Toxikologie Band 2: Toxikologie der Stoffe pptx

1.1.1 Toxische Wirkungen von Metallverbindungen unter besondererBerücksichtigung der Kanzerogenität 2 1.1.2 Wirkungsmechanismen kanzerogener Metallverbindungen 4 1.1.3 Bioverfügbarkeit a

Trang 1

Herausgegeben von Hans-Werner Vohr

Toxikologie Band 2: Toxikologie der Stoffe Herausgegeben von Hans-Werner Vohr

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Band 2: Toxikologie der Stoffe

Herausgegeben von

Hans-Werner Vohr

Toxikologie

Trang 4

Prof Dr Hans-Werner Vohr

Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über http://dnb.d-nb.de abrufbar.

Alle Rechte, insbesondere die der Übersetzung in andere Sprachen, vorbehalten Kein Teil dieses Buches darf ohne schriftliche Genehmigung des Verlages in irgendeiner Form – durch Photokopie, Mikroverfilmung oder irgendein anderes Verfah- ren – reproduziert oder in eine von Maschinen, insbesondere von Datenverarbeitungsmaschinen, verwendbare Sprache übertragen oder übersetzt werden Die Wiedergabe von Warenbezeichnun- gen, Handelsnamen oder sonstigen Kennzeichen

in diesem Buch berechtigt nicht zu der Annahme, dass diese von jedermann frei benutzt werden dürfen Vielmehr kann es sich auch dann um ein- getragene Warenzeichen oder sonstige gesetzlich geschützte Kennzeichen handeln, wenn sie nicht eigens als solche markiert sind.

Satz K+V Fotosatz GmbH, Beerfelden

Druck und Bindung Strauss GmbH, Mörlenbach

Umschlaggestaltung Adam Design, Weinheim

Printed in the Federal Republic of Germany

Gedruckt auf säurefreiem Papier

ISBN 978-3-527-32385-2

erarbeitet Dennoch übernehmen Autoren, Herausgeber und Verlag in keinem Fall, ein- schließlich des vorliegenden Werkes, für die Richtigkeit von Angaben, Hinweisen und Ratschlägen sowie für eventuelle Druckfehler irgendeine Haftung

Trang 6

1.1.1 Toxische Wirkungen von Metallverbindungen unter besonderer

Berücksichtigung der Kanzerogenität 2

1.1.2 Wirkungsmechanismen kanzerogener Metallverbindungen 4

1.1.3 Bioverfügbarkeit als zentraler Aspekt

der speziesabhängigen Wirkungen 6

1.2 Toxikologie ausgewählter Metallverbindungen 7

Trang 7

1.2.5.3 Einstufungen und Grenzwerte 14

1.2.6.1 Vorkommen und relevante Expositionen 14

1.2.6.2 Essenzielle und toxische Wirkungen 14

1.2.6.3 Grenzwerte und Einstufungen 15

1.2.7 Cobalt 15

1.2.11 Nickel 22

1.4 Fragen zur Selbstkontrolle 29

1.6 Weiterführende Literatur 30

Trang 8

2 Toxikologische Wirkungen Anorganischer Gase 33

Wim Wätjen, Yvonni Chovolou und Hermann M Bolt

Trang 9

4.2 Aliphatische, acyclische Kohlenwasserstoffe 74

4.2.1 Eigenschaften, Vorkommen und Exposition 74

4.3 Aliphatische, cyclische Kohlenwasserstoffe 80

4.3.1 Eigenschaften, Vorkommen und Exposition 80

Trang 10

4.6 Fragen zur Selbstkontrolle 94

Trang 11

5.6.3.1 Erfahrungen beim Menschen 112

Trang 12

7.2 Ungesättigte, halogenierte KWs (Haloalkene, Haloalkine) 159

7.2.1 Eigenschaften, Vorkommen und Exposition 159

Trang 13

Dieter Schrenk und Martin Chopra

8.1 Polychlorierte Dibenzo-para-dioxine

8.1.5.2 Subchronische und chronische Toxizität 185

8.1.6 Endokrine Effekte und Reproduktionstoxizität 186

Trang 14

Horst Thiermann, Sascha Gonder, Harald John, Kai Kehe,

Marianne Koller, Dirk Steinritz und Franz Worek

9.2.3.1 Wirkmechanismus und Symptome der Vergiftung 206

9.2.3.2 Intermediäres Syndrom (IMS) 208

Trang 15

9.4.2 Physikalische und chemische Eigenschaften 215

9.8 Verifikation von Kampfstoffexpositionen 228

9.8.1 Methoden der Verifikation von Nervenkampfstoffexpositionen 229

9.10 Fragen zur Selbstkontrolle 231

9.11 Literatur 232

9.12 Weiterführende Literatur 233

Trang 16

Appendix: MAK- und BAT-Werte

Auszug aus der MAK- und BAT-Werte-Liste 2009

der Senatskommission der Deutschen Forschungsgemeinschaft

zur Prüfung gesundheitsschädlicher Arbeitsstoffe 235

Inhaltsübersicht 235

I Bedeutung, Benutzung und Ableitung von MAK-Werten 235

a) Stoffauswahl und Datensammlung 238

b) Ableitung aus Erfahrungen beim Menschen 239

c) Ableitung aus tierexperimentellen Untersuchungen 240

VII Bedeutung und Benutzung von BAT-Werten

und Biologischen Leitwerten 259

VIII Krebserzeugende Arbeitsstoffe 265

IX Biologische Leitwerte 266

X Biologische Arbeitsstoff-Referenzwerte 266

Literatur 267

Sachregister 269

Trang 17

Wir haben lange Zeit darüber diskutiert, welches das beste Format für ein buch der Toxikologie sein könnte, das sich an eine so breite Leserschicht richtet,wie das vorliegende Werk Einiges sprach dafür, die Toxikologie der verschiede-nen Substanzklassen stärker in die Grundlagen zu integrieren, also alles in ei-nem einzigen, großen Buch zusammenzufassen Schließlich haben wir unsaber dazu entschlossen, die Grundlagen der Toxikologie und die Toxikologie derSubstanzen in zwei Bänden zu trennen Ausschlaggebend hierfür war das be-sondere Ziel, dem Leser ein Buch über angewandte Toxikologie an die Hand zugeben, also nicht nur ein Lehrbuch, sondern auch ein Nachschlagewerk Wirwollten es jedem Leser ermöglichen, schnell und einfach sowohl grundlegendeThemen als auch toxikologische Details zu bestimmten Stoffklassen nachschla-gen zu können Gerade dieser Aspekt hat dazu geführt, den vorliegenden zwei-ten Band über die Toxikologie der Substanzen von den Grundlagen zu trennen.Hier kann man gezielt vertiefende Informationen zu verschiedenen Substanz-klassen finden Die Kapitel decken ein breites Spektrum an toxikologisch inte-ressanten Verbindungen ab und bieten somit sowohl für Lernende, wie sicher-lich auch für erfahrene Toxikologen sowie interessierte Laien relevante Informa-tionen.

Lehr-Band I vermittelt ein umfangreiches toxikologisches Grundwissen mit vielenHinweisen auf wichtige Literatur und bindet dabei die relevanten regulatori-schen Aspekte mit ein Band II ergänzt dieses Grundwissen in ganz hervor-ragender Weise, indem hier Gemeinsamkeiten an toxikologischen Befundenwichtiger Stoffklassen dargestellt, aber auch relevante Unterschiede genanntwerden, die sich manchmal aus kleinsten Moleküländerungen ergeben können

Wo möglich wurde besonders Wert gelegt auf den Vergleich von Daten, die inTieren erhoben wurden, mit Erfahrungswerten beim Menschen Das macht ei-

ne Risikobewertung toxischer Substanzen nachvollziehbar und objektiviert dieBedeutung abgeleiteter Grenzwerte

Leider ist man nie ganz zufrieden und denkt immer „Hier hätte man nochetwas mehr schreiben sollen!“, „Dort wäre vielleicht eine Tabelle wichtig gewe-sen!“ oder „Kapitel 7 sollte doch besser nach hinten, dafür Kapitel 5 vielleichtweiter vor.“ usw Ich weiß, ein Lehrbuch kann und wird wohl nie, besondersnicht in der ersten Ausgabe, perfekt sein Aber die beiden Bände stellen, wie

Vorwort zu Band II

Trang 18

ich finde, einen sehr gelungenen Anfang dar Über konstruktive Kritik würdeich mich natürlich sehr freuen Sie ist in jedem Fall herzlich willkommen.Wie bei Band I bleibt mir am Ende nur, mich bei allen Kollegen, die auchfür diesen Band wieder kompetente Beiträge geschrieben haben, sowie bei denMitarbeitern des Verlags und bei meiner Familie ganz herzlich zu bedanken.Ohne das Engagement aller Beteiligten, die vielfältige Unterstützung, die steteDiskussionsbereitschaft und den hilfreichen Zuspruch wären die beiden Bändenie rechtzeitig fertig geworden.

