Ví dụ xây dựng quy trình SX

Như đã nêu trên, một số quy trình công nghệ đặc biệt như công nghệ vi nang, công nghệ nano có thể quy hoạch thực nghiệm tối ưu để lựa chọn các thông số kỹ thuật đồng thời cùng các yếu tố

1.1 Ví dụ về nghiên cứu xây dựng quy trình sản xuất thuốc

1.1.1 Lựa chọn các thông số kỹ thuật trong quy trình bằng phương pháp thiết kế thực nghiệm tối ưu

Như đã nêu trên, một số quy trình công nghệ đặc biệt như công nghệ vi nang, công nghệ nano có thể quy hoạch thực nghiệm tối ưu để lựa chọn các thông số kỹ thuật đồng thời cùng các yếu tố thành phần hóa chất, dung môi trong quy trình để xây dựng quy trình sản xuất

a. Quy trình chế tạo vi nang vitamin B12

Công trình nghiên cứu đã chế tạo vi nang vitamin B12 để bào chế viên nén 3 vitamin B1, B6, B12

tránh tương tác giữa các dược chất, đảm bảo độ ổn định của thuốc Quy trình bào chế vi nang theo phương pháp tách pha đông tụ nêu trong sơ đồ hình 3.1

Đã quy hoạch thực nghiệm theo mô hình toán bậc 1 dạng N = 2k để lựa chọn các yếu tố kỹ thuật như sau:

Bước 1: Chọn các yếu tố ảnh hưởng biến số đầu vào Xj và khoảng biến đổi của các biến số Xj

Độ giảm hàm lượng vitamin B12 sau thời gian lão hóa (Y) được chọn làm thông số tối ưu hóa Giá trị ở mức tâm và khoảng biến đổi của 4 yếu tố định lượng được lựa chọn theo các thí nghiệm sơ

bộ Các giá trị này được trình bày trong bảng 3.1

Bảng 3.1 Giá trị và khoảng biến đổi của các yếu tố định lượng

(Giá trị tính cho 1 viên)

Tốc độ khuấy

Bước 2: Bố trí ma trận thí nghiệm

Các thí nghiệm được bố trí theo mô hình bậc 1 đầy đủ, dạng N = 2k Số thí nghiệm phải làm là N =

24 = 16 Các tổ hợp công thức bào chế đã được trình bày

Bước 3: Làm các thí nghiệm theo ma trận thực nghiệm

Bào chế 16 mẫu bột vi nang với các thông số như ma trận thí nghiệm (theo một trình tự ngẫu nhiên

để tránh sai số), sau đó bào chế 16 mẫu viên nén tương ứng

Trong quy trình bào chế, ngoài các yếu tố biến đổi như trong ma trận, các yếu tố còn lại được kiểm soát, đảm bảo thực hiện như nhau đối với tất cả 16 mẫu nghiên cứu

tra

Castor wax A

n – hexan

Isopropanol

-Hòa tan Castor wax A -Nhiệt độ

-Tốc độ, thời gian khuấy

- Nhiệt độ 70oC

- Khuấy 30 phút

Vitamin B12

-Phân tán vitamin B12

thành tiểu phân mịn

-Nhiệt độ -Tốc độ, thời gian khuấy

- Nhiệt độ 70oC

- Khuấy 30 phút

-Các vi nang phải mịn, đồng nhất

-Nhiệt độ -Tốc độ, thời gian khuấy

-Nhiệt độ hạ từ

từ 70oC – 40oC -Khuấy 30 phút

-Các vi nang phân tán mịn

-Nhiệt độ -Tốc độ, thời gian khuấy -Nhiệt độ 40oC

– 5oC -Khuấy 30 phút Tinh bột

Ethanol

1 Lọc, rửa vi nang -Dịch lọc trong

-Nhiệt độ -Nhiệt độ 5oC –

15oC Thu hồi dư phẩm 2 Làm khô vi nang

Bay hơi dung môi, sấy nhẹ

-Vi nang tơi xốp, hàm

ẩm < 2%

Hình 3.1 Quy trình bào chế vi nang vitamin B12

Ghi chú: Từ bước 1 đến hết bước 3: khuấy liên tục với tốc độ theo các mức lựa chọn X4

(vòng/phút) Bước 4, 5, 6 giảm tốc độ khuấy còn 200 vòng/phút

Một số chỉ tiêu của 16 mẫu nghiên cứu đã được khảo sát:

- Tất cả 16 mẫu viên nghiên cứu đều đảm bảo độ đồng đều về khối lượng và độ rã đạt yêu cầu của Dược điển

- Do kích thước vi nang rất nhỏ được phân tán đều trên bề mặt các hạt nên các mẫu viên khảo sát đạt yêu cầu về độ đồng đều hàm lượng vitamin B12

3 Tách pha đông tụ (tạo vi nang)

1 Hòa tan

2 Phân tán DC vào hệ DM

4 Làm cứng vỏ

Bước 4: Đánh giá sự lặp lại của các thí nghiệm.

