(LUẬN án TIẾN sĩ) nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, vi khuẩn gây bệnh và biến đổi cytokine huyết thanh ở bệnh nhân viêm phổi cộng đồng nhập viện tại hải phòng

Tính nhạy cảm kháng sinh của các vi khuẩn gây VPCĐ cũng thay đổi theo địa dư, thời gian và mức độ nặng của bệnh viêm phổi: nghiên cứu tại châu Âu và châu Á cho thấy tỷ lệ Streptococcus

LÊ THỊ DIỆU HIỀN

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG,

VI KHUẨN GÂY BỆNH VÀ BIẾN ĐỔI CYTOKINE HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN VIÊM PHỔI CỘNG ĐỒNG NHẬP VIỆN TẠI HẢI PHÒNG

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2021

LÊ THỊ DIỆU HIỀN

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG,

VI KHUẨN GÂY BỆNH VÀ BIẾN ĐỔI CYTOKINE HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN VIÊM PHỔI CỘNG ĐỒNG NHẬP VIỆN TẠI HẢI PHÒNG

Chuyên ngành : Nội khoa Mã số : 9720107

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi với sự hướng dẫn khoa học của tập thể cán bộ hướng dẫn

Các kết quả nêu trong luận án là trung thực và được công bố một phần trong các bài báo khoa học Luận án chưa từng được công bố trong bất kỳ một công trình khoa học nào khác

Nếu có điều gì sai tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm

Tác giả luận án

Lê Thị Diệu Hiền

LỜI CÁM ƠN

Em xin trân trọng cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám đốc Học viện Quân Y, Phòng SĐH, các phòng ban, bộ môn và trung tâm khác của Học viện, các thầy

cô đã tạo điện kiện giúp đỡ em trong quá trình học tập và nghiên cứu

Em xin trân trọng cảm ơn hai Thầy hướng dẫn, PGS.TS Tạ Bá Thắng và PGS.TS Mai Xuân Khẩn, hai thầy đã tận tình hướng dẫn em trong suốt quá trình học tập nghiên cứu Em cũng xin cảm ơn tập thể lãnh đạo và nhân viên

Bộ môn - Trung tâm Nội hô hấp, bệnh viện Quân y 103, Học viện Quân y AM3 đã tạo điều kiện tốt nhất cho em trong quá trình học tập và nghiên cứu

Em xin trân trọng cảm ơn Đảng ủy, Ban giám hiệu Trường Đại học Y Dược Hải Phòng và Bệnh viện Đại học Y Hải Phòng; lãnh đạo bộ môn, thầy cô và các đồng nghiệp Bộ môn Nội; đồng nghiệp tại Khoa Hồi sức cấp cứu đã luôn chia sẻ động viên, hỗ trợ em rất nhiều về thời gian, tinh thần và những giúp đỡ quý báu trong quá trình học tập

Em xin trân trọng cảm ơn Đảng ủy- Ban lãnh đạo của Bệnh viện Hữu Nghị Việt Tiệp Hải Phòng và Khoa Nội 2 đã hết sức ủng hộ để em thực hiện luận án nghiên cứu Trân trọng cảm ơn các bệnh nhân nghiên cứu, đã cho phép sử dụng thông tin về sức khỏe để em được nghiên cứu phục vụ việc học tập

Lời cảm ơn sâu sắc nhất xin để dành tặng cho Cha mẹ và gia đình, họ hàng, bạn bè và những tình cảm rất chân thành đã luôn động viên là hậu phương

vững chắc, là nguồn động viên tuyệt vời cho em hoàn thành nghiên cứu

Nghiên cứu sinh

Lê Thị Diệu Hiền

MỤC LỤC

TRANG PHỤ BÌA LỜI CAM ĐOAN LỜI CẢM ƠN MỤC LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC BIỂU ĐỒ DANH MỤC HÌNH ẢNH

1.2 CĂN NGUYÊN VI KHUẨN VÀ TÌNH HÌNH ĐỀ KHÁNG

KHÁNG SINH CỦA VI KHUẨN GÂY BỆNH VIÊM PHỔI CỘNG ĐỒNG

12

1.2.1 Các căn nguyên vi khuẩn gây bệnh viêm phổi cộng đồng 12

1.3 VAI TRÒ CỦA MỘT SỐ CYTOKINE HUYẾT THANH

TRONG BỆNH VIÊM PHỔI CỘNG ĐỒNG

1.3.4 Vai trò của cytokine trong viêm phổi cộng đồng 36

1.4.1 Nghiên cứu về triệu chứng lâm sàng, đặc điểm vi khuẩn và tiên

lượng bệnh viêm phổi cộng đồng

40

1.4.2 Nghiên cứu biến đổi nồng độ cytokine huyết thanh 42 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 46

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu 46

2.2.1 Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và tính đề kháng

kháng sinh ở bệnh nhân viêm phổi cộng đồng do vi khuẩn

47

2.2.2 Đánh giá sự biến đổi nồng độ TNF-α, IL- 6, IL-10 huyết thanh

và mối liên quan với một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng

47

2.3.3 Cỡ mẫu 48

3.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ TÍNH ĐỀ

KHÁNG KHÁNG SINH CỦA VI KHUẨN Ở BỆNH NHÂN VIÊM PHỔI CỘNG ĐỒNG

69

3.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân nghiên cứu 69 3.1.2 Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân nghiên cứu 71 3.1.3 Kết quả điều trị của bệnh nhân nghiên cứu 78 3.1.4 Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân nghiên cứu 80 3.1.5 Đặc điểm vi khuẩn của bệnh nhân nghiên cứu 84 3.2 BIẾN ĐỔI NỒNG ĐỘ CYTOKINE HUYẾT THANH VÀ

MỐI LIÊN QUAN VỚI MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG Ở BỆNH NHÂN VIÊM PHỔI CỘNG ĐỒNG

92

3.2.1 Biến đổi nồng độ các cytokine huyết thanh 92 3.2.2 Liên quan giữa nồng độ các cytokine với triệu chứng lâm sàng 96

3.2.3 Liên quan nồng độ các cytokine với một số xét nghiệm cận lâm

sàng

101

3.2.4 Phân tích đa biến tình trạng tăng cytokine và các yếu tố tiền sử,

triệu chứng lâm sàng và tổn thương trên Xquang

106

4.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ TÍNH ĐỀ

KHÁNG KHÁNG SINH CỦA VI KHUẨN Ở BỆNH NHÂN VIÊM PHỔI CỘNG ĐỒNG

111

4.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân nghiên cứu 111 4.1.2 Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân nghiên cứu 114 4.1.3 Kết quả điều trị của bệnh nhân nghiên cứu 116 4.1.4 Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân nghiên cứu 118 4.1.5 Đặc điểm vi khuẩn của bệnh nhân nghiên cứu 120 4.2 BIẾN ĐỔI NỒNG ĐỘ CYTOKINE HUYẾT THANH VÀ

MỐI LIÊN QUAN VỚI MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG Ở BỆNH NHÂN VIÊM PHỔI CỘNG ĐỒNG

126

4.2.1 Biến đổi nồng độ các cytokine huyết thanh 126 4.2.2 Liên quan giữa nồng độ các cytokine với triệu chứng lâm sàng 128 4.2.3 Liên quan nồng độ các cytokine với một số xét nghiệm cận lâm

sàng

132

4.2.4 Liên quan giữa tình trạng tăng cytokine và các yếu tố tiền sử,

triệu chứng lâm sàng và tổn thương trên Xquang

139

KIẾN NGHỊ 142 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN

CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN

1 ATS American Thoracic Society

(Hiệp hội lồng ngực Mỹ)

2 AUC Area Under the Curve

(Diện tích dưới đường cong)

3 ARDS Acute Respiratory Distress Syndrom

(Hội chứng suy hô hấp cấp tiến triển)

4 A.baumannii Acinotebacter baumannii

5 ABR Antibiotic resistance (Đề kháng kháng sinh)

8 COPD Chronic Obstructive Pulmonary Disease

(Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính)

9 CRP C-Reactive Protein (Protein phản ứng C)

10 CURB -65 Confusion Ure Respiratory rate Blood pressure

Age 65 (thang điểm đánh giá mức độ nặng)

12 DNA Deoxyribonucleic acid

13 ESBL Extended-Spectrum Beta-Lactamase

(Beta- Lactamase phổ rộng)

15 GARP-VN Global Atmospheric Research Program Việt Nam

16 H.influenza Haemophilus influenza

17 ICU Intensive Care Unit (Đơn vị hồi sức tích cực)

19 K.pneumoniae Klebsiella pneumoniae

TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ

20 MIC Minimum Inhibitory Concentration

(Nồng độ ức chế tối thiểu)

21 MRSA Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus

(Tụ cầu kháng Methicilin)

22 M.pneumoniae Mycoplasma pneumoniae

23 PSI Pneumonia Severity Index

(Chỉ số viêm phổi nặng)

