(TIỂU LUẬN) xây DỰNG CÔNG THỨC, QUY TRÌNH bào CHẾ và TIÊU CHUẨN kỹ THUẬT cốm PHA hỗn DỊCH LORATADIN 5 MG

Do đó, cốm pha hỗn dịch là dạng bào chế cóthể khắc phục những nhược điểm của các dạng bào chế khác giúp bảo quản dược chất lâudài hơn vì được tồn trữ, phân phối ở dạng rắn.. Nhằm đa dạng

KHOA Y

XÂY DỰNG CÔNG THỨC, QUY TRÌNH BÀO CHẾ

VÀ TIÊU CHUẨN KỸ THUẬT CỐM PHA HỖN DỊCH LORATADIN 5 MG

BÁO CÁO CHUYÊN ĐỀ SẢN XUẤT THUỐC 1

NHÓM THỰC HIỆN : NHÓM 4.2

TP HỒ CHÍ MINH, THÁNG 07 NĂM 2021

KHOA Y

XÂY DỰNG CÔNG THỨC, QUY TRÌNH BÀO CHẾ

VÀ TIÊU CHUẨN KỸ THUẬT CỐM PHA HỖN DỊCH LORATADIN 5 MG

BÁO CÁO CHUYÊN ĐỀ SẢN XUẤT THUỐC 1

Cho phép em gửi đến thầy ThS DS Nguyễn Văn Hà sự biết ơn chân thành và sâu sắcnhất Dưới sự giúp đỡ của thầy đã cho em có điều kiện được làm quen với báo cáo chuyên

đề Bởi đây là cơ hội giúp em tích lũy thêm nhiều vốn kiến thức và kinh nghiệm cho bàikhóa luận tốt nghiệp sắp tới

Trong quá trình nghiên cứu, tìm kiếm thông tin em đã gặp không ít những khó khăn và áplực khi có những thông tin còn hạn chế Nhưng nhờ có sự góp ý, hướng dẫn của thầy, bàibáo cáo của em đã được hoàn chỉnh hơn Song, phần báo cáo của em khó tránh khỏi saisót và hạn chế, kính mong nhận được thêm sự góp ý, chỉ dạy từ thầy để em khắc phục vàhoàn thiện bài báo cáo tốt hơn trong những lần sắp tới

Cuối cùng, em kính chúc thầy luôn dồi dào sức khỏe và thành công trong sự nghiệp trồngngười

Nhóm thực hiện

MỤC LỤC

DANH MỤC HÌNH ii

DANH MỤC BẢNG iii

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT iv

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 2

1.1 Hoạt chất Loratadin 2

1.2 Dạng bào chế cốm pha hỗn dịch 4

1.3 Một số nghiên cứu cải thiện độ tan của Loratadin: 5

1.4 Các khó khăn và các điểm mấu chốt khi xây dựng và bào chế công thức 6

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 7

2.1 Đối tượng nghiên cứu 7

2.2 Phương pháp nghiên cứu 8

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 13

3.1 Xây dựng công thức 13

3.2 Xây dựng quy trình 15

3.3 Xây dựng tiêu chuẩn kỹ thuật 16

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 22

4.1 Vai trò của hệ phân tán rắn trong quá trình phân tán hoạt chất 22

4.2 Kết luận 24

4.3 Đề nghị 24 TÀI LIỆU THAM KHẢO

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Công thức cấu tạo của Loratadin 2Hình 2.1 Sơ đồ quy trình bào chế cốm pha hỗn dịch Loratadin 10Hình 4.1 Độ hòa tan của Loratadin được đo trong các môi trường pH khác nhau trong

phạm vi toàn bộ đường tiêu hóa (GI) 22

DANH MỤC BẢNG

Y

Bảng 1.1 Các tá dược sử dụng trong điều chế cốm pha hỗn dịch 5

Bảng 2.1 Nguyên liệu và hóa chất 7

Bảng 2.2 Dụng cụ và thiết bị 8

Bảng 2.3 Công thức bào chế dự kiến 8

Bảng 2.4 Tính chất của các tá dược 9

Bảng 2.5 Các thông số trọng yếu cần kiểm soát của quy trình 12

Bảng 3.1 Khảo sát nồng độ Loratadin, PEG 4000 (Theo tỉ lệ % khối lượng) 13

Bảng 3.2 Khảo sát tá dược độn và dính HPC trên hệ phân tán rắn Loratadin và PEG 4000 (1:5) (Theo % khối lượng) 14