Bước 5: Tính các hệ số b của phương trình hồi qui

Bước 6: Đánh giá ý nghĩa của các hệ số trong phương trình hồi qui

Bước 7: Đánh giá sự phù hợp của phương trình hồi qui

Nguyên tắc thực hiện từ bước 4 đến bước 7 tương tự như các bước tương ứng đã nêu trong chế tạo hạt vitamin B12 bằng tá dược hấp phụ ở mục 2.4.1 – b

Bước 8: Tìm điều kiện tối ưu (Ymin) bằng phương pháp Gradient

Bảng 3.2 Quy hoạch thực nghiệm để tìm điều kiện tối ưu

(Khối lượng tính cho một viên nén)

Castor wax

X 2 (%) Isopropanol

X 3 (mg) Tween 80

X 4

(vòng/phút) Tốc độ khuấy

Các thí nghiệm :

Tiến hành bào chế 6 mẫu viên (mẫu 17 đến mẫu 22), sau đó bảo quản ở điều kiện lão hóa Quy trình tương tự như đối với 16 viên ban đầu

Độ hòa tan và độ giảm hàm lượng vitamin B12 của các mẫu viên được trình bày trong các bảng 3.3

và 3.4

Bảng 3.3 Độ hòa tan vitamin B12 từ các

mẫu viên sau 45 phút

Bảng 3.4 Độ giảm HL vitamin B12 sau

thời gian lão hóa

6 mẫu viên thực nghiệm đều có độ hòa tan vitamin B12 đạt yêu cầu theo tiêu chuẩn chung của Dược điển Sau khi lão hóa, mẫu viên số 20 có độ giảm hàm lượng vitamin B12 là thấp nhất

Vậy công thức số 20 là công thức tối ưu có thông số tốc độ khuấy 400 vòng/phút

Nghiên cứu nâng quy mô thí nghiệm bào chế vi nang vitamin B12

Sử dụng công thức tối ưu vừa lựa chọn được để bào chế vi nang vitamin B12 quy mô thí nghiệm cho mỗi mẻ được nâng lên như sau:

(n-hexan + 6,6% isopropanol)

Trong quá trình bào chế vi nang, sử dụng bình có dung tích 10 lít và máy khuấy mô tơ điện công suất 60W, cánh khuấy dài 10 cm

Mỗi phép thử được lặp lại 3 lần

Kích thước vi nang và hiệu suất tạo vi nang: kết quả thu được trình bày trong bảng 3.5

Bảng 3.5 Thành phần phân đoạn theo kích thước và hiệu suất tạo vi nang vitamin B12

Kích thước

vi nang (µm)

Thành phần phân đoạn theo kích thước của vi nang B 12 (%)

Hiệu suất tạo

vi nang (%)

(M20 là mẫu vi nang bào chế theo công thức tối ưu số 20 ở phần trên) Kết quả cho thấy: Khi nâng quy mô bào chế vi nang cho 1 nghìn viên (dùng máy khuấy từ) lên qui

mô 6 nghìn viên và 10 nghìn viên (dùng máy cánh khuấy), hiệu suất tạo vi nang hầu như không thay đổi

Khi giảm lượng dung môi và khi sử dụng lại dung môi (lần 2), hiệu suất tạo vi nang giảm đáng kể Nhìn chung trong tất cả các mẫu, kích thước của các vi nang tạo thành không khác nhau nhiều Nghiên cứu độ ổn định của vitamin B12 trong viên 3B bào chế từ vi nang

Các mẫu viên 3B tương ứng với các mẫu vi nang được bào chế ở quy mô nâng cao Thực hiện quy trình bào chế và điều kiện theo dõi độ ổn định của các mẫu viên như nhau Độ giảm hàm lượng

của vitamin B12 trong các mẫu viên sau khi lão hóa tương đương như nhau, cho thấy có thể bào chế

vi nang vitamin B12 ở quy mô nâng cao

1.1.2 Lựa chọn các thông số kỹ thuật trong quy trình bằng phương pháp thường quy

a Quy trình bào chế nang cứng Itraconazol

Công trình khoa học đã chế tạo hệ phân tán rắn để làm tăng độ hòa tan của itraconazol Đã chọn phương pháp phun sấy tạo hệ phân tán khô tơi có độ hòa tan tốt hơn phương pháp dung môi