24 PCR Polymerase Chain Reaction

(Phản ứng khuếch đại gen)

25 P.aeruginosa Pseudomonas aeruginosa

26 PES P.aeruginosa, Enterobacteriaceae

extended-spectrum beta-lactamase-positive và methicillin

resistant S.aureus

27 RNA Ribonucleic acid

28 TNF Tumour Necrosis Factor (Yếu tố hoại tử u)

29 The NEJM The New England Journal of Medicine

30 S.pneumoniae Streptococcus pneumoniae

31 SOAR Survey of antibiotic resistance

32 S.aureus Staphylococcus aureus

33 VPCĐ Viêm phổi cộng đồng

DANH MỤC BẢNG

2.1 Thang đo kết quả test ELISA của IL-6, IL-10 và

cứu

70

3.3 Đặc điểm tiền sử điều trị kháng sinh và bệnh kết hợp 70 3.4 Triệu chứng cơ năng của bệnh nhân nghiên cứu 72 3.5 Triệu chứng toàn thân của bệnh nhân nghiên cứu ngày

vào viện

73

3.6 Triệu chứng thực thể hô hấp của bệnh nhân nghiên cứu

ngày vào viện

3.12 Một số đặc điểm cận lâm sàng theo nhóm tuổi 83

Bảng Tên bảng Trang

3.13 Kết quả phân lập vi khuẩn từ bệnh phẩm đờm 84 3.14 Kết quả phân lập vi khuẩn theo điểm CURB-65 86 3.15 Tính đề kháng kháng sinh của vi khuẩn gây bệnh 86 3.16 Thay đổi nồng độ các cytokine theo thời gian điều trị so

với nhóm chứng

92

3.17 Biến đổi giá trị trung bình cytokine huyết thanh theo

thời gian điều trị

93

3.18 Biến đổi nồng độ cytokine huyết thanh ngày thứ 7 so

với ngày thứ 1

94

3.19 Mối tương quan nồng độ giữa các cặp cytokine huyết

thanh nghiên cứu

95

3.20 Liên quan giữa thay đổi nồng độ các cytokine huyết

thanh ngày 1 với sốt

3.24 Liên quan giữa nồng độ các cytokine huyết thanh ngày

1 với kết quả điều trị

100

3.25 Liên quan giữa nồng độ trung bình các cytokine huyết

thanh ngày 1 với số lượng bạch cầu máu

101

3.26 Liên quan giữa nồng độ các cytokine ngày 1 với diện

tổn thương trên Xquang phổi

102

Bảng Tên bảng Trang

3.27 Liên quan giữa nồng độ cytokine huyết thanh ngày 1

với nhóm vi khuẩn

103

3.28 Liên quan giữa thay đổi nồng độ các cytokine huyết

thanh ngày 1 với các loại vi khuẩn phổ biến

104

3.29 Tương quan giữa nồng độ cytokine ngày 1 với nồng độ

CRP và PCT huyết thanh

105

3.30 Phân tích hồi quy logistic giữa giới, khạc đờm, đặc

điểm Xquang, xét nghiệm máu với tăng nồng độ

TNF-α huyết thanh

106

3.31 Phân tích hồi quy logistic giữa giới, khạc đờm, đặc

điểm Xquang, xét nghiệm máu với tăng nồng độ IL-6 huyết thanh

107

3.32 Phân tích hồi quy logistic giữa giới, khạc đờm, đặc

điểm Xquang, xét nghiệm máu với tăng IL-10 huyết thanh

108

3.33 Phân tích hồi quy logistic giữa nồng độ cytokine huyết

thanh, số lượng bạch cầu, diện tổn thương trên Xquang phổi, tràn dịch màng phổi với loại vi khuẩn Gram âm

109

3.34 Phân tích hồi quy logistic giữa nồng độ cytokine huyết

thanh, số lượng bạch cầu, diện tổn thương trên Xquang phổi, tràn dịch màng phổi, các vi khuẩn với tiên lượng bệnh nặng (CURB-65≥2 điểm)

110

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

3.1 Lý do vào viện của bệnh nhân nghiên cứu 71 3.2 Các biến chứng của bệnh nhân nghiên cứu 75 3.3 Phân bố điểm CURB-65 ở bệnh nhân nghiên cứu 76 3.4 Kết quả sau 1 tuần điều trị của bệnh nhân nghiên cứu 79 3.5 Kết quả phân lập vi khuẩn phân chia theo nhóm tuổi 85 3.6 Kết quả kháng sinh đồ của K.pneumoniae 87 3.7 Kết quả kháng sinh đồ của A.baumannii 88

3.9 Kết quả kháng sinh đồ của P.aeruginosa 90 3.10 Kết quả kháng sinh đồ của S.pneumoniae 91

DANH MỤC HÌNH ẢNH

1.3 Ảnh vi khuẩn Streptococcus pneumoniae 13

1.7 Ảnh vi khuẩn Acinetobacter baumannii 18

1.12 Nguyên lý phản ứng phát hiện cytokine 36 2.1 Kỹ thuật cấy phân vùng trên đĩa môi trường 55

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm phổi cộng đồng (VPCĐ) là một trong những bệnh nhiễm trùng đường hô hấp dưới có tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong cao trên toàn thế giới, đặc biệt

ở những người cao tuổi và mắc kèm theo các bệnh mạn tính Trên thế giới, mặc

dù đã có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị nhưng VPCĐ vẫn là một trong những nguyên nhân gây tử vong ngày càng tăng trong các bệnh nhiễm trùng từ năm 1990- 2012 [1] Ở Mỹ, tỷ lệ bệnh nhân (BN) VPCĐ nhập viện tăng từ 1525 ca/100.000 người dân năm 1998 lên 1667 ca/100.000 người dân năm 2005, trong đó 10 - 20% số BN phải điều trị tại các đơn vị hồi sức tích cực

và tỷ lệ tử vong trong vòng 30 ngày là khoảng 23% [2] Ở Tây Ban Nha, tỷ lệ VPCĐ là 1,6 - 2,6 ca/1000 người dân/năm, tỷ lệ tượng tự ở Phần Lan là 4,7 ca

và ở Anh là 9 ca Năm 2013, tỷ lệ VPCĐ phải nhập viện trong 1 năm theo một nghiên cứu tại Việt Nam là 0,81 ca/1.000 dân [3]

Hiện nay căn nguyên VPCĐ vẫn phổ biến do vi khuẩn, trong đó hàng đầu do

các vi khuẩn điển hình (Streptococcus pneumoniae và Heamophilus influenzae …)

Tuy nhiên có sự thay đổi về sự phân bố các vi khuẩn cũng như tính nhạy cảm kháng sinh theo địa dư, mức độ viêm phổi cũng như cơ địa bệnh nhân Các nghiên cứu

cho thấy ở những bệnh nhân VPCĐ nhẹ căn nguyên chủ yếu vẫn do Streptococcus

pneumoniae và vi khuẩn không điển hình, tỷ lệ gặp Staphylococcus aureus và vi

khuẩn gram âm rất thấp, ngược lại ở bệnh nhân VPCĐ nhập viện căn nguyên do

Staphylococcus aureus và vi khuẩn gram âm gặp chủ yếu [4] Tính nhạy cảm kháng

sinh của các vi khuẩn gây VPCĐ cũng thay đổi theo địa dư, thời gian và mức độ nặng của bệnh viêm phổi: nghiên cứu tại châu Âu và châu Á cho thấy tỷ lệ

Streptococcus pneumoniae đề kháng với penicillin và macrolide gia tăng theo thời

gian Tại Việt Nam, kết quả nghiên cứu của mạng lưới giám sát các căn nguyên kháng thuốc Châu Á (nghiên cứu ANSORP: Asian Network for Surveillance of Resistant Pathogens) cũng cho thấy tương tự: Tỷ lệ kháng penicillin cao: 61% năm

1996 và 50% năm 1998, 92% kháng penicillin năm 2001; đề kháng đối với

macrolide (96-97%) [5] Do vậy đánh giá tình trạng phân bố vi khuẩn và tính nhạy cảm kháng sinh của vi khuẩn trong VPCĐ vẫn luôn là vấn đề thời sự trên lâm sàng

Hải Phòng là thành phố trực thuộc trung ương, là tỉnh trung tâm của vùng duyên hải Bắc Bộ Bệnh viện Hữu Nghị Việt Tiệp-Hải Phòng là bệnh viện đa khoa trung ương thuộc tỉnh là tuyến cuối điều trị cho các tỉnh duyên hải Bắc Bộ Do vậy những bệnh nhân VPCĐ nhập viện điều trị thường đã qua điều trị ở các tuyến bệnh viện và rất đa dạng đối tượng BN Đã có một số nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và căn nguyên VPCĐ tại một số bệnh viện tại Hải Phòng, tuy nhiên chưa có nghiên cứu đi sâu về VPCĐ [6]

