(LUẬN án TIẾN sĩ) đánh giá kết quả điều trị ung thư lưỡi giai đoạn t1 2n1m0 bằng phẫu thuật kết hợp hóa xạ trị đồng thời

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT CT Computed tomography Cắt lớp vi tính cT1-2N1M0 Giai đoạn lâm sàng T1-2N1M0 DFS Disease free survival Sống thêm không bệnh DOI Depth of invasion độ xâm lấn sâu EOR

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

Người hướng dẫn khoa học

1

PGS.TS Lê Văn Quảng

2

TS.BS Nguyễn Phi Hùng

L I CẢM ƠN

Tôi xin trân trọng cảm ơn Giáo sư, tiến sỹ Trần Văn Thuấn, Thứ trưởng Bộ Y tế; Chủ nhiệm bộ môn Ung thư - Trường Đại học Y Hà Nội, người thầy đã giúp đỡ, tạo điều kiện cho tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận án

Tôi xin trân trọng cảm ơn Phó giáo sư, tiến sỹ Lê Văn Quảng, Giám đốc Bệnh viện K, Phó chủ nhiệm Bộ môn Ung thư – Trường Đại học Y Hà Nội, người thầy đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ, đóng góp cho tôi nhiều kiến thức quí báu để hoàn thành luận án này

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Tiến sỹ Nguyễn Phi Hùng, những người thầy đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tôi hoàn thành luận án này

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám đốc Bệnh viện K, Ban Giám hiệu,

Bộ môn Ung thư, Phòng Quản lý sau đại học - Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình thực hiện luận án

Tôi xin chân thành cảm ơn Khoa Ngoại Đầu Cổ, Khoa Xạ Đầu cổ, Xạ tổng hợp Tân Triều, khoa Nội 1, khoa Nội 4 phòng Kế hoạch tổng hợp - Bệnh viện K đã giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện luận án

Trân trọng biết ơn cha, mẹ, vợ, các con và gia đình những người luôn bên tôi động viên, chia sẻ khó khăn và dành cho tôi những điều kiện thuận lợi nhất

Hà Nội, ngày 10 tháng 2 năm 2022

inh Xuân Cường

L I CAM OAN

Tôi là: inh Xuân Cường nghiên cứu sinh khóa 34 Trường Đại học Y

Hà Nội, chuyên ngành Ung thư xin cam đoan:

1 Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn

của PGS.TS Lê Văn Quảng và TS Nguyễn Phi Hùng

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà Nội, ngày 10 tháng 2 năm 2022

Người viết cam đoan

inh Xuân Cường

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

CT Computed tomography (Cắt lớp vi tính) cT1-2N1M0 Giai đoạn lâm sàng T1-2N1M0

DFS Disease free survival (Sống thêm không bệnh) DOI Depth of invasion (độ xâm lấn sâu)

EORTC European Organisation for Research and Treatment of

Cancer (Tổ chức nghiên cứu và điều trị ung thư châu Âu) FDG 18-fluorine-2-deoxyglucose

HPV Human papilomavirus (Virus gây u nhú ở người)

HXTĐT Hóa xạ trị đồng thời MRI Magnetic resonance imaging (Cộng hưởng từ)

OS Overall survival (Sống thêm toàn bộ) PET Positron emission tomography (Chụp cắt lớp positron)

RR Relative ratio (tỷ số tương đối) RTOG Radiation Therapy Oncology Group (Nhóm xạ trị ung thư) TNM Tumor, node, metastasis (khối u, hạch, di căn)

UICC Union for International Cancer Control

(Hiệp hội Quốc tế phòng chống ung thư)

WHO World Health Organization (Tổ chức y tế thế giới)

MỤC LỤC

ẶT VẤN Ề 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Giải phẫu và liên quan định khu 3

