TÓM tắt bài GIẢNG cơ CHẾ PHẢN ỨNG hóa hữu cơ 2

Đôi điện tử này không ảnh hưởng nhiều các tính chất hóa học của nhóm carbonil mà chủ yếu tham gia vào các tương tác liên phân tử như tạo phức với muối kim loại, phản ứng acid – baz với a

TÓM TẮT BÀI GIẢNG

CƠ CHẾ PHẢN ỨNG HÓA HỮU CƠ 2

Buổi thứ nhất

Chương 1 Phản ứng cộng vào nối đôi C=O

Liên kết đôi C=O trong hợp chất carbonil bao gồm 1 liên kết  và 1 liên kết  Liên kết  được tạo thành từ vân đạo nguyên tử 2px của ôxi và vân đạo sp2 của carbon, liên kết  được tạo thành từ 2 vân đạo 2pz, còn 1 đôi điện tử p tự do trên ôxy chuyển động trên vân đạo 2py trong mặt phẳng vuông góc với mặt phẳng liên kết  (đôi điện tử thứ 2 không biểu diễn) Đôi điện tử này không ảnh hưởng nhiều các tính chất hóa học của nhóm carbonil mà chủ yếu tham gia vào các tương tác liên phân tử (như tạo phức với muối kim loại, phản ứng acid – baz với acid) Do ôxi có độ âm điện lớn hơn carbon nên liên kết 

bị phân cực về phía ôxi, trong liên kết đôi C=O carbon mang một phần điện tích dương (C

có tính dương điện), ôxy mang một phần điện tích âm (O có tính âm điện) Các aldehid và ceton là những hợp chất phân cực mạnh Do có sự phân cực về ôxi nên nhóm carbonil là nhóm rút điện tử cả về hiệu ứng cảm và hiệu ứng cộng hưởng (–I, –R)

Do phân bố điện tử không đều nên trong nhóm carbonil có 2 tâm phản ứng: tâm chịu tác kích thân hạch trên C và tâm chịu tác kích thân điện tử trên O Nguyên tử ôxi cho phản ứng theo kiểu cho nhận điện tử nên phản ứng xảy ra nhanh và liên kết không bền nên không dẫn đến sản phẩm, trong khi phản ứng trên C thường xảy ra trong giai đoạn chậm của phản ứng (giai đoạn tốc định) và tạo liên kết bền, tạo ra sản phẩm phản ứng nên phản ứng trên C quan trọng hơn Vì vậy phản ứng đặc trưng của nhóm carbonil là phản ứng cộng thân hạch

1.1 Phản ứng cộng thân hạch trên nhóm carbonil

– Chất thân hạch Chất thân hạch (hay tác chất thân hạch) là chất có nguyên tử giàu điện tử hoặc mang điện tích âm và có khả năng tương tác với nguyên tử carbon nghèo điện tử trong chất thân điện tử

Chất thân hạch mang điện tích âm là các ion âm như OH①, RO①, NC①, H①, R2N①, carbanion Chất thân hạch không mang điện tích là các hợp chất chứa dị nguyên tử có đôi điện tử tự do như H2O, ROH, NH3, amin Đặc trưng cho độ mạnh yếu của chất thân hạch là tính thân hạch hay lực thân hạch Có nhiều cách xác định lực thân hạch, ta có thể tham khảo phương pháp dựa trên tỉ lệ điều chỉnh trong phản ứng SN2 với công thức Swain-Scott lg(k/k0)=s.n, với k và k0 là hằng số vận tốc với chất thân hạch và với nước, s là hệ số độ nhậy của chất nền với tác chất (S=1 với chất chuẩn CH3Br), n là lực thân hạch của chất thân hạch, phản ứng trong nước, ở 25OC Kết quả trong bảng (McMurry J (2008) Organic

Chemistry, 7th Edition, p 494)

HS① 5,1 Br① 3,5

CN① 5,1 PhO① 3,5

I① 5,0 CH3COO① 2,7 PhNH2 4,5 Cl① 2,7

HO① 4,2 F① 2,0

N3 ① 4,0 NO3 ① 1,0 Piridin 3,6 H2O 0,0

Như vậy tính thân hạch có điểm tương đồng với tính baz, có nhiều chất thân hạch mạnh đồng thời cũng là baz mạnh, như EtO①, n-BuLi, PhCOCH2 ① , ngược lại có nhiều chất thân hạch yếu đồng thời cũng là baz yếu, như F①, NH3, PhS① Nhưng không phải lúc nào cũng như vậy, có baz rất mạnh nhưng tính thân hạch rất yếu như ter-BuO①K+, (iso-Pr)2N①Li , baz yếu nhưng là chất thân hạch tốt như RS① Lực thân hạch phụ thuộc vào từng phản ứng, nhưng có những chất thân hạch tốt không phụ thuộc vào phản ứng như HO①, CN①, RS①, I①,

Br① , có những chất thân hạch kém không phụ thuộc vào phản ứng như H2O, CH3OH, F①,

+ Các nhóm thế lớn làm giảm hoạt tính nhóm carbonil (hiệu ứng lập thể)

