KEYWORDS Lowerurinarytract symptoms; Alphablockers; Silodosin Silodosin in the treatment of lower urinary tract symptoms due to benign prostatic hyperplasia: The standard approach and «r
Trang 1www.elsevier.es/uromx ÓRGANO OFICIAL DE DIFUS IÓN DE LA S OCI EDA D MEXICANA DE UR OLO GÍA
A Alcántara Montero∗
Centro de Salud José María Álvarez, Don Benito (Badajoz), Espa˜na
Recibidoel25demayode2016;aceptadoel21deseptiembrede2016
DisponibleenInternetel18denoviembrede2016
Síntomasdeltracto
urinarioinferior;
Alfabloqueantes;
Silodosina
Resumen Lossíntomasdeltractourinarioinferior(STUI)sonmuyfrecuentesenlosvarones, sobretodoenlosmayoresde65a˜nos.Lahiperplasiabenignadepróstata(HBP)eslaenfermedad delvarónquemásseasociaalosSTUI,yesunacausafrecuentedealteraciónenlacalidadde vida.Losalfabloqueantesenmonoterapiarepresentaneltratamientodeprimeraelecciónen pacientesconSTUImoderados-severossecundariosaHBP
Silodosinaactualmenteeselalfabloqueantemásuroselectivosobrelosreceptores␣1A, uro-selectividadquehasidoconfirmadaendiversosestudiostantoin vitrocomoin vivo.Eneste trabajose analizan losprincipalesbeneficios dela silodosina, tanto enlosensayos clínicos faseiii(enfoqueestándar)comoenla«vidareal»(analizandoelestudio«SilodosininReal-life Evaluation[SiRE]»,estudiodefaseiv),paravalidarlosdatosdelosensayosderegistro,y con-firmarelperfilderiesgo-beneficiopositivodesilodosinaenunentornoquepuedareflejarmás estrechamentelaprácticaclínica
©2016SociedadMexicana deUrolog´ıa.Publicado porMassonDoymaM´exicoS.A.Esteesun art´ıculoOpenAccessbajolalicenciaCCBY-NC-ND( http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)
KEYWORDS
Lowerurinarytract
symptoms;
Alphablockers;
Silodosin
Silodosin in the treatment of lower urinary tract symptoms due to benign prostatic hyperplasia: The standard approach and «real life» use
Abstract Lowerurinarytractsymptoms(LUTS)areveryfrequentinmen,especiallyinthose above65yearsofage.Benignprostatichyperplasia(BPH)isthepathologymostassociatedwith LUTSinmenandisafrequentcauseofalteredqualityoflife.Monotherapywithalphablockers
isthetreatmentofchoiceinpatientswithmoderate-to-severeLUTSsecondarytoBPH Silodosiniscurrentlythemosturoselectivealphablockeractingonthe␣1Areceptors.Its uroselectivityhasbeenconfirmedindifferentin vitro,aswellasin vivo,studies.Thepresent studyanalyzedthemainbenefitsofsilodosininphaseiiiclinicaltrials(standardapproach)andin
∗Autorparacorrespondencia.
Correo electrónico:a.alcantara.montero@hotmail.com
http://dx.doi.org/10.1016/j.uromx.2016.09.005
2007-4085/© 2016 Sociedad Mexicana de Urolog´ıa Publicado por Masson Doyma M´ exico S.A Este es un art´ıculo Open Access bajo la licencia
CC BY-NC-ND ( http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ ).
Trang 2«reallife»(analyzingthe«SilodosininReal-lifeEvaluation(SiRE)»phaseivtrial)tovalidatethe registrationaltrialsandconfirmthepositiverisk-benefitprofileofsilodosininanenvironment thatcanmorecloselyreflectclinicalpractice
©2016SociedadMexicanadeUrolog´ıa.PublishedbyMassonDoymaM´exicoS.A.Thisisanopen accessarticleundertheCCBY-NC-NDlicense(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/ 4.0/)
Introducción
Lossíntomasdeltractourinarioinferior(STUI)sonmuy
fre-cuentes enlos varones, sobretodo enlos mayores de 65
a˜nos, enlosque la prevalencia essuperior al 40%.Según
losresultadosdeunestudiorealizadoenEuropa1,algunos
delossíntomasmásfrecuentesnotificadosporlospacientes
conSTUIsonlossíntomasdellenado,lossíntomasdevaciado
y,especialmente,lanicturia,queseinformaenel77%de
loscasos.Esimportantetenerencuentaque,enlapráctica
clínica, lospacientesraravez presentan solounsíntoma,
sinoque,muyamenudo,lostienencombinados,como
nic-turiayvaciamientoincompleto, onicturiayfrecuencia,o
inclusounacombinacióndelos3síntomas.Porconsiguiente,
elobjetivoestratarvariosSTUIalmismotiempoenelmismo
paciente
ElestudioEpiLUTS,queevaluóamásde14.000pacientes
enEuropayEE.UU.,muestraquelosSTUIpuedensermuy
variables(fig.1)2
EntrelosdiferentesSTUI,lanicturiaessindudaelmás
importanteymolesto,yaquetieneunimpacto
considera-bleenlacalidaddevidadelospacientes.Sehanotificado
quelospacientesqueexperimentanmásde3episodiosde
nicturiapornochesufrenunadisminuciónimportanteensu
calidaddevida,sobretodocuandotienenentre40y59a˜nos
deedad3
Otro aspectoimportantees quelos hombrescon STUI,
especialmentesi tienenmás de65 a˜nos,presentan
gene-ralmenteuna serie decomorbilidades como hipertensión,
dolordeespalda,cambiosenlavisión,enfermedaddelas
arteriascoronarias,diabetes,incontinenciayriesgode
caí-dasdebidoahipotensiónarterial.Todosestostrastornoshan
desertratadosdemaneraadecuada,ysedebentomaren
consideracióndebidoaposiblesinteraccionescondiferentes
terapiasmédicas4
Los pacientes con STUI experimentan con frecuencia
cambiosenlafunciónsexual.Losresultadosdeunestudio
realizadoporRosenetal.mostraronque,frecuentemente,
lospacientesmayoresde60a˜nos tienenpocaserecciones
o ninguna, mientrasque casi el 20% delos pacientescon
edadesentrelos60y70a˜nosexperimentandisfunción
eréc-til.Secomunicandatossimilaresentérminosdedisfunción
eyaculatoria,caracterizadaporunadisminuciónoporlano
eyaculación Esta condición es particularmente frecuente
entrelospacientesmayoresde70a˜nos5
Lahiperplasiabenignadepróstata(HBP)esla
enferme-daddelvarónquemásseasociaalosSTUI,yesunacausa
frecuentedealteraciónenlacalidaddevida6
Papel de los alfabloqueantes en el tratamiento
de los síntomas del tracto urinario inferior/hiperplasia benigna de próstata
La práctica totalidad de las guías consultadas concluyen desdehacea˜nosque,conunniveldeevidenciaiayconun gradoderecomendación A, losalfabloqueantes en mono-terapia representan el tratamiento de primera elección
en pacientes con STUI moderados-severos secundarios a HBP7 -10
Elsistemanerviososimpáticodesempe˜na unpapel fun-damental en la regulación del aparato urinario inferior Mientras que el sistema parasimpático inerva el músculo detrusor,el simpático ejerce unpapel fundamental en el trígono,cuellovesicalyuretraproximal.Existen2tiposde receptores␣-adrenérgicos,los␣1,postsinápticos,ylos␣2, quepuedenserpre-opostsinápticos.Cuandoseestimulan losreceptores␣1seproduceunacontraccióndela muscu-laturalisay,almismotiempo,unacontracciónmiocárdica,
unaumentodelaglucogenólisis,poraccióncentral,yuna mayorpsicomotricidad.Laestimulacióndelosreceptores␣2 postsinápticosconsigueunacontraccióndelamusculatura lisajuntoconunaumentodelaagregaciónplaquetaria,una inhibicióndelalipolisisyunamayorliberacióndeinsulina11 Sabiendo que, en buenamedida, la presión uretral en la HBPestá mediadapor laactivaciónde losreceptores ␣1-adrenérgicos,ladianafarmacológicaeselbloqueodeestos receptores
Losalfabloqueantesconstituyenungrupofarmacológico que,ensuorigen,debidoasuefectovasodilatador,se uti-lizaronparatratarlahipertensiónarterial.Posteriormente
seobservóquepresentabanunefectobeneficiososobrelos STUI al actuar sobre los receptores ␣1-adrenérgicos Los receptores␣1seencuentrananiveldevejiga,cuellovesical
ypróstata.Seconocendiferentessubtiposdereceptores␣1 (A,B,D).Enla vejiga, el subtipo␣1 másfrecuente esel
␣1D,enelcuellovesicalexistenel␣1Dyel␣1A,mientras queenlapróstatapredomina elsubtipo␣1Aenun98%, y
el subtipo ␣1B seencuentra en mayor proporción a nivel vascular12
Inicialmente seutilizaron enel tratamiento dela HBP alfabloqueantes no selectivos, que actuaban sobre los receptores␣1 y␣2 (fentolamina, fenoxibenzamina), pero
se dejaron de usar en la HBP porque producían muchos efectossecundarios(hipotensiónortostática,taquicardias, síncopes, congestión nasal y arritmias) Posteriormente aparecieron alfabloqueantes selectivos de los receptores
␣1 (doxazosina,terazosina, alfuzosina),y actualmentese
Trang 3EpiLUTS: Resultados encuesta que incluye- 14.139 varones ≥ 40 años.
71% refirieron síntomas del tracto urinario inferior (STUI)
Síntomas de vaciado Síntomas de llenado Síntomas
postmiccionales
No STUI 29.0%
Vaciado + postmiccionales 10,4%
Sólo postmiccionales 3,0%
Postmiccionales + síntomas llenado 2,0%
Sólo de vaciado 12,1%
Sólo de llenado 9,1%
Vaciado + llenado 10,3%
Vaciado + llenado + postmiccionales 24,3%
Figura 1 VariedadygradodemolestiadelosSTUI(adaptadodeSextonetal.2)
disponedefármacosmásuroselectivos,comoson
tamsulo-sinaysilodosina7,11
Un objetivo en los últimos a˜nos ha sido el encontrar
fármacoscon unnivel deuroselectividad mayor, es decir,
que sin disminuir su eficacia consigan un menor
porcen-taje de efectos secundarios En este sentido, ha surgido
el concepto de «uroselectividad», el cual hace
referen-cia a la mayor afinidad que tienen la tamsulosina y la
silodosina sobre el subtipo de receptor ␣1A para
conse-guir los efectos beneficiosos (mejoría de los STUI) con
un mejor perfil de seguridad Los otros alfabloqueantes
(doxazosina,terazosina,alfuzosina)presentanmásefectos
secundarios (sobre todo hipotensión ortostática, cefalea,
mareoysíncope),mediadosfundamentalmenteporel
blo-queodelosreceptores␣1By␣1D, conunaeficaciaclínica
similar7,11
Globalmente,losalfabloqueantesproducenunamejoría
rápidadelossíntomas(4-6puntosenelIPSS[índice
interna-cionaldelossíntomasprostáticos]),mejoríaenlacalidadde
vida(1-1,5puntos)yenelflujomáximo(2-3ml/s).Suacción
beneficiosamáximaapareceapartirdela2.a-4.asemanade
iniciareltratamiento.Notienenningúnefectosobreel
volu-mendelapróstata,nomodificanlaprogresiónnaturaldela
enfermedadni alteran losvalores delantígeno prostático
específico(PSA)7,13
Latamsulosinafueelprimeralfabloqueantequeapareció
conmayorgradodeuroselectividad,aunqueesamejorano
redundóenunamayormejoríaclínica:laventajasebasaba
enpoderutilizarladosisde0,4mgsinnecesidaddeescalar
dosis11,14
Aprincipiosdela décadadelosnoventa delsigloxxse
descubriólasilodosina,queeselalfabloqueantemás
uro-selectivosobrelosreceptores␣1A Esta selectividadpara
receptores ␣1A vs ␣1B es 38 veces superior a la de la
tamsulosina,porloqueapenastieneefectossobrela
pre-siónarterial15,conunaltoperfildeseguridadenpacientes
afectos de insuficiencia cardiaca o tratados con diversos
fármacos antihipertensivos (IECAS, ARA-II,
betabloquean-tes, antagonistas del calcio y diuréticos) En la tabla 1
se resume la selectividad de los alfabloqueantes por el
receptor␣1A16
Tabla 1 Selectividaddelosalfabloqueantesporelsubtipo
␣1A Fármaco Selectividadporreceptores
Fuente: Adaptado de Roehrborn16.
Evaluación de silodosina: el enfoque estándar
Serealizaronuntotalde3ensayosparaeldossierderegistro
desilodosinaeneltratamiento depacientesconHBP17,18 Estos ensayos aleatorizadosy controlados con placebo se llevarona cabo tanto enEE UU17.como enEuropa18 con
un totalde 1.878 pacientes, delos cuales847 recibieron silodosina.Ladosisrecomendadaesde8mgdiarios
ElobjetivoprincipaldelosensayosrealizadosenEE.UU fue evaluar la eficacia y seguridad de la silodosina en el tratamiento de laHBP, mientrasque el ensayo enEuropa demostró la superioridad dela silodosinaen comparación conplaceboylanoinferioridadrespectoalatamsulosina
Enambos casos,elobjetivo primariofueuncambio enel IPSSdesdelabasalhastalaúltimaobservación.Los resulta-dosdelosensayosenEE.UU.indicanquesilodosinaprodujo unamejoría rápidade lossíntomasurinariosque se man-tuvodurante12semanas,yquefuebientolerada,conuna bajaincidenciadeefectos secundarios (hipotensión ortos-táticaincluida).ElestudioenEuropatambiénmostróquela silodosinaesuntratamientoeficazybientoleradoparael aliviodelossíntomastantodevaciadocomodellenadoen lospacientesconSTUI.Esteensayotambiéndemostróque,
engeneral,silodosinanoesinferioratamsulosinayque úni-camentelasilodosinatieneunefectosignificativosobrela nicturiavs.placebo18
Trang 4Población PP Población ITT
0
–6,5
–1
–2
–3
–4
–5
–6
–7
Todos los valores de p < 0,001
ITT: población por intención de tratar;
PP: población por protocolo
–6,6
Silodosina 8 mg Placebo
Figura 2 ReduccióndelIPSSenpacientestratadoscon
silodo-sina8mgfrenteaplaceboenlapoblaciónITTyenlapoblación
PP(adaptadodeNovaraetal.19)
Las características de los pacientes en los ensayos de
registrofueronengeneralconsistentescontodoslosdemás
estudios con alfabloqueantes publicados en la literatura
científica Cabe mencionar que casi 1/3 de los pacientes
incluidospresentaronhipertensión,disfuncióneréctilo
tras-tornosdelaeyaculación19
El análisis combinado de los datos de estos 3 ensayos
muestra que el tratamiento con silodosina se asoció con
unareducciónestadísticayclínicamentesignificativaenel
IPSS,tantoenelgrupoporintencióndetratar(ITT)como
engrupodepoblaciónporprotocolo(PP),encomparación
conplacebo(fig.2)19.Seobservólamismarespuestacuando
lospacientesfueronestratificadosdeacuerdoconla
grave-daddelossíntomasaliniciodelestudio(IPSS≤o>20).El
beneficioconseguidoasociadoaltratamientoconsilodosina
fueclínicayestadísticamentesignificativoenlossubgrupos
de pacientes,con una disminución del25% en la
puntua-cióntotaldelIPSS,independientementedelagravedadde
laenfermedad
Eltratamientoconsilodosinatambiénseasocióconuna
reducciónestadísticamentesignificativaenlosSTUImás
fre-cuentes, como los de llenado yvaciado, con una mejora
significativaenlapuntuacióndelacalidaddevida.La
velo-cidaddeflujotambiénmejorócercade1ml/stantoenel
análisisdelgrupoITTcomoenelPP19
Silodosinafueeficazindependientementedelaedaddel
paciente,segúnelanálisisestratificadodelospacientesde
acuerdoconlaedad.Delmismomodo,elbeneficio
relacio-nadoconeltratamientofuemuysimilarenlospacientescon
diferentes nivelesde antígeno prostático específico (PSA)
(≤ o>1,5ng/ml), lo cual muestra que el beneficio
tera-péutico desilodosina esindependientedel volumende la
próstata20 De hecho, aunque secree que el tratamiento
con alfabloqueantes esmás eficaz enpacientescon
prós-tatas peque˜nas, hay datosque muestran que cuanto más
grande es la glándula, mayor será la mejoría conseguida
consilodosina21
Unadelascaracterísticasúnicasdesilodosinaessuperfil
deseguridad,elcualparecesersuperioratodoslosotros
alfabloqueantesdisponibles.Aexcepcióndelaeyaculación
retrógrada, mejor definida como anaeyaculación, que se
reportóenel 22%deloscasos,solo seobservóunaligera
diferencia entresilodosinayplacebo entodoslosefectos
secundarios comunes a los alfabloqueantes, tales como mareos,hipotensiónortostática,congestiónnasalyrinitis19
La estratificación de lospacientes según la edad mos-tróque los hombres menores de 65 a˜nos experimentaron anaeyaculaciónencasi el 30% de loscasos, mientrasque todoslosdemásefectossecundariosestabanprácticamente ausentes.Porotrolado,loshombresmayoresde65a˜nosde edadexperimentaronanaeyaculaciónconmenosfrecuencia
y,curiosamente,raravezpresentabanotros acontecimien-tosadversos,incluyendohipotensiónortostática,unadelas principalespreocupacionesenestegrupodepacientes20 Dada la importancia de la eyaculación retrógrada, se realizóunanálisispost hocparaevaluarlarespuestaa silo-dosinasegúneltrastornodelaeyaculación.Losresultados indicanqueloshombrescondisfuncióneyaculatoria obtie-nenunmayorbeneficio clínicoconsilodosinaentérminos
demejoríaclínicaenelflujourinarioyensíntomas (repre-sentadoyaseaporunamejoradel30%oporunamejorade
3unidadesenelIPSS)22 Además, la anaeyaculación no influye en la tasa de abandono,quenomostróprácticamenteningunadiferencia (0,5%)entresilodosinayplacebo.Dehecho,la anaeyacu-lación parece ser más preocupante en los pacientes más jóvenes(≤65a˜nos),enlosquelatasadeabandonofuedel 3,2%,mientrasquelospacientesdeedadavanzadaque reci-bentratamientoconsilodosinamostrarontasasdeabandono másbajasfrenteaplacebo20
Otroaspectoimportanteeselefectoquecadasíntoma individualtienesobrelacalidaddevidadelpaciente.Así, diversosestudioshanpuestodemanifiestoquelanicturiaes
elSTUImásfrecuenteporelquelopacientesacudenasu médicodeAtenciónPrimaria1,mientrasquelacombinación
deSTUImáscomúnquetieneunimpactonotableenla cali-daddevidadelospacientespareceserlatríada:nicturia, aumentodelafrecuenciamiccionalysensacióndevaciado incompleto1,23
Enestesentido,unsubanálisisdelestudioeuropeosobre
el efecto de silodosina sobre la nicturia informó de una reducciónsignificativadeestesíntoma,consilodosina res-pectoaplacebo(67vs.55%;p<0,05)enelsubgrupodela poblaciónITTconalmenos2episodiosdenicturiaalinicio Curiosamente,lamejoríafrenteaplacebofue estadística-mentesignificativasoloenelgrupodesilodosina,pero no
enelgrupodetamsulosina(elporcentajedepacientescon unareducción dealmenosunepisodiofuedel63%, yfue muysimilaralgrupoplacebo)18
Considerandocomosíntomasdeespecialimportancia clí-nicaporsuimpactoenlacalidaddevidadelospacientesla sensacióndevaciadoincompleto,lafrecuenciamiccionaly
lanicturia,enotrosubanálisisdelestudioeuropeose eva-luóel númerodepacientes que presentaban unamejoría simultánea en estos 3síntomas Un número significativa-mentemayordepacientestratadosconsilodosinapresentó unamejoríasimultáneadelos3síntomas comparadoscon placebo.Enparticular,elporcentajedepacientesconuna mejorasimultáneadelos3síntomasfuemayorcon silodo-sinaque con tamsulosina, tanto en el análisis de toda la población del estudio (35 vs 27,7%; p=0,03) como en el subgrupodepacientesconalmenos2episodiosdenicturia
alinicio delestudio (40,7 vs.32,4%; p=0,03) En conclu-sión,losdatosdeeficacia deeste subanálisis indicanque silodosinaessignificativamentemáseficazquetamsulosina
Trang 5incompletoyfrecuenciamiccional18,24
La comparación entresilodosina y tamsulosina ha sido
evaluadaenotroestudioacortoplazoaleatorizado,doble
ciego,cruzado,enelquelospacientesfuerontratadoscon
4mgdesilodosina2vecesaldíadurante4semanasy
des-puéscon0,2mgdetamsulosinadurante4semanas,oala
inversa.El primergrupo depacientes,que recibió
silodo-sinaantesdetamsulosina,mostróunamejoríasignificativa
enlapuntuación totaldel IPSS despuésde laterapia con
silodosina,mientrasque posteriormente noseobservaron
cambiosalpasaratamsulosina.Porotraparte,los
pacien-tes del segundo grupo tambiéncomunicaron un beneficio
clínico después del tratamiento con tamsulosina, aunque
máspeque˜noencomparaciónconaquellostratadoscon
silo-dosina,conunamejoríasignificativaposterior, despuésde
cambiarasilodosina.Además,silodosinapareceofreceruna
ventajafrentea tamsulosinaen el tratamientode la
nic-turia; de hecho, este síntoma mejoró más notablemente
en el primer grupo de pacientes en comparación con el
segundo25
Enestudios más alargo plazo seha constatado que el
efecto clínicode la silodosina perdura sin modificaciones
significativas26,27
Diversosestudioshanpuestodemanifiestolafrecuente
asociación entre los STUI y la disfunción eréctil, siendo
la presenciay severidadde STUI factores de riesgo
inde-pendiente para el desarrollo de esta disfunción5,28 Por
este motivo, no esraro que lospacientes con HBP y
dis-función eréctil puedan estar recibiendo inhibidores de la
5-PDE (IPDE-5), que son vasodilatadores leves Dado que
algunosalfabloqueantespuedeninducirhipotensión
ortostá-ticainclusoenpacientesnormotensos,existelaposibilidad
de que la combinación de los alfabloqueantes con los
IPDE-5 pueda aumentar el riesgo de hipotensión
ortostá-tica (y, como consecuencia, en la ficha técnica y en el
prospecto de los medicamentos IPDE-5 se incluyen
con-sejos de prudencia sobre el uso concomitante de estos
fármacoscon alfabloqueantes) Un ensayo clínicodefase
i controlado con placebo realizado en voluntarios sanos
se˜nalaquelaadministraciónconjuntadesilodosinaconuna
dosis máximaterapéutica única desildenafilo o tadalafilo
encomparaciónconlaadministraciónconjuntadeplacebo
solonotieneningúnefectoclínicosobrelapresiónarterial
ortostáticanisobre laapariciónde síntomasortostáticos
Dado que el estudio no planteó problemas de seguridad,
seconcluyóquenoesnecesario realizarningún ajustede
dosiscuandolasilodosinaseadministraconjuntamentecon
IPDE-529
Losalfabloqueantespuedentenerdiversosefectossobre
el intervalo QT (expresión electrocardiográfica de
despo-larización y repolarización ventricular) y pueden causar
arritmiasventriculares.Enestesentido,serealizóunensayo
aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos para
eva-luarel impactodela silodosina sobrela prolongacióndel
intervaloQT.Esteestudiodemostróqueeltratamientocon
silodosinanodemora larepolarización cardiaca, mientras
que el control activo (moxifloxacino, un antibiótico con
ligeroaumentodelintervaloQTconocido)produjolos
cam-biosesperadosdelintervaloQT.Estosresultadosdemuestran
que silodosina no tiene efecto sobre la prolongación del
intervaloQT30
Tabla 2 Característicasbasalesdelospacientesincluidos
enelestudioSiRE Características Datosensituaciónbasal
(<65:33%;65-74:52%;
≥75:15%)
(<20:61%;≥20:38.3%) IPSSsíntomasdellenado 8.1±2.7
IPSSsíntomasdevaciado 10.8±3.6
CdV: calidad de vida; IPSS: índice internacional de los síntomas prostáticos; SiRE:silodosin in real-life evaluation.
Adaptada de Montorsi et al 31
Evaluación de silodosina: uso en la «vida real»
y perfil del paciente
El estudio «Silodosin in Real-life Evaluation (SiRE)» es un estudiodefaseiv,europeo,realizadoenla«vidareal»,para validarlosdatosdelosensayosderegistroyconfirmarel
per-filderiesgo-beneficiopositivodesilodosinaenunentorno quepuedareflejarmásestrechamentelaprácticaclínica31 Este ensayo secaracteriza por unos criterios de inclu-sión y exclusión muy amplios, con el fin de maximizar la similitudconunapoblación«enlavidareal».Los criterios
deinclusión englobaban:edad mayorde60 a˜nos,STUIde levesa moderadosque requerían tratamiento médico,un diagnóstico clínico de agrandamiento benigno dela prós-tata/obstrucciónprostáticabenigna/HBPyunapuntuación IPSS total ≥ 12 Los criterios de exclusión fueron mini-mizados en lo posible: sinlímite de edad, aceptación de
la mayoría de las enfermedades cardiovasculares, de las enfermedadesendocrinasyrestriccionesexcepcionalesen términosdemedicaciónconcomitante31
Elparámetrodeeficaciaprimarioutilizadoeneste estu-diofueundescenso≥25%enlapuntuacióntotaldelIPSS respectoalvalorinicial, uncriteriodevaloraciónya utili-zadoenestudiosanterioresyenlosensayosderegistro.Los criteriosdevaloraciónsecundariosincluyeron:una disminu-ción>3puntosenla puntuacióntotaldelIPSS,uncambio desdelabasalenlapuntuacióntotaldelIPSSylas subpun-tuacionesdellenadoyvaciado,uncambiodesdelabasalen
lacalidaddevida,uncambiodesdelabasalenlanicturia graveyelporcentajedesujetosquemostraronunamejoría
enlossíntomaspercibidoscomomásmolestosaliniciodel estudio(cuestionarioICS-varones)31
Las características basales de los pacientes mostraron que lapoblación deeste ensayo fuemuy similarala que
seobserva con mayorfrecuenciaenla prácticaclínica en términosdeedad,puntuaciónIPSS,subpuntuaciónIPSSde llenadoyvaciadoycalidaddevida(tabla2)
Cabese˜nalar que, según losresultados de la pregunta
8 delIPSS, lospacientes sesentíanmuy molestos por sus síntomas,y queel 67% deellosconsiderabansu situación comoinsatisfactoria,infelizoterrible.Lanicturiafuemuy frecuenteentrelospacientes: casiel 85%de loshombres experimentabaalmenos2episodiosdenicturiapornoche
yel54%,almenos3episodiospornoche.Deacuerdoalos
Trang 6Tabla 3 Fármacosconcomitantesquerecibíanlos
pacien-tesaliniciodeestudioSiRE
Silodosina8mg N=1.036n(%) Activadoresdelsistemarenina
-angiotensina
434(41.9)
Bloqueantescanalesdelcalcio 140(13.5)
Adaptada de Montorsi et al 31
resultadosdelIPSS,lamayoríadelospacientes
considera-banlanicturiacomoelsíntomamásmolesto,seguidoporla
frecuenciayladisminucióndelflujo31
Una característicapeculiar delospacientes reclutados
enelSiREeraqueestostambiénpresentaban
enfermeda-desconcomitantescomohipertensión(54,5%),dislipidemia
(19,5%) y diabetes (17,4%), debido a que loscriterios de
exclusiónfueron muyextensos La disfunción sexual
tam-bién estaba presente en estos pacientes, ya fuera como
disfuncióneréctil(15,5%)odisfuncióneyaculatoria(3,8%)
Dadala presenciade diversas comorbilidades, los
pacien-tesrecibieronvariosmedicamentosdeformaconcomitante
(tabla3)
Sorprendentemente, la mayoría de los pacientes no
teníanexperienciaconotrostratamientossimilares,ysoloel
20%habíarecibidopreviamentetratamientoparalosSTUI31
Datos de eficacia
Despuésde6mesesdetratamiento,el77% delos
pacien-tesmostróunareduccióneneltotaldelapuntuaciónIPSS
de al menos el 25% Se observó una respuesta precoz al
tratamiento despuésde4 semanasdesdeel comienzo del
tratamiento,yalcanzóunameseta(alrededorde70%)enla
semana12hastaelfinaldeltratamiento(tabla4)31
El80%delospacientesobtuvounadisminuciónen3
domi-niosdelIPSS,conunareducciónenlapuntuacióntotaldel
IPSSde8,3±6,1(de18,9±4,9a10,6±6,0).Lospacientes
informarondemejorastambiénenlassubpuntuacionesde
llenado(−3,2±3,0)yvaciado(−5,1±4,1)yentérminosde
calidaddevida31
Encasiel50%deloscasoseltratamientoconsilodosina
tambiénseasocióconunamejorasustancialrespectoalos
síntomasmásmolestos.Esdedestacarque,apesardeque
el20%delospacientessufríanpoliurianocturna,el
trata-mientoconsilodosinadisminuyólanicturiaenun30%delos
casos31
Los análisis de los subgrupos demostraron que la
res-puestaasilodosinafueindependientedelaedad(≤65a˜nos,
65-74a˜nos,≥75 a˜nos)odelagravedaddelaenfermedad
(IPSS<o ≥ 20) Además, no hubo diferencia significativa
en el porcentaje de respondedores de acuerdo con la
presencia de enfermedades concomitantes o tratamiento
concomitanteconinhibidoresdelaPDE-5omedicamentos
antihipertensivos,loqueindicaquelaeficaciadesilodosina
Tabla 4 Porcentajesdepacientesquerespondierona silo-dosinaencadavisita
Porcentajedepacientes respondedoressegúnIPSS
FASpopulation
N=994
Visita 3 (semana 4)
Visita 4 (semana 12)
Visita 5 (semana 24)
Endpoint(final del estudio)
FAS:full analysys set;IPSS: índice internacional de los síntomas prostáticos; N = número; R: respondedores; WCL:Wilson confi-dence limits(95%).
Adaptada de Montorsi et al.31.
esindependientedela medicaciónconcomitante yde las comorbilidades.Elanálisisdelossubgruposrealizadoal ini-ciodelestudiomostróquelospacientesnaive(notratados previamente)tuvieronunatasaderespuestamásalta(79%)
encomparaciónconlospacientesquehabíanrecibido trata-mientoprevio.Estehallazgose˜nalaquelasilodosinapodría serrecomendadacomotratamientodeprimeralínea31
Datos sobre seguridad
Elperfildeseguridaddesilodosinaobservadoenesteensayo
«enla vida real»es totalmente comparablecon el obser-vadoenlosestudiosderegistro.Lamayoríadelosefectos secundarios como mareos, hipotensión y vértigo fueron extremadamenteraros(tabla5);elacontecimientoadverso másrelevante,reportadoporun17,9%delospacientes,fue
el detrastorno de la eyaculación Este efectosecundario fuenotificadoespecialmenteporlospacientesmenoresde
65a˜nos (25,1%), mientras quese observócon menos fre-cuenciaenpacientesmayoresde75a˜nos.Sinembargo,es importantese˜nalarquelostrastornosdelaeyaculaciónno fueronpercibidosporlospacientescomounproblemagrave,
yesto fueconfirmado porlabajatasadeabandono enel ensayo(2,4%)31
Unade lasprincipalespreocupacionesenlospacientes tratadosconalfabloqueanteseslaseguridadcardiovascular; sinembargo,enesteensayo,lasilodosinaconfirmóla ausen-ciadecambiossignificativosenlapresiónarterialsistólica
ydiastólicaoenlafrecuenciacardiaca31
Trang 7Tabla 5 Acontecimientos adversos en los pacientesque
recibierontratamientoconsilodosinaenelestudioSiRE
Fuente: Adaptado de Montorsi et al 31
Engeneral,losresultadosdelensayoSiREconfirmanlos
previamentedemostradosenensayosderegistro.Silodosina
de8mg esaltamente eficazen lamejoría delosSTUI en
todoslosgruposdeedad, conindependenciadelas
enfer-medades/medicamentosconcomitantes;además,silodosina
disminuyemarcadamentelosSTUI/HBPmásmolestos,como
la nicturia, la frecuencia o el vaciado incompleto
Silo-dosina presenta también una buena tolerabilidad: es la
anaeyaculaciónelacontecimientoadverso másfrecuente,
especialmente comunicado por los pacientes más
jóve-nes,pero noestá asociadacon unaumentoenla tasade
abandono31
Conclusiones
- Los alfabloqueantes representan el tratamiento de
elecciónenpacientesconSTUImoderados-severos
secun-dariosaHBP
- El concepto de «uroselectividad» hace referencia a la
mayor o menor afinidad que tienenlos alfabloqueantes
sobreelsubtipodereceptor␣1A(queeselquepredomina
aniveldeltractourinarioinferior)paraconseguirlos
efec-tosbeneficiosos(mejoríadelosSTUI)conunmejorperfil
deseguridad
- Silodosina actualmentees el alfabloqueantemás
urose-lectivosobrelosreceptores␣1A;uroselectividadqueha
sidoconfirmadaendiversosestudiostantoin vitrocomo
in vivo.
- Silodosina comparada con tamsulosina presenta una
mejora significativa cuando se analizan conjuntamente
3delossíntomasmásmolestos delaHBP:nicturia,
fre-cuenciamiccionalyvaciadoincompleto
- Tantolosestudiosderegistrodesilodosinacomoelestudio
realizadoen«lavidareal»hanconfirmadolaeficaciayla
seguridaddeestefármacoeneltratamientodelos
pacien-tesconSTUI.Enparticular,silodosinasemuestraeficazen
todoslosgruposdepacientes,independientementedesu
edadydelvolumendelapróstataysepuedeadministrar
conseguridadenaquellosquepresentenvarias
comorbili-dadesymedicamentosconcomitantes.Elacontecimiento
adversoobservadoconmásfrecuenciaesla
anaeyacula-ción,comunicadaconmayorfrecuenciaporlospacientes
másjóvenes,peronoseasociabaconunaumentodela tasadeabandono
Financiación
Noserecibiópatrociniodeningún tipoparallevaracabo esteartículo
Conflicto de intereses
ElDr.AlcántaraesmiembrodelGrupodeTrabajode Urolo-gía(NefrologíayVíasUrinarias)delaSociedadEspa˜nolade MédicosdeAtenciónPrimaria(SEMERGEN)
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