Bảng 3.3 Khảo sát % khối lượng tá dược trơn chảy Aerosil trong 1000 mg chế phẩm 14

Bảng 3.4 Công thức cốm pha hỗn dịch Loratadin hoàn chỉnh 15

Bảng 3.5 Tóm tắt các tiêu chuẩn chất lượng của cốm pha hỗn dịch Loratadin 5mg 16

Bảng 3.6 Yêu cầu thử thôi nhiễm với bao bì, dụng cụ từ nhựa PE 21

Bảng 3.7 Yêu cầu thử thôi nhiễm với bao bì, dụng cụ từ nhựa PET 21

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT

Viết tắt Tiếng Việt Tiếng Anh

BCS Hệ thống phân loại sinh dược

học

Biopharmaceutical Classification System

API Hoạt chất Active Pharma Ingredient

HPLC Sắc ký lỏng hiệu năng cao High-performance liquid chromatographyUSP 42 Dược điển Mỹ 42 United States Pharmacopoeia 42

DĐVN V Dược điển Việt Nam V Vietnamese Pharmacopoeia V

TCNSX Tiêu chuẩn nhà sản xuất

PEG 4000 Polyethylen glycols 4000

ĐẶT VẤN ĐỀ

Việt Nam là một nước nhiệt đới, do đó các bệnh như dị ứng, mày đay, là khá phổ biến.Loratadin, một thuốc thuộc nhóm kháng histamin thế hệ thứ hai có tác dụng kéo dài (hơn

24 giờ), không gây buồn ngủ và có tác dụng phụ thấp trên thần kinh trung ương đã được

sử dụng rộng rãi trong điều trị các bệnh dị ứng trên Phần lớn chế phẩm Loratadin hiện có

là thuốc dạng viên nén và viên nang, không thuận lợi cho việc nuốt, làm cho bệnh nhântuân thủ điều trị kém Hiện nay, trên thị trường có dạng bào chế thuốc bột, tuy nhiênthuốc bột có nhược điểm dễ bay bụi, độ trơn chảy thấp, dễ hút ẩm Ngoài ra, dạng bào chếhỗn dịch cũng đã có trên thị trường nhưng dạng này khó phân liều chính xác, chi phí lớn,không ổn định, khó vận chuyển và bảo quản Do đó, cốm pha hỗn dịch là dạng bào chế cóthể khắc phục những nhược điểm của các dạng bào chế khác giúp bảo quản dược chất lâudài hơn vì được tồn trữ, phân phối ở dạng rắn

Vấn đề đặt ra là Loratadin có độ tan thấp làm ảnh hưởng đến khả năng hấp thu thuốc, do

đó cần tăng độ tan của Loratadin để tăng sinh khả dụng Trên thế giới cũng như trongnước đã có nhiều công trình nghiên cứu về các dạng dạng bào chế thuốc Loratadin Tuynhiên, chưa thấy các nghiên cứu về dạng cốm pha hỗn dịch Nhằm đa dạng hóa các sảnphẩm cũng như tăng thêm sự lựa chọn trong điều trị cho các chuyên gia y tế và bệnhnhân, việc nghiên cứu chủ đề cốm pha hỗn dịch Loratadin có tính khả thi và ý nghĩa thựctiễn Bài nghiên cứu cốm pha hỗn dịch Loratadin 5 mg gồm các mục tiêu:

1 Mục tiêu chính

Xây dựng công thức và quy trình bào chế cốm pha hỗn dịch Loratadin có tính tan tốt

2 Mục tiêu cụ thể

Nghiên cứu xây dựng công thức tối ưu cốm pha hỗn dịch Loratadin

Nghiên cứu xây dựng quy trình bào chế cốm pha hỗn dịch Loratadin

Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn kỹ thuật cho cốm pha hỗn dịch Loratadin

Khối lượng phân tử: 382,9 g/mol

Công thức cấu tạo:

NCl

1.1.3 Tính chất dược lý

1.1.3.1 Dược lực học [19]

Loratadin dùng để điều trị triệu chứng viêm mũi dị ứng, ngứa, nổi mày đay

Loratadin là thuốc kháng histamin thế hệ thứ 2, đối kháng chọn lọc trên thụ thể H1 ngoạibiên Loratadin ít qua hàng rào máu não và có ái lực thấp lên thụ thể H1 của hệ thần kinhtrung ương, do đó không gây buồn ngủ và có tác dụng phụ thấp trên hệ thần kinh trungương