Đáp ứng viêm trong VPCĐ khác nhau ở mỗi cá thể, tùy thuộc vào nguyên nhân gây bệnh và mức độ nặng của bệnh Các cytokine có vai trò trung tâm trong đáp ứng viêm ở bệnh nhân VPCĐ Các cytokine Tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), Interleukine-6 (IL-6), Interleukine-10 (IL-10) có vai trò chủ yếu trong cơ chế viêm ở VPCĐ: TNF-α tham gia chủ yếu trong các chuỗi đáp ứng miễn dịch của cơ thể với mầm bệnh; IL-6 là một cytokine tiền viêm và IL-10

là một cytokine kháng viêm quan trọng nhất trong cơ viêm ở bệnh nhân VPCĐ

Sự thay đổi của các cytokine này có liên quan đến mức độ viêm phổi cũng như kết cục điều trị [7] Tuy nhiên kết quả về biến đổi của các cytokine huyết thanh còn khác nhau trong các nghiên cứu, và chưa có kết quả riêng về thay đổi các cytokine huyết thanh ở nhóm bệnh nhân VPCĐ do vi khuẩn Từ những lí do

trên chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng,

vi khuẩn gây bệnh và biến đổi cytokine huyết thanh ở bệnh nhân viêm phổi cộng đồng nhập viện tại Hải Phòng” với các mục tiêu sau:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và tính đề kháng kháng sinh của vi khuẩn ở bệnh nhân viêm phổi cộng đồng nhập viện tại Hải Phòng

2 Đánh giá biến đổi nồng độ TNF-α, IL- 6, IL-10 huyết thanh và mối liên quan với một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân viêm phổi cộng đồng nhập viện tại Hải Phòng

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 VIÊM PHỔI CỘNG ĐỒNG

1.1.1 Định nghĩa viêm phổi cộng đồng

Viêm phổi là tình trạng nhiễm trùng cấp tính của nhu mô phổi, vị trí tổn thương bao gồm phế nang, ống và túi phế nang, tiểu phế quản tận hoặc tổ chức kẽ của phổi BN có hội chứng đông đặc phổi và bóng mờ đông đặc phế nang hoặc tổn thương mô kẽ trên phim Xquang phổi Bệnh thường do vi khuẩn, virus, nấm

và một số tác nhân khác, nhưng không do trực khuẩn lao [8]

Hội Hô hấp Châu Âu (2011) định nghĩa VPCĐ như sau: là tình trạng nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới cấp tính trên một người không ở trong bệnh viện trước đó 14 ngày với triệu chứng ho và kèm một trong các biểu hiện sau:

hình mờ thâm nhiễm mới trên Xquang phổi, sốt trên 4 ngày, khó thở hoặc thở nhanh và không có các nguyên nhân nào khác có trước có thể giải thích các triệu chứng trên [9]

1.1.2 Dịch tễ viêm phổi cộng đồng

Trên thế giới: VPCĐ là một căn bệnh phổ biến ảnh hưởng đến khoảng 450 triệu người/năm và xảy ra ở tất cả các quốc gia, vùng lãnh thổ Đây là một trong những nguyên nhân chính gây tử vong khoảng 4 triệu ca/năm (chiếm khoảng 7% tổng số tử vong trên thế giới) Tỷ lệ tử vong cao nhất là ở trẻ em dưới 5 tuổi và người lớn >75 tuổi [10] Tỷ lệ VPCĐ khác nhau tùy theo khu vực, theo mùa và theo đặc điểm dân số Tại Mỹ tỷ lệ mắc VPCĐ hàng năm là 5 - 11/1.000 người dân, tỷ lệ này tăng cao hơn ở những người cao tuổi Vào năm 2006 đã có 1,2 triệu người phải nhập viện vì VPCĐ trong đó có 55.477 người đã tử vong

Sau đó 3 năm, theo nghiên cứu của tác giả Melonie H và cộng sự (CS) thì VPCĐ là nguyên nhân tử vong đứng thứ 8 tại Mỹ [11] Trong một nghiên cứu khác trên toàn nước Đức năm 2009, tỷ lệ nhập viện do VPCĐ là 2,96/1.000

người dân, tỷ lệ mắc cao hơn ở những BN trên 60 tuổi (7,65/1.000 người dân) [12] Chi phí ước tính hàng năm cho VPCĐ tại Đức là hơn 12 tỷ USD/năm [13]

Theo kết quả nghiên cứu của Derek C và CS trên 1339 BN VPCĐ thì có đến 13,5% BN được chăm sóc tại chuyên khoa hồi sức tích cực (Intensive Care Unit-ICU) và chiếm 42,9% tổng chi phí điều trị nội trú [14] Tỷ lệ mắc VPCĐ theo hình chữ U, nghĩa là nó phổ biến ở trẻ em dưới 5 tuổi và ở người lớn trên

65 tuổi Tỷ lệ này ở nam giới cao hơn nữ giới Trong một nghiên cứu hồi cứu của tác giả Forest W.A và CS được đăng tải năm 2012 khi so sánh tỷ lệ tử vong

do VPCĐ tại 3 khu vực (Bắc Mỹ, Châu Mỹ La Tinh và Châu Âu) cho thấy kết quả tương ứng là: 7,3%; 13,3% và 9,1%, sự khác biệt với p< 0,001 [15] Trong một nghiên cứu giám sát đa trung tâm đăng tải năm 2018, tỷ lệ VPCĐ ở Châu

Á mắc hàng năm ước tính là 16,9 ca/1.000 người và tỷ lệ này ở nam giới cao hơn nữ giới cho mọi lứa tuổi nhóm (15,6 so với 9,3 /1.000 người) Cũng trong nghiên cứu này, tỷ lệ mắc VPCĐ tại Nhật Bản là 3,4; 10,7; và 42,9/1.000 người/năm tương ứng nhóm tuổi 15 - 64 tuổi, nhóm 65 - 74 tuổi và nhóm ≥75 tuổi [16] Gánh nặng về bệnh VPCĐ ở các nước Đông Nam Á hàng năm cũng nhiều thách thức, tại Thái Lan tỷ lệ nhập viện do VPCĐ được báo cáo là 177 đến 580/100.000 người Tại Indonesia trong năm 1998 đến 1999 đã công bố tỷ

lệ mắc bệnh, tỷ lệ nhập viện và tử vong ở trẻ nhỏ (2 tuổi) lần lượt là 21.000, 5.300 và 3.300/100.000 trẻ em Một cuộc khảo sát khác ở Philippines được công bố tỷ lệ mắc tương tự: 10.500 trẻ bị viêm phổi, 6.100 trẻ phải nhập viện

và 90 trẻ tử vong/100.000 ca/ năm [17].

Tại Việt Nam: VPCĐ là một bệnh lý nhiễm khuẩn thường gặp nhất trong các bệnh nhiễm khuẩn trên thực hành lâm sàng, chiếm tỷ lệ khoảng 12% trong các bệnh lý hô hấp Năm 2014, tỷ lệ mắc VPCĐ ở nước ta là 561/100.000 người dân, đứng hàng thứ 2 sau bệnh tăng huyết áp và tỷ lệ tử vong VPCĐ là

1,32/100.000 người dân, đứng hàng đầu trong các nguyên nhân gây tử vong do nhiễm trùng đường hô hấp dưới [10] Tại khoa Hô Hấp bệnh viện Bạch Mai

theo thống kê từ 1996 - 2000 thì tỷ lệ bệnh VPCĐ chiếm 9,57%, đứng hàng thứ

tư sau các bệnh: bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (Chronic Obstructive Pulmonary Disease- COPD), lao, ung thư phổi [10] Môt nghiên cứu được công bố năm

2013 tại Khánh Hòa (Miền Trung Việt Nam), tỷ lệ tử vong của BN VPCĐ nhập viện là 9,8%/năm [3] Nghiên cứu gánh nặng bệnh tật toàn cầu năm 2013 cũng cho thống kê rằng VPCĐ là bệnh lý nhiễm trùng đường hô hấp dưới đứng hàng thứ 2 gây tử vong và làm giảm tuổi thọ [1] Các nghiên cứu đều cho thấy VPCĐ gây gánh nặng lớn có các quốc gia về tỷ lệ mắc bệnh, tỷ lệ tử vong và chi phí điều trị rất lớn