+ Nhóm thế có cộng hưởng với nhóm carbonil làm giảm hoạt tính nhóm carbonil

+ Ceton vòng có hoạt tính cao hơn ceton mạch hở

– Ảnh hưởng của môi trường phản ứng

Xúc tác acid: proton tác kích vào O làm xuất hiện trên O điện tích dương, nhóm carbonil

càng phân cực mạnh về O, C càng dương điện, hoạt tính nhóm carbonil tăng Các chất thân hạch thường là baz, nhiều chất là gốc acid yếu (CN①, NH2 ① ), nên trong môi trường acid mạnh phản ứng với proton tạo acid liên hợp hoặc acid yếu không phân li, nên không có tính thân hạch Môi trường acid mạnh làm giảm nồng độ chất thân hạch, làm giảm vận tốc phản ứng Acid xúc tác cho phản ứng trong vùng pH xác định

Xúc tác baz: baz làm tăng nồng độ chất thân hạch, làm tăng vận tốc phản ứng

– Quá trình cộng tác chất thân hạch vào nhóm carbonil Phản ứng cộng thân hạch vào nhóm carbonil là tương tác của vân đạo phân tử thấp nhất còn trống (LUMO) của nhóm carbonil với vân đạo phân tử cao nhất chứa điện tử (HOMO) của tác chất thân hạch Theo phép gần đúng thứ nhất, LUMO của nhóm carbonil là vân đạo *, là sự xen phủ phản liên kết của vân đạo 2pz của

C và 2pz của O Chất thân hạch tương tác với nhóm carbonil bằng vân đạo HOMO, khi đó xảy ra tương tác của HOMO với 2pz của C theo kiểu đồng pha (liên kết)

và với 2pz của O theo kiểu ngược pha (phản liên kết)

Để sự xen phủ phản liên kết với O là nhỏ nhất và sự xen phủ liên kết với C là lớn nhất, góc tương tác vào khoảng 107O Giá trị này đã được tính toán lý thuyết và

đã được xác định bằng thực nghiệm

Theo biểu diễn phản ứng bằng phương pháp cộng hưởng, tương tác của tác chất thân hạch (Nu) được trình bày dưới dạng dịch chuyển đôi điện tử tự do của chất thân hạch sang nguyên tử C của nhóm carbonil,

2px2s

2pz2pz

2py

2pz2pz

2px2s

C

khi đó O vẫn có đủ 8 điện tử tầng hóa trị và mang điện tích âm Nguyên tử C sp2 phẳng đã chuyển sang C sp3 tứ diện

1.1.1 Phản ứng cộng đơn giản

1.1.1.1 Cộng nước

Nước là chất thân hạch yếu nên phản ứng cộng nước vào aldehid và ceton xảy ra thuận nghịch cho ra hidrat hay gem-diol Do có 2 nhóm OH gắn trên cung 1 carbon nên các hợp chất này không bền, nằm trong trạng thái thuận nghịch với chất đầu Trạng thái cân bằng phụ thuộc phần lớn vào cấu tạo của hidrat Formaldehid, aldehid và ceton có nhóm thế rút điện tử gần như cho hoàn toàn dạng hidrat, acetaldehid cho 58% dạng hidrat, còn aceton gần như không cho hidrat Cho aceton trộn với với H2O18 người ta thấy theo thời gian nồng độ aceton chứa O18 tăng dần Đã xảy ra phản ứng được gọi là phản ứng trao đổi đồng vị ôxy

Aceton cho phản ứng trao đổi đồng vị O18 rất chậm, tuy nhiên phản ứng xảy ra nhanh hơn nhiều nếu có xúc tác baz hoặc acid

Xúc tác baz: Dưới tác dụng của hidroxid kim loại kiềm, ion hidroxid có tính thân hạch mạnh hơn nước, phản ứng với nhóm carbonil nhanh hơn nước

H 2 O C

CH3

CH 3

O OH OH

C O

CH 3

CH 3Xúc tác acid: proton làm tăng hoạt nhóm carbonil, làm phản ứng xảy ra nhanh hơn

-H C

CH3

CH3

OH

OH2HOH

H O CH O H

Ph Ph

O O

CH3H

OCH3OCH3R'OH

– Hemiacetal Aldehid cộng 1 phân tử alcol cho ra hemiacetal, là cơ cấu không bền, thường không thể tách ra khỏi hỗn hợp do sản phẩm nằm trong cân bằng với chất đầu Cơ cấu aldehid ảnh hưởng đến tính bền của sản phẩm hemiacetal tương tự như trong phản ứng cộng nước, hằng số cân bằng thấp hơn so với phản ứng cộng nước Xúc tác baz hoặc acid làm tăng vận tốc phản ứng

Trong dung dịch baz, ion alcoxid được tạo ra, là chất thân hạch mạnh hơn nhiều so với alcol, nên sự cộng xảy ra nhanh hơn

OH OCH3C

CH3H

O OCH3O

C

CH3H

OH OCH 3

CH3H

OCH 3

OCH 3

H

CH 3 OH +

CH 3

H

OH OCH 3

Các acetal là hợp chất bền, có thể cô lập sau khi trung hòa hỗn hợp phản ứng, và tinh chế Acetal dễ dàng bị thủy phân bằng dung dịch acid loãng thành aldehid ban đầu Cơ chế sự

2/ Cộng alcol vào ceton Ceton cho phản ứng cộng alcol tạo sản phẩm hemicetal và cetal Do ceton có hoạt tính với tác kích thân hạch kém hơn aldehid nên sự cộng alcol khó khăn hơn nhiều Cetal có thể điều chế bằng phản ứng của ceton với ortoester của acid formic (ortoformiat alkil), thêm vài giọt acid sulfuric đậm đặc