1.1.3.2 Dược động học [19]

Loratadin hấp thu nhanh sau khi uống, tác dụng kháng histamin của thuốc xuất hiện trongvòng 1 - 4 giờ, đạt tối đa sau 8 - 12 giờ và kéo dài hơn 24 giờ Nồng độ của Loratadin vàDescarboethoxyloratadin (Desloratadin) đạt trạng thái ổn định ở phần lớn người bệnh vàokhoảng ngày thứ năm dùng thuốc Nồng độ đỉnh trong huyết tương trung bình củaLoratadin và chất chuyển hóa có hoạt tính của nó (Desloratadin) tương ứng là 1,5 và 3,7giờ Sinh khả dụng của thuốc tăng và thời gian đạt nồng độ đỉnh bị kéo dài bởi thức ăn.Loratadin và Desloratadin vào sữa mẹ và đạt nồng độ đỉnh tương đương với nồng độthuốc trong huyết tương Không qua hàng rào máu - não ở liều thông thường

98% Loratadin liên kết với protein huyết tương Thời gian bán thải của Loratadin là 8,4giờ và của Desloratadin là 28 giờ Thời gian bán thải biến đổi nhiều giữa các cá thể,không bị ảnh hưởng bởi urê máu, tăng lên ở người cao tuổi và người xơ gan Độ thanhthải của thuốc là 57 - 142 ml/phút/kg và không bị ảnh hưởng bởi urê máu nhưng giảm ởngười bệnh xơ gan Thể tích phân bố của thuốc là 80 - 120 lít/kg

Loratadin chuyển hóa nhiều khi qua gan lần đầu bởi hệ enzym microsom cytochrom P450chủ yếu thành Desloratadin, là chất chuyển hóa có tác dụng dược lý

Khoảng 80% tổng liều của Loratadin bài tiết ngang nhau ra nước tiểu và phân dưới dạngchất chuyển hóa, trong vòng 10 ngày

1.1.4 Một số chế phẩm trên thị trường Việt Nam

Loratadin được chấp thuận lưu hành ở Mỹ vào năm 1993 và trở thành thuốc không kê đơnvào năm 2002 Các chế phẩm chứa Loratadin trên thị trường rất đa dạng về dạng bào chế(viên nén, viên nang, siro, hỗn dịch, dung dịch, …) và hàm lượng (10 mg, 60mg, 1mg/ml, 5mg/ml) [3-5] Ở thị trường Việt Nam, các sản phẩm Loratadin đa phần là viênnén, siro Hiện nay, chế phẩm về dạng cốm pha hỗn dịch trên thị trường chưa có

1.2 Dạng bào chế cốm pha hỗn dịch

1.2.1 Hỗn dịch [22]

Là dạng thuốc lỏng để uổng, tiêm hoặc dùng ngoài, chứa ít nhất một dược chất rắn khônghòa tan được phân tán đều dưới dạng tiểu phân mịn hoặc cực mịn trong chất dẫn là nướchoặc dầu Hỗn dịch có thể lắng xuống đáy và khi lắc phải phân tán đều thành dạng huyềnphù ổn định trong một khoảng thời gian đủ để lấy ra liều đúng theo quy định

Hỗn dịch có thể chứa chất hoạt động bề mặt, chất tăng độ nhớt nhằm duy trì trạng tháiphân tán đều và ngăn cản hiện tượng các chất lắng xuống bị đóng bánh và trở nên rắnchắc Hỗn dịch uống có thể chứa chất bảo quản kháng khuẩn, chất chống oxy hóa và các

tá dược thích hợp khác như chất phân tán, chất tạo hương, chất tạo màu, chất làm ngọt,chất ổn định Các chất trong thành phần bào chế của hỗn dịch phải đạt tiêu chuẩn Dượcđiển hoặc tuân thủ các quy định hiện hành của cơ quan có thẩm quyền

Yêu cầu chất lượng chung: Hỗn dịch khi để yên thì dược chất rắn phân tán có thể táchriêng nhưng phải trở lại thành trạng thái phân tán đồng nhất trong chất dẫn khi lắc nhẹtrong 1 – 2 phút và giữ nguyên trạng thái đó trong vài phút

1.2.2 Cốm pha hỗn dịch [24]

Là hỗn hợp khô, chỉ thành hỗn dịch khi thêm nước vào, thường là dạng bào chế của cácdược chất không bền vững trong môi trường nước Dạng cốm pha hỗn dịch giúp bảo quảndược chất lâu dài hơn vì được tồn trữ, phân phối ở dạng rắn Sau khi pha nước vào, chếphẩm có tuổi thọ rất ngắn, nhưng vẫn phù hợp với một đợt trị liệu nếu được bảo quảntrong tủ lạnh