Đã lựa chọn các thông số kỹ thuật của thiết bị tầng sối theo cách thường quy đưa ra các mức của thông số (mức trên, mức giữa, mức dưới) từ đó tiến hành thực nghiệm lựa chọn các thông số dựa trên sự đánh giá ảnh hưởng của các thông số này đến hiệu suất và tính chất của pellet itraconazol thu được Các pellet được đóng nang cứng để giá độ hòa tan giải phóng dược chất so với viên đối chiếu Sporal ® 100 mg của nhà sản xuất Jansen – Cilag (Thái Lan)

- Nghiên cứu lựa chọn các thông số của thiết bị bao tầng sôi

Tiến hành bồi mỗi mẻ 200 g pellet trơ (nhân đường Φ 850 – 1000 µm) và cố định công thức dịch bồi như sau (CT1):

Dicloromethan 1725,0 g Thay đổi các thông số như sau:

+ Áp suất khí phun (P) : từ 1 đến 3,5 bar

+ Tốc độ gió (so với công suất tối đa) : từ 70% đến 90%

+ Nhiệt độ khí vào : từ 45oC đến 60oC

+ Nhiệt độ khí ra : từ 38oC đến 50oC

+ Tốc độ phun dịch : từ 3 đến 7 ml/phút

Pellet - HPTR itraconazol được bào chế theo phương pháp bồi dung dịch dược chất – chất mang lên pellet trơ với các thông số bồi khác nhau và cố định thông số áp suất giũ và đường kính vòi phun Hiệu suất và tính chất các mẫu pellet – HPTR thí nghiệm (mẫu TN) được trình bày trong bảng 3.9 cho thấy:

Bảng 3.9 Hiệu suất và tính chất pellet với các thông số bồi khác nhau

Mẫu

TN

Áp suất phun (bar)

Tốc

độ gió (%)

Nhiệt độ khí vào ( o C)

Tốc độ phun (ml/phút)

Hiệu suất (H

%)

Tính chất pellet

TSB11 3 80 55 6 51,9 Dính pellet

thiết bị và pellet

Với mẫu TSB1, nhiệt độ đàu vào 45oC, các thông số bồi còn lại ở mức thấp nhất: áp suất khí phun

1 bar, tốc độ gió 70%, tốc độ phun 3 ml/phút, quá trình bồi cho hiệu suất thấp và dính pellet Nguyên nhân có thể do áp suất khí phun và tốc độ gió quá thấp nên dịch phun dính ngay tại vòi phun hoặc do nhiệt độ quá thấp không đủ để bay hơi dung môi, các pellet rơi xuống khi vẫn còn ướt nên dính với các pellet khác Lần lượt tăng giá trị các thông số trên để khắc phục hiện tượng dính pellet Khi tăng tốc độ gió lên 80%, giữ nguyên các thông số còn lại (mẫu TSB2) vẫn còn hiện tượng dính pellet Tăng áp suất phun lên 2 bar giữ nguyên nhiệt độ và tốc độ phun (TSB4) quá trình bồi vẫn dính Tiếp tục tăng nhiệt độ lên 50oC (TSB5) và 55oC (TSB6), kết quả cho thấy với mẫu TSB6: áp suất khí phun 2 bar, tốc độ gió 80%, nhiệt độ 55oC, tốc độ phun 3 ml/phút tạo được pellet cầu, trơn, bóng, hiệu suất tăng lên 77,8% Từ đó đã chọn được các thông số kỹ thuật thích hợp cho các giai đoạn bao tầng sôi nêu trong bảng 3.10

Áp suất phun (bar)

Tốc độ gió (%)

Nhiệt

độ khí vào ( o C)

Tốc độ phun (ml/phút)

Áp suất giũ (bar)

ĐK vòi phun (mm)

Giai đoạn 1

Giai đoạn 2

Giai đoạn 3

- Nghiên cứu lựa chọn kích thước nhân đường và tỷ lệ dược chất – chất mang

+ Nghiên cứu ảnh hưởng của kích thước nhân đường

Tiếp tục sử dụng công thức bồi như trên, với 2 loại nhân đường có Φ 850 – 1000 µm (CT1) và 710 – 850 µm (CT2) với qui mô 200 g/mẻ Các thông số bồi sử dụng được trình bày ở bảng 3.11 Kết quả thử độ hòa tan thu được (bảng 3.12) cho thấy, cùng khối lượng itraconazol, HPMC E6 và pellet trơ, đường kính nhân đường có ảnh hưởng đến độ tan và tốc độ tan của itraconazol từ pellet dược chất, đặc biệt trng 45 phút đầu Khi sử dụng loại nhân đường có kích thước bé hơn, tốc độ và