O

R

OH H

R SR'

H

R SR' R'SH

+ O

R 1

R 2Tioacetal và tiocetal bền hơn acetal và cetal trong acid, nên người ta không dùng tioacetal và tiocetal để bảo vệ nhóm carbonil Để thủy phân tioacetal và tiocetal thành aldehid và ceton người ta dùng dung dịch HgCl2, ion Hg2 loại phân tử tiol tạo thành để không cho tạo trở lại tioacetal và tiocetal

S

R 2

R1S

Hợp chất cộng bisulfit bị thủy phân dễ dàng trong mơi trường acid hoặc baz, cho trở lại hợp chất carbonil ban đầu Thường aldehid được tái tạo trong mơi trường acid, ceton trong mơi trường baz Những aldehid, metilceton và vài ceton vịng cho phản ứng dễ dàng; aldehid, ceton chướng ngại lập thể, ceton thơm khơng cho phản ứng này

1.1.1.5 Cộng acid cianhidric

HCN cộng vào liên kết đơi C=O cho sản phẩm cianohidrin

+ CN CN

CH3

CH3

O CN

(chậm) CN

Để hồn tất phản ứng cần cĩ mặt proton Do đĩ phản ứng thường được thực hiện với lượng

dư muối ciarur kim loại kiềm trong sự cĩ mặt của vết acid mạnh Phản ứng xảy ra hồn tồn với aldehid thấp, với ceton đơn giản và ceton vịng cho hiệu suất trung bình, ceton thơm béo cho hiệu suất thấp, ceton thơm khơng cho phản ứng, benzaldehid cho phản ứng cạnh tranh với ngưng tụ benzoin, aldehid tiếp cách cạnh tranh với phản ứng cộng 1,4

Bài tập

1 So sánh hoạt tính với tác chất thân hạch của các aldehid và ceton sau

a/ CH3COCH3 và CH3COCCl3 b/ CH3COCH3 và CH3COOCH3

c/ CH3COCH3 và CH3COC(CH3)3 d/ Ciclohexanon, ciclopentanon và ciclobutanon e/ CH3COCH3 và (CH3)3CCOCH3 f/ Aceton, acetophenon, benzaldehid và benzophenon

2 Hằng số cân bằng của phản ứng cộng nước của formaldehid, cloral và ciclopropanon cĩ

b/ C CH3

O

C H O

c/ CH3CH2CHO, (CH3)2CHCHO, (CH3)3CCHO d/ PhCOCH3, PhCOCF3, PhCOCOCH3

e/ HCHO, CH3CHO, CH3CH2CHO f/ CH3COCH3, FCH2COCH3, F2CHCOCH3, F3CCOCH3

4 Cloral phản ứng rất nhanh với metanol để cho sản phẩm hemiacetal, nhưng rất khĩ cho

sản phẩm acetal với metanol Giải thích

5 Viết sản phẩm các phản ứng sau

Amin bậc 1 cộng vào aldehid và ceton cho ra sản phẩm chứa nối đơi C=N gọi là imin

(aldimin, cetimin) hay cịn gọi là baz Schiff Phản ứng xảy ra trong sự cĩ mặt của vết acid Trong mơi trường cĩ pH thấp hoặc cao, phản ứng xảy ra với hiệu suất khơng cao Phản ứng thuận lợi nhất trong vùng pH khoảng 4-5

C

R2

R1 NH2–R3O (chậm)

H2N–R3+

Phản ứng xảy ra trong sự cĩ mặt H, nhưng nếu nồng độ H cao thì cĩ sự proton hĩa amin thành ion aminium khơng cĩ tính thân hạch Nếu nồng độ H thấp, aminoalcol khơng thể tách OH để thành ion iminium Cĩ thể dùng acid yếu như acid acetic

Amin bậc 2 cộng thân hạch vào nhĩm carbonil cho trung gian là aminoalcol (hemiaminal)

Nếu hợp chất carbonil ban đầu khơng cĩ nguyên tử  thì trong mơi trường acid cĩ sự tách loại nhĩm OH dưới dạng 1 phân tử nước cho ion iminium 1 phân tử amin cộng vào ion iminium cho ra aminal

C R"

R' NR 2

NR 2

HNR 2

C NR2R"

C R"

R' NR2

OH 2

H

C O R"

R'

+ HNR 2

hemiaminal

C R"

R' NR2OH

C R"

R' NHR2O

Nếu hợp chất carbonil ban đầu có chứa nguyên tử H thì hemiaminal loại 1 phân tử nước trong môi trường acid cùng với sự tham gia của H này thành enamin

enamin

C R"CH

R'

NR 2

-H3O C

R"CH

OH2H

H C

R"CH 2

OH hemiaminal

Amin bậc 3 cộng thân hạch vào nhóm carbonil cho muối hidroxiamonium

C O R"

1/ Phản ứng khử bằng hidrur kim loại

Hidrur kim loại là nguồn cung cấp ion hidrur Muối hidrur đơn giản (NaH, LiH, BH3, AlH3 ) không bền nên người ta thường dùng muối phức (NaBH4, LiAlH4 ) Độ phản ứng của các hidrur kim loại khác nhau LiAlH4 có hoạt tính khử mạnh, có thể khử các aldehid và ceton, acid carboxilic và chuyển hóa chất Ngoài ra LiAlH4 còn khử cả H hoạt động, nên phản ứng với LiAlH4 phải thực hiện trong dung môi trơ và khan (dietil eter, THF, dioxan ) NaBH4 có tính khử yếu, chỉ khử aldehid và ceton, có thể thực hiện phản ứng trong dung môi

có nhóm OH (nước, alcol )

– LiAlH 4 khử fornaldehid thành metanol, aldehid và ceton thành alcol bậc 1 và 2 Trong

dung môi trơ và khan, LiAlH4 phân ly thành Li và AlH4 ① AlH4 ① cho C carbonil 1 ion H①, còn AlH3 tạo liên kết với O carbonil Tiếp theo các ion hidrur của AlH3 cộng vào 3 nhóm carbonil khác cho phức tetraalcoxid nhôm Sau phản ứng cho thêm nước hoặc alcol để hoàn tất phản ứng Như vậy trong sản phẩm alcol tạo thành có 1 nguyên tử H từ AlH4 ①, 1 nguyên

tử H còn lại từ nước hoặc alcol thêm vào sau phản ứng

R2C O AlH4

H AlH 3

R2C OAlH3H

3R 2 C=O R

2 C H

O

4 Al H2O(R'OH) R2C

H OH

LiAlH4 khử acid carboxilic và các chuyển hóa chất (ester, anhidrid acid, halogenur acid)

Sự khử ion carboxilat cho trung gian aldehid, trong mơi trường phản ứng bị khử tiếp đến alcol bậc 1

C OR

OH

LiAlH 4

C OR

O Li

C R

RCH H

OH (R'OH)

H2O -X

RC O H

Với amid và nitril, sự khử bằng LiNaH4 cho ra amin bậc 1 Trong sự khử amid, do nhĩm

NR2 là nhĩm xuất kém nên tại trung gian carbon tứ diện khơng cĩ sự tạo trung gian aldehid như các chuyển hĩa chất khác, mà cĩ sự tách loại O để tạo sản phẩm là amin bậc 1 (hoặc bậc

2 hoặc 3 nếu amid thế)

R=H

R'CH2NR2H

-AlH2O

R'C NR2H

R'C OAlH2H

NR2AlH3

R'C O

NR2

H AlH2

hoặc nhóm alkil

Nitril bị khử tại 2 liên kết , cho ra amin bậc 1

RC N

H AlH3

AlH 4

RC N H

–NaBH 4 là chất khử yếu nên chỉ khử aldehid và ceton thành alcol Đây là chất khử chọn lọc

được dùng để khử các nhĩm carbonil cơ lập trong sự cĩ mặt các nhĩm cĩ liên kết  khác Cĩ thể dùng xúc tác acid Lewis

2/ Phản ứng Meerwein-Pondorf-Verley

Phản ứng Meerwein-Pondorf-Verley là sự khử aldehid và ceton bằng muối nhơm của alcol bậc 1 hoặc 2 Muối nhơm của alcol bậc 1 hoặc bậc 2 cĩ thể làm nguồn cung cấp hidrur để cộng thân hạch vào nhĩm carbonil Ta xét sự khử ceton bằng muối nhơm isopropoxid

i Pr OH +

AlCl3+

CH R

HCl

+ C

H3C CH3

O C

R R'

O H Al OPriOPri

Al O

OPriOPriH

C

H3C CH3

C O

R R' Al(OPri)3

Nếu thực hiện phản ứng trong dung môi là alcol isopropil, alcoxid tạo thành phản ứng với alcol isopropil cho ra alcol sản phẩm và nhôm isopropoxid ban đầu

CH

R R' OH + Al(OPr

i )3

i

Pr OH C

R R'

O

H Al

OPriOPri

Như vậy có thể coi trong phản ứng này hidrur dịch chuyển từ alcol isopropil và nhôm isopropoxid là xúc tác Thực tế người ta tiến hành phản ứng trong lượng thừa alcol isopropil làm dung môi và lượng nhỏ nhôm isopropoxid Phản ứng xảy ra thuận nghịch, để dịch chuyển cân bằng sang bên phải người ta cất loại aceton ra khỏi hỗn hợp phản ứng

Nếu ceton có nhóm thế cồng kềnh và nhôm alcoxid có các nhóm kích thước khác nhau thì

Al tạo liên kết với O từ phía ít chướng ngại lập thể hơn Do đó phản ứng có tính chọn lọc lập thể Ta xem thí dụ dưới đây

C CH3

O

+ CH O Al(OR)2

Pri

CH3

C O

H3C

O C H

CH3

O C H

C H O Al(OR)2

OH

H3C

C H

OH C

H O Al(OR) 2

(S)

Muối nhơm của (S)-(+)-metilisopropilcarbinol phản ứng với meticiclohexilceton cho hỗn

hợp 2 đối phân khơng bằng nhau Trạng thái chuyển tiếp 4 thuận lợi hơn 1 do tương tác nhĩm lớn ít hơn, do đĩ sản phẩm 6 được tạo thành nhiều hơn Thực nghiệm cho thấy % dư

đối phân phản ứng này là 22%

sự trao đổi proton cho sản phẩm phản ứng

(chậm)