Thuốc cốm pha hỗn dịch hạn chế tối đa các hiện tượng biến đổi vật lý như sự thay đổi pHdẫn đến thay đổi độ tan của dược chất, sự tương kỵ của các thành phần có trong chếphẩm, thay đổi độ nhớt, sự chuyển dạng kết tinh của dược chất, sự đóng bánh,…

1.2.2.1 Các tính chất cần thiết của cốm pha hỗn dịch

Là dạng thích hợp và thường sử dụng nhất cho trẻ em nên chế phẩm cần có mùi vị, màusắc thích với đối tượng dùng thuốc,…

Nhà sản xuất phải ứng dụng kĩ thuật bào chế và bảo quản thuốc cốm (dạng rắn), người sửdụng sẽ tự chế và bảo quản dạng hỗn dịch

Ở giai đoạn bào chế cốm phải đảm bảo sự trộn đồng nhất, không có sự phân lớp giữa cácthành phần có trong thuốc Đối với cốm pha hỗn dịch đa liều thi sau khi pha nước vào,hỗn dịch cần có độ nhớt nhất định để tránh lắng nhanh Tuy nhiên độ nhớt phải không

được tăng khi chế phẩm được bảo quản trong tủ lạnh làm sự rót thuốc ra khỏi chai sẽ khókhăn và bệnh nhân khó nuốt hơn.

1.2.2.2 Thành phần của cốm pha hỗn dịch [22]

Dược chất: Hầu như các dược chất trong chế phẩm thường là các kháng sinh và đối tượng

sử dụng là trẻ em

Các tá dược: Khi chọn tá dược cần có 2 yêu cầu quan trọng:

Phải có tính chất của thuốc cốm là khô, tơi, đồng nhất và có độ chảy tốt để dễ phân liềukhi đóng gói

Dễ dàng phân tán thành hỗn dịch khi lắc (không dùng lực phân tán mạnh)

Bảng 1.1 Các tá dược sử dụng trong điều chế cốm pha hỗn dịch

Các tá dược thường sử dụng Các tá dược ít sử dụng

Chất gây treo Tá dược chống đóng bánh

Chất gây thấm Tá dược tạo sự kết bông

Chất làm ngọt Chất phá bọt

Mùi thơm Tá dược dính

Chất màu Tá dược rã

Các chất điều chỉnh pH Tá dược trơn

Chất bảo quản Tá dược độn

Chất chống oxy hóa

1.3 Một số nghiên cứu cải thiện độ tan của Loratadin:

Đào Hồng Loan và Nguyễn Văn Bạch đã tiến hành nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắnLoratadin bằng phương pháp đun chảy để làm tăng độ tan và cải thiện sinh khả dụng củadược chất Kết quả cho thấy hỗn hợp có Loratdin và chất mang PEG 4000 bằng phươngpháp đun chảy, độ tan của Loratadin tăng gấp 2 -3 lần so với Loratadin nguyên liệu [21].Areen Alshweiat và các cộng sự đã nghiên cứu thành công hạt nano Loratadin bằngphương pháp đông khô Mục đích nghiên cứu là tạo ra các hạt nano rắn như là chất trunggian để thiết kế các dạng bào chế khác Trong nghiên cứu, với sự hỗ trợ của siêu âmphương pháp giúp kiểm soát kích thước hạt và nâng cao khả năng hòa tan của Loratadin.Các hạt nano đông khô được chọn có khoảng kích thước hạt trung bình từ 353 – 441nm,chỉ số đa phân tán trong khoảng từ 0,167 đến 0,229 và điện thế zeta từ -25,7 đến -20,7

mV [1]

Theo Patent CN105030691A đã nghiên cứu và đưa ra tỷ lệ tối ưu các thành phầnLoratadin, PEG 4000, HPC trong tạo cốm Loratadin là 1:5:20 Sáng chế đã tạo cốm bằngcách sử dụng phương pháp đun nóng chảy hỗn hợp Loratadin và PEG 4000 kết hợp vớidung dịch tá dược dính HPC Cốm này giúp tăng độ hòa tan của Loratadin [12].