Thông số

Giai đoạn

mức độ hòa tan của itraconazol từ pellet cao hơn so với nhân đường có kích thước lớn hơn Kết quả này là do nhân đường có Φ bé hơn tạo ra diện tích bề mặt hòa tan lớn hơn dẫn đến tốc độ hòa tan cao hơn Do vậy, nhân đường có Φ = 710 – 850 µm được lựa chọn cho các nghiên cứu tiếp theo

Bảng 3.11 Độ tan của itraconazol từ pellet chứa nhân đường có kích thước khác nhau

+ Nghiên cứu ảnh hưởng của tỷ lệ itraconazol : HPMC

Tiến hành bào chế mỗi mẻ 200 g pellet trơ ( nhân đường Φ = 710 – 850 µm) với các công thức có

tỉ lệ itraconazol và HPMC khác nhau (tỉ lệ khối lượng chất rắn itraconazol và HPMC E6 so với tổng khối lượng dịch phun giữ nguyên 8% ở tất cả các công thức) được trình bày trong bảng 3.12 Bảng 3.12 Công thức bào chế pellet itraconazol với tỉ lệ itraconazol : HPMC khác nhau

Thành phần (g)

Công thức CT2

(tỉ lệ 1 : 0,5)

CT3 (tỉ lệ 1 : 1)

CT4 (tỉ lệ 1 : 1,5)

Đánh giá độ hòa tan của itraconazol từ các mẫu pellet thu được Kết quả trình bày ở bảng 3.13 và hình 3.3 cho thấy:

Tỉ lệ itraconazol và HPMC ảnh hưởng đến độ tan của dược chất từ pellet Khi tăng tỉ lệ HPMC E6

từ 0,5 đến 1,5 (so với itraconazol) độ tan và tốc độ tan của itraconazol từ hệ phân tán rắn tăng lên Trong đó, pellet CT4 (hệ itraconazol : HPMC E6 tỷ lệ 1 : 1,5) có độ hòa tan tốt nhất, nhưng vẫn còn thấp so với viên đối chiếu (đạt 73,2% so với 84,3% của pellet Sporal ® sau 45 phút)

Bảng 3.13 Độ hòa tan của itraconazol từ pellet có tỷ lệ itraconazol : HPMC E6 khác nhau

Thời gian

(phút)

Tỷ lệ phần trăm itraconazol hòa tan (n = 3) CT2

(tỷ lệ 1:0,5)

CT3 (tỷ lệ 1:1)

CT4

90 20,2 ± 0,5 37,0 ± 1,2 86,1 ± 1,5 88,6 ± 3,6

Hình 3.3 Đồ thị hòa tan của itraconazol từ pellet có tỷ lệ itraconazol : HPMC khác nhau + Nghiên cứu ảnh hưởng của chất diện hoạt

Chất diện hoạt được thêm vào thành phần pellet làm tăng tính thấm của các tiểu phân dược chất (đặc biệt là các dược chất sơ nước như itraconazol) với môi trường hòa tan, do đó làm tăng tốc độ giải phóng và hòa tan của dược chát từ pellet Pellet – hệ phân tán rắn CT4 đã được khảo sát ở trên, mặc dầu có sự cải thiện đáng kể độ tan và tốc độ tan của itraconazol nhưng vẫn còn thấp so với pellet Sporal ® (viên đối chiếu) Do vậy, Tween 80 (một chất diện hoạt thường được sử dụng) được lựa chọn thêm vào công thức với các tỷ lệ 4, 6, 8% để nghiên cứu lựa chọn Kết quả nêu trong bảng 3.14

Bảng 3.14 Công thức bào chế pellet itraconazol có tỷ lệ Tween 80 khác nhau

Thành phần (g)

Công thức CT6

(4% Tween 80)

CT7 (6% Tween 80)

CT8 (8% Tween 80)

Khảo sát độ hòa tan của itraconazol từ pellet có chất diện hoạt Tween 80

Kết quả độ hòa tan dược chất từ công thức CT7 và CT8 khác nhau không đáng kể Đã lựa chọn CT7, tiến hành 3 mẻ thực nghiệm để kiểm tra độ tin cậy của quy trình

Bảng 3.15 Độ hòa tan của itraconazol từ pellet của các mẻ khác nhau

(phút) mẻ 1 mẻ 2 mẻ 3

Kết quả bảng 3.15 được biểu diễn trên đồ thị hình 3.4

Hình 3.4 Đồ thị hòa tan của itraconazol từ các mẻ pellet CT7

Độ hòa tan và tốc độ tan của itraconazol từ pellet giữa các mẻ khác nhau không nhiều, đều có hệ

số tương đồng f2 > 50 (so với viên Sporal) Điều này cho thấy, quy trình bào chế đảm bảo được tính lặp lại Vì vậy, có thể sử dụng quy trình với các thông số kỹ thuật trên để bào chế pellet itraconazol đồng nhất giữa các mẻ với nhau