C Ph

O O

C O H H

Ph + C

Ph

O

OH

C O H

Ph

C H

Ph OH O

là PhCDO, người ta thấy kH/kD = 1,8 Điều này chứng tỏ phản ứng cĩ hiệu ứng đồng vị, nghĩa là giai đoạn xác định vận tốc phản ứng là giai đoạn dịch chuyển hidrur Vận tốc phản ứng phụ thuộc bậc 2 vào nồng độ aldehid và bậc 1 vào nồng độ baz Các nhĩm rút điện tử trong aldehid làm phản ứng nhanh hơn, các nhĩm đẩy điện tử làm phản ứng chậm hơn Phản ứng Cannizzaro giữa 2 aldehid khác nhau gọi là phản ứng Cannizzaro tréo, cĩ 4 đơi sản phẩn tạo thành Nếu các aldehid cĩ độ phản ứng khác nhau chỉ cĩ 1 đơi sản phẩm tạo thành, aldehid cĩ hoạt tính cao hơn đĩng vai trị chất khử và bị oxid hĩa thành acid, aldehid

cĩ hoạt tính thấp làm chất oxid hĩa và bị khử thành alcol Với hợp chất dicarbonil cho phản ứng Cannizzaro nội phân tử

4/ Phản ứng Tishenko

Phản ứng Tishenko là phản ứng oxid hĩa – khử 2 phân tử aldehid dưới tác dụng của alcoxid nhơm trong điều kiện khơng dung mơi hoặc dùng dung mơi trơ và khan, cho sản phẩm là ester của acid và alcol tương ứng Với aldehid thơm cĩ thể dùng alcoxid natri

2 CH3CHO Al(OPri)3 CH3COOCH2CH3

2 PhCHO PhONa PhCOOCH2 Ph

Ta xét phản ứng với isopropoxid nhơm

C O

R

C R

Al(OPri)3 R C

OCH2R O

Phản ứng bắt đầu bằng tương tác của nhôm như 1 tâm acid Lewis với O của nhóm carbonil, làm tăng hoạt nhóm carbonil Khi đó nhóm carbonil của phân tử aldehid thứ 2 với nguyên tử

O giàu điện tử có thể tác kích như 1 chất thân hạch vào C tăng hoạt Trung gian là cơ cấu có

1 nguyên tử H giàu điện tử, có thể tác kích như 1 chất thân hạch vào C tăng hoạt của nhóm carbonil ban đầu trong aldehid thứ 2 Tương tác này xảy ra giữa 2 tâm phản ứng trong cùng

1 cơ cấu, mặc dù 2 tâm này trước đó nằm trên 2 phân tử

Với 2 aldehid khác nhau ta có phản ứng Tishenko tréo, có 4 sản phẩm tạo thành

1.1.2.3 Phản ứng với kim loại

Nguyên tử các kim loại mạnh trong điều kiện thích hợp có thể cho điện tử solvat hóa Điện

tử có thể tham gia phản ứng như chất thân hạch, tác kích vào nhóm carbonil cho ra gốc anion Nhóm carbonil trong aldehid và ceton và trong ester phản ứng với kim loại mạnh trong dung môi trơ và khan, hoặc trong alcol, cho các phản ứng khác nhau

1/ Phản ứng khử pinacol

Ceton phản ứng với kim loại mạnh trong dung môi trơ và khan cho 1,2-glicol đối xứng gọi

là pinacol Kim loại thường dùng là Mg, Mg+I2, Mg/Hg, Zn, Zn/Hg, Na, Al/Hg

Điện tử tác kích vào nhóm carbonil cho ion – gốc tự do (ion cetil) Khi nồng độ ion – gốc tự

do đủ cao thì xảy ra phản ứng kết hợp gốc tự do thành dianion là muối của 1,2-glicol Acid hóa hỗn hợp phản ứng nhận được 1,2-glicol đối xứng là pinacol Phản ứng xảy ra tốt với ceton thơm, kém với ceton béo, riêng aceton phản ứng tốt Phản ứng ít áp dụng cho aldehid

R C OEt O dianion

C R

O

-diceton 2Na C C R

O

C C R

O endiolat

C C R

Tương tự phản ứng trên, Na cho 1 điện tử cộng thân hạch vào nhóm carbonil của ester, tạo

ra ion – gốc tự do, 2 ion – gốc tự do kết hợp cho dianion Khác với phản ứng trên, dianion tạo thành có nhóm xuất tốt là alcoxil, do đó tiếp theo là sự tách loại alcoxil thành -diceton Trong môi trường phản ứng có Na, -diceton cho tác kích thân hạch của điện tử thành endiolat, acid hóa hỗn hợp phản ứng thành endiol, hỗ biến thành aciloin

Đây là phản ứng thuận lợi để điều chế các hidroxceton vòng lớn từ diester Từ EtOOC(CH2)nCOOEt với n=8-18 người ta điều chế các hidroxiceton vòng 8-18 cạnh, hiệu suất khoảng 60 – 95%

3/ Phản ứng của ceton với Na trong alcol

Ceton bị khử bằng Na trong alcol thành alcol bậc 2 Điện tử cộng thân hạch vào nhóm carbonil cho trung gian anion – gốc tự do Khác với sự khử pinacol, trong môi trường có H linh động trong dung môi (alcol), anion là baz mạnh tương tác acid – baz với alcol cho gốc

tự do Nhận thêm 1 điện tử, gốc tự do chuyển thành ion alcoxid

C O R'

C R'

C R'

R O

H CH

R'

R OH

O Na

OEt H

O H

Na

R C OEt O

H

R C H O

Na EtOH

RCH2OH

Na EtONa

4 Tại sao trong phản ứng Meerwein-Pondorf-Verley trong dung môi là alcol tương ứng với

nhôm alcoxid, dung môi được coi là chất phản ứng, còn nhôm alcoxid được coi là xúc tác?

5 Viết cấu tạo trạng thái chuyển tiếp trong phản ứng (dung môi là Me2CDOH)

R2C=O + (Me2CDO)3Al  R2CDOH

để khẳng định cơ chế phản ứng

6 Tại sao nói phản ứng Meerwein-Pondorf-Verley thường có tính chọn lọc lập thể?

7 Khi khử PhCHO bằng Al(OEt)3/EtOD người ta thấy alcol tạo thành không chứa D Điều này cho biết thông tin gì về cơ chế phản ứng?

8.Tại sao muối nhôm alcoxid của alcol bậc 3 không cho phản ứng

Meerwein-Pondorf-Verley?

9 Phản ứng Cannizzaro tréo với formaldehid luôn nhận được acid formic Giải thích

Formaldehid đóng vai trò là chất oxid hóa hay chất khử?

10 Thực nghiệm cho thấy trong phản ứng Cannizzaro, trong cùng nồng độ, các hidroxid

kim loại khác nhau cho vận tốc phản ứng giảm dần: Ca(OH)2 > Ba(OH)2 > LiOH > NaOH

> KOH > Me4NOH Mặt khác khi pha loãng dung dịch bằng nước thì vận tốc phản ứng giảm nhanh, khi thêm muối hidrosulfat của cùng kim loại thì vận tốc tăng lên Có nhận xét

gì về phản ứng Cannizzaro

Buổi thứ ba

1.1.2.4 Phản ứng cộng hợp chất hữu cơ kim loại

1/ Phản ứng Grignard

Phản ứng với hợp chất alkil(hay aril)halogenur magnesium RMgX (với R=alkil hay aril) gọi

là phản ứng Grignard Alkil(hay aril)halogenur magnesium gọi là tác chất Grignard Tác chất Grignard có hoạt tính hóa học cao do liên kết C-Mg phân cực mạnh về C, do đó tác chất Grignard là chất thân hạch mạnh Phản ứng Grignard thường xảy ra 1 chiều Ngoài ra tác chất Grignard còn là baz mạnh, có thể phản ứng với H linh động trong nhóm OH, NH, SH

Do đó phản ứng Grignard phải tiến hành trong điều kiện khan và trơ

- Phản ứng với aldehid và ceton Phản ứng Grignard được sử dụng rất nhiều, nhưng những

hiểu biết thuyết phục về cơ chế lại không nhiều Thông thường phản ứng Grignard với formaldehid cho ra alcol bậc 1, với aldehid cho alcol bậc 2, với ceton cho alcol bậc 3 (trong phản ứng dưới đây R, R’ = H, alkil, aril)

C O R

Mg như 1 acid Lewis với O của carbonil, qua đó làm tăng hoạt nhóm carbonil Sau đó là tương tác của C giàu điện tử của nhóm R trong tác chất như 1 chất thân hạch Như vậy tham gia phản ứng có 2 phân tử tác chất, 1 phân tử đóng vai trò như xúc tác, 1 phân tử đóng vai trò chất thân hạch Người ta đề xuất cơ chế phản ứng ngang qua trạng thái chuyển tiếp vòng

MgX

R

R MgXC O

R MgXC

Với tác chất Grignard có chứa R kích thước lớn và có H và/hoặc hợp chất carbonil có nhóm thế lớn thì có sự dịch chuyển H dưới dạng hidrur, ta có sự khử nhóm carbonil thành alcol, còn tác chất Grignard chuyển thành alken

C O

H CR'2MgX

Mg trong tác chất (có 2 nhóm rút điện tử mạnh) nên tương tác với O của nhóm carbonil nhanh hơn tác chất, làm ngăn cản H dịch chuyển dưới dạng hidrur

C O

R2C

MgBr

CR2H

MgBr Br

Nếu hợp chất carbonil có H và có nhóm thế cồng kềnh, tác chất Grignard không có H và gốc hidrocarbon có kích thước lớn, thì tác chất Grignard đóng vai trò baz, tách lấy H linh động, tạo thành enolat Khi thêm nước vào hỗn hợp phản ứng, enol được tạo thành và hỗ biến thành ceton ban đầu Enolat trong môi trường phản ứng có thể biến đổi thành những chất khác Phản ứng tạo enolat thường xảy ra với tác chất Grignard có gốc thơm và hợp chất carbonil có nhóm thế lớn

C

O R

C

O MgX

C R R'

H

R

H OH

- Phản ứng với chuyển hóa chất của acid carboxilic Tương tự aldehid và ceton, nhóm

carbonil trong các chuyển hóa chất của acid carboxilic (RCOX) cho phản ứng cộng thân hạch với tác chất Grignard Hoạt tính các chuyển hóa chất giảm dần theo dãy:

RCOHal > (RCO)2O > RCOOR’ > RCOOM (Hal=Halogen, M=Kim loại)

Do có nhóm X là nhóm xuất tốt tiềm năng nên phản ứng xảy ra theo kiểu cộng – tách qua trung gian là carbon tứ diện Với chuyển hóa chất của acid carboxilic, phản ứng cho sản phẩm là alcol bậc 3 Sự cộng thân hạch của tác chất Grignard vào nhóm carbonil của RCOX

và tiếp theo là sự tách X① cho trung gian là ceton, trong điều kiện phản ứng ceton bị cộng thân hạch tiếp, sau khi thêm nước vào hỗn hợp sản phẩm nhận được alcol bậc 3

MgBr

R' R' MgBr

R' O '

OH R R'

R' -

XMgBr

X = halogen, RCOO, RO, kim loại

2/ Phản ứng Reformatsky

Phản ứng Reformatsky là phản ứng của aldehid và ceton ngưng tụ với -bromoester trong

sự có mặt của kẽm và dung môi eter hoặc benzen, cho sản phẩm là -hidroxiester

O

CH 3

O C

Br CH 2 COOEt

-Bromoester trong sự có mặt của kẽm cho ra dẫn xuất hữu cơ cơ kẽm, tương tự như tác chất Grinard, có tính thân hạch nên có thể cộng thân hạch vào ceton Sản phẩm được bền

Dẫn xuất hữu cơ cơ kẽm không bền, độ phản ứng thấp hơn dẫn xuất hữu cơ cơ magnesium nên phản ứng chỉ xảy ra với aldehid và ceton trống trải Chỉ có -haloester cho phản ứng vì với vị trí halogen xa hơn không có sự tạo thành liên kết hidro nội phân tử trong sản phẩm phản ứng Chướng ngại lập thể ảnh hưởng mạnh hơn nên phản ứng có tính chọn lọc lập thể hơn phản ứng Grignard

1.1.3 Hoá học lập thể của phản ứng cộng vào nối đôi C=O

Trong phân tử aldehid, mặt phẳng nhóm carbonil chia phân tử thành 2 phần Chất thân hạch tác kích từ 2 phía của mặt phẳng cho ra 2 sản phẩm là 2 chất đối phân Do đó người ta nói mặt phẳng C=O có tính đối phân

C O R

Nu R

Nu R

H +

Nếu aldehid chứa C bất đối xứng, từ 2 hướng tác kích của chất thân hạch ta được 2 sản phẩm là xuyên lập thể phân, do đó người ta nói mặt phẳng liên kết đôi C=O có tính xuyên lập thể phân

Trong hợp chất carbonil có chứa C bất đối xứng, mặt phẳng nhóm C=O chia phân tử thành

2 phần không đều, sự tác kích của chất thân hạch từ 2 phía bị cản trở khác nhau, do đó 2 đồng phân được tạo thành không bằng nhau Phản ứng có chọn lọc lập thể Để xác định sản phẩm ưu đãi hơn, người ta dùng qui tắc Cram, sau này được bổ sung bằng Felkin và cải tiến bằng Nguyen Trong Anh (gọi là qui tắc Felkin – Anh) và tiếp tục được hoàn thiện bằng nhiều tác giả khác

Các nhóm thế khác nhau trên C bất đối xứng có kích thước khác nhau, ta đặt ký hiệu L, T,

N để chỉ nhóm lớn, trung bình, nhỏ Tại thời điểm phản ứng, hợp chất carbonil có cấu trạng bền là cấu trạng các nhóm có tương tác nhỏ nhất Chất thân hạch tác kích vào nhóm carbonil

ưu đãi hơn từ hướng bị cản trở ít hơn Theo Cram, cấu trạng phản ứng của hợp chất carbonil

là cấu trạng có nhóm L ở vị trí đối lệch với nhóm C=O Do đó Cram đưa ra qui tắc: Tại thời điểm phản ứng, hợp chất carbonil có cấu trạng nhóm lớn ở vị trí đối lệch với nhóm C=O, sản phẩm chính tạo thành từ sự tác kích từ hướng ít cản trở hơn (xem thêm giáo trình GS Lê Văn Thới)

Trong phản ứng trên, tại cấu trạng phản ứng, hướng tác kích ưu đãi là hướng (a) do bị cản

trở bởi nhóm nhỏ, cho sản phẩm ưu đãi là sản phẩm A

Trong mô hình này, nhóm R không được xem xét Felkin đã xem xét tương tác của R với nhóm L và cho rằng có tương tác của 2 nhóm này, do đó cấu trạng phản ứng bị xoay đi 1 góc 90O Có 2 trường hợp như hình dưới đây, trong đó tương tác của R là quan trọng Trong trường hợp (a), R tương tác với nhóm trung bình T không thuận lợi, cấu trạng kém bền hơn

trường hợp (b) có tương tác của R với nhóm nhỏ N Do đó sản phẩn B là sản phẩm chính

R L

T N

L

Nu Nu

(b)

(a)

R O L

N T

Nu

OH R

C C OR Ph

+

R R

B A

OH

Cl R"RH

OH

H R"M

R

R' Cl

 Phản ứng của hợp chất carbonil có H

Do nhóm carbonil rút điện tử nên H tại vi trí  có tính linh động hay có tính acid yếu Giá trị

pKa của một số hợp chất carbonil được dẫn trong bảng sau (trích từ tài liệu: Carey F A., Sundberg R J (2007) Advanced Organic Chemistry, Part A: Structure and Mechanisms, 5th Edition, Prenum Press, New York, p 593)

Do có tính linh động nên hợp chất carbonil có H trong môi trường acid cho enol, trong môi trường baz dễ dàng cho carbanion hay enolat và có thể chuyển thành enol