Bằng phương pháp sủi bọt, Dandan Yang và các cộng sự đã điều chế thành công hỗn dịchnano Loratadin sử dụng Soluplus làm chất ổn định để cải thiện sinh khả dụng của

Loratadin trong in vivo Kích thước hạt trung bình là khoảng 100 nm Ưu điểm của công

nghệ này là đơn giản, tiêu tốn năng lượng thấp [11]

1.4 Các khó khăn và các điểm mấu chốt khi xây dựng và bào chế công thức

Độ tan của Loratadin

Giai đoạn tạo hạt cốm: kiểm soát kích thước hạt cốm, tốc độ chảy, độ ẩm và tính dính.Giai đoạn tạo hỗn dịch: kiểm soát kích thước tiểu phân Loratadin để đảm bảo một số đặcđiểm:

- Kích thước của các tiểu phân rắn càng nhỏ thì tốc độ lắng càng chậm [8]

- Các tiểu phân phải có kích thước đồng đều để tránh các hạt to tách ra nhanh làm kéotheo các hạt nhỏ tách ra Tuy nhiên, nếu chia hạt quá mịn trong trường hợp khi đã lắngxuống đáy chai các hạt có khuynh hướng kết hợp lại với nhau thành bánh, khi lắc lên khốibánh sẽ vỡ ra và tạo thành những khối lớn hơn các tiểu phân ban đầu [8]

- Trong hỗn dịch lý tưởng, các chất dạng hạt hoặc thuốc không hòa tan lơ lửng đồng nhấttheo ba chiều trong toàn bộ nền tá dược và vẫn giữ nguyên sau một thời gian dài Tuynhiên, điều này trên thực tế là không thể thực hiện được [8]

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Cốm pha hỗn dịch Loratadin 5 mg được chỉ định để điều trị các triệu chứng phát ban, nổi

mề đay, chảy nước mũi, nước mắt và làm giảm các triệu chứng dị ứng khác

2.1.1 Nguyên liệu, hóa chất

Các nguyên phụ liệu, hóa chất sử dụng trong quá trình bào chế và kiểm nghiệm cốm phahỗn dịch Loratadin được liệt kê trong bảng dưới đây

T Tên dụng cụ, thiết bị Xuất xứ

1 Cân kỹ thuật Sartorius Đức

Bảng 2.1 Nguyên liệu và hóa chất

STT Tên nguyên liệu Tiêu chuẩn Nguồn gốc

2 Lactose monohydrat USP 42 Đức

4 Polyethylen glycol 4000 USP 42 Đức

5 Hydroxypropyl cellulose USP 42 Đức

6 Crospovidon TCNSX Trung Quốc

8 Natri benzoat TCNSX Trung Quốc

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Giai đoạn 1: Xây dựng công thức

Hoạt chất Loratadin Hoạt chất 5,0 0,5

Tá dược

Lactose monohydrat Tá dược độn 700,0 70,0

PEG 4000 Tá dược tạo hỗn dịch, tá

dược gây treo 25,0 2,5Crospovidon Tá dược rã 40,0 4,0Aerosil Tá dược trơn chảy 10,0 1,0Hương cam Tá dược mùi 10,0 1,0Aspartam Tá dược điều vị 100,0 10,0

Natri benzoat Chất bảo quản 5,0 0,5Ethanol 90% Dung môi pha tá dược dính vđ vđ

- PEG được dùng phổ biến làm chất mang trong hệ phân tán rắnvới dược chất ít tan PEG có nhiều ưu điểm như bền về mặt lýhóa, có khả năng cải thiện tính thấm ướt cho dược chất.

- PEG không làm phát triển của vi sinh vật, và không bị ôi thiu

Crospovidon

- Là bột hút ẩm có màu trắng đến trắng kem, mịn, chảy tự do,thực tế không vị, gần như không mùi Độ ẩm khoảng 60%

- Không tan trong nước, được sử dụng như một chất tăng cường

độ hòa tan của các dược chất ít tan

Silicon dioxid

(Aerosil)

- Tên thương mại là Colloidal silicon dioxid

- Là chất hút ẩm nhưng hấp thụ một lượng lớn của nước mà không hóa lỏng Khi được sử dụng trong nước ở độ pH 0 – 7,5, Silicon dioxide dạng keo có hiệu quả trong việc tăng độ nhớt

- Sự phân bố kích thước hạt sơ cấp là 7 – 16 nm

Bước 1: Chuẩn bị nguyên liệu

Cân hoạt chất và tá dược

Nghiền riêng các thành phần tá dược (trừ Loratadin, HPC và PEG 4000) trong cối sứ.Rây Lactose monohydrat, HPC và Crospovidon qua rây 0,5mm và Aerosil qua rây0,25mm

Pha dịch tá dược dính: hòa tan HPC vào lượng ethanol vừa đủ

Chuẩn bị PEG 4000 và Loratadin: