại hoặc đơn hóa chất Ở Bạch Mai chúng tôi sửdụng hóa chất nút mạch là Famorubicin Cho đến nay vẫn chưa có những thửnghiệm lâm sàng ngẫu nhiên tiến cứu so sánh tác dụng của các phác đồ hóachất khác nhau

* Chỉ định:

• Người bệnh ở giai đoạn trung bình (Barcelona B), có nhiều khối ung

thư nhưng chức năng gan và toàn trạng của người bệnh vẫn còn đảm bảo(Child- Pugh A-B, PS 0)

* Chống chỉ định

• Child Pugh C

• Thể trạng tồi (ECOG 3)

• Đã di căn ngoài gan

• Trước đây chống chỉ định cho những u gan đã có huyết khối tĩnh mạch

cửa nhưng một số nghiên cứu gần đây đã chỉ ra TACE cũng giúp cải thiệnthời gian sống thêm và triệu chứng lâm sàng ở bệnh nhân u gan đã có huyếtkhối tĩnh mạch cửa

* Biến chứng

• Đa số bệnh nhân có thể gặp hội chứng sau nút mạch gồm sốt, đau bụng,

buồn nôn

• Các biến chứng bao gồm: suy gan, chết, hội chứng não gan, áp xe gan,

viêm túi mật cấp, tổn thương phổi và chảy máu tiêu hóa, suy thận cấp…

• Một số biến chứng ít gặp khác: vỡ u gan, biloma, áp xe gan, nhồi máu gan.

1.4.2.2 Các vật liệu nút mạch mới

• Nút u gan bằng hạt vi cầu gắn hóa chất (Deb-TACE): cho phép tập

trung liều cao hóa chất vào khối u trong khi giảm liều trong máu tuần hoàn.Beads là các polymer có đặc tính sinh học như PVA (polyvinyl alcohol) đượcsulfonate hóa để gắn với hóa chất Chúng gây tắc các nhánh mạch nhỏ trongkhối u trong khi hóa chất được giải phóng tại chỗ một cách từ từ Về mặt hiệuquả lâm sàng, có một số nghiên cứu đã khẳng định sự hiệu quả và tính an toàncủa điều trị u gan bằng Deb-TACE Một nghiên cứu gần đây so sánh hiệu quảđiều trị của Deb-TACE và TACE thông thường thấy tỷ lệ khối u tiến triển sau12tháng thấp hơn ở nhóm điều trị bằng Deb-TACE [48] Nghiên cứu củaMalagari [49] trên 71 bệnh nhân có khối u gan kích thước trung bình 6,2 cmđược điều trị bằng Deb-TACE trung bình 2,7 đợt, thời gian theo dõi trung bình

23 tháng cho thấy tỷ lệ sống thêm sau 12 tháng là 97%, sau 24 tháng là 91%

• Nút u gan bằng hạt vi cầu phóng xạ (SIRT): Hoạt chất phóng xạ được

sử dụng là Y90, phát tia beta Các hạt này được đưa chọn lọc vào khối u quađường mạch máu dưới hướng dẫn của DSA, chúng phát liều phóng xạ tại chỗtiêu diệt tế bào u Phương pháp này đã được áp dụng nhiều năm trên thế giới

và mới được áp dụng tại Việt Nam khoảng 2 năm nay tại Bệnh viện Bạch Mai

và bệnh viện 108, đối tượng chủ yếu là những bệnh nhân UTBMTBG giaiđoạn vừa và muộn, UTBMTBG xâm lấn tĩnh mạch cửa khi mà các phươngpháp khác không thể áp dụng được, bước đầu đã cho những kết quả khá tốt

1.4.3 Hóa trị

Sorafenib là một chất ức chế nhiều men kinase đường uống

(multikinase inhibitor), nó biểu hiện tác dụng chống tăng sinh mạch bằngcách gắn vào các receptor của yếu tố phát triển nội mô mạch (vascularendothelial growth factor receptor - VEGFR) và yếu tố phát triển tiểu cầu(platelet-derived growth factor receptor - PDGFR) Gần đây 1 nghiên cứu thử

nghiệm lâm sàng có đối chứng phase III về sorafenib đã chứng minh hiệu quảtăng thời gian sống thêm, thời gian đến khi bệnh tiến triển ở các UTBMTBG giaiđoạn tiến triển [50] Chưa có bằng chứng rằng sorafenib có vai trò trong việcgiảm giai đoạn của bệnh nhân trước phẫu thuật vì tỉ lệ đáp ứng với sorafenib chỉkhoảng 3%.

1.4.4 Xạ trị ngoài

Việc sử dụng phương pháp xạ trị ngoài bị hạn chế do các tế bào gan

lành khá nhạy cảm với tia xạ do đó chỉ có thể xạ với liều tối đa 25-30 Gy, liềucao hơn có nguy cơ gây viêm gan do xạ trị [51]

Nói chung phương pháp này ít được sử dụng vì hiệu quả không cao.

1.4.5 Điều trị UTBMTBG bằng phương pháp phối hợp nút mạch gan hóa chất và đốt sóng cao tần

Mặc dù điều trị hiệu quả những khối u kích thước vừa và lớn (> 3 cm)

có thể thực hiện được bằng RFA, nguy cơ tái phát tại chỗ khá cao do khôngphá hủy được hoàn toàn khối u Tỷ lệ hoại tử hoàn toàn khi điều trị RFA vớicác u nhỏ đạt tới 90%, giảm xuống còn 71% đối với khối u có kích thước vừa

và chỉ 6% với khối u có kích thước lớn 6% [8] Trong 1 nghiên cứu khác [52]

ở 84 bệnh nhân điều trị bằng RFA, với thời gian theo dõi trung bình là 9 tháng

có khoảng 1/3 số bệnh nhân với khối u kích thước lớn hơn 3cm có tái phát tạichỗ mặc dù được điều trị bằng phương pháp "overlapping ablations" bao trùmkhối u với viền 1 cm bên ngoài Trong những trường hợp này điều trị phốihợp TACE và RFA là một lựa chọn tương đối tốt

* Nguyên lý:

+ Các khối u gan càng lớn mạch máu càng nhiều, vì vậy hiệu ứng

heat-sink khi đốt sóng cao tần càng lớn Thực hiện TACE trước RFA gây tắc các

mạch máu nuôi u và các nhánh tĩnh mạch cửa xung quanh dẫn đến làm giảmhiệu ứng tản nhiệt, tăng kích thước diện đốt của kim RFA.

Hình 1.11 Hiệu ứng tản nhiệt [53]

Hình ảnh 2 mạch máu lớn (vessels-V) bên trong khối u  gây hiệu ứng tản nhiệt làm nhiệt độ quanh các mạch này thấp hơn các vùng khác, gây ra vùng hoại tử không đều

+ Thứ hai, tác dụng của nhiệt sinh ra trong quá trình đốt sóng làm tăng

hiệu quả của hóa chất dùng trong TACE

+Thứ ba, TACE trước RFA có thể phát hiện và kiểm soát tốt những nốt

vệ tinh nhỏ quanh khối u [11, 54]

Hình 1.12 TACE kiểm soát tốt các nốt vệ tinh

A TACE giúp phát hiện nốt vệ tinh nhỏ cạnh khối u gan HPT VI

B, C: Sau nút mạch, cả khối u gan HPT VI và nốt vệ tinh ngấm

( Bệnh nhân Hồ Minh Đ; 32 tuổi; Mã BA150006431)

+ Thực hiện TACE trong một số trường hợp giúp làm giảm kích thước

khối u, do đó đốt sóng cao tần có thể kiểm soát u một cách hiệu quả hơn

Hình 1.13 Khối u giảm kích thước sau TACE

A Khối u trước TACE kích thước 34mm

B Sau TACE 1 tháng kích thước khối u còn 25mm, lắng đọng hóa chất toàn bộ

C sau TACE + RFA 6 tháng, khối u kích thước 21mm và diện tích vùng hoại tử là 32,5 mm, bao phủ toàn bộ khối u.

+ Mặt khác, một số khối u lớn sau nút mạch hóa chất không đọng thuốc

hoàn toàn, có thể kết hợp đốt sóng cao tần vào phần tổn thương chưa lắngđọng hoàn toàn lipiodol để đạt được sự hoại tử hoàn toàn khối u, kỹ thuật cóthể được thực hiện tốt dưới hướng dẫn của siêu âm, CT hay DSA [9]

Hình 1.14 Đốt sóng cao tần sau nút mạch dưới hướng dẫn CT/DSA

A Chọc kim vào trung tâm phần lắng đọng thuốc kém của khối u

sau nút mạch dưới hướng dẫn CLVT (BN Phan Văn T, mã BA 140230121)

B Chọc kim vào trung tâm phần lắng đọng thuốc kém của khối u sau nút mạch dưới hướng dẫn DSA (BN Bùi Tấn N, mã BA 140034662)

Kết quả một số nghiên cứu: Trong một nghiên cứu thử nghiêm lâm sàng

phase 3 ở Trung Quốc, sự kết hợp TACE/RFA đã được so sánh với mỗiphương pháp điều trị đơn thuần cho 291 bệnh nhân với khối u gan HCC kíchthước lớn hơn 3cm [10] với thời gian theo dõi trung bình 28,5 tháng, thời giansống thêm trung bình của nhóm điều trị kết hợp là 37 tháng, cao hơn một cách

có ý nghĩa so với phương pháp TACE đơn thuần (24 tháng) và RFA đơnthuần (22 tháng) Còn đối với các khối u kích thước dưới 3 cm, sự kết hợpTACE/RFA không đem lại lợi ích về thời gian sống thêm so với RFA đơnthuần [55-57] Trong nghiên cứu của Joong Woo Kim và cộng sự trong điềutrị u gan kích thước 2-3cm bằng RFA đơn thuần hoặc kết hợp với TACE, tỷ lệsống thêm sau 1 năm, 3 năm ở 2 nhóm lần lượt là 93%, 73% và 93%, 72% sựkhác biệt là không có ý nghĩa thống kê Tuy nhiên tỷ lệ tái phát tại chỗ trongphương pháp RFA đơn thuần cao hơn nhiều so với phương pháp kết hợp(41% so với 16%) [55]

Ở Việt Nam, cũng đã có nghiên cứu của Nguyễn Tiến Thịnh trên 224

bệnh nhân UTBMTBG tại bệnh viện 108 có khối UTBMTBG kích thước 8cm đã chỉ ra kết quả rất khả quan: tỷ lệ đáp ứng hoàn khối u sau điều trị 1tháng là 76,6%; tỷ lệ giảm AFP sau 1 tháng điều trị là 45,5 % Tỷ lệ giảmkích thước u sau 3 tháng điều trị là 70,2%; tỷ lệ tái phát tại chỗ trong 3 năm là17,4% và thời gian sống thêm trung bình là 19,2 tháng [58]

3-1.5 Phương pháp đánh giá hiệu quả điều trị UTBMTBG

Việc đánh giá chính xác hình ảnh u gan sau điều trị rất quan trọng nhằmxác định xem khối u đã được điều trị hoàn toàn chưa và có cần điều trị thêm

hay không Việc phát hiện sớm phần u còn sót lại hoặc tái phát u tại chỗ sauđiều trị TACE hoặc RFA rất quan trọng vì nếu phát hiện sớm có thể dễ dàngtiếp tục điều trị một cách thành công khối UTBMTBG Việc phát hiện muộndẫn đến điều trị tiếp tục trở nên khó khăn Phương pháp đánh giá hiệu quảđiều trị được sử dụng phổ biến nhất đối với UTBMTBG là xét nghiệm AFP

và chẩn đoán hình ảnh Trong đó, CLVT và chụp CHT là hai phương pháphình ảnh được sử dụng phổ biến nhất

1.5.1 Đặc điểm hình ảnh u gan sau nút mạch

* Trên hình ảnh CLVT:

• Đáp ứng hoàn toàn: toàn bộ khối u lắng đọng hóa chất nút mạch tăng

tỷ trọng trên CLVT trước tiêm, sau tiêm không ngấm thuốc

• Tổn thương u còn sót (viable tumor):Nếu có 1 phần khối u không lắng

đọng hóa chất gợi ý phần u còn sót Tuy nhiên cũng có thể là phần hoại tử củakhối u trước đó, vì vậy phải so sánh với phim chụp trước nút mạch và nếuphần tổ chức còn ngấm thuốc sau tiêm thì gợi ý một khối u còn sót (sự ngấmthuốc được định nghĩa là tăng hơn 20HU so với trước tiêm)

Hình 1.15 Đáp ứng của u gan sau nút mạch

A Hình ảnh u gan sau điều trị đáp ứng hoàn toàn trên CLVT

(BN Lý Tiến M; 54 tuổi, Mã BA 150801209)

B Hình ảnh u gan sau điều trị đáp ứng một phần trên CLVT

(BN Lê Văn Th; 68 tuổi; Mã BA 150003525)

• Một số hình ảnh có thể gặp sau TACE:

+ Thông động tĩnh mạch cửa: hình ảnh vùng hình chêm ngấm thuốc sớm

và không thải thuốc ở phía ngoại vi tổn thương

+ Cũng có thể thấy viền tổn thương viêm quanh u

+ Đôi khi có thể thấy các bóng khí trong khối u sau điều trị, cần phân biệt với áp xe, khối áp xe thường có tăng tưới máu ở thì động mạch quanh tổnthương và ngấm thuốc dạng viền sau tiêm

* Trên cộng hưởng từ:

• Đáp ứng hoàn toàn: giảm tín hiệu trên T2W, tăng trên T1W, không

ngấm thuốc sau tiêm

Hình 1.16 U gan đáp ứng hoàn toàn sau nút mạch trên CHT

Khối giảm tín hiệu trên T2W, tăng tín hiệu trên T1W và không ngấm thuốc sau tiêm (Bệnh nhân Nguyễn Hữu Ch; 69 tuổi; Mã BA 150003909)

• Phần u còn sót: biểu hiện tăng tín hiệu trên T2W, hạn chế khuếch tán

trên DWI và ngấm thuốc sau tiêm Cần lưu ý vùng tổn thương tăng tín hiệutrên T2W có thể là ổ chảy máu hoặc khối u còn sót hoặc tái phát Sau tiêm,nếu ổ tổn thương ngấm thuốc chứng tỏ phần u còn sót hoặc tái phát

• Các biến chứng của nút mạch có thể thấy gồm: nhồi máu gan, áp xe

gan, tổn thương túi mật, vỡ khối u, suy gan

1.5.2 Đặc điểm hình ảnh u gan sau nút mạch và đốt sóng cao tần

Diện đốt u phải vượt qua bờ khối u xấp xỉ 1 cm để được đánh giá là điều

trị đáp ứng hoàn toàn, sau đó khối được điều trị tại chỗ nếu thành công sẽgiảm dần kích thước theo thời gian.

* Trên hình ảnh CLVT:

• Tổn thương đáp ứng hoàn toàn: biểu hiện vùng giảm tỷ trọng trên

CLVT bao quanh toàn bộ khối u và không có ổ ngấm thuốc sau tiêm ở ngoại

vi cũng như trung tâm của tổn thương

• Tổn thương u còn sót: nếu có ổ ngấm thuốc sau tiêm chứng tỏ là phần u

còn sót hoặc tái phát

Hình 1.17 Đáp ứng của khối u sau TACE + RFA

A Khối u đáp ứng hoàn toàn sau TACE + RFA (Bệnh nhân Trần Xuân Đ; 57 tuổi; Mã BA 150000896)

B Khối u đáp ứng không hoàn toàn sau TACE + RFA (Bệnh nhân Bùi Tấn N; 61 tuổi; Mã BA 140034662)

• Một số hình ảnh khác có thể quan sát thấy trên CLVT:

+ Đôi khi quan sát thấy viền tăng tưới máu quanh tổn thương (viền ngấmthuốc mỏng-đồng đều bao quanh vùng đốt sóng, thường xuất hiện và mất đisau 1 tháng)

+ Shunt động tĩnh mạch cửa (vùng ngấm thuốc hình chêm ở ngoại vi) + Khí trong tổn thương: phân biệt áp xe gan (đau, sốt kéo dài, ngấmthuốc viền sau tiêm)

+ Đôi khi tổn thương tăng tỷ trọng trong vòng 1 tháng đầu do những ổ

chảy máu hoặc hoại tử đông Sau khoảng thời gian 3 tháng, tổn thương bắtđầu thu nhỏ dần về kích thước.

* Trên hình ảnh cộng hưởng từ:

• Một nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng CHT nhạy hơn CLVT trong việc

phát hiện sớm tổn thương tái phát tại chỗ hoặc nốt mới sau điều trị [59]

• Tổn thương đáp ứng hoàn toàn: diện đốt sóng thường giảm nhẹ tín

hiệu trên T2W và tăng trên T1W trước tiêm Đôi khi trên T2W thấy một viềntăng tín hiệu mảnh đó là viền phù quanh tổn thương

Hình 1.18 Hình ảnh u gan sau điều trị đáp ứng hoàn toàn trên CHT

(Bệnh nhân Hoang Văn Y; 65 tuổi; Mã BA 140024785)

• Tổn thương còn sót/tái phát đặc trưng bởi sự xuất hiện một viền dày

không đều hoặc một nốt tổn thương ở rìa vùng hoại tử tăng tín hiệu trên T2W,giảm nhẹ tín hiệu trên T1W, hạn chế khuếch tán trên DWI, ngấm thuốc sớmsau tiêm hoặc cũng có thể biểu hiện ngấm thuốc từ từ sau tiêm, tùy từng khối

u mà có thể biểu hiện thải thuốc thì tĩnh mạch

Đôi khi có thể thấy các bọt khí nhỏ trong diện đốt trong tháng đầu tiên [60]

Hình 1.19 Hình ảnh nốt tái phát ở rìa trên CHT Nốt tái phát ở rìa tăng tín hiệu ở rìa trên T2W, giảm tín hiệu trên T1W, ngấm thuốc mạnh sau tiêm (Bệnh nhân Đỗ Văn L, 56 tuổi, Mã BA 140043790).

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành tại khoa Chẩn đoán hình ảnh Bệnh viện

Bạch Mai từ tháng 06/2014 tới tháng 10/2015

2.2 Đối tượng nghiên cứu

* Tiêu chuẩn lựa chọn:

• Bệnh nhân được chẩn đoán xác định ung thư biểu mô tế bào gan theo tiêu chuẩn của Hội Gan mật châu Âu năm 2000 [61] và:

• Có từ 1 đến 2 khối u kích thước dưới 7 cm, trong đó có 1 khối u lớn

hơn 3 cm

• Không có huyết khối tĩnh mạch gan và tĩnh mạch cửa hoặc di căn ngoài

gan

• Giai đoạn bệnh: Barcelona giai đoạn A, B.

• Các khối u nằm ở vị trí an toàn cho RFA ( không nằm ở sát rốn gan và

cách đường mật chính dưới 5mm)

* Tiêu chuẩn loại trừ:

• Bệnh lý gan nặng (Child-Pugh C)

• Khối u gan thể lan tỏa, thể thâm nhiễm

• Rối loạn đông máu nặng (tiểu cầu < 50x109/ L, Prothrombin < 60%)

• Hội chứng não -gan, cổ chướng tái lập nhanh, chảy máu do giãn tĩnh

mạch thực quản- dạ dày

• Dị ứng với hóa chất, thuốc dùng trong khi đốt sóng cao tần và nút mạch

hóa chất

• Bệnh nhân không đến theo dõi định kì

• Trong đó chẩn đoán UTBMTBG ở bệnh nhân có yếu tố nguy cơ như nhiễm viêm gan B, viêm gan C và xơ gan, khối u gan > 2cm.

◦ AFP  400ng/ml: chỉ cần điển hình trên một phương pháp hình ảnh để chẩn đoán UTBMTBG.

◦ AFP <400ng/ml: cần hình ảnh điểnhình trên 2 phương pháp đề chẩn đoán UTBMTBG.

◦ Các phương pháp hình ảnh được chấp thuận: chụp CT hoặc chụp MRI có tiêm thuốc, chụp mạch.

◦ Khi khối u 1-2cm thì sinh thiết hoặc chọc hút kim nhỏ (FNA) để chẩn đoán.

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu

• Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng tiến hành tiến cứu

2.3.2 Cỡ mẫu

• Chọn mẫu không xác suất: mẫu mục đích

2.3.3 Công thụ thu thập thông tin và phương pháp thu thập thông tin

• Mẫu bệnh án nghiên cứu

• Hệ thống PACS lưu giữ hình ảnh chụp CLVT- CHT và chụp mạch nút

u gan, đốt sóng cao tần của bệnh nhân trước và sau điều trị

2.3.4 Kỹ thuật tiến hành

2.3.4.1 Phương tiện kỹ thuật

• Máy The New Cool-tip RFA System E Series 2011 sản xuất tại Mỹ

• Kim điện cực: kim Cool-tip đơn hoặc Cool-tip chùm hoặc đa kim.

• Tấm điện cực trung tính (Ground pad) diện tích 128cm2

• Máy siêu âm GE Volusion X8

• Máy cắt lớp vi tính 2 dãy Somatom Spirit (SIEMEN– Germany)

• Máy chụp mạch Allura XperFD20 (Philips - Holland)

• Kim chọc và ống mở động mạch 6F, catheter 5F, 3F

• Hóa chất chống ung thư Famorubicin 50mg, Lipiodol 10ml, Xenetic

3ml, Gelatin Sponge và các thuốc cấp cứu, giảm đau khác

Hình 2.1 Hệ thống máy The New Cool – tip

RFA System E serie [62]

Hình 2.2 Hệ thống làm mát của kim điện cực Cool - tip [62]

2.3.4.2 Đánh giá trước khi điều trị

* Khám lâm sàng:

• Hỏi tiền sử bệnh, khám toàn diện, thực hiện theo mẫu bệnh án thống nhất

• Đánh giá tổng trạng bệnh nhân theo chỉ số PTS:

* Cận lâm sàng: Xét nghiệm thường quy và kiểm tra mở rộng:

• Xét nghiệm máu:

◦ Công thức máu ngoại vi, tỷ lệ PT%

◦ Ure, creatinin, gluscose

◦ AST, ALT, bilirubin toàn phần

◦ Protein toàn phần, albumin, A/G

◦ HBsAg, Anti-HCV

◦ Định lượng AFP huyết thanh bằng phương pháp ELISA

• Chụp CLVT/CHT ổ bụng có tiêm thuốc: chụp gan 3 pha đánh giá hình

ảnh u gan về số lượng, kích thước, vị trí, tình trạng hệ thống mạch máu tronggan, shunt động – tĩnh mạch trong gan, xâm lấn, di căn

• Đánh giá di căn xa nhờ chụp XQ và xạ hình xương

2.3.4.3 Kỹ thuật nút mạch

• Chuẩn bị bệnh nhân

• Ngừng ăn trước can thiệp 6h

• Bệnh nhân được giải thích về phương pháp điều trị

• Đặt đường truyền tĩnh mạch

• Mắc monitor theo dõi huyết áp, nhịp thở, nhịp tim và điện tâm đồ

• Chuẩn bị máy DSA và các dụng cụ khác

• Sát khuẩn vùng chọc động mạch đùi, phủ toan vô khuẩn

• Gây tê tại chỗ bằng Lidocain 2% (4ml)

• Chọc động mạch đùi theo phương pháp Seidinger, luồn sheath 5F hoặc

6F vào động mạch đùi

• Luồn microcatheter 3F đồng trục chụp động mạch thân tạng, động

mạch mạc treo tràng trên, động mạch dưới hoành để tìm nhánh cấp máu chokhối u

• Luồn chọc lọc microcatheter 2.0 2.7F vào đến nhánh mạch phân thùy

chứa khối u (chọc lọc) hoặc đến nhánh mạch cấp máu cho khối u (siêu chọn lọc)

• Trộn hóa chất 1 lọ Famorubicin 50mg với 3ml thuốc cản quang

(Xenetic) và 1 lượng lipiodol vừa đủ 10ml hỗn dịch

• Bơm hỗn dịch vào khối u cho đến khi hối u ngấm đầy thuốc hoặc có

luồng trào ngược vào tĩnh mạch cửa

• Bơm tắc mạch bằng spongel hoặc không.

2.3.4.4 Kỹ thuật đốt sóng cao tần

Đốt sóng cao tần qua da (percutaneous radiofrequency

ablation-percutaneous RFA) được thực hiện sau TACE khoảng 1 tháng dưới hướngdẫn siêu âm đơn thuần, siêu âm phối hợp DSA hoặc CLVT Chúng tôi chọnthời gian sau nút mạch hóa chất là trong vòng 1 tháng vì điều kiện của bệnhnhân nói chung khó chấp nhận cả 2 thủ thuật trong thời gian ngắn, mặt khácdựa theo các nghiên cứu trước các tác giả cũng tiến hành trong khoảng thờigian dưới 1 tháng [66,67] và đạt được hiệu quả tốt

* Chuẩn bị bệnh nhân

• Bệnh nhân được giải thích về phương pháp điều trị

• Đặt đường truyền tĩnh mạch, lắp máy monitor theo dõi mạch, nhiệt độ,

huyết áp, SpO2

• Chuẩn bị máy RFA và các phương tiện khác

• Sát khuẩn vùng chọc kim.

• Dán 1 đến 2 pads tản nhiệt vào 2 đùi của bệnh nhân theo khuyến cáo

của nhà sản xuất với từng loại kim

• Vô cảm: tiền mê bằng Seduxen 10mg x 01 ống, tiêm tĩnh mạch kết hợp

gây tê tại chỗ bằng Lidocain 2% x 02 ống, theo cách tịnh tiến từng lớp vàođến bao gan

* Tiến hành

• Chọn kim đốt tùy theo kích thước phần cần đốt của u

• Các thông số thường dùng như sau: năng lượng 150-200 W; thời

gian đốt ít nhất là 10 phút, thường đốt trong 12-16 phút; nhiệt độ đích ítnhất phải quá 60 độ

• Chọc kim dưới hướng dẫn của siêu âm đơn thuần hoặc siêu âm phối

hợp CLVT hoặc DSA vào trung tâm khối u hoặc trung tâm vùng lắng đọngthuốc kém của khối u sau nút mạch

• Sau đó hệ thống đốt được bật trong khoảng 10-12 phút.

• Cuối cùng, đốt đường ra được thực hiện nhằm tránh chảy máu và tránh

tái phát u trên đường chọc, nhiệt độ đích để đốt đường ra là trên 85 độ

• Kết thúc thủ thuật.

• Có thể thực hiện RFA lần hai hoặc lần ba nếu cần

2.3.4.5 Theo dõi bệnh nhân

• Siêu âm kiểm tra ổ bụng ngay sau khi đốt sóng cao tần để đánh giá các

biến chứng ngay như: chảy máu dưới bao gan, chảy máu ổ bụng, tràn dịchmàng phổi

• Theo dõi các biến chứng nhẹ:

◦ Đau: Nếu bệnh nhân đau ít chỉ cần theo dõi, đau vừa và đau nhiềucần thuốc giảm đau Nếu không đỡ cần tìm nguyên nhân gây đau

và điều trị

◦ Sốt: sử dụng thuốc hạ sốt khi sốt > 38.5, nếu sốt quá 3 ngày cầntìm nguyên nhân (nhiễm khuẩn, áp xe gan …)

• Chụp XQ phổi đánh giá biến chứng tràn dịch, tràn khí màng phổi nếu

bệnh nhân có triệu chứng: khó thở, thở nhanh

• Siêu âm và chụp CLVT ổ bụng đánh giá các biến chứng sớm khi

bệnh nhân có triệu chứng đau kéo dài hoặc sốt kéo dài như: chảy máu ổ

bụng, viêm phúc mạc, áp xe gan, tụ máu dưới bao gan, thủng túi mật, thủngruột, thủng cơ hoành.

2.3.4.6 Đánh giá hiệu quả sau điều trị

• Chụp CLVT hoặc CHT sau 1 tháng điều trị RFA để đánh giá đáp ứng

của khối u, đánh giá phần u còn sót hoặc tái phát tại chỗ, đánh giá nốt mới.Xét nghiệm AFP đánh giá đáp ứng điều trị của khối u, xét nghiệm AST, ALT,Bilirubin đánh giá chức năng gan

• Nếu khối u được đánh giá là đáp ứng hoàn toàn dựa vào các đặc điểm

hình ảnh và xét nghiệm AFP, việc theo dõi định kì được thực hiện mỗi 2tháng bằng chụp CLVT/ CHT và xét nghiệm AFP, AST, ALT, bilirubin, đôngmáu cơ bản

• Nếu khối u còn sót, tái phát hoặc xuất hiện nốt mới thì tiếp tục điều trị

bằng RFA hoặc TACE kết hợp RFA đến khi đạt được sự hoại tử hoàn toànkhối u

• Kỹ thuật hình ảnh

◦ Chụp CLVT ổ bụng gan 3 pha: trước tiêm, động mạch (30s saukhi bắt đầu tiêm), tĩnh mạch (70s), thì muộn-sau 3phút (có thểthực hiện hoặc không)

◦ Hoặc chụp CHT gan mật các xung T2W, T1W in và phase, DWI, sau tiêm các thì động mạch, tĩnh mạch, thì muộn(có hoặc không)

out-• Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u với điều trị: Trước đây,việc đáp

ứng điều trị của khối u được đánh giá theo tiêu chuẩn RECIST (ResponseEvaluation Criteria in Solid Tumors) Tuy nhiên tiêu chuẩn này dựa chủ yếuvào việc giảm kích thước khối u sau điều trị Đối với u gan, đáp ứng của khối

u không chỉ dựa vào đặc điểm giảm kích thước sau điều trị mà còn phụ thuộcnhiều vào mức độ tăng sinh mạch của khối u, mặt khác có những phương

pháp điều trị tại chỗ như đốt sóng cao tần không những không làm giảm kíchthước khối u mà giai đoạn đầu sau khi đốt sóng cao tần khối u còn tăng kíchthước do phải đốt một diện rộng hơn để đảm bảo bao phủ được toàn bộ khối

u Chính vì vậy, gần đây, hiệp hội gan mật Mỹ (American Association for theStudy of Liver Diseases - AASLD) đã đề xuất 1 tiêu chuẩn cải tiến chính thứctiêu chuẩn RECIST, trong đó đánh giá đáp ứng điều trị dựa vào sự thay đổimức độ tăng sinh mạch của khối u, gọi là tiêu chuẩn RECIST cải biên(modified RECIST) [63] Những nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng tỷ lệ đáp ứngtheo mRECIST có mối tương quan chặt chẽ với thời gian sống thêm và nênđược sử dụng làm một tiêu chuẩn để đối chiếu đáp ứng khối u [64, 65]

Hình 2.3 Ước lượng kích thước phần còn sót của khối u

• Tiêu chuẩn mRECIST