1.1.1 Hình thể ngoài 3

1.1.2 Cấu tạo của lưỡi 3

1.1.3 Mạch máu và thần kinh của lưỡi 4

1.1.4 Đường vị giác 5

1.1.5 Giải phẫu hệ thống hạch vùng đầu mặt cổ 5

1.2 Dịch tễ học, nguyên nhân và yếu tố nguy cơ 8

1.2.1 Dịch tễ học 8

1.2.2 Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ gây bệnh 9

1.3 Đặc điểm bệnh học 10

1.3.1 Triệu chứng lâm sàng 10

1.3.2 Cận lâm sàng 12

1.4 Chẩn đoán 16

1.4.1 Chẩn đoán xác định 16

1.4.2 Chẩn đoán phân biệt 16

1.4.3 Chẩn đoán giai đoạn 16

1.5 Điều trị 18

1.5.1 Phẫu thuật 18

1.5.2 Xạ trị 20

1.5.3 Xạ trị kết hợp hóa chất phác đồ có nhóm platinium 21

1.5.4 Hoá chất 22

1.5.5 Điều trị tái phát 23

1.5.6 Điều trị ung thư lưỡi giai đoạn sớm 23

1.6 Thuốc sử dụng trong nghiên cứu 28

1.7 Một số yếu tố tiên lượng 30

1.8 Một số nghiên cứu về ung thư lưỡi t1-2n1m0 31

CHƯƠNG 2: ỐI TƯỢNG V PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 33

2.1 Đối tượng nghiên cứu 33

2.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 34

2.3 Phương pháp nghiên cứu 34

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 34

2.3.2 Các chỉ số/ biến số nghiên cứu 35

2.3.3 Các bước tiến hành nghiên cứu 39

2.4 Các tiêu chuẩn sử dụng trong nghiên cứu 48

2.4.1 Phân giai đoạn TNM trong ung thư lưỡi 48

2.4.2 Phân loại chỉ số toàn trạng 48

2.4.3 Tiêu chuẩn đánh giá tác dụng không mong muốn 48

2.5 Phương pháp phân tích và xử lý kết quả 49

2.6 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu 49

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 52

3.1 Một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nhóm nghiên cứu 52

3.1.1 Tuổi và giới 52

3.1.2 Tiền sử bản thân 53

3.1.3 Tiền sử mắc các bệnh nội khoa 54

3.1.4 Thời gian phát hiện bệnh 54

3.1.5 Triệu chứng cơ năng 55

3.1.6 Chỉ số toàn trạng trước điều trị 55

3.1.7 Đặc điểm gày sút cân trước điều trị 56

3.1.8 Đặc điểm tổn thương trên lâm sàng 56

3.1.9 Đặc điểm mô bệnh học 57

3.1.10 Đặc điểm hạch trước điều trị 58

3.2 Kết quả điều trị 59

3.2.1 Đặc điểm điều trị 59

3.2.2 Đặc điểm tái phát di căn 62

3.3 Thời gian sống thêm 67

3.3.1 Sống thêm không bệnh 67

3.3.2 Sống thêm toàn bộ 74

3.3.3 Một số tác dụng không mong muốn của phác đồ 81

CHƯƠNG 4:BÀN LUẬN 83

4.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 83

4.1.1 Tuổi và giới 83

4.1.2 Tiền sử bản thân 84

4.1.3 Lý do vào viện và thời gian phát hiện bệnh 85

4.1.4 Triệu chứng cơ năng đầu tiên 86

4.1.5 Chỉ số toàn trạng và triệu chứng toàn thân 87

4.1.6 Đặc điểm tổn thương ung thư lưỡi 88

4.1.7 Mô bệnh học tổn thương 89

4.1.8 Đặc điểm di căn hạch cổ 91

4.1.9 Phương pháp điều trị 95

4.2 Kết quả điều trị 96

4.2.1 Tái phát sau điều trị 96

4.2.2 Thời gian sống thêm toàn bộ và sống thêm không bệnh 100

4.2.3 Độc tính và biến chứng của phác đồ điều trị 106

KẾT LUẬN 118

KIẾN NGHỊ 120 DANH MỤC CÁC C NG TR NH NGHIÊN CỨU C NG BỐ LIÊN QUAN ẾN LUẬN ÁN

TÀI LIỆU THAM KHẢO

DANH MỤC BẢNG

Bảng 3.1 Phân bố tuổi 52

Bảng 3.2 Đặc điểm tiền sử bản thân 53

Bảng 3.3 Tiền sử bệnh nội khoa 54

Bảng 3.4 Thời gian phát hiện bệnh 54

Bảng 3.5 Các triệu chứng lâm sàng trước điều trị 55

Bảng 3.6 Đặc điểm gày sút cân trước điều trị 56

Bảng 3.7 Đặc điểm tổn thương trên lâm sàng 56

Bảng 3.8 Đặc điểm độ xâm lấn sâu khối u 57

Bảng 3.9 Đặc điểm hạch phá vỡ vỏ trên mô bệnh học 58

Bảng 3.10 Đặc điểm hạch trước điều trị 58

Bảng 3.11 Đặc điểm di căn theo nhóm hạch 59

Bảng 3.12 Đặc điểm số lượng hạch phẫu tích 59

Bảng 3.13 Kết quả sớm sau phẫu thuật 60

Bảng 3.14 Các yếu tố nguy cơ tái phát sau phẫu thuật 60

Bảng 3.15 Liều hóa chất sử dụng trong hoá xạ đồng thời 61

Bảng 3.16 Liều xạ trị trong hoá xạ đồng thời 62

Bảng 3.17 Đặc điểm tái phát di căn sau điều trị 62

Bảng 3.18 Mối liên quan tỷ lệ tái phát và nhóm tuổi 63

Bảng 3.19 Mối liên quan tỷ lệ tái phát và nhóm giới tính 63

Bảng 3.20 Mối liên quan tỷ lệ tái phát và phân loại độ mô học 64

Bảng 3.21 Mối liên quan tỷ lệ tái phát và độ xâm lấn sâu 64

Bảng 3.22 Mối liên quan tỷ lệ tái phát và phân loại giai đoạn u 65

Bảng 3.23 Mối liên quan tỷ lệ tái phát và tình trạng phá vỡ vỏ hạch 65

Bảng 3.24 Phân tích đa biến tái phát và một số yếu tố 66

Bảng 3.25 Thời gian sống thêm theo các năm 67

Bảng 3.26 Mối liên quan giữa thời gian sống thêm theo tuổi 68

Bảng 3.27 Mối liên quan giữa thời gian sống thêm và giới tính 69

Bảng 3.28 Mối liên quan giữa thời gian sống thêm và giai đoạn u 70

Bảng 3.29 Mối liên quan giữa sống thêm và độ mô học 71

Bảng 3.30 Mối liên quan giữa sống thêm và độ xâm lấn sâu 72

Bảng 3.31 Mối liên quan giữa sống thêm và tình trạng hạch phá vỡ vỏ 73

Bảng 3.32 Thời gian sống thêm theo các năm 74

Bảng 3.33 Mối liên quan giữa thời gian sống thêm theo tuổi 75

Bảng 3.34 Mối liên quan giữa thời gian sống thêm và giới tính 76

Bảng 3.35 Mối liên quan giữa thời gian sống thêm và giai đoạn u 77

Bảng 3.36 Mối liên quan giữa sống thêm và độ mô học 78

Bảng 3.37 Mối liên quan giữa sống thêm và độ xâm lấn sâu 79

Bảng 3.38 Mối liên quan giữa sống thêm và tình trạng hạch phá vỡ vỏ 80

Bảng 3.39 Tác dụng không mong muốn trên hệ huyết học 81

Bảng 3.40 Tác dụng không mong muốn trên gan, thận 81

Bảng 3.41 Tác dụng không mong muốn ngoài hệ huyết học khác 82

Bảng 3.42 Tác dụng không mong muốn muộn 82

DANH MỤC BIỂU Ồ

Biểu đồ 3.1 Phân bố giới tính 53

Biểu đồ 3.2 Đặc điểm về chỉ số toàn trạng theo ECOG 55

Biểu đồ 3.3 Phân loại độ mô học khối u 57

Biều đồ 3.4 Thời gian sống thêm không bệnh 67

Biều đồ 3.5 Thời gian sống thêm theo nhóm tuổi 68

Biều đồ 3.6 Thời gian sống thêm theo giới tính 69

Biều đồ 3.7 Thời gian sống thêm theo giai đoạn u 70

Biều đồ 3.8 Thời gian sống thêm theo độ mô học 71

Biều đồ 3.9 Thời gian sống thêm và độ xâm lấn sâu 72

Biều đồ 3.10 Thời gian sống thêm và tình trạng hạch phá vỡ vỏ 73

Biều đồ 3.11 Thời gian sống thêm toàn bộ 74

Biều đồ 3.12 Thời gian sống thêm theo nhóm tuổi 75

Biều đồ 3.13 Thời gian sống thêm theo giới tính 76

Biều đồ 3.14 Thời gian sống thêm theo giai đoạn u 77

Biều đồ 3.15 Thời gian sống thêm theo độ mô học 78

Biều đồ 3.16 Thời gian sống thêm và độ xâm lấn sâu 79

Biều đồ 3.17 Thời gian sống thêm và tình trạng hạch phá vỡ vỏ 80

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Cơ của lưỡi 5

Hình 1.2 Các mạch và hạch bạch huyết vùng đầu và cổ 6

Hình 1.3.Các nhóm hạch cổ 7

Hình 2.1 Độ xâm lấn sâu 41

ẶT VẤN Ề

Ung thư lưỡi (UTL) là ung thư thường gặp nhất trong các ung thư vùng khoang miệng, chiếm tỷ lệ 30-40% Theo GLOBOCAN 2020, trên toàn thế giới hằng năm có khoảng 377.713 trường hợp ung thư khoang miệng mới mắc

và khoảng 177.757 trường hợp tử vong.1

Theo ghi nhận tại Việt Nam năm

2020 cho thấy hàng năm có khoảng 2152 trường hợp ung thư khoang miệng mới mắc và 1099 trường hợp tử vong.1

UTL thường gặp ở lứa tuổi từ 50-60, nam gặp nhiều hơn nữ, tỷ lệ nam/nữ là 3/1.2,3

Ung thư lưỡi được chẩn đoán bằng lâm sàng, cận lâm sàng và mô bệnh học nhưng có thể nhầm lẫn với các tổn thương lành tính của lưỡi

Mặc dù UTL ở giai đoạn sớm có tiên lượng tương đối tốt, tuy nhiên có một

số yếu tố liên quan đến tiên lượng bệnh như kích thước u, mức độ ác tính của khối u, tình trạng xâm lấn, tình trạng di căn hạch …4–6

Các phương pháp điều trị ung thư lưỡi bao gồm phẫu thuật, xạ trị và hóa chất, trong đó phác đồ điều trị phụ thuộc vào giai đoạn bệnh và thể trạng bệnh nhân Đối với ung thư lưỡi ở giai đoạn sớm, phẫu thuật đơn thuần hoặc kết hợp điều trị bổ trợ sau mổ đem lại kết quả khả quan Tỷ lệ sống thêm 5 năm của bệnh nhân UTL giai đoạn I là 79,9% và giai đoạn II là 58% Tỷ lệ tái phát hạch của giai đoạn I là 13,3% và của giai đoạn II là 29,8%.7

UTL tái phát thường có tiên lượng xấu và gây khó khăn cho việc điều trị cũng như làm giảm thời gian sống thêm của bệnh nhân Chính vì vậy, ung thư lưỡi giai đoạn sớm đã và đang là chủ đề được tập trung nghiên cứu của nhiều tác giả trên thế giới để tìm ra những phương án điều trị thích hợp nhằm làm giảm tỷ lệ tái phát và tử vong Nhiều nghiên cứu trên thế giới cho thấy việc kết hợp điều trị bổ trợ sau phẫu thuật đối với ung thư lưỡi giai đoạn sớm giúp giảm nguy cơ tái phát tại chỗ tại vùng, kéo dài thời gian

sống thêm không bệnh và sống thêm toàn bộ Nghiên cứu của Yu và cộng

sự so sánh giữa nhóm bệnh nhân được xạ trị bổ trợ sau phẫu thuật với nhóm phẫu thuật đơn thuần cho thấy nhóm xạ trị bổ trợ có thời gian sống thêm dài hơn.8

Một nghiên cứu đa trung tâm đánh giá vai trò của hóa xạ trị

bổ trợ đối với ung thư biểu mô vảy vùng đầu cổ cho thấy hiệu quả của hóa

xạ trị trong giảm tái phát tại chỗ (RR = 0,59, p < 0,0001) và cải thiện sống thêm (RR = 0,8, p = 0,0002).9 Tuy nhiên, điều trị bổ trợ cũng tăng nguy cơ các tác dụng không mong muốn Nghiên cứu của Cooper cho thấy tỷ lệ tác dụng không mong muốn cấp từ độ 3 trở lên là 34% trong nhóm xạ trị đơn thuần và 77% trong nhóm hóa xạ trị đồng thời.10

Tại Việt Nam, việc điều trị bổ trợ sau phẫu thuật ung thư lưỡi giai đoạn sớm phụ thuộc vào các đặc điểm tổn thương u trong mổ và kết quả mô bệnh học Nghiên cứu của tác giả Vũ Việt Anh về điều trị bổ trợ sau phẫu thuật cho thấy thời gian sống thêm với nhóm xạ trị đơn thuần là 42,1 tháng và nhóm hóa xạ trị đồng thời là 43,7 tháng.11

Như vậy, điều trị bổ trợ sau phẫu thuật mang lại các hiệu quả về sống thêm tuy nhiên cũng tiềm ẩn các nguy

cơ tác dụng không mong muốn Mặt khác, hiện chưa có ghi nhận ở Việt Nam các nghiên cứu về ung thư lưỡi giai đoạn T1-2N1M0 để đưa ra những đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng cũng như phân tích những yếu tố nguy cơ nhằm định hướng phương pháp điều trị sau phẫu thuật Chính vì vậy, chúng

tôi thực hiện đề tài “Đánh giá kết quả điều trị ung thư lưỡi giai đoạn

T1-2N1M0 bằng phẫu thuật kết hợp hóa xạ trị đồng thời” với 2 mục tiêu:

1 Đánh giá kết quả điều trị ung thư lưỡi giai đoạn T1-2N1M0 bằng phẫu thuật kết hợp hóa xạ trị đồng thời

2 Phân tích một số yếu tố tiên lượng về lâm sàng và mô bệnh học

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 GIẢI PHẪU V LIÊN QUAN ỊNH KHU

Lưỡi là một cơ quan dùng để nếm, nhai, nuốt, nói Lưỡi nằm trong ổ miệng gồm có hai mặt (trên và dưới), hai bờ (phải và trái), một đầu nhọn phía trước và một đáy ở phía sau tương đối cố định.12,13

1.1.1 Hình thể ngoài

- Đỉnh lưỡi: Tự do, đối diện với răng cửa

- Bờ lưỡi: Là một bờ vòng, dày, liên quan ở mỗi bên với răng và lợi

- Rễ lưỡi: Là phần dính vào nền miệng và được cột chặt bởi các cơ đi từ xương hàm dưới và xương móng tới

- Mặt trên lưỡi: Được chia làm 2 phần: 2/3 trước nằm trong ổ miệng chính, 1/3 sau trong phần hầu miệng, ngăn cách nhau bởi một rãnh chữ V, đỉnh quay ra sau, gọi là rãnh tận Đỉnh rãnh có lỗ tịt, là di tích của ống giáp lưỡi trong bào thai

+ Phần trước rãnh: có một rãnh giữa, niêm mạc có nhiều nhú rất nhỏ gọi

là nhú lưỡi + Phần sau rãnh: tạo nên thành trước của phần hầu miệng, niêm mạc phủ phần này không có các nhú nhưng có nhiều tuyến thanh dịch và có nhiều nang bạch huyết nằm dưới niêm mạc Những nang này tập trung tạo thành hạnh nhân lưỡi

- Mặt dưới lưỡi: nhẵn, không có nhú và dính với nền miệng bởi một nếp niêm mạc ở đường giữa, gọi là hãm lưỡi

1.1.2 Cấu tạo của lưỡi

Lưỡi được cấu tạo bởi một khung xương sợi và các cơ vân, phủ bằng một lớp niêm mạc

- Khung xương sợi của lưỡi gồm xương móng và hai màng sợi (cân lưỡi

+ Các cơ nội tại: cơ dọc trên, cơ dọc dưới, cơ ngang lưỡi, cơ đứng lưỡi

+ Các cơ ngoại lai: cơ cằm lưỡi, cơ móng lưỡi, cơ sụn lưỡi, cơ trâm lưỡi

1.1.3 Mạch máu và thần kinh của lƣỡi

* Mạch máu:

- Động mạch: là động mạch lưỡi, nhánh của động mạch cảnh ngoài

Động mạch này chia làm hai ngành chính: các nhánh lưng lưỡi và động mạch lưỡi sâu

- Tĩnh mạch: máu từ lưỡi theo các tĩnh mạch lưng lưỡi và tĩnh mạch lưỡi sâu đổ vào tĩnh mạch lưỡi rồi đổ vào tĩnh mạch mặt trước khi về tĩnh mạch cảnh trong

* Thần kinh:

- Thần kinh vận động các cơ của lưỡi: là thần kinh dưới lưỡi (dây XII, dây IX)

- Thần kinh cảm giác: Gồm dây lưỡi, dây thiệt hầu, dây thanh quản trên

+ Phần trước rãnh của lưỡi được chi phối bởi thần kinh lưỡi (nhánh của thần kinh hàm dưới), cảm giác chung Thần kinh này còn mang theo các sợi của thừng nhĩ, nhánh của thần kinh trung gian để cảm giác vị giác cho 2/3 trước lưỡi

+ Phần sau rãnh của lưỡi được cảm giác chung và cảm giác vị giác bằng các nhánh lưỡi của thần kinh lưỡi hầu

1.1.4 ƣờng vị giác

+ Đường của dây lưỡi

+ Đường của dây IX ở các hạch Andersch và Ehrensitter đi lại

Hình 1.1: Cơ của lưỡi

(Trích trong Atlas-Giải phẫu người của Frank H.Netter)14

1.1.5 Giải phẫu hệ thống hạch vùng đầu mặt cổ

- Tuần hoàn bạch huyết của lưỡi rất phong phú, có nhiều vòng nối giữa mạng lưới dưới niêm mạc với mạng lưới trong cơ và hai bên lưỡi:

+ Vùng đầu lưỡi dẫn về các hạch dưới cằm + 2/3 trước lưỡi dẫn về các hạch dưới cằm và dưới hàm, rồi từ đây

về các hạch nhóm sau dưới và hạch cảnh + 1/3 sau lưỡi dẫn về các hạch trên của chuỗi hạch nhóm sau dưới

- Có sự tiếp nối phong phú ngang qua đường giữa các mạch bạch huyết của 1/3 sau lưỡi, do đó một khối u ác tính ở một bên dễ di căn sang các hạch bên đối diện Nhưng ở 2/3 trước lưỡi có ít mạch tiếp nối ngang nên ít di căn sang hạch cổ bên đối diện nếu bệnh chưa đến giai đoạn muộn.12,13

- Hạch bạch huyết vùng cổ có khoảng 300 hạch và chúng có thể được phân loại theo nhiều cách khác nhau.15,16

Henri Rouvière đề ra một phân loại

có tầm ảnh hưởng lớn vào năm 1938, tuy nhiên, hệ thống này dựa trên các mốc giải phẫu tìm thấy trong phẫu thuật, làm cho nó không thực sự phù hợp với yêu cầu của bác sỹ khác Gần đây, hệ thống phân loại được đề xuất dựa trên tổ chức xung quanh có thể quan sát được thông qua chẩn đoán hình ảnh

Hệ thống phân loại thường được sử dụng dựa vào phát minh bởi Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ Hiện nay, hệ thống được sử dụng nhiều nhất để phân chia các hạch như sau

Hình 1.2 Các mạch và hạch bạch huyết vùng đầu và cổ

Sự phân chia các vùng hạch rất quan trọng đối với ung thư đầu cổ, là cơ

sở cho việc điều trị và nạo vét hạch.13,15,16

Hình 1.3: Các nhóm hạch cổ 11

(Trích trong" Neck dissection classification update"của Robbins KT,

Clayman G, Levine PA)

III Nhóm hạch cảnh giữa

Các hạch nằm trong khoảng 1/3 giữa của tĩnh mạch cảnh trong xuất phát

từ chỗ chia đôi động mạch cảnh, ở trên cơ vai móng (mốc phẫu thuật) hoặc ở dưới khe nhẫn giáp (khi thăm khám) Giới hạn sau là bờ sau của cơ ức đòn chũm, giới hạn trước là bờ bên của cơ ức móng

IV Nhóm hạch cảnh dưới

Các hạch nằm trong khoảng 1/3 dưới của tĩnh mạch cảnh trong xuất phát

từ phía trên cơ vai móng đến phía dưới xương đòn Giới hạn sau là bờ sau của

cơ ức đòn chũm, giới hạn trước là bờ bên của cơ ức móng

V Nhóm hạch thuộc tam giác cổ sau

Gồm chủ yếu các hạch nằm dọc theo 1/2 dưới của thần kinh phụ cột sống và động mạch cổ ngang, bao gồm cả hạch thượng đòn Giới hạn sau là

bờ trước của cơ thang, giới hạn trước bờ sau cơ ức đòn chũm và giới hạn dưới

là xương đòn

VI Nhóm hạch thuộc tam giác cổ trước

Gồm các hạch trước và sau khí quản, hạch trước nhẫn (Delphian) và các hạch quanh giáp, gồm cả các hạch dọc theo dây thần kinh thanh quản quặt ngược

Giới hạn trên là xương móng, giới hạn dưới là hõm trên xương ức, giới hạn bên là các động mạch cảnh chung và giới hạn sau là các cân trước sống

1.2 DỊCH TỄ HỌC, NGUYÊN NHÂN VÀ YẾU TỐ NGU CƠ 1.2.1 Dịch tễ học

Ung thư lưỡi là ung thư thường gặp nhất trong các ung thư vùng khoang miệng, chiếm 30 - 40% Theo GLOBOCAN 2020, hàng năm có khoảng 377.713 ca ung thư khoang miệng mắc mới, chiếm 2,0% trong tổng số ca mắc mới và đứng thứ 17 trong tổng số các loại ung thư Đồng thời, hàng năm có khoảng 177.757 ca tử vong do ung thư khoang miệng, chiếm khoảng 1,8%

trong tổng số ca tử vong do ung thư Tỷ lệ ung thư lưỡi gặp nhiều nhất ở một

số quốc gia như Sri Lanka, Ấn Độ, Pakistan, Bangladesh, Hungary Tại Việt

Nam, năm 2020 ghi nhân khoảng 2152 ca mới mắc, xếp hạng thứ 18 trong các bệnh ung thư hay gặp và 1099 ca tử vong.1

Ung thư lưỡi hay gặp ở lứa tuổi 50 – 65, nam gặp nhiều hơn nữ với tỷ lệ nam/nữ là 3/1.1

Theo tổ chức ghi nhận ung thư quốc gia Hoa Kỳ, tuổi mắc bệnh trung bình là 62 tuổi, hiếm gặp ở trẻ em, tuy nhiên có khoảng ¼ số bệnh nhân mắc ở lứa tuổi dưới 55 tuổi Tuy nhiên, ở Việt Nam, ung thư lưỡi có xu hướng trẻ hơn so với các quốc gia khác Theo tác giả Lê Văn Quảng, tuổi trung bình là 49,65 ± 8,59; hay gặp trong nhóm từ 41 – 60 tuổi và tỷ lệ nam/nữ là 4,3/1.17

1.2.2 Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ gây bệnh

Ở hầu hết các trường hợp ung thư lưỡi không tìm được nguyên nhân bệnh sinh, tuy nhiên người ta thấy rằng có một số yếu tố nguy cơ liên quan đến bệnh bao gồm:

- Hút thuốc lá: Nghiên cứu của Gehanno cho thấy nếu hút 15 điếu / ngày kéo dài 20 năm, nguy cơ mắc bệnh ung thư cao gấp 5 lần so với người không hút.18

- Rượu: Theo Brian nếu hút thuốc và uống rượu thì nguy cơ mắc ung thư đầu mặt cổ tăng lên 10-15 lần.18

- Nhai trầu: Là yếu tố nguy cơ trong ung thư khoang miệng Người nhai trầu

có nguy cơ mắc cao gấp 4-35 lần so với người không nhai trầu.18

- Một loạt các thay đổi bệnh lý từ tổn thương tiền ung đến ung thư có thể xảy ra Trong số các tổn thương tiền ung bao gồm: bạch sản (leukoplakia), hồng sản (erythroplakia) và loạn sản.20

Những tiến bộ y học gần đây cho phép con người có những hiểu biết sâu hơn về cơ chế sinh học phân tử của ung thư Người ta đã xác định được một

số gen liên quan đến ung thư lưỡi Ví dụ: tăng biểu hiện quá mức gen sinh ung thư Bcl-2 nằm trên vị trí chuyển đoạn đảo ngược của nhiễm sắc thể 18, tăng biểu hiện quá mức của gen chống lại sự chết theo chương trình của tế bào Bax, hoặc đột biến gen kháng ung thư P53.15,21,22

1.3 ẶC IỂM BỆNH HỌC 1.3.1 Triệu chứng lâm sàng

1.3.1.1 Giai đoạn đầu23,24

Triệu chứng nghèo nàn hay bị bỏ qua

- Cơ năng: thường người bệnh có cảm giác như có dị vật hoặc xương cá cắm vào lưỡi, rất khó chịu nhưng qua đi nhanh

- Thực thể Khám lưỡi: tìm thấy ở lưỡi có một điểm nổi phồng với sự thay đổi màu sắc, niêm mạc trắng, xơ hoá hoặc tổn thương là vết loét nhỏ Sờ thấy tổn thương chắc, rắn, không mềm mại như bình thường

Khám hạch: xuất hiện sớm, khoảng 15 – 30% bệnh nhân có hạch ngay từ đầu tuỳ thuộc vào độ xâm lấn của u nguyên phát Hạch nhóm I có tần xuất bị

di căn cao, sau đó đến nhóm II, III, IV

- Ba loại thương tổn ở giai đoạn sớm mà có thể chữa khỏi bằng PT hoặc XT:

Thể nhú sùi: tạo thành thương tổn hình đồng xu, màu ghi hồng, sờ vào thấy mềm và không thâm nhiễm

Thể nhân: tạo thành một nhân nhỏ cứng, nằm dính dưới niêm mạc, niêm mạc hơi bị đội lên, đôi khi mất nhẵn bóng hoặc vỡ ra

Thể loét: là một đám loét rất nông khó nhận thấy, giới hạn không rõ, được bao bọc bởi một vùng đỏ xung huyết, tổn thương này thường đau và không thâm nhiễm

1.3.1.2 Giai đoạn toàn phát

Giai đoạn toàn phát được phát hiện do đau khi ăn uống, đau kéo dài gây khó khăn khi nói, nuốt.23,25

- Toàn thân: sốt do nhiễm trùng, không ăn được nên cơ thể suy sụp rất nhanh

- Cơ năng

Đau: tăng lên khi nói, nhai và nhất là khi ăn thức ăn cay, nóng, đôi khi đau lan lên tai

Tăng tiết nước bọt

Chảy máu: nhổ ra nước bọt lẫn máu

Hơi thở hôi thối: do hoại tử tổn thương gây ra

Một số trường hợp gây khít hàm, cố định lưỡi khiến bệnh nhân nói và nuốt khó khăn

- Thực thể Khám lưỡi: ổ loét ở lưỡi, trên ổ loét phủ giả mạc dễ chảy máu, loét phát triển nhanh, lan rộng làm lưỡi bị hạn chế vận động, không di động được

Thương tổn thường sùi loét, được tạo thành từ một vết loét không đều ở đáy có mủ, máu, bờ nham nhở, chảy máu khi va chạm Đôi khi không có dấu hiệu loét, đó là một nhân lớn gắn chặt xuống lớp dưới, nhô lên dưới lớp niêm mạc căng nhẵn, có màu tím nhạt, lớp niêm mạc lỗ rỗ những lổ nhỏ, khi ấn vào

sẽ làm rỉ ra một chất trắng, sản phẩm của hoại tử ở phía dưới

+ Ở giai đoạn tiến triển hơn, thể loét chiếm ưu thế, loét sâu lan rộng xuống bề mặt hoặc vào mặt dưới, gây đau đớn, gây bội nhiễm, có mùi hôi, rất

dễ chảy máu, thậm chí có thể gây chảy máu trầm trọng Thường phải khám

BN ở trạng thái đã gây mê để hạn chế phản ứng của BN do đau đớn

+ Việc thăm khám bằng ngón tay rất quan trọng để đánh giá độ thâm nhiễm xuống phía dưới, độ xâm lấn vào các mô tiếp cận: sàn miệng, trụ amiđan, amiđan, rãnh lưỡi …và đo kích thước khối u

Khám hạch: Khoảng 35-40% các trường hợp có hạch ngay từ lần khám đầu tiên, trong đó 3/4 là hạch di căn Hạch dưới cằm, dưới hàm hay gặp, hiếm gặp các hạch cảnh giữa và dưới

- Vị trí và hình thái tổn thương hay gặp:21,26+ Vị trí: 80% gặp ở bờ tự do của lưỡi,10% gặp ở mặt dưới lưỡi, 8% gặp

ở mặt trên lưỡi, 2% gặp ở đầu lưỡi

+ Hình thái tổn thương: sùi, loét, thâm nhiễm hoặc kết hợp

- Một loạt các thay đổi bệnh lý từ tổn thương tiền ung đến ung thư có thể xảy ra Trong số các tổn thương tiền ung bao gồm: bạch sản (leukoplakia), hồng sản (erythroplakia), và loạn sản.27

UT biểu mô vảy có thay đổi lớn về sự biệt hoá, khi biệt hoá tốt có sự

do sự biệt hoá tạo ra các vòng xoáy ở trung tâm của các lá sừng, vây quanh chúng là các tế bào hình đậu Những u kém biệt hoá hơn có chứa các nhóm tế bào hình đậu không có sừng hoá rõ rệt được xếp vào loại biệt hoá trung gian

Các u ít biệt hoá ít hình thành tế bào hình đậu hoặc sản sinh keratin Broders đã tìm ra một phương pháp hợp lý để đánh giá khả năng phát

triển của ung thư theo 4 độ ác tính:

 Độ I: U có xu hướng biệt hoá với 75% hoặc hơn nữa tế bào biệt hoá

 Độ II: có 50% tới 75% các tế bào biệt hoá

 Độ III: có 25% tới 50% các tế bào biệt hoá

 Độ IV: có dưới 25% các tế bào biệt hoá

Tuy nhiên việc đánh giá là chủ quan và trong thực hành sẽ hợp lý hơn khi xác định ba độ: biệt hoá cao, kém biệt hoá và không biệt hoá Nói chung

độ mô học càng cao thì tiên lượng càng xấu nhưng độ nhạy cảm với xạ trị và hoá trị lớn hơn.22,26

1.3.2.2 Chụp X quang

- Chụp xương hàm dưới: đánh giá tổn thương xâm lấn xương

- Chụp Xquang ngực: đánh giá di căn phổi

1.3.2.3 Chụp CT - Scanner và MRI

- Đánh giá xâm lấn tổ chức xương, phần mềm xung quanh và hạch cổ

- Chụp CT- Scanner và MRI có thể phát hiện ra hạch di căn mà lâm sàng không thấy được

- Việc đánh giá được di căn hạch vùng rất có giá trị để từ đó đề ra biện pháp vét hạch trong điều trị bệnh

Chụp cộng hưởng từ

• Khối u nguyên phát: trong nhiều trường hợp, CT và MRI cung cấp thông tin bổ sung lẫn nhau So với CT, MRI cung cấp các tổn thương mô mềm tốt hơn rõ rệt MRI cũng tốt hơn so với CT để phân biệt khối u dưới

niêm và trong việc phát hiện xâm lấn xương Mặt khác, CT scan tốt hơn so với MRI để phát hiện xâm lấn vỏ xương vì MRI không cho biết các tổn thương xương chi tiết.28–31

• Hạch vùng: trong phần lớn các nghiên cứu, CT scan tốt hơn so với MRI

để phát hiện di căn hạch vùng Độ nhạy được báo cáo của MRI thấp, khoảng 57-67%.29,30,32

• Hạch vùng: so sánh với khám lâm sàng đơn thuần, việc bổ sung CT scan cải thiện khả năng phát hiện di căn hạch cổ Các bệnh lý về hạch bạch huyết thường được xác định bằng tia Xquang khi một hạch lớn hơn 10-11 mm đường kính hoặc có hoại tử trung tâm trong hạch Hạn chế của CT scan là khó phát hiện các hạch có kích thước giáp ranh, các hạch không hoại tử, hoặc lan tràn vỏ hạch

Và cũng có thể không phân biệt bằng CT scan các hạch phản ứng hay hạch bình thường Đây là một vấn đề hết sức quan trọng, đặc biệt với các trường hợp di căn hạch cổ kích thước dưới 10 mm hoặc các hạch di căn ẩn.33,34

Các ung thư đầu cổ là một nhóm bệnh được Medicare chấp thuận cho sử dụng PET scan để chẩn đoán, cả phân loại giai đoạn ban đầu và sau khi kết thúc điều trị PET scan ít nhất cũng đạt được độ nhạy và độ đặc hiệu như CT

và MRI trong việc phát hiện các khối u nguyên phát vùng đầu cổ.35,36

* Tích hợp PET/CT

Nhược điểm chính của PET scan trong đánh giá vị trí chính xác u nguyên phát và hạch vùng là độ phân giải không gian kém của nó, có thể gây khó khăn cho vị trí giải phẫu mà FDG hấp thu Hạn chế này đã giảm đáng kể bằng việc sử dụng hình ảnh tích hợp cả PET và CT, một kỹ thuật mà trong đó cả PET

và CT được thực hiện tuần tự trong một lần thực hiện kỹ thuật trên một máy quét PET/CT Các hình ảnh PET và CT sau đó được tích hợp qua phần mềm hợp nhất, cho phép các dữ liệu thu được về sinh lý qua PET được khoanh vùng những hình ảnh giải phẫu qua CT.35,37–39

1.4 CHẨN OÁN 1.4.1 Chẩn đoán xác định

Để chẩn đoán UTL cần phải kết hợp nhiều phương pháp như hỏi kỹ bệnh

sử, thăm khám lâm sàng một cách tỉ mỉ, phối hợp với cận lâm sàng, đặc biệt là sinh thiết vùng rìa tổn thương để chẩn đoán mô bệnh học

1.4.2 Chẩn đoán phân biệt

Viêm loét lưỡi do chấn thương, chứng viêm miệng - lưỡi nhiều ổ, loét lưỡi

do lao, giang mai, tổn thương thâm nhiễm trong bệnh nấm actinomyces39

- Tis: ung thư biểu mô tại chỗ

- T1: đường kính u  2 cm, với độ sâu tổn thương (DOI) ≤ 5mm

- T2: đường kính u ≤ 2 cm, với 5mm < DOI ≤ 10mm Hoặc 2 < đường kính u ≤ 4 cm, với DOI ≤ 10 mm

- T3: 2 < đường kính u ≤ 4 cm với DOI > 10mm Hoặc đường kính u > 4 cm với DOI ≤ 10 mm

- T4a: xâm lấn tại vùng mức độ vừa Khối u > 4 cm, với DOI >

10mm Hoặc khối u xâm lấn các cấu trúc lân cận như vỏ xương hàm dưới, các cơ sâu của lưỡi (cơ móng lưỡi, cơ dưới lưỡi, cơ khẩu cái lưỡi và cơ trâm lưỡi), xoang hàm hoặc da mặt

- T4b: Khối u xâm lấn khoang cơ nhai, chân bướm, nền sọ, động

T1,2,3 N1 M0 Giai đoạn IV:

IVA: T1,2,3 N2 M0 T4a N0,1,2M0

IVB: T bất kỳ N3 M0 T4b N bất kỳ M0 IVC: T bất kỳ N bất kỳ M1

1.5 IỀU TRỊ 1.5.1 Phẫu thuật

1.5.1.1 Đối với u nguyên phát23,41

- T1: Cắt rộng u, đảm bảo diện cắt cách rìa u > 1 cm, nếu có điều kiện làm sinh thiết tức thì diện cắt

- T2, T3: Phẫu thuật cắt lưỡi bán phần và vét hạch cổ

- T4: Tuỳ theo tình trạng bệnh nhân có thể PT rộng rãi: Cắt nửa lưỡi, cắt nửa sàn miệng, cắt xương hàm dưới có hoặc không tạo hình sàn miệng bằng vạt da cơ có cuống mạch máu nuôi thì I hoặc thì II và vét hạch cổ

- Hiện nay, đối với giai đoạn T3,T4 thì điều trị HC trước phẫu thuật nhằm mục đích thu nhỏ kích thước u sau đó PT cắt nửa lưỡi và vét hạch cổ

- Vét hạch chức năng: giữ lại một hoặc nhiều cấu trúc mà trong vét hạch triệt căn phá huỷ, đồng thời vẫn lấy được các vùng hạch Hạn chế một cách tối đa việc cắt bỏ tĩnh mạch cảnh trong, cơ ức đòn chũm, dây thần kinh IX

- Vét hạch chọn lọc: chỉ quan tâm đến việc vét một hoặc vài nhóm hạch

* Chỉ định:

- Đối với hạch không sờ thấy trên lâm sàng: chỉ cần vét hạch chọn lọc là

đủ (vét hạch nhóm I, II, III vì tỷ lệ di căn thường gặp ở nhóm I và II)

- Đối với hạch sờ thấy trên lâm sàng:

+ Kích thước hạch ≤ 3 cm thì vét hạch cổ chức năng

+ Kích thước hạch > 3 cm thì vét hạch cổ triệt căn vì người ta thấy rằng trong trường hợp này khoảng 80% hạch đã bị phá vỡ vỏ nên việc bóc tách vỏ hạch ở tĩnh mạch cảnh trong hoặc thần kinh nhóm gai là nguy hiểm

+ Hạch cố định, dính nhiều vào mô xung quanh không có khả năng PT thì hoá trị hoặc xạ trị trước sau đó xét khả năng PT

1.5.1.3 Phẫu thuật tái tạo

Phẫu thuật tái tạo đóng vai trò quan trọng trong sự hồi phục sau phẫu thuật điều trị Sự phát triển của nhiều phương pháp tái tạo mới ngay cả sau khi cắt bỏ rộng ung thư đầu-cổ (dùng vạt từ ngực và cổ) đã cho phép cắt rộng hơn bờ xung quanh ung thư và gia tăng tỷ lệ điều trị khỏi

Phẫu thuật đóng vai trò quan trọng trong điều trị bệnh UTL với mục đích điều trị triệt căn cần phải phẫu thuật rộng để lấy hết tổ chức ung thư đôi khi sẽ ảnh hưởng đến chất lượng sống của người bệnh: ảnh hưởng đến thẩm mỹ, chức năng nhai, nuốt, nói… của bệnh nhân.23,25

Điều trị triệt căn: thường chỉ định cho những tổn thương ung thư còn

khu trú, bệnh ở giai đoạn tương đối sớm còn có thể chữa khỏi được

Xạ trị triệt căn các ung thư đầu cổ có thể là xạ trị đơn thuần hoặc kết hợp thêm với hoá chất, miễn dịch, phẫu thuật

Điều trị tạm thời: với những ung thư đầu cổ ở giai đoạn quá muộn,

không còn khả năng chữa khỏi, việc xạ trị tạm thời có ý nghĩa xã hội và nhân văn lớn

* Kỹ thuật và chỉ định xạ trị

Xạ từ ngoài vào (máy Cobalt 60, máy quang tuyến X, máy gia tốc): là

phương pháp đặt nguồn phóng xạ cách cơ thể một khoảng cách nhất định

+ Xạ trị đơn thuần: Áp dụng trong các trường hợp UTL giai đoạn III, IV không còn chỉ định phẫu thuật Mục đích của xạ trị là phân bố một liều xạ để điều trị triệt căn khối u và hạch, không gây ra các chứng biến nặng cho người bệnh

Liều xạ tại u là 70 Gy, liều xạ dự phòng hạch cổ nếu hạch không sờ thấy trên lâm sàng là 50 Gy Khi hạch sờ thấy trên lâm sàng thì xạ trị dự phòng toàn

cổ 50 Gy, nâng liều tại vùng hạch sờ thấy trên lâm sàng đến 60 -70 Gy

+ Xạ trị hậu phẫu Tại u: khi phẫu thuật triệt căn liều xạ hậu phẫu trung bình 50 Gy; khi phẫu thuật tiếp cận liều xạ trung bình 70 Gy Phân liều 9 - 10 Gy tuần, 1,8 - 2

Gy ngày, 5 ngày/ tuần

Tại hạch: xạ trị toàn hạch cổ 45-55Gy, nếu hạch đã phá vỡ vỏ thì nâng liều từ 10-15Gy trên vùng hạch đã phá vỡ vỏ

- Xạ trị áp sát

+ Xạ trị áp sát là kỹ thuật xạ trị đặc biệt với việc dùng các nguồn phát xạ tới một khoảng cách ngắn và có độ suy giảm nhanh Thường chỉ định điều trị kết hợp xạ ngoài với xạ áp sát trong các trường hợp nhằm điều trị triệt để hoặc các trường hợp mô bệnh học thuộc loại kém nhạy cảm với xạ trị hoặc những trường hợp bệnh còn sót lại hoặc tái phát sau điều trị

Nguồn phóng xạ thường đặt hoặc cắm vào các mô UT, các dạng hay dùng như kim Radium 226, sợi Iridium 192

+ Trước khi tiến hành xạ áp sát, người ta chế tạo khuôn hàm răng để bảo

vệ hàm răng vùng tiếp giáp với các đường phát xạ

Xạ trị đóng vai trò điều trị triệt căn hoặc bổ trợ trong điều trị bệnh UTL, tuy nhiên cũng gây ra một số tác dụng phụ như khô miệng, viêm miệng, sạm

da, cháy da, loét da, khít hàm, …27,43,44

1.5.3 Xạ trị kết hợp hóa chất phác đồ có nhóm platinium

- Có ít nhất ba thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh lợi ích cải thiện thời gian sống thêm toàn bộ hoặc không bệnh của sự kết hợp hóa chất phác đồ có platinium và tia xạ so với tia xạ đơn thuần

+ Nghiên cứu EORTC gồm 334 bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào vảy

có nguy cơ cao vùng khoang miệng, họng miệng, thanh quản và hạ họng

Nhóm can thiệp: tia xạ kết hợp hóa chất (cisplatin 100 mg/m2, tĩnh mạch ngày 1, 22, 43 của tia xạ) so với nhóm chứng tia xạ cùng một liều (66 Gy, 2 Gy/ngày) Tại thời điểm theo dõi 60 tháng, hóa xạ đồng thời có tỉ lệ sống trên

5 năm không bệnh cao hơn (47% so với 36%), sống thêm toàn bộ cao hơn (53% so với 23%) Tuy nhiên, tác dụng phụ độ 3, 4 trên niêm mạc cao hơn ở nhóm điều trị kết hợp (41% so với 21%).45

+ Nghiên cứu RTOG gồm 459 bệnh nhân ung thư biểu mô vảy có nguy

cơ cao vùng khoang miệng, họng miệng, thanh quản và hạ họng: nhóm can thiệp tia xạ liều 60 - 66 Gy trong 30 - 33 lần tia, kết hợp Cisplatin ngày 1, 22,

43 của tia xạ so với nhóm chứng chỉ tia xạ đơn thuần cùng liều Tại thời điểm theo dõi 46 tháng, nhóm can thiệp có tỉ lệ sống trên 4 năm không bệnh cao hơn (40% so với 30%) và tỉ lệ tái phát tại chỗ thấp hơn (19% so với 30%)

Tuy nhiên, thời gian sống thêm toàn bộ khác nhau không có ý nghĩa thống kê

và tác dụng phụ độ 3, 4 cao hơn ở nhóm điều trị kết hợp.46

1.5.4 Hoá chất

Có thể dùng đường toàn thân hoặc đường động mạch lưỡi, có thể đơn hoá chất hoặc phối hợp đa hoá chất Các nghiên cứu cho thấy việc sử dụng đa hoá chất cho kết quả đáp ứng tốt hơn đơn hoá chất Qua nhiều thử nghiệm lâm sàng cho thấy phác đồ có Cisplatin làm tăng tỷ lệ sống thêm ở nhóm được điều trị Sau phẫu thuật vét hạch cổ, nếu di căn trên 2 hạch hoặc hạch di căn phá vỡ vỏ cũng có chỉ định điều trị hoá chất kết hợp với xạ trị hậu phẫu

Hoá chất được sử dụng là Cisplatin với liều 100mg/m2 da xen kẽ vào ngày thứ 1, thứ 15 và ngày thứ 30 của quá trình điều trị tia xạ.Có nhiều phác đồ khác nhau áp dụng cho ung thư vùng đầu mặt cổ trong đó phác đồ CF rẻ tiền, kết quả đáp ứng tốt mà độc tính thấp.26

Một số phác đồ hoá chất dùng trong điều trị UT đầu mặt cổ:47

- Phác đồ PFL:

Cisplatin 100mg/m2, TM, ngày 1

5-Fu 800mg/m2/ngày, TM, ngày 1

Leucovorin 50mg/m2/ngày, uống 6 giờ/lần, ngày 1-5, chu kỳ 21 ngày

Paclitaxel (Taxol) 200mg/m2, TM, ngày 1

Cisplatin 75mg/m2, TM, ngày 2, chu kỳ 21 ngày

1.5.6 iều trị ung thƣ lƣỡi giai đoạn sớm

1.5.6.1 Điều trị u nguyên phát

Cả phẫu thuật và xạ trị thường quy là các lựa chọn cho bệnh nhân ung thư lưỡi Kết quả của phẫu thuật và xạ trị là tương tự nhau dựa theo các nghiên cứu hồi cứu, tuy nhiên hai phương pháp này chưa được so sánh ngẫu nhiên

Phẫu thuật được ưa thích hơn vì ít để lại di chứng nặng nề hơn so với xạ trị Phẫu thuật nói chung được khuyến cáo cho ung thư lưỡi nếu sự phục hồi chức năng tốt nhờ tạo hình Xạ trị được lựa chọn cho bệnh nhân không thể phẫu thuật hoặc khi phẫu thuật dẫn đến tổn thương các chức năng đặc biệt nghiêm trọng Tình huống thứ hai là ít gặp trong ung thư lưỡi giai đoạn I – II

Phẫu thuật

Phương pháp phẫu thuật truyền thống thường được sử dụng cho bệnh nhân ung thư lưỡi giai đoạn sớm Mặc dù phẫu thuật xâm nhập tối thiểu như cắt bỏ bằng laser hoặc phẫu thuật robot đang được sử dụng, nhưng lợi ích của các kỹ thuật này chưa được đánh giá Lợi ích đầu tiên của các kỹ thuật xâm nhập tối thiểu là cách tiếp cận các cấu trúc như họng miệng hay thanh quản, điều mà khó thực hiện với các dụng cụ truyền thống Tuy nhiên, với các ung thư khoang miệng giai đoạn sớm thường có thể qua đường tiếp cận truyền thống

Hầu hết ung thư lưỡi giai đoạn sớm có thể được cắt bỏ với sự ảnh hưởng chức năng và thẩm mỹ tối thiểu Cắt một phần lưỡi với diện cắt âm tính có thể bảo tồn phát âm và nuốt trong hầu hết tổn thương giai đoạn I – II Chức năng nuốt nói chung là phục hồi tốt nhờ tái tạo cấu trúc thích hợp và tập phục hồi chức năng sau phẫu thuật Tương tự, sự rối loạn ngắn hạn trong phát âm (như khó phát âm được âm “t” sau cắt lưỡi) có thể trở lại bình thường hoặc gần bình thường Ví dụ, một bệnh nhân ung thư khoang miệng làm việc bán điện thoại có thể trở lại làm việc bình thường trong khoảng thời gian 3 tháng sau phẫu thuật

Trong phẫu thuật, cần cố gắng đảm bảo diện cắt âm tính vì diện cắt dương tính thường liên quan với một tiên lượng xấu Nếu được nên cắt lại tất

cả các diện cắt dương tính Nếu không, xạ trị hậu phẫu, có hoặc không hóa chất bổ trợ được chỉ định Diện cắt tiệm cận được xác định là dưới 5 mm,

cũng có thể dẫn đến tiên lượng xấu Đánh giá diện cắt trong phẫu thuật ung thư lưỡi có thể khó Bờ cơ lưỡi sâu không được xác định trong một mặt phẳng đơn độc, trái với bờ niêm mạc Ngoài ra, mảnh xơ cơ lưỡi thành khía do dụng

cụ giữ mô trong suốt và sau phẫu thuật làm giảm độ tin cậy để đánh giá tình trạng diện cắt Do đó, diện cắt sau cần được đánh giá cẩn thận và điều trị tích cực hơn so với diện cắt niêm mạc cũng như các vị trí khác

Biến chứng phẫu thuật sớm bao gồm nhiễm trùng, chảy máu, thiếu vạt,

dò, không liền vết mổ Các phẫu thuật như cắt nửa lưỡi, cắt xương hàm có thể gây rối loạn các chức năng trong phát âm và nuốt, mặc dù có thể giảm thiểu bằng các phương pháp tạo hình tối ưu

bề mặt có thể điều trị với xạ áp sát đơn thuần

Khối u nhỏ trong khoang miệng có thể được điều trị với xạ áp sát để hạn chế tối đa tiếp xúc với mô lành Kỹ thuật này không điều trị được hạch vùng

do đó chỉ phù hợp là phương pháp điều trị bênh nhân giai đoạn I khi mà nguy

cơ di căn hạch rất thấp Yếu tố liên quan với nguy cơ di căn hạch cao bao gồm xâm lấn sâu, xâm lấn bạch mạch

Xạ ngoài là phương pháp xạ trị được lựa chọn đầu tiên khi nguy cơ di căn hạch vùng đáng kể và xạ áp sát được bổ sung để nâng liều tại u nguyên phát

Độc tính xạ trị cấp bao gồm viêm lợi, phản ứng tại da, mất vị giác, khó nuốt Biến chứng muộn bao gồm teo và xơ hóa da hoặc mô mềm, hoại tử

xương (đặc biệt xạ áp sát), phù bạch mạch Khô miệng phổ biến xảy ra trong quá trình xạ trị và dai dẳng sau điều trị Khô miệng có thể phục hồi sau điều trị với các kỹ thuật xạ trị hiện đại như xạ trị 3D hoặc xạ trị điều biến liều (IMRT) Tuy nhiên, sự hồi phục của khô miệng với ung thư khoang miệng hạn chế hơn so với các vị trí ung thư đầu mặt cổ khác vì liều cao vào tuyến dưới hàm và thể tích lớn vào niêm mạc miệng và một phần tuyến mang tai trong trường chiếu xạ

Chỉ định vét hạch cổ chọn lọc với ung thư lưỡi giai đoạn I còn nhiều tranh luận vì tỷ lệ di căn của khối u giai đoạn T1 thấp hơn 15 – 20% Một số nhà lâm sàng sử dụng ngưỡng > 10% để thực hiện vét hạch chọn lọc trong khi những người khác thì không Các yếu tố lâm sàng và mô học khác được đánh giá để quyết định nguy cơ cao di căn hạch vùng

Độ dày của u được coi là một thông số hữu ích tiên đoán nguy cơ di căn trong ung thư biểu mô vảy, đặc biệt là ung thư lưỡi Nguy cơ di căn hạch tương ứng với độ sâu của xâm lấn Tuy nhiên, xác định xâm lấn trước phẫu thuật là khó vì không có một sinh thiết đủ độ dày Xác định và đo độ dày của u hoặc độ sâu của xâm lấn khác nhau giữa các nghiên cứu Tuy nhiên, hầu hết báo cáo nhận thấy rằng khối u dày hơn 2 – 4 mm thường liên quan với nguy cơ di căn hạch và giảm thời gian sống thêm không tái phát và sống thêm toàn bộ

Ví dụ, một nghiên cứu 216 bệnh nhân ung thư lưỡi giai đoạn sớm, 91%

bệnh nhân có độ sâu của xâm nhập < 2 mm có giai đoạn hạch N0 sau mổ so với 73% đối với nhóm có độ sâu xâm lấn ≥ 2 mm

Kỹ thuật không xâm nhập để đánh giá độ dày của u (khám lâm sàng, CT, PET, MRI, siêu âm, và cắt lạnh) đều hạn chế Do đó, độ dày của u nguyên phát nói chung không rõ ưu tiên để vét hạch chọn lọc trừ khi một kế hoạch điều trị thứ hai được đặt ra Tóm lại, hầu hết các phẫu thuật viên đầu cổ chấp nhận kế hoạch “dày” hơn “mỏng” và sẽ vét hạch cổ chọn lọc cho hầu hết trường hợp

Quyết định vét hạch cổ bao gồm đánh giá nguy cơ và lợi ích cho từng bệnh nhân ung thư lưỡi giai đoạn sớm Mức độ vét hạch cổ tối ưu là không chắc chắn; hạn chế mức độ vét hạch sẽ làm giảm di chứng Vét hạch cổ trên sụn nhẫn bao gồm nhóm I – III là đủ cho ung thư khoang miệng giai đoạn lâm sàng N0 vì di căn hạch nhóm IV và V là hiếm gặp khi không có di căn ở vị trí khác trên lâm sàng Tuy nhiên với ung thư lưỡi có thể di căn nhảy cóc đến hạch nhóm IV Do đó, vét hạch cổ chọn lọc nhóm I đến IV có thể thích hợp hơn vét trên sụn nhẫn của nhóm I đến III đối với ung thư lưỡi Phẫu thuật này bao gồm cắt tuyến dưới hàm nhưng bảo tồn thần kinh phụ, tĩnh mạch cảnh trong, và cơ ức đòn chũm Hạch cổ nhóm IIB có thể được bảo tồn với bệnh nhân ung thư lưỡi giai đoạn sớm để tối thiểu nguy cơ rối loạn chức năng vai

do tổn thương thần kinh phụ - dây chạy qua hạch nhóm IIB

Đối với bệnh nhân ung thư lưỡi, khuyến cáo vét hạch cổ chọn lọc nhóm I đến IV cho ung thư giai đoạn I xâm lấn trên 2 mm và tất cả giai đoạn II Vét hạch nhóm IIB và IV tùy theo quyết định của từng phẫu thuật viên Vét hạch nhóm V thường không cần thiết Bệnh nhân với u nguyên phát sát đường giữa nên được vét hạch cổ hai bên

Với bệnh nhân xạ trị u nguyên phát, xạ trị hạch cổ chọn lọc cũng tương

tự như chỉ định phẫu thuật vét hạch cổ

1.5.6.3 Điều trị bổ trợ

Xạ trị bổ trợ sau phẫu thuật, có hoặc không hóa chất đồng thời, được chỉ định với bệnh nhân có diện cắt dương tính hoặc tiệm cận, xâm lấn xương, hoặc di căn hạch trên giải phẫu bệnh sau mổ Xạ trị sau mổ nên cân nhắc nếu

có xâm lấn bạch mạch hoặc thần kinh ở u nguyên phát

Không có bằng chứng ủng hộ sử dụng hóa chất cho ung thư lưỡi giai đoạn sớm

1.6 THUỐC SỬ DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU: CISPLATIN

* Dược động học

- Sau khi tiêm tĩnh mạch, thuốc phân bố nhanh vào các mô nhiều nhất là

ở thận, gan, buồng trứng, tử cung

- Phần lớn thuốc gắn với protein huyết thanh

- Thời gian bán huỷ trong trong huyết tương theo 2 pha: pha 1 có T1/2= 25-49 phút, pha 2 có T1/2 = 58-73 giờ

- Thải trừ chủ yếu qua thận

* Cơ chế tác dụng

- Là thuốc chống ung thư do kìm tế bào

- Tính chất hoá sinh rất giống các chất alkyl hoá

- Có tác dụng chọn lọc trên phân tử DNA

* Chỉ định

- UT biểu mô vảy, UT tinh hoàn, UT buồng trứng

- Thuốc thường được phối hợp với thuốc chống ung thư khác

* Cách dùng

- Dùng đơn hoá chất: Liều cho người lớn và trẻ em là 50-100 mg/m2 diện tích cơ thể, cứ 3-6 tuần một lần trong ngày, hoặc chia ra 2-5 ngày