1,2-Ciclopentadion (dung dịch nước, pKa 9,14) 100

Một số enol có liên kết hidro nội phân tử làm tăng tính bền của enol 2,4-Ciclohexadienon chỉ tồn tại dưới dạng enol do có vòng thơm

1.2.1 Sự tiêu triền hoá

Do có sự tạo thành enol, 1 đồng phân quang học của hợp chất carbonil có carbon bất đối xứng tại vị trí  bị tiêu triền hóa trong môi trường acid hoặc baz Nếu cho (R)-(+)-sec-

butilphenilceton vào dung dịch acid hoặc baz, sau 1 thời gian độ triền quang giảm dần và bằng không

C Ph

O H5C2

C Ph

O H5C2 H

O

H 3 O

OH

O H H

C H

O H

H O H H

+ C

H

O

ceton tieâu trieàn

Nếu dùng dung dịch acid hay baz deuteri thì có sự deuteri hóa H của hợp chất carbonil

1.2.2 Phản ứng halogen hoá

1/ Halogen hóa aldehid và ceton

H của aldehid và ceton có thể thay thế dễ dàng bằng halogen trong sự xúc tác acid hoặc baz

- Xúc tác baz

Trong mơi trường baz, tất cả H của 1 C bị thay thế bằng halogen Phản ứng bắt đầu bằng

sự tạo thành carbanion, sau đĩ brom tác kích nhanh vào carbanion, cho sản phẩm monobrom hĩa

Nhanh

B Chậm

H 3 C C CH 3

O

H3C C CH2O BH

Br Br

CH3CCH2Br O

+ Br

Giai đoạn xác định vận tốc phản ứng sự tách proton, proton tách càng nhanh nếu tính acid càng mạnh Như vậy vận tốc phản ứng phụ thuộc vào tính acid của H Khi thay thế 1 H bằng Br, do Br rút điện tử nên ở H cịn lại tính acid tăng lên, vận tốc phản ứng brom hĩa tăng lên Do đĩ nguyên tử brom thứ hai thay thế H nhanh hơn Tương tự, nguyên tử brom thứ 3 thay thế H cịn nhanh hơn Kết quả là khi phản ứng bắt đầu với sự thay thế 1 nguyên

tử H của C nào thì tất cả H của carbon đĩ bị thế bằng brom Nếu 1 mol aceton phản ứng với 1 mol brom thì thu được 1/3 mol sản phẩm

Trong trường hợp metilceton (như aceton đang xét) thì phản ứng khơng dừng tại đây Do cĩ

3 nguyên tử Br rút điện tử mạnh nên nhĩm carbonil tăng hoạt mạnh, cĩ thể chịu tác kích của chất thân hạch HO① Trung gian tạo thành cĩ O① đẩy điện tử, làm nhĩm xuất tốt là tribromometil bị tách ra cùng đơi điện tử liên kết, cho sản phẩm là acid carboxilic và bromoform Phản ứng được gọi là phản ứng bromoform, hay nĩi chung là haloform

H 3 C C CH 2 Br O

Br +

H 3 C C CH 3

Trong sự cĩ mặt của acid, hợp chất bị enol hĩa chậm, brom cộng thân điện tử nhanh vào nối đơi C=C cho sản phẩm monobrom hĩa Vận tốc phản ứng phụ thuộc vào tính baz của O Tại

dừng lại tại sản phẩm thế 1 lần Ceton không đối xứng cho phản ứng tại C có enol bền hơn, nghĩa là C có nhiều nhóm thế alkil hơn

2/ Halogen hóa acid carboxilic

Dưới tác dụng của lượng nhỏ phosphor đỏ, acid carbixilic dây thẳng phản ứng với clor hay brom, cho sản phẩm acid -cloro- hay bromocarboxilic Phản ứng này gọi là phản ứng Hell – Volhard – Zelinski

Phản ứng bắt đầu với tác dụng của phosphor đỏ với clor, cho PCl3 PCl3 làm xúc tác cho phản ứng thế H

Cl + Cl2 PCl3

3Cl2 + 2P 2PCl 3

Phản ứng ngang qua trung gian clorur acid và enol Sự enol hóa xảy ra với clorur acid, acid không cho enol hóa Giai đoạn enol hóa là giai đoạn chìa khóa Clor cộng nhanh vào enol cho dẫn xuất clor của clorur acid, tác dụng với 1 phân tử acid carboxilic cho anhidrid acid hỗn tạp, mà khi thủy phân bằng HCl sinh ra trong phản ứng cho trở lại clorur acid Như vậy clorur acid sinh ra ban đầu tham gia các vòng phản ứng cho sản phẩm là acid monoclorocarboxilic

RCH2COOH HCl

R CH C O C

O

CH2R O

Cl Cl HCl

R CH COOH Cl

R CH 2 COCl +

H

Phản ứng chỉ dùng để clor và brom hóa acid carboxilic, không dùng cho F và I hóa

1.2.3 Phản ứng alkil hoá

1/ Alkil hóa enolat

Dưới tác dụng của baz mạnh, ceton cho ra carbanion, được bền hóa bằng hỗ biến thành enolat Enolat dễ dàng bị alkil hóa bằng các tác nhân alkil hóa như halogenur alkil, sulfonat alkil, tosilat alkil …

R C CH2O

CH3

CH3 I

R C CH2O

R C CH2O

HB B