Trang 19

67663 Kaiserslautern

Autorenverzeichnis

Trang 21

Allgemeine Aspekte

Metallionen und Metallverbindungen sind ubiquitär in der Umwelt vorhanden.Viele von ihnen, darunter Calcium, Magnesium, Zink, Cobalt, Nickel, Manganund Eisen, sind essentielle Bestandteile von biologischen Systemen Sie vermit-teln den Sauerstofftransport und -metabolismus, katalysieren Elektronenübertra-gungsreaktionen, sind an der Signaltransduktion beteiligt und stabilisieren dieStruktur von Makromolekülen Zudem vermitteln sie aber auch das Zusammen-wirken der Makromoleküle untereinander, wie beispielsweise Zink in sogenann-ten Zinkfingerstrukturen, die als häufiges Motiv bei DNA-bindenden Proteinennachgewiesen wurden Für andere Metallverbindungen, wie solche von Blei, Ar-sen, Cadmium und Quecksilber, sind bislang keine essentiellen Funktionen be-schrieben worden

Aus toxikologischer Sicht weisen Metalle und Metallverbindungen einige sonderheiten auf So sind toxische und sogar kanzerogene Wirkungen keines-wegs auf nicht essentielle Metalle beschränkt, sondern werden auch bei essen-tiellen Elementen beobachtet Die oftmals enge Verknüpfung zwischen essen-tieller und toxischer Wirkung wird besonders bei Übergangsmetallen wie Eisenund Kupfer deutlich Während eine ihrer essentiellen biologischen Funktionendarin besteht, Ein-Elektronen-Übergänge zu katalysieren, kann genau diese Fä-higkeit der Übergangsmetallionen zu toxischen Reaktionen führen, indem dieGenerierung reaktiver Sauerstoffspezies katalysiert wird, die in der Folge zellu-läre Makromoleküle schädigen können Hier wird deutlich, dass eine genaueRegulation der Metallionenkonzentrationen in Geweben und Zellen nötig ist,

Be-um toxische Effekte zu verhindern; dies wird beispielsweise bei Eisen durch

ei-ne strikte Kontrolle der Aufnahme und der intrazellulären Speicherung erreicht.Toxische Wirkungen kommen dann zustande, wenn diese homöostatische Kon-trolle entweder durch zu hohe Konzentrationen oder durch unphysiologischeAufnahmewege außer Kraft gesetzt wird So wird die Resorption von essentiel-len Elementen aus der Nahrung durch den Gastrointestinaltrakt stark reguliert;diese Kontrolle wird aber umgangen, wenn die Exposition über die Haut oderdie Lunge erfolgt Ein weiteres Prinzip der toxischen Wirkung von Metallverbin-

1

Metalle

Andrea Hartwig

Trang 22

dungen besteht in der Kompetition toxischer Metallionen mit essentiellen tallionen Diese Wechselwirkungen finden auf der Ebene der Aufnahme undder intrazellulären Funktionen statt; potenzielle Folgen sind eine verminderteBioverfügbarkeit essentieller Metallionen, Störungen der Signaltransduktion so-wie der Struktur und Funktion von Makromolekülen Schließlich muss nochberücksichtigt werden, dass die toxische Wirkung nicht nur von Metall zu Me-tall stark variiert, sondern auch erheblich von der jeweiligen Verbindungsformbestimmt wird Wesentliche Einflussfaktoren sind hier die Oxidationsstufe unddie Löslichkeit, die wiederum die Aufnahme und damit die Bioverfügbarkeitvon Metallverbindungen modifizieren können.

Während die Symptome akuter oder subakuter Metallvergiftungen gut kannt sind und heutzutage nur noch selten auftreten, gewinnt die Aufklärungvon chronischen Gesundheitsschäden, die bei länger andauernder Expositiongegenüber vergleichsweise geringen Konzentrationen toxischer Metallverbindun-gen auftreten, an Bedeutung Hierzu gehören beispielsweise Schädigungen desZentralnervensystems durch Blei, Mangan und Quecksilber sowie Schädigun-gen des Immunsystems Besonderes Interesse gilt aber der Frage nach einer po-tenziell Krebs erzeugenden Wirkung von Metallverbindungen So wurden u a.Chromate sowie Nickel-, Cadmium- und Arsenverbindungen in epidemiologi-schen Studien als kanzerogen identifiziert Bei Verbindungen von Blei und Co-balt ergaben epidemiologische Untersuchungen – hauptsächlich aufgrund vonMischexpositionen – widersprüchliche Ergebnisse; hier traten jedoch vermehrtTumore in Langzeit-Kanzerogenitätstests mit Versuchstieren auf

Trang 23

be-Die Bewertungen der einzelnen Metalle und ihrer Verbindungen bezüglich

ihrer Kanzerogenität für den Menschen durch die „International Agency for search on Cancer“ (IARC), Lyon, und die Senatskommission der Deutschen For-

Re-schungsgemeinschaft zur gesundheitlichen Bewertung von Arbeitsstoffen(MAK-Kommission) sind in Tabelle 1.1 zusammengefasst

Tab 1.1 Klassifikationen ausgewählter kanzerogener Metalle und ihrer Verbindungen.

Substanzen IARC-Kategorie MAK-Kategorie

(ausgenommen SbH3)

IARC (International Agency for Research on Cancer), MAK

(DFG-Senatskommission zur gesundheitlichen Bewertung von

Arbeits-stoffen); Æ: nicht eingestuft; Einstufungen IARC: Kat 1: beim

Menschen Krebs erzeugend; Kat 2A: Wahrscheinlich beim

Men-schen Krebs erzeugend; Kat 2B: Möglicherweise beim MenMen-schen

Krebs erzeugend; Kat.3: Nicht klassifizierbar bezüglich des

Krebsrisikos für den Menschen Einstufungen MAK: Kat 1:

beim Menschen Krebs erzeugend; Kat 2: im Tierversuch Krebs

erzeugend; werden auch als Krebs erzeugend für den Menschen

angesehen; Kat 3B: beim Menschen möglicherweise Krebs

er-zeugend; Daten zur endgültigen Eingruppierung fehlen noch;

Kat 4: kanzerogen, aber kein Beitrag zum Krebsrisiko bei

Ein-haltung des MAK- und BAT-Wertes zu erwarten

Trang 24

Wirkungsmechanismen kanzerogener Metallverbindungen

Bei der Kanzerogenese von Metallverbindungen ist in den meisten Fällen diedirekte Wechselwirkung von Metallionen mit DNA-Bestandteilen von unterge-ordneter Bedeutung Eine Ausnahme bilden Chromate, die intrazellulär zuChrom(III) reduziert werden und potenziell mutagene ternäre Cr-DNA-Adduktebilden, an denen auch das Reduktionsmittel wie z B Ascorbat beteiligt ist (sieheAbb 1.1) Für die meisten anderen Metallverbindungen sind eher indirekte Me-chanismen postuliert worden: die vermehrte Bildung reaktiver Sauerstoffspezies(ROS), eine Inaktivierung von DNA-Reparaturprozessen, Veränderungen der

Abb 1.1 Aufnahme und Genotoxizität von Chromverbindungen.

Abb 1.2 Wesentliche Mechanismen der Metall-induzierten Kanzerogenese (modifiziert aus [1]).

fast keine

Aufnahme

Trang 25

Genexpression sowie Wechselwirkungen mit Signalübertragungsprozessen (sieheAbb 1.2).

So wurden für einige Metallverbindungen oxidative DNA-Schäden in ren Testsystemen nachgewiesen, die jedoch durch indirekte Mechanismen her-vorgerufen werden (siehe Abb 1.3) Beispiele sind die Katalyse Fenton-ähnlicherReaktionen mit H2O2durch Übergangsmetallionen und damit die Generierungvon sehr reaktiven Hydroxyl-Radikalen sowie die Inaktivierung von Schutzenzy-men gegenüber reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) Ein gemeinsamer Mechanis-mus für die meisten Metallverbindungen besteht darüber hinaus in der Beein-flussung von DNA-Reparatursystemen; hier haben Arbeiten der letzten Jahre er-hebliche Fortschritte bezüglich der molekularen Angriffspunkte erbracht Sowird die DNA permanent durch endogene Stoffwechselprozesse und durch eineVielzahl von Umweltfaktoren geschädigt Zur Vermeidung von Mutationen, alsopermanente Veränderungen der genetischen Information, verfügt die Zelle überein umfangreiches Schutzsystem, von denen DNA-Reparaturprozesse eine wich-tige Rolle spielen Metallverbindungen, wie solche von Nickel, Cadmium, Arsen,Cobalt und Antimon, hemmen DNA-Reparaturprozesse in teilweise sehr nied-rigen Konzentrationen, sodass wichtige Schutzmechanismen gegenüber Um-weltmutagenen, aber auch gegenüber DNA-Schäden durch reaktive Sauerstoff-spezies in ihrer Funktion herabgesetzt werden Dies führt zu Wirkungsverstär-kungen in Kombination mit anderen mutagenen und kanzerogenen Substan-zen Als molekulare Angriffspunkte wurden u a Zink-bindende Strukturen inDNA-Reparatur- und Tumorsuppressorproteinen identifiziert Darüber hinauswurden für einige Metalle Veränderungen im DNA-Methylierungsmuster beob-achtet, die zu veränderten Genexpressionsmustern führen können; besonderskritisch im Rahmen der Krebsentstehung ist dabei die Aktivierung von Wachs-tumsgenen (Onkogenen) oder die Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen(zusammengefasst in [1, 2])

zellulä-Abb 1.3 Entstehung reaktiver Sauerstoffspezies durch

endo-gene und exoendo-gene Faktoren, zelluläre Schutzmechanismen

und die Rolle von Übergangsmetallionen (aus [3]).

Trang 26

Bioverfügbarkeit als zentraler Aspekt der speziesabhängigen Wirkungen

Ein zentraler Aspekt der Metalltoxikologie ist die Frage der Bewertung der terschiedlichen Metallspezies Ein Beispiel ist Chrom: Während Chrom(VI)-Ver-bindungen kanzerogen sind, ist dies für Chrom(III)-Verbindungen nicht belegt.Dies kann auf Unterschiede in der Bioverfügbarkeit zurückgeführt werden.Wasserlösliche Chrom(VI)-Verbindungen werden über den Anionentransporteraufgenommen, intrazellulär über verschiedene Zwischenschritte zu Chrom(III)reduziert und führen u a zu DNA-Schädigungen und Mutationen Für löslicheChrom(III)-Verbindungen hingegen ist die Zellmembran nahezu impermeabel(siehe oben Abb 1.1)

un-Für andere Metalle und ihre Verbindungen stellt sich die Frage der schen Bewertung von schwer wasserlöslichen, partikulären im Vergleich zu gutwasserlöslichen Verbindungen Besonders gut wurde dies am Beispiel Nickeluntersucht Sowohl wasserlösliche als auch partikuläre Nickelverbindungen sindkanzerogen beim Menschen; im Tierversuch gehören Verbindungen mittlererLöslichkeit und mittlerer Toxizität wie Nickelsulfid (NiS) und Nickelsubsulfid(aNi3S2) zu den stärksten bekannten Kanzerogenen überhaupt Entscheidendsind vor allem die Löslichkeit in extrazellulären Flüssigkeiten, die Aufnahmeder Verbindungen in die Zellen der Zielorgane, sowie die anschließende intra-zelluläre Freisetzung von Nickelionen als das ultimal schädigende Agens.Lösliche Nickelverbindungen werden über Ionenkanäle in die Zellen auf-genommen Weitgehend wasserunlösliche, kristalline Partikel werden phagozy-tiert und gelangen so in die Lysosomen und in die Nähe des Zellkerns; dort

toxikologi-Abb 1.4 Schematische Darstellung der Aufnahme und intrazellulären

Verteilung partikulärer und wasserlöslicher Metallverbindungen;

besonders gut ist dies für Nickelverbindungen untersucht (aus [3]).

Trang 27

lösen sie sich aufgrund des sauren pH-Wertes in den Lysosomen allmählich aufund setzen Nickelionen frei (siehe Abb 1.4) Insgesamt zeigen Versuche in Zell-kulturen eine vergleichbare Verteilung von Nickelionen im Zytoplasma und imZellkern für wasserlösliche und partikuläre Nickelverbindungen Dies gilt auchfür die biologischen Effekte Sowohl Nickelchlorid als auch partikuläres Nickel-oxid bewirken eine deutliche, in ihrem Ausmaß vergleichbare DNA-Schädigungund DNA-Reparatur-Hemmung in Zellkultursystemen Das höhere kanzerogenePotenzial von partikulärem Nickeloxid und -subsulfid im Tierversuch ist daher

wahrscheinlich eher auf die wesentlich längere Retentionszeit in vivo

zurückzu-führen und nicht auf unterschiedliche Schädigungsmechanismen auf zellulärerEbene Somit sind die Wirkungen der unterschiedlichen Spezies qualitativgleich und durch Nickelionen bedingt; entscheidende Faktoren für quantitativeUnterschiede sind die Bioverfügbarkeit und die biologische Halbwertszeit

1.2

Toxikologie ausgewählter Metallverbindungen

1.2.1

Aluminium

1.2.1.1 Vorkommen und relevante Expositionen

Aluminium ist das dritthäufigste Element der Erdkruste und kommt als licher Bestandteil insbesondere im Trinkwasser und in pflanzlichen Lebensmit-teln vor Zu nennen sind insbesondere Gemüse, Obst sowie Tee und Gewürze.Weitere relevante Expositionen resultieren aus Aluminium-haltigen Zusatzstof-fen in z B Back- und Süßwaren sowie über Aluminium-haltige Lebensmittel-verpackungen und Aluminium-haltiges Kochgeschirr Während für die meistenLebensmittel vergleichsweise niedrige Aluminiumeinträge über Bedarfsgegen-stände resultieren, ist dies insbesondere für die Aufbewahrung von sauren Le-bensmitteln von Bedeutung: hier können durch die Verwendung von Alumini-umfolien und -gefäßen vergleichsweise hohe Aluminiumwerte auftreten

natür-1.2.1.2 Toxische Wirkungen

Nach hoher inhalativer Exposition gegenüber Aluminium-haltigen Stäuben undSchweißrauchen wurden Lungenfibrosen und obstruktive Atemwegserkrankun-gen beobachtet Toxische Wirkungen des Aluminiums umfassen darüber hinausInteraktionen mit dem Phosphat- und Calciumstoffwechsel mit der Folge derReduktion der Knochenfestigkeit, neurotoxischer Wirkungen sowie embryotoxi-scher Effekte im Tierversuch Da die Bioverfügbarkeit von Aluminium nachoraler Aufnahme maximal 1% beträgt, manifestierten sich toxische Effekte beiberuflich nicht exponierten Personen hauptsächlich bei Dialysepatienten, diegegenüber hohen Konzentrationen von Aluminium im Dialysewasser, durch dietherapeutische Gabe von Aluminiumhydroxid und/oder nach der Einnahme

Trang 28

von Antacida (> 1000 mg Al Tag–1) exponiert waren Hier traten rungsstörungen der Knochen, Anämie und Hirnschädigungen auf (Dialyse-En-zephalopathie) Ein vielfach postulierter Zusammenhang zwischen Aluminium-exposition und dem Auftreten von Alzheimer-Erkrankungen konnte auch beihochexponierten Personen nicht manifestiert werden, da sich die neuropatho-logischen Veränderungen deutlich unterscheiden Dennoch gibt es zahlreicheHinweise darauf, dass Aluminium die Blut-Hirnschranke passieren kann und

Mineralisie-in höheren Konzentrationen neurotoxisch wirkt; die genaue Ursache ist unklar,diskutierte Mechanismen sind oxidativer Stress, Entzündungsprozesse oder dieHemmung des Abbaus von Amyloidpeptiden

1.2.1.3 Grenzwerte und Einstufungen

Vom Gemeinsamen Expertengremium für Lebensmittelzusatzstoffe der ernährungsorganisation (FAO) und der WHO (JECFA) und dem wissenschaftli-chen Lebensmittelausschuss der EU-Kommission (SCF) wurde 1989 ein vorläu-

Welt-figer, tolerierbarer wöchentlicher Aufnahmewert (PTWI „Provisional Tolerable Weekly Intake“) in Höhe von 7 mg kg–1Körpergewicht für die Gesamtaufnahmevon Aluminium aus Lebensmitteln, einschließlich Aluminiumsalzen in Lebens-mittelzusatzstoffen, abgeleitet Dieser PTWI-Wert wurde 2006 von der JECFAauf 1 mg kg–1 Körpergewicht für die Gesamtaufnahme von Aluminium aus Le-bensmitteln gesenkt Das Komitee kam zu dem Schluss, dass Aluminium dieFortpflanzung und das sich entwickelnde Nervensystem bereits in niedrigerenDosen beeinträchtigen kann, als es für die Ableitung des früheren PTWI-Werteszugrunde gelegt wurde Kritisch ist insbesondere das Passieren der Blut-Hirn-Schranke

Die MAK-Kommission legte für die Exposition gegenüber Aluminium-, miniumoxid- und Aluminiumhydroxid-haltigen Stäuben am Arbeitsplatz einenMAK-Wert in Höhe des Allgemeinen Staubgrenzwertes von 4 mg m–3 für dieeinatembare Fraktion und von 1,5 mg m–3für die alveolengängige Fraktion fest.Der BAT-Wert beträgt 60lg l–1Urin

Alu-1.2.2

Antimon

Antimon gehört zu den seltenen Elementen, ist aber aufgrund anthropogenerAktivitäten ubiquitär vorhanden Es zählt wie Arsen zu den Halbmetallen undkommt hauptsächlich in Form von Sulfiden und Oxiden in den Oxidationsstu-fen –3, 0, +3 und +5 vor, wobei +3 die dominierende Oxidationsstufe ist Durchden vielfältigen Einsatz von Antimon z B als Asbestersatz in Bremsbelägen, alsFlammschutzmittel in Textilien, Kunststoffen und Papier, als Katalysator inKunststoffen und als Pigment ist Antimon in der Umwelt weit verbreitet, vor-wiegend als SbO Die Gehalte in Lebensmitteln sind gering; quantitativ bedeu-

Trang 29

tender kann die Migration von Antimon aus Verpackungsmaterialien wie z B.PET sein.

1.2.2.2 Toxische Wirkungen

Antimon wirkt als Kapillargift; weiterhin stehen Kardiotoxizität sowie und Nierenschäden im Vordergrund Damit ähneln akut toxische systemischeWirkungen denen des Arsens Allerdings lösen hohe oral aufgenommene Kon-zentrationen an Antimon einen Brechreiz aus, sodass es schnell wieder aus-geschieden wird Wie beim Arsen ist die Toxizität des Antimons stark abhängigvon der Oxidationsstufe und der jeweiligen Verbindungsform; generell sinddreiwertige Verbindungen toxischer als fünfwertige und anorganische toxischerals organische Das gasförmige Stibin besitzt die höchste akute Toxizität Ver-mutungen, dass das als Flammschutzmittel in Matratzen eingesetzte Antimon-trioxid für den plötzlichen Kindstod verantwortlich ist, haben sich nicht bestä-tigt Inhalationsstudien mit Antimontrioxid und Stäuben von antimonhaltigenErzen zeigten eine Induktion von Lungentumoren in weiblichen Ratten Die ge-nauen Wirkungsmechanismen sind allerdings noch unklar Wie beim Arsenstehen eher indirekte genotoxische Effekte im Vordergrund, so die Induktionvon oxidativem Stress und die Beeinflussung von DNA-Reparaturprozessen

Leber-1.2.2.3 Grenzwerte und Einstufungen

In der Trinkwasserverordnung wurde der Grenzwert für Antimon in ser und Mineralwässern 2003 auf 5 lg l–1 herabgesetzt Basierend auf Ver-suchen an Ratten und hier anhand der Beeinflussung von Blutglucose- und

Trinkwas-Cholesterin-Werten veröffentlichte die amerikanische EPA eine „Reference dose“

(RfD-Wert) von 0,04 lg kg–1 KG Tag–1, allerdings auf schwacher Datenbasis.Von der WHO wurde ein TDI-Wert von 6lg kg–1KG festgelegt Die MAK-Kom-mission stufte Antimon und seine anorganischen Verbindungen in Kanzeroge-nitätskategorie 2 ein, die IARC bewertete nur Antimontrioxid als möglicher-weise krebserzeugend für den Menschen (Kategorie 2B)

1.2.3

Arsen

Arsen gehört zu den Halbmetallen und tritt in den Oxidationsstufen +5, +3, 0und –3 auf; dabei sind sowohl natürliche als auch anthropogene Quellen rele-vant Eine je nach geologischen Gegebenheiten bedeutende Expositionsquelleist das Trinkwasser, in dem Arsen in Abhängigkeit von den Redoxbedingungenals Arsenat (+5) oder Arsenit (+3) vorliegt Die gemessenen Arsenkonzentratio-nen im Grundwasser reichen von nicht nachweisbar bis 800 lg l–1 Im Trink-wasser können in einigen Gebieten der Erde wie z B West Bengalen und Bang-ladesch Arsengehalte von bis zu 9 mg l–1erreicht werden In Deutschland über-

Trang 30

schreiten die Trinkwassergehalte nur selten 10 lg l–1 ; in einigen sern wurden aber Werte von bis zu 45 lg l–1nachgewiesen Der Hauptteil desüber die Nahrung aufgenommenen Arsens stammt in Deutschland aus Fischund Fischprodukten, in denen Arsen vorwiegend in Form von Arsenobetainund Arsenocholin vorliegt Darüber hinaus wurden in den letzten Jahren auchArsenolipide in Fischölen identifiziert Weiterhin relevant sind Braun- und Rot-algen, in denen mehr als 100 mg kg–1 Trockengewicht Arsenozucker nachge-wiesen wurden Die kommerzielle Verwendung von Arsen ist in der Bundes-republik Deutschland inzwischen auf die Halbleiterfertigung beschränkt; inter-national wird es bei der Laugenreinigung im Rahmen der Zinkgewinnung, inHolzschutzmitteln, in Pflanzenbehandlungsmitteln, in der Glas- und Keramik-industrie sowie als Bestandteil von Nicht-Eisenmetalllegierungen eingesetzt.

Mineralwäs-1.2.3.2 Toxische Wirkungen

Werden längerfristig erhöhte Mengen an Arsen oder seinen anorganischen bindungen entweder inhalativ oder oral (z B über das Trinkwasser) aufgenom-men, ist dies mit einer Reihe von toxischen Wirkungen verbunden So tretenvermehrt Schädigungen des peripheren und zentralen Nervensystems, desAtemtraktes, der Haut, der Leber und der peripheren Blutgefäße auf; letzteres

Ver-ist Ursache für die sogenannte „Blackfoot Disease“ in Taiwan Im Gegensatz zu

den meisten anderen Metallverbindungen ist die kanzerogene Wirkung von senverbindungen wesentlich klarer beim Menschen als im Tierversuch belegt

Ar-So wurden nach inhalativer Arsenbelastung in mehreren epidemiologischenStudien vermehrt Tumoren des Respirationstraktes beobachtet; der erhöhte Ge-halt von Arsen in Trinkwasser ist mit dem gehäuften Auftreten von Hautkrebs,aber auch von Lungen-, Blasen- und Leberkrebs verbunden Arsen(V) wird zu-nächst zu dem toxischeren Arsen(III) reduziert, bevor es in der Leber biomethy-liert wird Hier werden aus Arsenit jeweils drei- und fünfwertige mono- und di-methylierte Arsenspezies in Form von monomethylarsoniger Säure (MMA(III)),dimethylarsiniger Säure (DMA(III)), Monomethylarsonsäure (MMA(V)) und Di-methylarsinsäure (DMA(V)) gebildet Unklar ist die Bedeutung dieser Biomethy-lierung für die Krebsentstehung Galt diese Methylierung bis vor einigen Jahrennoch als Detoxifizierung, zeigen Forschungsergebnisse der letzten Jahre, dassinsbesondere die dreiwertigen methylierten Metaboliten eine erhöhte Toxizitätund auch Genotoxizität im Vergleich zu Arsenit aufweisen Bezüglich der kan-zerogenen Wirkungen sind neben der Induktion oxidativer DNA-Schäden eherindirekte Mechanismen von Bedeutung, insbesondere die Hemmung von DNA-Reparaturprozessen, sowie Beeinflussungen von DNA-Methylierungsmusternmit der Folge von veränderten Genexpressionsmustern von Protoonkogenenund Tumorsuppressorgenen und genomischer Instabilität Bezüglich der orga-nischen Arsenverbindungen gelten Arsenobetain und Arsenocholin als toxikolo-gisch unbedenklich, wohingegen eine toxikologische Bewertung von Arseno-zuckern und Arsenolipiden noch aussteht

Trang 31

Sowohl von der Weltgesundheitsorganisation, der amerikanischen EPA als auchdurch die Trinkwasserverordnung wurde ein Trinkwassergrenzwert von 10 lgArsen l–1 festgelegt Seit 1.1 2006 gilt dieser Wert auch für natürliche Mineral-und Tafelwässer; Wasser zur Zubereitung von Säuglingsnahrung darf 5 lg l–1nicht überschreiten (MTVO) Der von der WHO/JECFA 1989 aufgestellte PTWI-Wert beträgt 7lg Arsen kg–1 Körpergewicht Woche–1, die „Oral reference dose“

(RfD) der EPA von 1999 0,3lg anorganisches Arsen kg–1 Körpergewicht Tag–1.IARC und MAK-Kommission stuften Arsen und seine anorganischen Verbin-dungen in die Kanzerogenitätskategorie 1 ein Der Biologische Leitwert derMAK-Kommission liegt bei 50lg l–1Urin

1.2.4

Blei

Blei ist ubiquitär in der Umwelt verbreitet und kommt in den Oxidationsstufen

0, +2 und +4 sowie hauptsächlich als Bleisulfid vor Verwendet wird Blei u a.zur Herstellung von Batterien und Akkumulatoren, zur Herstellung von Rohrenund Kabelummantelungen sowie als Farbpigment (Bleiweiß, Mennige) Ins-besondere der Einsatz von Tetramethylblei und Tetraethylblei in Kraftstoffenführte auch in der beruflich nicht exponierten Allgemeinbevölkerung zu ver-gleichsweise hohen Konzentrationen an Blei im Blut (s u.) Besonders in derNähe stark befahrener Straßen waren auch die dort angebauten Lebensmittelwie Blattsalate bleibelastet Weitere wesentliche Expositionen können über dasTrinkwasser resultieren, wenn in Altbauten noch (inzwischen nicht mehr ver-wendete) Bleirohre vorhanden sind Durch das Abblättern bleihaltiger Anstrich-farben, die dann oftmals von Kindern mit dem Staub oral aufgenommen wer-den, können sogar akute Bleivergiftungen auftreten; auch wenn Bleifarben imWohnraum bereits seit 1971 nicht mehr verwendet werden dürfen, kann dies inunsanierten Häusern noch ein Problem darstellen Typische Bleikonzentratio-nen in Lebensmitteln liegen zwischen 10 und 200lg kg–1, wobei pflanzliche Le-bensmittel in der Regel weniger Blei enthalten als tierische; höchste Gehaltefinden sich in Muscheln sowie in Innereien Von Bedeutung kann zudem dieAufnahme von Blei aus Keramikgefäßen, insbesondere bei der Befüllung mitsauren Lebensmitteln wie beispielsweise Fruchtsäften, sein Diese dürfen jenach Gefäß bis zu 4 mg Blei l–1 abgeben; auch wenn dieser Wert eingehaltenwird, kann dies zu erheblichen Überschreitungen des von der WHO festgeleg-

ten „Provisional Tolerable Weekly Intake“ (PTWI) führen.

In den letzten Jahren haben sich die Blutbleispiegel der Allgemeinbevölkerunginfolge des Einsatzes von unverbleitem Benzin deutlich von ca 10–20lg l–1 imZeitraum von 1975–1980 auf heute 2–5lg l–1 gesenkt Akute Bleivergiftungen

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kommen heute nur noch selten vor, sie äußern sich in Erbrechen, Darmkolikenbis hin zum Nierenversagen Chronische Gesundheitsschäden betreffen haupt-sächlich die Blutbildung und neurotoxische Effekte Letztere können auch beisehr geringer Bleibelastung auftreten; Kinder reagieren besonders empfindlichauf Blei Diskutiert werden auch Nierentoxizität und kardiovaskuläre Störungen.Zudem wurde Blei sowohl von der IARC als auch von der MAK-Kommissionals krebserzeugend eingestuft Die epidemiologischen Studien lieferten hierfürAnhaltspunkte; ausschlaggebend waren aber vor allem Tierversuche, in denenTumoren in Niere, Nebenniere, Hoden, Prostata, Lunge, Leber, Hypophyse,Schilddrüse und Brustdrüse sowie Leukämien, Sarkome des hämatopoetischenSystems und zerebrale Gliome aufgetreten waren Die Mechanismen der kanze-rogenen Wirkung sind noch nicht aufgeklärt; vermutet werden indirekte geno-toxische Effekte wie eine Beeinflussung von DNA-Reparaturmechanismen Or-ganobleiverbindungen wie Tetramethyl- und Tetraethylblei sind flüchtige und li-pophile Verbindungen, die im Körper oxidativ zum vergleichsweise stabilen Tri-alkylblei metabolisiert werden Hier stehen insbesondere neurotoxischeWirkungen im Vordergrund.

Der von der WHO 2001 festgelegte „Provisional Tolerable Weekly Intake“ (PTWI)

be-trägt 25lg kg–1Körpergewicht Zudem wurden Höchstgehalte für Blei in nen Lebensmitteln festgelegt, so beispielsweise 20lg kg–1 für Milch, 50lg kg–1für Fruchtsaft, 100lg kg–1für Fleisch, Obst und Gemüse, 200lg kg–1für Fischund Getreide, 300lg kg–1für Blattgemüse und 1500lg kg–1für Muscheln FürTrinkwasser gilt derzeit ein Wert von 25lg l–1, dieser soll bis 2013 auf 10lg l–1abgesenkt werden Die IARC stufte Bleiverbindungen in Kanzerogenitäts-Gruppe2A, die MAK-Kommission metallisches Blei und Bleiverbindungen in Kanzeroge-nitäts-Kategorie 2 ein Der Biologische Leitwert der MAK-Kommission wurde fürFrauen über 45 Jahren und Männer auf 400lg l–1Blut und für Frauen unter 45Jahren auf 100lg l–1Blut festgelegt

einzel-1.2.5

Cadmium

Cadmium ist ein natürliches Element der Erdkruste, in der es als oxid, Cadmiumchlorid, Cadmiumsulfat oder Cadmiumsulfit vorkommt Cadmi-umverbindungen sind sowohl in der Umwelt als auch am Arbeitsplatz weit ver-breitet Sie werden beispielsweise in Lötmetallen, in Pigmenten, als Stabilisato-ren in PVC und in Batterien eingesetzt Obwohl die industrielle Anwendungaufgrund der Toxizität in den letzten Jahren erheblich zurückgegangen ist, sindeinige Anwendungsbereiche ansteigend Hierzu zählt der Einsatz in Nickel-Cad-mium-Akkumulatoren sowie in der Galvanik-Industrie

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Cadmium-Aufgrund des ubiquitären Vorkommens in Böden ist Cadmium in allen lichen Lebensmitteln sowie in tierischen Lebensmitteln vorhanden Cadmium-reich sind insbesondere Nüsse, Kerne und Samen, darunter auch Kakaobohnen.Der Gehalt in tierischen Lebensmitteln ist abhängig vom Cadmiumgehalt in Fut-termitteln; aufgrund der Anreicherung von Cadmium finden sich hohe Gehalteinsbesondere in der Leber und der Niere Bei Nichtrauchern ist die orale Aufnah-

pflanz-me die überwiegende Expositionsquelle; bei Rauchern trägt die inhalative

Aufnah-me erheblich zur CadmiuAufnah-mexposition bei Nicht zu vernachlässigen ist darüberhinaus die Aufnahme von Cadmium aus Keramikgefäßen, die selbst bei Einhal-tung der zulässigen Höchstmengen zu erheblichen Überschreitungen der tolerier-baren wöchentlichen Aufnahmemenge (PTWI, s u.) führen kann

Akut toxische Wirkungen sind selten Dennoch sind schwere störungen beim Menschen durch Cadmiumexpositionen bekannt Ein beson-ders gravierender Fall von umweltbedingten Cadmiumvergiftungen stellte dasAuftreten der sog „Itai-Itai“-Krankheit in Japan dar Die Krankheitssymptomewaren starke Schmerzen im Rücken und in den Beinen, die durch Osteomala-zie und Osteoporose ausgelöst wurden; Ursache waren massive Nierenschäden,die zu Störungen im Calcium-, Phosphor- und Vitamin D-Metabolismus in denKnochen führten Für die Allgemeinbevölkerung potenziell relevante toxischeWirkungen umfassen insbesondere Nierenfunktionsstörungen (Nephropathie),Wirkungen auf das kardiovaskuläre System sowie Wirkungen auf das Knochen-system Problematisch ist vor allem die starke Akkumulation von Cadmium inLeber und Niere In diesen Organen induziert Cadmium Metallothionein, einkleines, schwefelhaltiges Protein, und bindet daran Einmal resorbiertes Cadmi-

Gesundheits-um wird aus diesem Grund nur sehr langsam wieder ausgeschieden mit wertszeiten von mehreren Jahrzehnten; die höchsten Cadmiumgehalte findensich in der Nierenrinde Nierenfunktionsstörungen treten bereits bei vergleichs-weise niedrigen Konzentrationen auf; betroffen sein können hiervon insbeson-dere Personen mit überdurchschnittlich hohem Verzehr von Cadmium haltigenLebensmitteln, Personen mit Ca-, Fe- und Vitamin-D-Mangel, Raucher undberuflich exponierte Personen Nach inhalativer Exposition gilt Cadmium alskrebserzeugend für den Menschen (Lunge und Niere, in Tierversuchen Lungeund Prostata) Mehrere für die Expositionsbedingungen am Arbeitsplatz beson-ders relevante Inhalationsstudien an Ratten zeigen, dass sowohl wasserlöslichesCadmiumchlorid und Cadmiumsulfat als auch wasserunlösliche Verbindungenwie Cadmiumsulfid und Cadmiumoxid in niedrigen, den Arbeitsplatzbedingun-gen vergleichbaren Konzentrationen kanzerogen sind Eine direkte DNA-schädi-gende Wirkung ist für die Kanzerogenität eher von untergeordneter Bedeutung;relevante Wirkungsmechanismen umfassen die Induktion von oxidativemStress, die Hemmung von DNA-Reparatursystemen, die Inaktivierung von Tu-morsuppressorproteinen sowie Veränderungen des DNA-Methylierungsmustersund damit der Genexpression

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Halb-1.2.5.3 Einstufungen und Grenzwerte

Cadmium und seine Verbindungen wurden sowohl von der IARC als auch vonder MAK-Kommission als kanzerogen eingestuft (s o Tabelle 1.1) Von derEFSA (European Food Safety Authority) wurde 2009 ein TWI (Tolerable WeeklyIntake) von 2,5 lg/kg Körpergewicht festgelegt; entscheidend waren hierbeinierentoxische Effekte bereits im niedrigen Konzentrationsbereich Dieser Wertwird im Durchschnitt in der Allgemeinbevölkerung eingehalten, wird aber ineinzelnen Bevölkerungsgruppen wie Rauchern, Kindern und Vegetariern sowie

in Gebieten mit Cadmium-belasteten Böden häufig überschritten Für einzelne

Lebensmittel wurden Höchstmengen für Cadmiumgehalte abgeleitet.

1.2.6

Chrom

Chrom gehört zu den Übergangsmetallen und kommt in den Oxidationsstufen 0bis +6 vor; in der Natur überwiegt allerdings Cr3+ In Lebensmitteln finden sichdie höchsten Chromgehalte in Fleisch, Fisch, Fetten und Ölen sowie in Brot,Nüssen und Zerealien Die Resorption von Chrom aus der Nahrung ist insgesamtgering, deckt aber den Bedarf Kommerziell werden Chromverbindungen haupt-sächlich als Pigmente in Rostschutzlacken, bei der Lederfärbung, als Holzschutz-konservierungsmittel sowie als Bestandteil von Edelstahl verwendet

1.2.6.2 Essenzielle und toxische Wirkungen

Als essentielles Spurenelement beeinflusst Chrom den Kohlenhydrat-, Fett- undProteinstoffwechsel über die Insulinaktivität Der genaue Wirkungsmechanis-mus ist noch unklar; postuliert wird ein „Glucose-Toleranzfaktor“, dessen Struk-tur noch nicht aufgeklärt wurde Bezüglich toxischer Wirkungen muss klar zwi-schen Chrom(VI)-Verbindungen und Cr(III)-Verbindungen unterschieden wer-den Während Chrom(VI)-Verbindungen krebserzeugend beim Menschen und

im Tierversuch sind, ist die Toxizität von Chrom(III) wesentlich geringer Grundhierfür ist die unterschiedliche Bioverfügbarkeit Während Chrom(VI)-Verbin-dungen über den Anionentransporter in Zellen aufgenommen werden undnach intrazellulärer Reduktion zu Cr(III) zu Schäden an zellulären Makromo-lekülen einschließlich der DNA führen, werden Chrom(III)-Verbindungenkaum aufgenommen und eine Krebs erzeugende Wirkung wurde nicht beob-achtet; auch andere toxische Effekte treten erst bei wesentlich höheren Konzen-trationen auf Da Chrom in Lebensmitteln als Chrom(III) vorkommt und eineOxidation zu Chrom(VI) im Organismus nicht wahrscheinlich ist, sind toxischeWirkungen durch die normale Ernährung nicht anzunehmen Bei beruflicherExposition gegenüber Chrom(VI)-Verbindungen wurden jedoch erhöhte Tumor-häufigkeiten in der Lunge und den Nasennebenhöhlen beobachtet, so bei Be-schäftigten in den Bereichen der Chromatherstellung, der Chromatpigmentpro-duktion sowie der Galvanisierung Die Mechanismen der Chromat-induzierten

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Kanzerogenese sind vergleichsweise gut aufgeklärt So wird Chrom(VI) nachder Aufnahme über den Anionentransporter intrazellulär über unterschiedlicheZwischenschritte zu Chrom(III) reduziert Im Laufe dieser Reduktion durch As-corbat und/oder GSH entstehen in Abhängigkeit vom Reduktionsmittel reaktiveIntermediate, die in der Folge zu unterschiedlichen Arten von DNA-Schädenwie DNA-Addukten, oxidativen DNA-Basenschäden, DNA-Strangbrüchen undDNA-Protein-Vernetzungen führen (Abb 1.1) Unter physiologischen Bedin-gungen wurden hauptsächlich ternäre Chrom(III)-Ascorbat-DNA-Addukte miteinem hohen mutagenen Potenzial identifiziert, die darüber hinaus auch noch

zu reparaturdefekten Zellpopulationen führen Ein weiterer mus besteht in der Induktion von Aneuploidie, die zu Zelltransformationenführen kann Ferner haben Chromverbindungen, insbesondere Chrom(VI), kon-taktsensibilisierende Eigenschaften, die insbesondere bei Zementarbeitern ver-mehrt zu Kontaktdermatitis führen Weitere Quellen für eine Aufnahme vonChrom über die Haut sind beispielsweise chromathaltige Handschuhe

Wirkungsmechanis-1.2.6.3 Grenzwerte und Einstufungen

Chrom(VI)-Verbindungen sind sowohl von der IARC als auch von der Kommission als kanzerogen eingestuft (s o Tabelle 1.1) Zur Aufrechterhaltungder essentiellen Funktionen belaufen sich die Schätzwerte der D-A-CH für eineangemessene Zufuhr auf 30–100lg Tag–1, und es gibt keine Hinweise auf eineMangelversorgung Bezüglich einer potenziell toxischen Wirkung für die oraleAufnahme von Chrom(III) liegen keine belastbaren Daten vor, die die Ableitung

MAK-eines „Upper Limits“ erlauben würden Empfehlungen des BfR bezüglich einer

Höchstmenge in Nahrungsergänzungsmitteln sind mit 250lg Tag–1bzw 60lgChrom Tagesration–1 Nahrungsergänzungsmittel angegeben Hiervon aus-genommen ist Chrompicolinat, für das Hinweise auf eine höhere Toxizität vor-liegen Aufgrund der insgesamt sehr begrenzten Datenlage wird eine Anreiche-rung von Lebensmitteln mit Chrom vom BfR nicht befürwortet

1.2.7

Cobalt

Cobalt ist ein Übergangsmetall und zählt zu den essentiellen Spurenelementen.Die wichtigsten Oxidationsstufen sind +2 und +3, es kann aber auch in denOxidationsstufen –3, –1, 0, +1, +4 und +5 vorliegen Es kommt in vielen Mine-ralien vor, meist zusammen mit Nickel, Arsen und Kupfer Cobaltverbindungenwurden bereits in ägyptischer Keramik der Zeit um 2600 v Chr nachgewiesenund werden seither als blaufärbende Pigmente bei der Herstellung von Kera-mik, Schmuck und Glas eingesetzt Heutzutage findet Cobalt jedoch vorrangigals Bestandteil von Hartmetalllegierungen Verwendung, hier insbesondere auf-grund der hohen Korrosions- und Hitzebeständigkeit im Bereich des Flugzeug-und Werkzeugbaus

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Cobalt ist ein essentieller Bestandteil von Vitamin B12 und als solcher an allenVitamin B12-abhängigen Reaktionen beteiligt, so im Fett- und Folatstoffwechsel.Nach oraler Aufnahme ist Cobalt vergleichsweise wenig toxisch; bei 20–30 mgTag–1 treten toxische Wirkungen auf, die zu Haut-, Lungen-, Leber-, Herz- undNierenschäden führen können Bekanntes Beispiel war der Zusatz von Cobalt-sulfat zur Schaumstabilisierung bei der Bierherstellung in einigen Ländern inden 1960er Jahren; hier kam es zu Todesfällen durch Herzmuskelschädigungbei starken Biertrinkern Nach inhalativer Aufnahme können Cobalt und seineVerbindungen in Form von atembaren Stäuben und Aerosolen zu Fibrosenführen und sind aufgrund von Tierversuchen als krebserzeugend eingestuft.Ausschlaggebend waren durch Cobaltsulfat verursachte Lungentumoren bei Rat-

te und Maus sowie lokale Tumoren nach subkutaner, intramuskulärer oder traperitonealer Applikation Bei Cobalt- und Wolframcarbid-haltigen Hartmetall-stäuben liegen auch deutliche epidemiologische Hinweise auf eine krebserzeu-gende Wirkung vor; dies spiegelt sich auch in unterschiedlichen Einstufungenwider (siehe 1.2.7.3) Relevante Mechanismen für die kanzerogene Wirkungumfassen die Induktion von oxidativem Stress und eine Beeinflussung vonDNA-Reparaturmechanismen Insbesondere die Kombination von metallischemCobalt mit Wolframcarbid führte in subzellulären Testsystemen zu einer ge-genüber den Einzelkomponenten verstärkten Bildung von reaktiven Sauerstoff-spezies Darüber hinaus können Cobalt-haltige Gegenstände zu allergischen Re-aktionen führen

in-1.2.7.3 Grenzwerte und Einstufungen

Obwohl Cobalt zu den essentiellen Spurenelementen gehört, existiert keineEmpfehlung für eine notwendige Aufnahmemenge, da der Mensch es nicht fürdie Vitamin B12-Versorgung nutzen kann Darüber hinaus wurden auch keineTDI- oder PTWI-Werte aufgestellt Cobalt und seine Verbindungen sind von derIARC in die Kanzerogenitäts-Kategorie 2B und von der MAK-Kommission indie Kanzerogenitätskategorie 2 eingestuft Cobalt- und Wolframcarbid-haltigeHartmetallstäube sind jedoch in die Kategorie 1 (MAK) und 2A (IARC) einge-stuft worden

1.2.8

Eisen

Eisen ist das vierthäufigste Element und das häufigste Übergangsmetall In derNatur findet es sich hauptsächlich in Form von oxidischen und sulfidischen Er-zen Sowohl in Erzen als auch in biologischen Systemen liegt es in den Oxidati-onsstufen +2 und +3 vor Besonders eisenreiche tierische Lebensmittel sindSchweineleber, Leberwurst und Rindfleisch sowie bei pflanzlichen Lebensmit-teln Spinat, Vollkornbrot und Äpfel Zu berücksichtigen ist allerdings die unter-

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schiedliche Verbindungsform So liegen im Fleisch ca 40–60% des Eisens alsHämeisen vor, welches eine vergleichsweise hohe Bioverfügbarkeit aufweist (ca.15–35%, abhängig vom Eisenstatus), wohingegen vom Nichthämeisen nur ca.1–15% resorbiert werden Eine gemischte Kost enthält in den westlichen Län-dern 5–15 mg Nicht-Hämeisen und 1–5 mg Hämeisen; der Anteil des haupt-sächlich in Pflanzen und Milchprodukten vorkommenden Nicht-Hämeisens ander Eisenzufuhr wird auf > 85% geschätzt Darüber hinaus dürfen in Deutsch-land einige Eisenverbindungen als Zusatzstoffe zu ausgewählten Lebensmittelnfür technologische Zwecke zugesetzt werden (als Farbstoffe, als Oxidationsmittelbei Oliven, zum Erhalt der Rieselfähigkeit von Kochsalz) Kommerziell werdenEisenoxide zur Herstellung von Werkstoffen wie Eisen und Stahl eingesetzt.Ferner finden synthetische Eisenoxide als Pigmente in Farben, Lacken, Tintenund Beschichtungen sowie in Papier-, Keramik- und Glasprodukten Verwen-dung.

Eisen, das häufigste Spurenelement des menschlichen Organismus, ist tiell für Mensch, Tier und Pflanze Die biologisch wichtigsten Formen sind dasEisen(II) und das Eisen(III) Da das in wässrigen Lösungen vorliegende Ei-sen(III)hydroxid schwer löslich ist, benutzen Organismen eisenbindende Pro-teine und Chelatoren, um dieses verfügbar zu machen Als Bestandteil von En-zymen ist Eisen zum Beispiel über Hämoglobin am Sauerstofftransport aus derLunge in die Zielgewebe, über Myoglobin an der gesteigerten Diffusion vonSauerstoff aus den Erythrozyten in die Muskulatur, über Cytochrome an derElektronentransportkette der oxidativen Phosphorylierung und über weitere ei-senabhängige Enzyme an zahlreichen Oxidations- und Reduktionsreaktionenwie auch am Fremdstoffmetabolismus beteiligt Toxische Wirkungen des Eisenshängen wie die essentiellen Funktionen mit der Redoxaktivität des Eisens zu-sammen Nicht fest gebundenes Eisen kann über die Bildung reaktiver Sauer-stoffspezies (Fenton-Reaktion, Haber-Weiß-Reaktion) zu Schäden an Proteinen,Nukleinsäuren, Lipiden und zellulären Membranen führen sowie als Promotordas Wachstum von Krebszellen fördern Um toxische Reaktionen zu verhindern,verfügt der Körper über ein komplexes System der Eisenhomöostase, in dem Ei-sen proteingebunden im Blut transportiert, in die Zellen aufgenommen und ge-speichert wird Wird diese Speicherkapazität überlastet, können schwerwiegen-

essen-de Gesundheitsschäessen-den auftreten; besonessen-ders essen-deutlich wird dies beispielsweisebei der genetisch bedingten Hämochromatose, bei der die Regulation der intes-tinalen Eisenaufnahme gestört ist und es in der Folge zu einer vermehrten Auf-nahme durch die Mucosazellen und zur Akkumulation von Eisen in wichtigenOrganen kommt Akute Eisenvergiftungen in nicht genetisch vorgeschädigtenPersonen treten überwiegend bei Einnahme einer Überdosis eisenhaltiger Medi-kamente auf, wovon meist Kinder betroffen sind Akute toxische Wirkungenzeigen sich bei Dosen zwischen 20 und 60 mg Eisen kg–1Körpergewicht, Dosenüber 180 mg Eisen kg–1Körpergewicht können tödlich sein Folgen einer akuten

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Eisenintoxikation sind blutiges Erbrechen, blutige Durchfälle, Herzinsuffizienz,Lebernekrosen mit Organversagen, Gerinnungsstörungen, Hypoglykämie, Le-thargie, Koma und Krämpfe Bei einer chronisch überhöhten Aufnahme von Ei-senpräparaten (150–1200 mg Tag–1) kann es zu Leberzirrhose, Diabetes mellitusund Herzversagen kommen; solche Fälle sind jedoch selten Hinweise auf einerhöhtes Krebsrisiko liegen für Patienten mit Hämochromatose vor; ferner wirdein Zusammenhang zwischen hohen Eisenspeichern und Krebserkrankungendiskutiert Die epidemiologischen Daten bezüglich einer möglicherweise erhöh-ten Krebshäufigkeit bei eisenexponierten Arbeitern sind dagegen wider-sprüchlich Zwar ergaben epidemiologische Studien Anhaltspunkte für einerhöhtes Lungenkrebsrisiko bei Personen, die gegenüber Eisenoxid exponiertwaren; da Eisen aber als Hauptbestandteil von Stählen – je nach Verwendungs-zweck – auch zusammen mit Chrom, Cobalt und Nickel be- und verarbeitetwird, traten in allen Fällen gleichzeitige Expositionen gegenüber anderen poten-ziell krebserzeugenden Metallverbindungen oder polycyclischen aromatischenKohlenwasserstoffen auf Mechanistisch gesehen ist ein erhöhtes Tumorrisikomit der Induktion von oxidativen DNA-Schäden zu erklären, die bei Überschrei-tung der Kapazität zur kontrollierten Aufnahme und Speicherung von Eisenvermehrt auftreten.

Die Zufuhrempfehlung der D-A-CH [9] liegt für Frauen vor der Menopause bei

15 mg Tag–1, ansonsten für Erwachsene bei 10 mg Tag–1 In der schaft wird eine tägliche Aufnahme von 30 mg Eisen empfohlen Obwohl dieerhöhten Zufuhrempfehlungen für Frauen nicht vollständig erreicht werden,liegt in den Industrienationen anders als in den sogenannten Entwicklungslän-dern keine Unterversorgung mit Eisen vor Laut Trinkwasserverordnung beträgtder Grenzwert 0,2 mg Eisen l–1 Die von den verschiedenen Gremien auch imHinblick auf Eisen als Nahrungsergänzungsmittel und mit Eisen angereicher-

Schwanger-ten Lebensmitteln abgeleiteSchwanger-ten „Upper Limits“ schwanken So beträgt der von der FAO/WHO aufgestellte PMTDI-Wert (Provisional Maximum Tolerable Daily Intake) 0,8 mg kg–1 Körpergewicht Vom FNB (US Food and Nutrition Board)wurde 2002, basierend auf Nebenwirkungen durch orale pharmazeutische Ei-senzubereitungen, ein UL (Tolerable Upper Intake Level) von 45 mg für Er-wachsene festgelegt; dieser bezieht aber nicht Hinweise auf chronische Effektewie ein erhöhtes kardiovaskuläres Erkrankungsrisiko und ein möglicherweiseerhöhtes Tumorrisiko ein Das BfR (Bundesamt für Risikobewertung) empfiehltdaher, aus Gründen des vorbeugenden Gesundheitsschutzes, sowohl auf dieVerwendung von Eisen in Nahrungsergänzungsmitteln als auch auf einen Zu-satz von Eisen zu herkömmlichen Lebensmitteln zu verzichten

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Kupfer

Kupfer ist ein essentielles Spurenelement Vergleichsweise hohe Kupfergehaltefinden sich in Getreideprodukten, Leguminosen, Nüssen, Kakao, Schokolade,Kaffee, Tee und einigen grünen Gemüsen Darüber hinaus können Innereien(Leber und Nieren) von Wiederkäuern sowie Fisch und Schalentiere besondershohe Kupfergehalte aufweisen Die Bioverfügbarkeit des Kupfers schwankt zwi-schen 35% und 70% Relevante Expositionen können darüber hinaus über dasTrinkwasser erfolgen, insbesondere bei Vorliegen von Kupferleitungen und sau-rem pH-Wert Insgesamt ist die Kupferaufnahme in Deutschland in den letztenJahren gestiegen und liegt zwischen 1 und 1,5 mg Tag–1 Bei Vegetariern liegtdiese mit 2,1–3,9 mg Tag–1deutlich höher

Kupfer ist als Übergangsmetall Bestandteil vieler Metalloproteine, wo es grund seiner Oxidationsstufen +1 und +2 insbesondere an Elektronenübertra-gungsreaktionen beteiligt ist Kupferhaltige Enzyme sind von essentieller Be-deutung für den zellulären Energiestoffwechsel (Atmungskette), für die Synthe-

auf-se von Bindegewebe und von neuroaktiven Peptidhormonen wie z B aminen Darüber hinaus sind die Kupfer-haltigen Enzyme Caeruloplasmin undFerroxidase aufgrund ihrer Fähigkeit, Eisen zu oxidieren, direkt in den Eisen-stoffwechsel involviert Im Nervensystem ist Kupfer für die Myelinbildung vonBedeutung Die Melaninsynthese ist ebenfalls kupferabhängig

Katechol-Neben essentiellen Funktionen hat Kupfer aber auch potenziell toxische kungen Wie bei den essentiellen Funktionen sind diese hauptsächlich mit derRedoxaktivität von Kupfer verbunden, sodass bei Kupferüberladung reaktiveSauerstoffspezies mit der Folge von Lipidperoxidation sowie DNA- und Protein-schädigungen auftreten Um essentielle Funktionen zu ermöglichen und toxi-sche Reaktionen weitgehend zu verhindern, verfügt der Körper über ein sehrgut reguliertes System der Kupferhomöostase, welches die Regulation der Auf-nahme aus dem Gastrointestinaltrakt, die Ausscheidung durch die Galle sowiedie Proteinbindung sowohl im Blut als auch in den Zellen umfasst Wird dieKapazität dieser Homöostase überschritten, kann dies zu schwerwiegenden Ge-sundheitsschäden führen Besonders deutlich wird dies bei genetisch bedingtenStoffwechselstörungen wie dem Menkes-Syndrom, bei dem die gastrointestinaleKupferresorption gestört ist, sowie dem Wilson-Syndrom, bei dem die Kupfer-ausscheidung über die Galle aufgrund einer mangelnden Synthese des Trans-portproteins Caeruloplasmin gestört ist Im letzteren Fall treten aufgrund einerKupferüberladung in der Leber, wahrscheinlich aufgrund von oxidativem Stressund Entzündungsreaktionen, schwerwiegende Leberschädigungen sowie Schädi-gungen des Zentralen Nervensystems, der Augen und des Blutes auf Besondersempfindlich reagieren Säuglinge auf erhöhte Kupferzufuhr, da sich die Fähig-

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Wir-keit der biliären Kupferausscheidung durch die Leber erst im Laufe der erstenLebensjahre voll entwickelt So kann es zu frühkindlicher Leberzirrhose kom-men, wenn Säuglingsnahrung mit saurem und über längere Zeit in Kupfer-installationen abgestandenem Wasser („Stagnationswasser“) aus Hausbrunnenzubereitet wird.

Die Bedarfsschätzung für das essentielle Spurenelement Kupfer liegt für Kinder

ab 7 Lebensjahre, Jugendliche und Erwachsene bei 1,0–1,5 mg Die für land vorliegenden Daten weisen darauf hin, dass bei gesunden Personen derBedarf gedeckt ist und somit die Gefahr einer Unterversorgung nicht besteht

Deutsch-Bezüglich toxischer Effekte von Kupfer wurde von der SCF ein „Tolerable per Intake Level“ (UL) von 5 mg Tag–1 und für Kinder je nach Lebensalter zwi-schen 1 und 4 mg Tag–1festgelegt Da die 97,5-Percentile der Gesamtkupferauf-nahme dicht bei den ULs liegen, wird eine Kupferzufuhr durch Nahrungs-ergänzungsmittel sowie eine Anreicherung von Lebensmitteln mit Kupfer nichtempfohlen Bei natürlich vorkommenden Lebensmitteln kann insbesondere dasTrinkwasser zu einer Überversorgung beitragen So wurde in der Trinkwasser-verordnung und den entsprechenden EU-Standards eine maximale Konzentra-tion von 2 mg Kupfer l–1angegeben; dieser Wert wird auch von der WHO emp-fohlen In den USA gilt dagegen ein zulässiger Höchstwert von 1 mg l–1.Bezüglich der Arbeitsplatzexposition hat die MAK-Kommission für Kupfer undseine anorganischen Verbindungen einen MAK-Wert von 0,1 mg m–3festgelegt

Up-1.2.10

Mangan

Mangan ist ein essentielles Spurenelement Es gehört zu den len und kommt in mehr als hundert Mineralien in den Oxidationsstufen –3 bis+7 vor In biologischen Systemen sind Mn2+ und Mn3+ die vorherrschendenFormen Hauptquellen für die Manganaufnahme von nicht beruflich exponier-ten Personen sind Lebensmittel Besonders hohe Werte finden sich in Getreide,Reis und Nüssen, die 10–³30 mg Mn kg–1 enthalten können Noch höhereMangangehalte lassen sich in Teeblättern nachweisen (bis³900 mg kg–1; darauszubereiteter Tee enthält zwischen 1 und 4 mg l–1) Die Trinkwassergehalte inDeutschland sind üblicherweise gering (wenige lg l–1); deutlich höhere Man-gangehalte mit bis zu 2 mg l–1 sind dagegen in Mineralwasser anzutreffen Re-präsentative Daten zur Manganaufnahme in Deutschland liegen nicht vor;Schätzwerte der EFSA und des US Food and Nutrition Board (FNB) gehen beitypischer westlicher Ernährungsweise von einer täglichen Aufnahme von10–11 mg Tag–1 bei Erwachsenen aus Bei Vegetariern kann dieser Wert aller-dings bis zu doppelt so hoch liegen Die Resorptionsrate über den Gastrointesti-

Tiêu đề	Toxikologie der Stoffe
Tác giả	Hans-Werner Vohr
Trường học	Bayer HealthCare AG
Chuyên ngành	Toxicology
Thể loại	Sách tham khảo
Năm xuất bản	2010
Thành phố	Weinheim

Định dạng
Số trang	308
Dung lượng	2,54 MB