1.1.3 Cơ chế bệnh sinh viêm phổi cộng đồng

Ở người khỏe mạnh, các vi sinh vật sống cộng sinh tại đường hô hấp trên

có tác dụng bảo vệ cơ thể bằng cách cạnh tranh với các mầm bệnh về dinh dưỡng và tương tác với các thụ thể trên tế bào biểu mô phế quản Vi khuẩn gây bệnh có thể xâm nhập vào cơ thể con người qua đường hô hấp (do hít phải các loại vi khuẩn, virus gây bệnh tồn tại trong không khí hoặc trong các giọt bắn của người bệnh ho, hắt hơi ra môi trường; hoặc do hít phải mầm bệnh từ ổ nhiễm khuẩn ở vùng tai mũi họng, viêm xoang; các vi khuẩn kỵ khí thường xuất phát từ các kẽ răng và các mảng bám răng); vi khuẩn cũng có thể theo đường máu từ ổ nhiễm trùng ban đầu tới phổi, thường gặp phải sau nhiễm tụ cầu vàng, viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn, viêm tắc tĩnh mạch do nhiễm khuẩn và cũng có thể nhiễm khuẩn theo đường bạch huyết [8] Hệ hô hấp sẽ chống đỡ bằng cách xuất hiện các phản xạ thanh hầu đẩy căn nguyên ra ngoài bằng hắt hơi hoặc ho, đồng thời sản xuất các globulin miễn dịch, bài tiết các peptide có hoạt tính kháng khuẩn và ức chế sự gắn kết của các vi khuẩn lên bề mặt niêm mạc đường hô hấp Mức độ lây nhiễm phụ thuộc vào khả năng gây bệnh của vi khuẩn và sức chống đỡ của hàng rào bảo vệ: đó là hệ thống vi lông chuyển trên niêm mạc phế quản, chất nhầy và hệ thống miễn dịch bẩm sinh [8] Các vi lông chuyển

trên niêm mạc phế quản giúp làm sạch đường thở thường xuyên Chất nhầy tại niêm mạc phế quản làm ngưng kết các hạt bụi, vi khuẩn, virus và ngăn cản sự tiếp xúc với các chất kích thích với niêm mạc đường thở Hệ thống miễn dịch bẩm sinh cung cấp khả năng bảo vệ vật chủ ngay lập tức, thông qua tế bào và các phản ứng miễn dịch dịch thể Bản chất của phản ứng miễn dịch bẩm sinh phụ thuộc vào loại vi sinh vật, số lượng vi sinh vật, cũng như đường vào của vi sinh vật gây bệnh Các chất miễn dịch trung gian hòa tan của hệ thống miễn dịch bẩm sinh bao gồm bổ thể, protein phản ứng cấp và các cytokine có tác dụng tăng khả năng hoạt động của thực bào và kháng thể để loại bỏ mầm bệnh

ra khỏi cơ thể Protein phản ứng là các phân tử tăng cường khả năng chống lại nhiễm trùng và thúc đẩy quá trình sửa chữa tổn thương mô: bao gồm phản ứng

C protein (C Reaction Protein - CRP), các thành phần bổ thể và protein đông máu… [18], [19] Các thành phần tham gia miễn dịch tế bào bao gồm: Đại thực bào phế nang, tế bào lympho T hỗ trợ, tế bào lympho T ức chế, Một số bạch cầu (BC) lympho B chuyển dạng thành các tế bào ghi nhớ, mang ký ức miễn dịch để lần sau khi có sự xâm nhập của kháng nguyên tương tự sẽ có đáp ứng miễn dịch nhanh và mạnh hơn Các tế bào lympho T ức chế và lympho T hỗ trợ giúp điều hòa sản xuất kháng thể của các BC lympho B, các lympho T gây độc tế bào giúp phá hủy các tế bào mang kháng nguyên

Một loạt các cytokine tiền viêm, chống viêm tham gia vào việc điều chỉnh phản ứng viêm do nhiễm trùng tại nhu mô phổi Nồng độ của TNF-α, IL-6 và IL-10 phản ánh các phản ứng viêm và chống viêm tương ứng IL-6 được tiết ra bởi nhiều loại tế bào như tế bào lympho T, đại thực bào, tế bào nội mô và tế bào biểu mô Trong các phản ứng viêm, sự gia tăng nồng độ IL-6 đứng trước hầu hết các cytokine khác IL-10 là một cytokine chống viêm được sản xuất chủ yếu bởi BC đơn nhân và ở mức độ thấp hơn là tế bào lympho Th-2 IL-10

ức chế sự tổng hợp các cytokine tiền viêm và ngăn chặn sự trình bày kháng

nguyên [20] TNF-α được sản xuất bởi nhiều loại tế bào trong đó có đại thực bào phế nang hoạt hóa Các cytokine tiền viêm, các cytokine chống viêm, được tạo ra để điều hòa phản ứng viêm bằng cách ức chế thâm nhập và kích hoạt đại thực bào và BC đa nhân trung tính đến ổ viêm Sự cân bằng về nồng độ các yếu tố viêm và chống viêm cục bộ tại vị trí nhiễm khuẩn góp phần quan trọng là để bảo vệ cơ thể trong VPCĐ [21] Nồng độ các cytokine này trong máu tăng cao

và sự cân bằng về tỷ lệ nồng độ IL-6 và IL-10 cũng phản ánh mức độ trầm trọng của bệnh [22], [23]

1.1.4 Triệu chứng lâm sàng viêm phổi cộng đồng

1.1.4.1 Triệu chứng cơ năng và toàn thân

Triệu chứng của VPCĐ có thể khởi phát đột ngột cấp tính trong một vài ngày với các triệu chứng như sốt cao, sốt nóng liên tục hoặc rét run hoặc gai rét, mệt mỏi, chán ăn, nhức đầu, sụt cân, đau cơ, đau họng, buồn nôn

Triệu chứng hay gặp là sốt: sốt có thể thành cơn hoặc liên tục cả ngày, kèm theo rét run hoặc không rét run, có khi sốt nóng, nhiệt độ có thể đến tới 40- 41oC, nhưng cũng có trường hợp cũng chỉ sốt nhẹ Những trường hợp sốt nhẹ thường xảy ra ở những BN có sức đề kháng suy giảm như: suy giảm miễn dịch ở người già, trẻ nhỏ hoặc BN có các bệnh mạn tính kèm theo (ung thư, xơ gan, suy thận mạn…) Trường hợp VPCĐ do vi khuẩn Gram âm có các dấu hiệu sau: da tái lạnh, vã mồ hôi và sốc nhiễm khuẩn [8], [21] Triệu chứng ho gặp ở 80% trường hợp VPCĐ nhưng lại ít gặp ở những BN lớn tuổi, có bệnh lý nền kèm theo

Khạc đờm có thể có màu gỉ sắt, các trường hợp khác có màu vàng hoặc xanh, đôi khi khạc đờm như mủ, đờm có thể có mùi hôi hoặc thối Triệu chứng đau ngực kiểu màng phổi cũng thường gặp ở BN VPCĐ, thường đau ở vùng tổn thương, mức độ đau tùy từng BN, có khi đau rất dữ dội Những trường hợp VPCĐ nặng, ngoài các dấu hiệu trên, BN có thể có khó thở BN lớn tuổi thường

ít có biểu hiện triệu chứng hô hấp hơn so với người trẻ và các triệu chứng hô hấp thường không đầy đủ BN không có tình trạng sốt là một trong những yếu

tố tiên lượng tử vong cao nguyên nhân thường gặp do đáp ứng miễn dịch suy giảm Một số BN có thể có các triệu chứng khác như lo lắng, suy kiệt, suy nhược, hoặc có biểu hiện của bệnh lý nền nặng kèm theo [8], [24]

1.1.4.2 Triệu chứng thực thể

Triệu chứng toàn thân hay gặp là hội chứng nhiễm trùng cấp tính bao gồm:

Sốt (sốt cao đột ngột, đặc điểm là sốt nóng hoặc có thể khởi phát sốt rét run), môi khô, lưỡi bẩn…, ở trên BN suy giảm miễn dịch hoặc BN cao tuổi có thể triệu chứng không rầm rộ Triệu chứng khó thở với biểu hiện thở nhanh, tần số thở tăng trên 30 lần/phút là một trong những triệu chứng liên quan với tăng nguy cơ tử vong Ở người lớn tuổi, tần số thở tăng là dấu hiệu đầu tiên của VPCĐ, sau đó mới đến các triệu chứng lâm sàng khác xuất hiện như tím môi và đầu chi, nặng hơn nữa có thể suy hô hấp hoặc biểu hiện của sốc nhiễm khuẩn [24], [25]

Khám phổi có hội chứng đông đặc (rung thanh tăng, gõ đục, rì rào phế nang giảm, ran nổ) Có thể có dấu hiệu của tràn dịch màng phổi

Trường hợp viêm phổi nặng BN có tụt huyết áp, mạch nhanh nhỏ và có thể đi vào sốc rất nhanh Nếu BN có nhiễm khuẩn huyết kèm theo, khám sẽ thấy gan lách to, thường chỉ mấp mé bờ sườn [26], [27]

1.1.5 Triệu chứng cận lâm sàng viêm phổi cộng đồng

1.1.5.1 Xét nghiệm dấu ấn viêm

Ở BN VPCĐ, các xét nghiệm công thức máu số lượng BC, tỷ lệ % BC đa nhân trung tính, CRP, procalcitonin (PCT) có thể cung cấp thông tin về tình trạng viêm [28] Số lượng BC thường tăng, tỷ lệ BC đa nhân trung tính tăng, nhưng có trường BC đa nhân trung tính hợp giảm Số lượng BC ái toan tăng trong các trường hợp viêm phổi do ký sinh trùng hoặc hội chứng Loeffler Khi nồng độ CRP tăng thường là biểu hiện của hiện tượng viêm do nhiễm khuẩn:

đánh giá mức độ viêm cấp theo độ tăng nồng độ CRP huyết thanh chia ra làm

3 mức độ là mức độ nhẹ (0,5 - 4 mg/l), mức độ trung bình (4 - 20 mg/l), mức

độ nặng (trên 20 mg/l) [29]

Chỉ số PCT có độ nhạy cao nhưng độ đặc hiệu vừa phải trong phân biệt nhiễm khuẩn và nhiễm virus Mức tăng PCT có giá trị trong hướng dẫn chỉ định dùng kháng sinh: cân nhắc dùng kháng sinh ở BN viêm phổi khi PCT >0,25 ng/ml, chỉ định ngay khi PCT >0,5 ng/ml Sử dụng PCT trong chỉ định điều trị đã làm giảm việc sử dụng kháng sinh trung bình từ 8 xuống 4 ngày mà không

có sự gia tăng tử vong hoặc điều trị thất bại bên cạnh đó còn giúp tiết kiệm chi phí điều trị cho BN [30],[31], [32]

1.1.5.2 Xét nghiệm căn nguyên vi sinh

- Nuôi cấy phân lập xác định vi khuẩn: Nuôi cấy, phân lập, xác định vi khuẩn và làm kháng sinh đồ nhằm chẩn đoán xác định căn nguyên và đánh giá

độ nhạy cảm của vi khuẩn với các kháng sinh là xét nghiệm quan trọng trong chẩn đoán và điều trị VPCĐ Bệnh phẩm thường được lấy để làm xét nghiệm

là dịch tiết từ đường hô hấp dưới như dịch rửa phế quản, dịch hút qua nội khí quản hoặc đờm Đờm là bệnh phẩm thường được sử dụng để chẩn đoán căn nguyên gây VPCĐ và để chẩn đoán các trường hợp viêm phổi nhập viện điều trị [33], [34] Bệnh phẩm để nuôi cấy vi sinh cần được lấy, bảo quản đúng quy trình tránh bội nhiễm và cho kết quả sai lệch vì vi khuẩn hô hấp rất phức tạp

- Kỹ thuật chẩn đoán gián tiếp: Kỹ thuật xét nghiệm phát hiện kháng nguyên có thể được thực hiện trên các bệnh phẩm đường hô hấp trên là đờm, ngoài ra có thể tìm kháng thể trong huyết thanh của BN VPCĐ So với phương pháp nuôi cấy vi khuẩn, phân lập vi khuẩn bằng kỹ thuật xét nghiệm phát hiện kháng nguyên có nhiều ưu điểm hơn do ít bị ảnh hưởng của việc sử dụng kháng sinh trước khi lấy được bệnh phẩm và do kháng nguyên thường tồn tại một thời gian dài sau khi bắt đầu điều trị [34]

1.1.5.3 Xquang phổi

Tổn thương trên Xquang phổi của VPCĐ thường có hình mờ dạng tổn thương lấp đầy phế nang, hình mờ dạng thâm nhiễm có hoặc không có dấu hiệu phế quản khí (dấu hiệu phế quản hơi) Các hình ảnh tổn thương mờ có thể

là đám mờ phân bố theo phân thuỳ phổi hoặc theo thuỳ phổi, hay nốt mờ, khối

mờ [35] Chụp Xquang phổi có độ chính xác trong chẩn đoán VPCĐ là 75%

đối với đám mờ phế nang [30]

dưới phổi phải

*Nguồn: Bệnh nhân Lưu Thị Th

- Nghe phổi có tiếng thở bất thường và tiếng ran nổ

- Xquang phổi có hình ảnh thâm nhiễm mới

- BN biểu hiện bệnh ở ngoài môi trường bệnh viện (ở cộng đồng)

1.1.6.2 Chẩn đoán mức độ nặng và tiên lượng

Hai thang điểm PSI (Pneumonia Severity Index) và CURB-65 được sử dụng để đánh giá mức độ và tiên lượng nguy cơ tử vong ở BN VPCĐ Từ năm

1997 Fine M.J và CS công bố tác dụng của thang điểm PSI trên Tạp chí Y khoa Anh (The NEJM: The New England Journal of Medicine): cho thấy thang điểm này có giá trị tốt cho tiên lượng VPCĐ Sau đó thang điểm PSI được ứng dụng phổ biến để tiên lượng BN VPCĐ ở rất nhiều nước trên thế giới Thang điểm này không những ước đoán được tỷ lệ tử vong trong bệnh VPCĐ mà còn giúp tiên lượng BN với nhiều mức nguy cơ khác nhau [38]

Thang điểm CURB- 65 được xây dựng bởi Lim W.S và CS đánh giá thang điểm CURB-65 dựa vào các thông tin BN lúc vào viện đó là [39]:

Rối loạn ý thức (Confusion-C) Ure máu > 7 mmol/l (Urea-U) Nhịp thở (Respiratory Rate-R) ≥ 30 lần/phút, Tuổi ≥ 65 (65) Huyết áp tâm thu thấp <90 mmHg hoặc tâm trương thấp ≤ 60 mmHg (Blood Pressure- B)

Đánh giá Ý thức bằng thang điểm Abbreviated Mental Test (Mỗi câu hỏi trả lời đúng cho 1 điểm, tổng là 10 điểm), BN có điểm ≤ 8 điểm được coi như

là có rối loạn ý thức

Bảng 1 1 Thang điểm CURB-65

Ý nghĩa lâm sàng của thang điểm CURB-65: Tiên lượng tử vong trong 30 ngày ở BN có điểm số CURB-65 với tỷ lệ lần lượt là:

Thang điểm CURB-65 đơn giản, dễ nhớ, vì thế rất tiện dụng để sử dụng trong chẩn đoán mức độ nặng VPCĐ khi khám ban đầu tại phòng khám ngoại trú [39] Nghiên cứu cho thấy thang điểm này có giá trị tương đương điểm PSI trong việc phân loại BN vào các nhóm nguy cơ khác nhau, đồng thời là một thang điểm có độ nhạy và độ đặc hiệu cao để chẩn đoán mức độ nặng của VPCĐ [20], [39]

1.2 CĂN NGUYÊN VI KHUẨN VÀ TÌNH HÌNH ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH CỦA VI KHUẨN GÂY BỆNH VIÊM PHỔI CỘNG ĐỒNG

1.2.1 Các căn nguyên vi khuẩn gây bệnh viêm phổi cộng đồng

Vi khuẩn phân lập được trong nhiễm trùng đường hô hấp dưới thường gặp

là vi khuẩn ngoại bào, hay gặp nhất là Streptococcus pneumoniae (S.pneumoniae) sau đó là Heamophilus influenzae (H.influenzae), Staphylococcus aureus (S.aureus)

và Moraxella catarrhalis (M.catarrhalis) Virus có liên quan tới nhiễm trùng

đường hô hấp dưới tại cộng đồng lên tới 60% các trường hợp và 30% VPCĐ

Người cao tuổi có nguy cơ tăng nhiễm S.pneumoniae, virus và Chlamydia spp

Tỷ lệ phân lập được Enterobacteriacae tăng lên tới 25% trên nhóm BN trên 65

tuổi [40], [41]

Đặc điểm một số vi khuẩn thường gặp trong bệnh VPCĐ:

- Streptococcus pneumoniae

Khoảng đầu thế kỷ thứ 19, Leo Escolar là người đầu tiên phát hiện ra vi khuẩn gây bệnh viêm phổi Cùng thời điểm đó, George Sternberg ở Mỹ và Louis Pasteur ở Pháp cũng lần đầu tiên phân lập được vi khuẩn từ mủ của ổ áp

xe phổi (năm 1880) Vi khuẩn đã được phát hiện này là tác nhân quan trọng

gây bệnh viêm phổi nên thường được gọi là phế cầu (Pneumococcus) Phế cầu

là cầu khuẩn Gram dương, đứng thành đôi hình ngọn nến, hai mặt lõm quay

vào nhau, chúng có vỏ bao bọc thành từng cặp [33] S.pneumoniae là một trong

những vi khuẩn được nghiên cứu rộng rãi nhất kể từ lần phân lập đầu tiên vào năm 1881 Những nghiên cứu quan trọng về phế cầu khuẩn là hiệu quả điều trị của penicillin, vai trò của vỏ vi khuẩn trong việc chống lại sự thực bào, khả năng tạo ra kháng thể của polysaccharid, sự dung nạp kháng nguyên đặc hiệu hoặc không đặc hiệu trong đáp ứng miễn dịch và việc sử dụng vỏ polysaccharide là kháng nguyên để tạo ra vaccine [42] Phế cầu là vi khuẩn Gram dương, có vỏ bọc, kích thước 0,5 - 1,25 mm, đứng thành cặp đôi hoặc riêng lẻ hoặc thành chuỗi ngắn Cấu trúc vỏ polysaccarid khác nhau theo týp huyết thanh Có 84 týp huyết thanh, chỉ một số gây bệnh như týp 1, 3, 4, 6, 7,

8, 9, 12, 14, 19 và 23, trong đó týp 3 có độc tính cao nhất [43]

Hình 1.3 Ảnh vi khuẩn Streptococcus pneumoniae

Nguồn: Theo Lê Huy Chính (2012) [43]

Khả năng gây bệnh: S.pneumoniae thường cư trú ở vùng tỵ hầu của người lớn và trẻ nhỏ với tỷ lệ khá cao (40 - 70%) S.pneumoniae có thể gây nên bệnh viêm đường hô hấp, điển hình là viêm phổi Viêm phổi do S.pneumoniae

thường xảy ra sau khi đường hô hấp bị tổn thương do virus hoặc do hóa chất

Các týp thường gây bệnh là 1, 2, 3 đối với người lớn và 1, 6, 14 đối với trẻ em

Tuy vậy, ở các vùng khác nhau, các týp có thể thay đổi Ngoài ra, S.pneumoniae

còn gây viêm tai, viêm xoang, viêm họng, viêm màng não, viêm màng bụng, viêm màng tim, viêm thận, viêm tinh hoàn, nhiễm khuẩn huyết và rất thường gây viêm màng não ở trẻ em [43], [44]

Nhiều nghiên cứu về căn nguyên vi sinh trong VPCĐ cho thấy hầu hết căn

nguyên phát hiện được là vi khuẩn, trong đó S.pneumoniae chiếm 75% trong số

các tác nhân gây VPCĐ ở thời kỳ chưa có kháng sinh Gần đây S.pneumoniae chỉ

còn chiếm khoảng 5-15% căn nguyên phát hiện được ở Mỹ Một nghiên cứu năm

2007 ở Mỹ cho thấy tỷ lệ VPCĐ do S.pneumoniae chiếm 38/120 trường hợp

nhưng ở một số nước khác vẫn có tỷ lệ cao hơn [45], [46] Thực tế, tỷ lệ VPCĐ

do S.pneumoniae được cho là cao hơn các số liệu có từ nghiên cứu vì người ta cho rằng có nhiều BN VPCĐ do S.pneumoniae có kết quả nuôi cấy âm tính nhưng xét

nghiệm phản ứng khuếch đại gen (Polymerase Chain Reaction- PCR) dương tính

Trong khi đó ở BN VPCĐ có cấy máu dương tính S.pneumoniae thì đến 84% phân lập được S.pneumoniae [47] Ấn Độ là một trong các nước có tỷ lệ VPCĐ cao,

ước tính gánh nặng kính tế do VPCĐ hàng năm tại nước này chiếm khoảng 23%

so với gánh nặng do VPCĐ gây ra cho các nước toàn thế giới và 19% số BN

VPCĐ là mắc S.pneumoniae [48]

- Haemophilus Influenzae

H.influenzae được Richard Pfeiffer phân lập lần đầu tiên năm 1892 từ BN

cúm nên lúc đầu ông nhận định đây là căn nguyên gây bệnh cúm nên đặt tên

cho vi khuẩn này tên là Bacterium influenzae H.influenzae thuộc chi

Haemophilus Trong các Haemophilus spp thì H.influenzae là loài có vai trò

gây bệnh cho người quan trọng nhất và được quan tâm nghiên cứu nhiều nhất

Hình thể điển hình của H.influenzae là cầu trực khuẩn nhỏ, Gram âm Tuy nhiên

có thể gặp dạng trực khuẩn dài, mảnh vì vậy còn được gọi là vi khuẩn đa hình thái, thường có vỏ, không sinh nha bào [33]

Hình 1.4 Ảnh vi khuẩn Haemophilus Influenza

Nguồn: Theo Lê Văn Phủng (2012)[33]

H.influenzae thuộc loại vi khuẩn khó nuôi cấy, do đây là vi khuẩn khuyết

dưỡng, không phát triển được trên các môi trường nuôi cấy thông thường Môi trường nuôi cấy bắt buộc phải có đồng thời cả hai yếu tố X và V trên thạch sô-

cô-la giàu dinh dưỡng H.influenzae hiếu khí phát triển tốt hơn trong khí trường

có 5-10% CO2, trong khoảng nhiệt độ từ 23-39oC, nhiệt độ tối ưu là từ 35-37oC

Sau 24h nuôi cấy, sẽ xuất hiện khuẩn lạc khá to, dẹt, không màu hoặc màu xám nhạt, không làm đổi màu môi trường Vi khuẩn có thể gây nhiều bệnh khác nhau như viêm đường hô hấp trên (viêm thanh quản, viêm tai giữa, viêm xoang), viêm đường hô hấp dưới (viêm phế quản, VPCĐ), viêm màng não, nhiễm khuẩn huyết,

viêm màng trong tim, viêm khớp,… [33]

- Klebsiella pneumoniae

Klebsiella là vi khuẩn Gram âm thuộc họ vi khuẩn đường ruột phổ biến

nhất gây VPCĐ (1 - 5%) Nó có khả năng xâm chiếm bề mặt niêm mạc qua đường hầu họng gây ra những tổn thương tại chỗ như hoại tử tế bào, loét… hậu quả

là gây VPCĐ Klebsiella pneumoniae (K.pneumoniae) thường đứng thành đôi,

kích thước trung bình 0,3 - 1 μm x 0,6 - 6 μm; không có lông và do vậy không

có khả năng di động; có vỏ dày, kích thước có thể gấp 2 - 3 lần tế bào vi khuẩn

K.pneumoniae lên men nhiều loại đường thường có sinh hơi, oxydase (-), catalase

(+), citrat (+)… K.pneumoniae là trực khuẩn Gram âm cư trú bình thường

khoảng 35% trong phân và 5% trong vòm họng [49] Tỷ lệ VPCĐ do

K.pneumoniae 19,0% vào năm 2017 tại một số nước Đông Nam Á [40] Viêm

phổi do K.pneumoniae hay gặp nhất là ở những BN lạm dụng rượu hoặc BN

mắc bệnh đái tháo đường

Hình 1.5: Ảnh vi khuẩn Klebsiella pneumoniae Nguồn: Theo Đinh Hữu Dung (2012)[49]

Ở Đài Loan, các nghiên cứu gần đây đều cho thấy K.pneumoniae là tác

nhân chính gây VPCĐ có kèm theo nhiễm khuẩn huyết, chiếm 34,1% [50] Tỷ

lệ VPCĐ do K.pneumoniae ở Malaysia và Singapore là 29%, ở Thái Lan là 13

-18%, ở các nước Châu Á khác là 15% Trong khi đó, tỷ lệ này ở các nước

Châu Âu và ở Úc là dưới 1% [51] Trực khuẩn K.pneumoniae được xác định là

một trong những nguyên nhân phổ biến của tình trạng VPCĐ ở mức độ nặng, đặc biệt là trên BN bị suy giảm miễn dịch

- Staphylococcus aureus

S.aureus còn gọi là tụ cầu vàng được Louis Pasteur đã phân lập từ năm

1880 Tụ cầu vàng (nguồn từ tiếng Hy lạp staphyle nghĩa là chùm nho) là các cầu khuẩn Gram dương không tạo nha bào có đường kính khoảng 1μm, không

di động và sắp xếp theo mọi hướng và thường tạo thành cụm trông giống như chùm nho [33] Tụ cầu vàng là một trong những vi khuẩn thường gây bệnh nặng, tỉ lệ tử vong cao Tụ cầu vàng phát triển dễ dàng trên các môi trường nuôi cấy ở nhiệt độ 37°C Màu đặc trưng của các khuẩn lạc là màu vàng chanh, đôi khi có màu trắng như sứ hoặc màu trắng ngà Khả năng tan máu của vi khuẩn khi nuôi cấy cung cấp gợi ý quan trọng về tính chất của vi khuẩn [52]

Tụ cầu vàng thường ký sinh ở hốc tự nhiên như mũi họng và nếp gấp da, và thường gây bệnh cho người bị suy giảm sức đề kháng với nhiều bệnh khác nhau: nhiễm khuẩn ngoài da, nhiễm khuẩn huyết, VPCĐ, nhiễm độc thức ăn, viêm ruột cấp, nhiễm khuẩn bệnh viện… VPCĐ do tụ cầu vàng ít gặp, chỉ xảy

ra sau viêm đường hô hấp do virus hoặc sau nhiễm khuẩn huyết [52]

Hình 1.6 Ảnh vi khuẩn Staphylococcus aureus

Nguồn: Theo Lê Văn Phủng (2012)[33]

Hội Hô hấp Châu Âu và Hội Vi sinh lâm sàng và Bệnh truyền nhiễm Châu

Âu cho thấy tỷ lệ VPCĐ nhiễm S.aureus là 0 - 1% ở BN ngoại trú, < 4% ở BN

nhập viện, < 19% ở BN nhập viện tại khoa ICU và 7 - 29% ở BN cao tuổi nhập

viện Tụ cầu kháng methicillin (Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus -

MRSA) thường có các biểu hiện triệu chứng hô hấp rầm rộ, tiến triển nặng nhanh Nhìn chung, tỷ lệ tử vong liên quan đếnVPCĐ do tụ cầu thay đổi từ 20

- 75% [53] Ở Mỹ, viêm phổi do vi khuẩn tụ cầu vàng dẫn đến hơn 11.000 ca

tử vong mỗi năm (tỷ lệ tử vong 30 ngày là 46,9%), chi phí cho bệnh ước tính hàng năm là 14 tỷ USD [54]

- Acinetobacter baumannii

Hình 1.7 Ảnh vi khuẩn Acinetobacter baumannii

Nguồn:Theo Nguyễn Vũ Trung (2012)[55]

Acinetobacter baumannii (A.baumannii) là vi khuẩn được tìm thấy phổ

biến trong đất, nước và môi trường bệnh viện, chúng cũng dễ dàng được phân lập từ da, họng và nhiều dịch tiết của người khỏe mạnh và chúng cũng là tác

nhân gây nhiễm trùng ở người Về hình thể, A.baumannii là trực khuẩn, bắt màu Gram âm, thường đứng dạng đôi hoặc chuỗi ngắn khác nhau, A.baumannii thường không di A.baumannii là vi khuẩn hiếu khí tuyệt đối và mọc dễ dàng

trên các môi trường nuôi cấy thông thường, ở nhiệt độ từ 20 - 37oC [55]

A.baumannii bám vào các tế bào biểu mô của cơ thể người thông qua vỏ và pili

của vi khuẩn A.baumannii có vỏ lipopolysaccharide có hoạt tính mạnh kích

thích các tế bào BC có nhân điển hình và có tác dụng kích thích giải phóng các

cytokine, A.baumannii còn có gen traT có tác dụng giúp vi khuẩn tránh né được

phản ứng của huyết thanh, giúp nó vượt qua được hàng rào bảo vệ dễ dàng, enzyme lipase của vi khuẩn có khả năng phá hủy màng lipid của tế bào, giúp

nó có tính kỵ nước lớn hơn, điều này giải thích nó tồn tại được ở catheter và các thiết bị đặt nội khí quản [55]

A.baumannii chủ yếu gây viêm phổi nặng do thở máy trong bệnh viện và

thường liên quan đến sốc nhiễm khuẩn với tỷ lệ tử vong cao Tỷ lệ viêm phổi

do A.baumannii ở cộng đồng rất thấp chỉ từ 0,2 - 1% tại các nước Châu Âu, Hầu hết các BN bị VPCĐ do A.baumannii đều là nam, nghiện rượu và có tiền

sử hút thuốc lá nhiều hoặc viêm phế quản mạn tính BN phơi nhiễm nghề nghiệp

với silic hoặc kim loại cũng có liên quan đến viêm phổi do A.baumannii [55]

A.baumannii là vi khuẩn coccobacillus Gram âm đã được tổ chức y tế thế giới

đưa vào danh sách các nguyên nhân gây bệnh hàng đầu, một nhóm các vi khuẩn

có khả năng đe dọa lớn nhất đến tình trạng sức khỏe con người A.baumannii

có khả năng kháng thuốc tự nhiên, do khả năng tự thay đổi hình thái Bên cạnh

đó, nó còn có khả năng trốn hệ miễn dịch của cơ thể đồng thời một số cơ chế

kháng thuốc của nó cũng tương tự như K.pneumoniae bao gồm cơ chế thay đổi

enzyme aminoglycoside, kháng betalactamase [56]

- Pseudomonas aeruginosa

Hình 1.8 Ảnh vi khuẩn Pseudomonas aeruginosa

Nguồn: Theo Lê Văn Phủng (2012)[55]

Viêm phổi do Pseudomonas aeruginosa (P.aeruginosa) ở Anh chỉ chiếm

< 1%, ở Úc là 3,5%, ở các nước khu vực Châu Á cao hơn với tỷ lệ chung là 7%

[51] Năm 1872, bằng kính hiển vi quang học Schroeter đã phát hiện ra trong

mủ xanh gỉ đồng có những trực khuẩn Gram âm và ông đặt tên là Bacterium

aeruginosa (aeruginosa nghĩa là gỉ đồng) Năm 1900, Migula chuyển chúng

sang chi Pseudomonas, từ đó vi khuẩn mang tên Pseudomonas pyocyanae Đến

1952, trực khuẩn mủ xanh đã được thống nhất với tên khoa học là P.aeruginosa

Trực khuẩn mủ xanh bắt màu Gram âm, có thể hơi cong, hai đầu tròn, kích thước từ 0,5 - 1,0 μm x 1,5 - 5,0 μm, có một lông duy nhất ở một cực [57]

P.aeruginosa thường tồn tại nhiều và dai dẳng trong môi trường bệnh viện

Chúng có mặt ở nền nhà, giường, chăn, đệm, lavabo, tay nhân viên y tế, dụng cụ

y tế…Từ đó, vi khuẩn dễ lây lan, xâm nhập vào BN và gây bệnh P.aeruginosa là

vi khuẩn gây bệnh cơ hội nên trong những điều kiện nhất định chúng có thể

xâm nhập vào cơ thể và gây bệnh Vi khuẩn P.aeruginosa có các cơ chế đề

kháng nội tại, cơ chế tự thích nghi và cơ chế mắc phải, mà yếu tố chính của các

cơ chế này là sự hiện diện của betalactamase Sự thay đổi tính thấm màng tế bào do sự có mặt của hệ thống bơm tống máu, và sự đột biến của porin xuyên màng Hơn nữa, khả năng hình thành màng sinh học càng giúp cho sự tồn tại

của P.aeruginosa bền vững và làm cho khả năng điều trị ngày càng gặp khó

khăn [58], [59]

- Các loại vi khuẩn không điển hình

+ Chlamydia pneumonia (C.pneumonia), Mycoplasma pneumoniae (M.pneumoniae), Legionella pneumophila, Chlamydia psittaci và Coxiella burnetii là các vi khuẩn không điển hình Chúng có đặc điểm chung là cấu trúc

vách không hoàn chỉnh, khó nuôi cấy và phân lập theo các quy trình vi sinh thông thường Tỷ lệ VPCĐ do vi khuẩn không điển hình dao động từ 18 - 41%

ở Mỹ, 22 - 29% ở Châu Âu và 26% ở Châu Á [51] C.pneumoniae và

M.pneumoniae thường gây VPCĐ mức độ nhẹ ở người trẻ tuổi, tuy nhiên có

thể gây VPCĐ mức độ nặng ở người già trên 70 tuổi [60] Một nghiên cứu được

thực hiện tại 12 cơ sở y tế của Châu Á cho thấy, 16,7% nhiễm C.pneumoniae

và 3,6% nhiễm M.pneumoniae phải điều trị tại khoa ICU Tỷ lệ nhiễm các loại

vi khuẩn không điển hình cũng khác nhau giữa khu điều trị nội trú, điều trị tích cực và điều trị ngoại trú [60]

M.pneumoniae là một mầm bệnh hàng đầu gây ra VPCĐ ở trẻ em Độc

tính của vi khuẩn thể hiện qua các biểu hiện của hội chứng suy hô hấp mắc phải

ở cộng đồng (ARDS:Acute respiratory distress syndrome) sau khi nhiễm vi

khuẩn M.pneumoniae Ở các BN xuất hiện hội chứng ARDS, nồng độ TNF-α

và IL-6 trong dịch rửa phế quản phế nang cao hơn đáng kể ở các trường hợp

viêm phổi không do M.pneumoniae Độc tố có tương quan thuận với mức tăng của nồng TNF-α trong các trường hợp viêm phổi do M.pneumoniae Thử

nghiệm in vitro cho thấy độc tố gây ra tăng số lượng đại thực bào tiết ra

TNF-α Thử nghiệm in vivo cho thấy rằng việc giảm nồng độ TNF-α đã giảm được một phần cảm ứng qua trung gian độc tố của quá trình xâm nhập tế bào viêm

và tiết chất nhầy trong phổi chuột thực nghiệm [61], [62]

1.2.2 Các phương pháp phát hiện vi khuẩn

Để chẩn đoán nguyên nhân VPCĐ cần sử dụng các kỹ thuật xét nghiệm

Các kỹ thuật xét nghiệm này được chia thành 2 nhóm:

+ Các kỹ thuật chẩn đoán trực tiếp bao gồm: nhuộm Gram, nuôi cấy

phân lập định danh vi khuẩn từ mẫu bệnh phẩm, phát hiện vật liệu di truyền của

vi khuẩn hoặc virus bằng kỹ thuật PCR

- Nhuộm Gram: Nhuộm Gram là một trong những kỹ thuật cơ bản và

quan trọng nhất trong phân tích vi khuẩn ở giai đoạn đầu nhằm định hướng sơ

bộ vi khuẩn có trong mẫu đờm dựa vào tính chất bắt mầu Gram và hình thể của chúng Đây là xét nghiệm đơn giản, dễ làm và có kết quả nhanh hơn các xét nghiệm chẩn đoán khác, được sử dụng trong chẩn đoán VPCĐ để làm tăng độ chính xác của chẩn đoán và tiết kiệm chi phí Mẫu bệnh phẩm đờm đạt tiêu chuẩn trong nhuộm Gram là mẫu đờm được khạc trực tiếp vào lọ vô khuẩn, hoặc lấy qua sonde hút), khi soi sẽ có <10 tế bào biểu mô và ≥ 25 BC đa nhân trung tính trên vi trường 40X [33]

- Nuôi cấy, phân lập: xác định vi khuẩn và làm kháng sinh đồ nhằm chẩn

đoán xác định căn nguyên và đánh giá độ nhạy cảm của vi khuẩn với các kháng

sinh là xét nghiệm quan trọng trong chẩn đoán và điều trị VPCĐ Cấy đờm có

độ nhạy không cao, dao động từ 20 -79% (trung bình là 56%) tùy từng nghiên cứu Một số biện pháp đã được gợi ý làm để tăng độ nhạy và độ đặc hiệu của cấy đờm trong chẩn đoán VPCĐ như làm sạch mẫu đờm bằng nước muối trước khi nhuộm soi, so sánh kết quả nhuộm Gram với nuôi cấy, sử dụng phương pháp cấy đờm định lượng [33], [63]

- Kỹ thuật PCR: Hiện nay kỹ thuật PCR ngày càng phổ biến trong xác

định căn nguyên gây VPCĐ vì nó cho phép phát hiện nhanh một số lượng acid nucleic từ tất cả các tác nhân gây viêm phổi, ít bị ảnh hưởng bởi việc dùng kháng sinh trước đó và cho kết quả rất nhanh Kỹ thuật real time PCR có nhiều ưu điểm:

(1) độ nhạy và độ đặc hiệu cao, (2) thời gian trả kết quả ngắn, (3) sử dụng trực tiếp các mẫu bệnh phẩm lâm sàng, (4) có thể xác định và phát hiện được tác nhân kháng thuốc và (5) đo được tải lượng của vi sinh vật Tuy nhiên, cả PCR thường và Realtime PCR khó xác định được loài vi khuẩn có hạn chế là không cho biết được mức độ kháng thuốc kháng sinh của vi khuẩn [63]

- Các kỹ thuật chẩn đoán gián tiếp: các kỹ thuật miễn dịch giúp phát hiện

kháng nguyên và kháng thể tương ứng của vi khuẩn hoặc virus trong các mẫu bệnh phẩm Xét nghiệm phát hiện kháng thể được sử dụng để chẩn đoán nhiễm virus đường hô hấp và các vi khuẩn không điển hình Các kỹ thuật được sử dụng phát hiện các kháng thể trong chẩn đoán VPCĐ gồm kỹ thuật cố định bổ thể, miễn dịch huỳnh quang gián tiếp, miễn dịch có gắn men gián tiếp Độ đặc hiệu của kỹ thuật chẩn đoán bằng huyết thanh học rất cao nhưng độ nhạy thì ở mức trung bình

Riêng đối với Legionella, xét nghiệm huyết thanh học không được sử dụng để

chẩn đoán vì kháng thể của loại vi khuẩn này thường xuất hiện muộn sau 3 tuần, thậm chí có thể tới 10 tuần và những người sống trong vùng dịch tễ đều có nồng

độ kháng thể cao trong máu [33], [34]

1.2.3 Tình hình đề kháng kháng sinh của vi khuẩn

1.2.3.1 Cơ chế đề kháng kháng sinh của vi khuẩn

Có rất nhiều cách để vi khuẩn làm mất tác dụng của thuốc kháng sinh Ở những chủng vi khuẩn khác nhau, sự đề kháng với một loại kháng sinh có thể

do một hoặc nhiều cơ chế khác nhau

- Vi khuẩn sản xuất enzyme làm phá huỷ thuốc: Đây là cơ chế đề kháng thông thường qua trung gian của Plasmid Ví dụ điển hình là các vi khuẩn tạo được enzyme betalactamase gây nên sự phân hủy với các kháng sinh beta lactam, như các penicillin và cephalosporin [33], [64], [58]

- Sự thay đổi của vị trí gắn trên màng tế bào: vi khuẩn biến đổi thụ thể

(receptor) giảm khả năng gắn vào màng tế bào của thuốc kháng sinh: bằng quá trình phosphoryl hóa, adenyl hóa được mã hóa bởi plasmid và acetyl hóa Các enzyme thay đổi này làm vi khuẩn trở nên đề kháng với thuốc kháng sinh, điển hình là sự đề kháng với nhóm thuốc aminoglycoside, erythromycin Đề kháng với rifampin do thay đổi một aminoacid trên tiểu đơn vị beta của enzyme Ribonucleic acid (RNA) polymerarase phụ thuộc deoxyribonucleic acid (DNA) làm thay đổi sự gắn rifampin vào enzyme này; tương tự sự thay đổi các protein enzyme transpeptidase làm cho vi khuẩn đề kháng với các penicillin Sự đề kháng với sunfonamid và trimethoprim cũng tương tự do sự biến đổi của phân

tử enzyme nên sunfonamid không được nhận vào phản ứng để tổng hợp acid folic [33], [64], [58]

- Giảm tính thấm ở màng nguyên tương: là do sự mất hoặc thay đổi hệ thống vận chuyển ở màng nguyên tương Sự đề kháng này gặp ở các kháng sinh như các thuốc thuộc nhóm beta lactam, chloramphenicol, quinolon, tetracyclin

và trimethoprim [33], [64], [58]

- Bơm ngược thuốc ra bên ngoài: Các thuốc kháng sinh ức chế tổng hợp protein phải đi qua màng tế bào và tập trung ở trong tế bào với nồng độ đủ để

ức chế tổng hợp protein Nhiều vi khuẩn Gram dương và Gram âm hình thành

ở màng nguyên tương các protein tải có tác dụng bơm ngược (efflux bump) thuốc ra bên ngoài nhanh hơn là lượng đi vào Do vậy nồng độ thuốc bên trong rất thấp nên không ngăn cản được tổng hợp protein của vi khuẩn Cơ chế này gặp nhiều vi khuẩn đề kháng với các kháng sinh macrolide, tetracycline [33], [64], [58]

- Tăng sản xuất một enzyme để bù lại lượng enzyme bị bất hoạt: Cơ chế này liên quan đề sự sản xuất gia tăng số lượng enzyme như vi khuẩn đề kháng với trimethoprim do sự tăng sản xuất enzyme DHFR hoặc sự tạo thành một enzyme mới có ái lực mạnh hơn với một cơ chất khác so với thuốc như trong trường hợp đề kháng với sunfonamid [33], [64], [58]

1.2.3.2 Tình hình đề kháng kháng sinh của một số vi khuẩn

Vấn đề kháng kháng sinh đã được công nhận là vấn đề sức khỏe toàn cầu

Do đặc điểm dịch tễ học phức tạp của đề kháng kháng sinh (Antibiotic resistance-ABR), cộng đồng quốc tế ủng hộ mạnh mẽ việc triển khai các hệ thống giám sát tổng hợp ở cấp quốc gia, cấp khu vực và toàn cầu Tại Việt Nam, chính phủ nhận thấy ABR thể hiện rủi ro đa chiều và mối đe dọa đối với sức khỏe, thương mại, nền kinh tế và sự phát triển bền vững của đất nước [65]

Tác nhân vi sinh gây bệnh trong VPCĐ ít khác biệt trên phạm vi toàn cầu

Trong các tác nhân gây VPCĐ, có khoảng 6% là các vi khuẩn đa kháng thuốc

Vi khuẩn đa kháng thuốc thường gặp nhất là S.aureus và P.aeruginosa Nghiên

cứu gần đây của Châu Âu cho thấy có đến 3,3 - 7,6% căn nguyên đa kháng

phân lập được từ các ca VPCĐ, trong đó phổ biến nhất là MRSA P.aeruginosa

không phải căn nguyên gây VPCĐ thường gặp nhưng ở những BN VPCĐ phải

điều trị tại các khoa hồi sức tích cực thì P.aeruginosa chiếm 1,8 - 8,3% và tỷ lệ

gây tử vong là 50 - 100% [10] Theo báo cáo của các nhà khoa học tại trường đại học Diponegoro University Indonesia (2012) về tỷ lệ kháng thuốc là phổ

biến ở các nước Đông Nam Á nhận thấy S.pneumoniae có tỷ lệ kháng khá cao