impacto del compromiso ganglionar en el pron stico y la evoluci n del carcinoma papilar de tiroides

Por ello es que no fueron incluidasen varios de los sistemas de estadificación para el CDT, donde setoman en cuenta la edad al diagnóstico, el tama ˜no tumoral, la extensión del tumory la

w w w e l s e v i e r e s / r a e m

R E V I S T A A R G E N T I N A D E

ENDOCRINOLOGÍA

Revisión

Mariela Margarita Mac Dermott∗, Alicia Gauna y Judith E.W de Yampey

Servicio de Endocrinología, Hospital Ramos Mejía, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina

Historia del artículo:

Recibidoel12dejuniode2016

Aceptadoel25denoviembrede

2016

On-lineelxxx

Palabras clave:

Carcinomadetiroides

Ganglios

Pronóstico

Lasmetástasisganglionaresregionalesdelcuelloestánpresentesenungranporcentajede loscasosconCPT.Sinembargo,envariostrabajossepudoobservarcomonotodo compro-misoganglionartieneigualimpactoenlaevolucióndedichapatología.Recientementeen Argentina,ChileyBrasilsemodificaronlasguíasdelmanejodelCDTyestasrecomiendan unaestratificaciónderiesgoyabordajeterapéuticodiferentesegúnelnúmero,eltama ˜noy

laextensióndelcompromisoganglionar.Enestamonografíaseanalizaronlas característi-casdelasmetástasisganglionaresysuimpactoenlaevolucióndelCDTyestofuerealizado previamentealarecientepublicacióndelasnuevasguíasdelaATA.Dadaestasituación,se incorporaronalamonografíaoriginalalgunosaspectosdelasguíasdeATA

©2016SociedadArgentinadeEndocrinolog´ıayMetabolismo.PublicadoporElsevier Espa ˜na,S.L.U.Esteesunart´ıculoOpenAccessbajolalicenciaCCBY-NC-ND(http://

creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)

Impact of lymph node involvement on prognosis and outcome

of papillary thyroid carcinoma

Keywords:

Thyroidcarcinoma

Lymphnode

Prognosis

Cervicallymphnodemetastasesareusuallypresentinahighnumberofcaseswithpapillary thyroidcarcinoma.However,manystudieshaveshownthatnotalllymphnodemetastases havethesameimpactontheoutcomeofthisdisease.Argentina,Chile,andBrazilhave recentlychangedtheirdifferentiatedthyroidcarcinoma(DTC)guidelinesandrecommend

a differentrankingofriskandtherapeuticapproachaccordingtothenumber,size,and extensionoflymphnodemetastasis.Ananalysisoflymphnodemetastasesispresented

inthisarticle,whichincludestheircharacteristicsandimpactonDTC.Asthisanalysiswas

∗ Autorparacorrespondencia

Correoelectrónico:maggiemacdermott@hotmail.com(M.M.MacDermott)

http://dx.doi.org/10.1016/j.raem.2016.11.006

0326-4610/©2016SociedadArgentinadeEndocrinolog´ıayMetabolismo.PublicadoporElsevierEspa ˜na,S.L.U.Esteesunart´ıculoOpen AccessbajolalicenciaCCBY-NC-ND(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)

madebeforethelatestpublicationofthenewAmericanThyroidAssociationguidelines, someaspectsoftheseguidelineshavealsobeenincluded

©2016SociedadArgentinadeEndocrinolog´ıayMetabolismo.PublishedbyElsevier Espa ˜na,S.L.U.ThisisanopenaccessarticleundertheCCBY-NC-NDlicense(http://

creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)

Introducción

Elcarcinomapapilar detiroides (CPT)esel tumormaligno

másfrecuentedelascélulasfoliculares.Engeneral,presenta

uncarácterindolenteconunasobrevidaa10a ˜nosmayordel

90%.Sinembargo,un5-9%presentametástasisadistancia,

conunatazadesobrevidaa10a ˜nosdeun26%1.La

recurren-ciadelaenfermedad ocurreenmásdel30%deloscasos2

Seidentificaronvariosfactoresderiesgoqueinfluyen enel

pronósticodesobreviday/orecurrenciadeenfermedad.Entre

ellossepuedenmencionarlaedaddelpacientealdiagnóstico,

eltama ˜notumoral,lossubtipospatológicos,laextensiónextra

tiroideadeltumor,laresecciónincompletaylasmetástasis

ganglionares2,3

Las metástasis ganglionares regionales del cuello son

encontradasenun50-70%deloscasosconCPT4-7.Tantola

clasificacióndelaAmericanJointCommitteonCancer(AJCC)

basadaenelTNMparapredecirelriesgodemortalidad,como

la estratificación de riesgo de persistencia/recurrencia de

enfermedadpropuestasporpartedelasSociedades

Latinoa-mericanadeTiroides(SLAT),SociedadAmericanadeTiroides

(ATA)ySociedadEuropeadeTiroides(ETA),consideranel

com-promisoganglionarcomounfactorderiesgodemortalidad

y/opersistencia/recurrenciadeenfermedad,respectivamente

Las metástasis ganglionares están presentes, como ya fue

mencionado, en un gran número de pacientes con CPT y

sinembargoestambiénmuygrandeelnúmerodepacientes

conaltasobrevida ybajoriesgo derecurrencia/persistencia

deenfermedad.Esporelloqueunodebeplantearsesi

cual-quiertipodecompromisoganglionaresigualytieneelmismo

impactoenlaevolucióndelaenfermedad

Existenvariosestudiosacercadelainfluenciadel

compro-misoganglionarenelpronósticodelaenfermedadsegúnel

númerodeganglios,eltama ˜no,laextensiónfueradela

cáp-sulaylalocalizacióndelosmismos1,2,6,8-13

Losobjetivosdeestamonografíason:a)analizarla

capa-cidadde detecciónde metástasis (MTS)ganglionares enel

prequirúrgicoyconductaquirúrgica;b)analizarelimpactode

lasMTSganglionaresenlamortalidadporcáncer;c)evaluar

el compromisoganglionar y lascaracterísticasde los

gan-gliosconMTSenrelaciónconlapersistencia/recurrenciade

laenfermedad,yd)analizarlasmetástasisganglionaresde

acuerdocondiferentesconsensos/guíasenrelaciónariesgos

derecidiva/persistencia

Desarrollo

ganglionares

Enprimerlugar,esimportanteconocerlosdiferentes

compar-timentosganglionaresenlosquesedivideelcuelloparapoder

Tabla 1 – Compartimentos ganglionares del cuello

Nivel Ganglios

I Gangliossubmentonianos(ia)

ysubmandibulares(ib)

II Grupoganglionaryugularalto:pordelantedel

nervioespinal(iia);pordetrásdelnervioespinal (iib)

III Grupoganglionaryugularmedio

IV Grupoganglionaryugularbajo

V Grupoganglionardeltriánguloposterior:

gangliosubicadosporencimadelplanoquepasa porelbordeinferiordelanillocricoideoanterior (Va)gangliosubicadospordebajodedichoplano (v)

VI Grupoganglionardelcompartimentoanterior

(prelaríngeos,paratraqueales,pretraqueal) VII Grupomediastinalsuperior

AdaptadodeRobbinsetal.14yCartyetal.15

identificarmejorlosgangliosquesonfrecuentemente com-prometidos enelcarcinomadiferenciado detiroides (CDT) Estospuedenidentificarseenlatabla114,15ylafigura1

Enlaecografíadepartesblandasdecuellopueden obser-varse dichas adenopatías, identificar su localización y sus característicasecográficas.Estasúltimassondesuma impor-tancia para detectar ganglios sospechosos y realizar su punción, evaluación citológica y tiroglobulina en el lavado

deagujaprequirúrgicamente.Lossignosecográficos compati-blesconmetástasisganglionar:son:a)estructuraganglionar redondeadaconcontornosirregulares,ausenciadehilio hipe-recogénico; b) presencia de micro calcificaciones; c) áreas quísticas, y d) hipervascularización ganglionar con vasos capsulares5,16

VII

VI IV

V III

II I

Lasensibilidadparadetectarlasmetástasisganglionares

porecografía esmayor enlos niveles iiiy iv, pero esbaja

enlosnivelesii,v yvi17,18.Elpatróndelasmetástasis

cer-vicalesenel CPT esgeneralmente secuencial,progresando

primeroa losgangliosdelcompartimento central y

subse-cuentementealosdelcompartimentolateral,incluyendolos

de la cadena yúgulo-carotídea y el hueco supraclavicular

Hayunbajoporcentaje depacientesquepresentan

metás-tasisenelcompartimentolateral,sinhabercomprometidoel

central17,19,20.Porlotanto,laecografíapresentaunabaja

sen-sibilidadparadetectarmetástasisganglionaresenunadelas

localizacionesmásfrecuentementecomprometidas,comoes

elcompartimentocentral.Esporelloquemuchasvecesnoson

detectadasenelprequirúrgico.Noobstante,larealizaciónde

laecografíadepartesblandasderutinaenelprequirúrgico

esdefundamentalimportanciaparaestratificaralpaciente

comocN0(clínicamentesinMTSganglionares)ocN1

(clíni-camenteconMTSganglionares)yenbaseaestomodificarel

tratamientoinicial

Tradicionalmente,lasmetástasisganglionaresdelcarcinoma

detiroidesno fueronconsideradas comounindicador

pro-nósticosignificativoencuantoalriesgode mortalidad Por

ello es que no fueron incluidasen varios de los sistemas

de estadificación para el CDT, donde setoman en cuenta

la edad al diagnóstico, el tama ˜no tumoral, la extensión

del tumory las metástasis a distanciapara el pronóstico,

pero no consideran el estado ganglionar como un factor

relevante17,21.Noobstante,otrosestudiossídemostraronque

elcompromisoganglionaresunindicadordepronósticode

sobrevida1,3,6,8-11,18,21-27.Enlaclasificaciónderiesgode

mor-talidad del CDT, en la cual se utiliza la estadificación del

TNM—creadaporelJointCommitteeonCancer/International

UnionAgainstCancer—,seconsideraelcompromiso

ganglio-narcomounfactorpronóstico(tablas2y3)28

Enlaestadificación porriesgo demortalidad basada en

elTNM, lapresenciade metástasisganglionares traslada a

unpaciente >45 a ˜nos deunestadioi oiialestadioiii. A

suvez, se puede observar, eneste mismogrupo etario de

pacientes,cómolametástasisganglionardelcompartimento

lateralcoloca alpacienteenunestadioiva,como mínimo

Sin embargo, de acuerdo con esta clasificación, en

aque-llospacientes con menoredad, lapresenciade metástasis

ganglionaresporsísolanomodificaelestadioyestosse

man-tienenenunestadioi,siemprequenopresentenmetástasisa

distancia

Engeneral,lostumores demayor tama ˜no, T3oT4,

tie-nenmayorprobabilidaddepresentarmetástasisganglionares

Sinembargo,variosestudiosdemuestranquetumoresmás

peque ˜nos,T1-T2,quesuelentenerbuenpronóstico,también

tienen frecuentemente metástasis ganglionares26,29 Como

veremosmásadelante,muchasvecesestassonmicroscópicas

ynosonfácilmenteidentificadasaliniciodeltratamiento.De

estaclasificaciónsurgeelinterrogantesobrelanecesidadde

realizarelvaciamientoganglionarprofilácticoparaidentificar

aquellasmetástasismicroscópicasylograrunaestadificación

máscertera.Sobreestepuntoseprofundizarámásadelante

Tabla 2 – Clasificación TNM de carcinoma diferenciado

de tiroides Joint Committee on Cancer/International Union Against Cancer-AJCC/UICC

Tumorprimario(T)

Tx Nosepuededeterminar T0 Noseevidenciatumorprimario T1 Tumorde2cmomenorlimitadoalatiroides

T1a:tumorde1cmomenoslimitadoatiroides T1b:tumormayorde1cmperonomayora2cm, limitadoatiroides

T2 Tumordemásde2cmhasta4cm,limitadoa

tiroides T3 Tumordemásde4cmlimitadoatiroideso

cualquiertumorconextensiónextratiroidea mínima(p.ej.,esternocleidomastoideootejidos peritiroideos)

T4a Tumorqueseextiendemásalládelacápsula

tiroideayqueinvadatejidocelularsubcutáneo, laringe,tráquea,esófago,nerviosrecurrentes T4b Tumorqueinvadalafasciaprevertebral,carótida

ovasosmediastinales

Gangliosregionales(N)

Nx Noevaluable N0 Sinmetástasisganglionares N1 ConmetástasisganglionaresN1a:metástasisa

nivelvi(pretraqueales,paratraquealy prelaríngeos).N1b:metástasislaterales cervicalesuniobilaterales,contralaterales, retrofaríngeasomediastinalessuperiores M0 Sinmetástasisadistancia M1 Presenciademetástasisadistancia AdaptadadeEdgeetal.28

recurrencia2,11,12,21,22,30,31 Algunos estudios reportan una mayor incidencia de compromiso ganglionar en pacientes jóvenes y de sexo masculino, y sostienen que estas influ-yen negativamente enlasobrevida yel riesgo de recidiva, especialmenteentumoresT1-T331.Algosimilarseinterpreta

de otros trabajos, donde se considera que la recurrencia

de enfermedad está relacionada tanto con el compromiso ganglionarcomoconlaextensiónextratiroideadeltumor,y queestaasociaciónvaríadeacuerdoconeltama ˜notumoral

De esta manera, cuando el tumor mide menos de 3cm,

el compromiso ganglionar cobra mayor importancia en la recurrenciadeenfermedadycuandoeltumormidemásde

3cm,cobramayorimportancialaextensiónextratiroideaque lasmetástasisganglionares32

Las diferentes clasificaciones de riesgo de recurrencia

o persistencia de enfermedad propuestas por las guías internacionales de diferentes sociedades,como la SLAT, la ATA y la ETA, también incluyen el compromiso ganglio-nar comounfactor deriesgo derecurrencia ypersistencia

de enfermedad4,5,33 Estas clasificaciones de riesgo son

Tabla 3 – Estatificación del paciente con CDT de acuerdo con el tama ˜no (T)

Riesgo Carcinomapapilarofolicular Mortalidad(11,3a ˜nos)

Estadio Paciente<45a ˜nos Paciente>45a ˜nos BAJO I CualquierT,

cualquierN,M0

T1a,T1b,N0,M0 1,7%

II CualquierT,

cualquierN,M1

T2N0M0 15,8%

ALTO III T3,N0,M0

T1,N1a,M0 T2,N1a,M0 T3,N1a,M0

30%

IVa T4a,N0,M0

T4a,N1a,M0 T1,N1b,M0 T2,N1b,M0 T3,N1b,M0 T4a,N1b,M0

60,9%

IVb T4b,cualquierN,M0 IVc CualquierTy/oN,M1 M:metástasisadistancia;N:metástasisganglionares

AdaptadadeEdgeetal.28

importantes,yaque,comoessabido,cadapacienterecibirá

untratamientoyseguimientoespecífico,sobrelabasedesu

categoríaderiesgo

En las clasificaciones tradicionales publicadas hasta el

2009,seconsiderabanlasmetástasisganglionarescomo un

factorpronósticodemaneraabsoluta,sinhacermenciónde

lascaracterísticasespecíficasdedichasmetástasis.Esdecir,

cuandoelcompromisoganglionarestápresente,semodifica

lacategoría,sinimportarcuánimportanteesesaafectación

ganglionar.Odichoenotraspalabras,conunmínimo

com-promisodeunsologanglio,elpacientepasaaunacategoría

demayorriesgo

Cuando se evidencian clínicamente (palpación,

ecogra-fíay/o visualizaciónquirúrgica)metástasis ganglionares,la

indicacióneselvaciamientoganglionarcompartimental15,34

Algunos autores están a favor del vaciamiento del

com-partimentocentralganglionardemaneraprofiláctica31,35-37,

es decir, cuando no hay evidencia clínicade compromiso,

mientrasque otrosnoapoyan dicho procedimientodebido

alamayorprevalenciadecomplicacionesquirúrgicas,como

lesióndelnerviorecurrenteehipoparatiroidismo18,19,38-40

EsconocidoqueelCPTtieneunaaltaincidenciade

metás-tasisganglionaresocultas.Muchasveceshaymicrometástasis

ganglionaresquenoson diagnosticadasantesde lacirugía

detiroides, yaque noseven enlaecografía prequirúrgica

ni son clínicamente evidentes durante la cirugía No

obs-tante,respectoadichasmicrometástasis,noestádemostrada

yes controvertida suinfluenciaen el pronóstico5,17,35,41-43

Podemos plantearnos, en este punto, si realizar la

disec-ciónganglionarparapoderidentificardichasmicrometástasis

influiríaenelriesgoderecurrenciadeenfermedady,en

con-secuencia,ensuseguimientoytratamiento

Hastael momento, tanto el tratamiento inicial como el

seguimientosebasanenlaestadificacióninicialyelriesgo

derecurrenciadeenfermedad.Lapresenciadeadenopatías,

como ya fue referido, modifica este riesgo Esto, como ya

venimos mencionando, abre diferentes interrogantes Ante

un pacientecon untumorde peque ˜notama ˜no (T1-T2),en

elqueserealizasolotiroidectomíatotal,yanteunpaciente

deigualescaracterísticasenelque,ademásdela tiroidecto-mía,serealizavaciamientoganglionarprofilácticohallándose micrometástasisganglionaresensuhistología,¿deberíamos considerar que el segundo paciente tienemayor riesgo de recurrencia que el primero?, ¿debería este recibir un tra-tamiento y seguimiento diferente por haberse identificado metástasis ganglionares, aun siendo estas microscópicas?

¿Estasmetástasismicroscópicasinfluyenenlaevolucióndela enfermedad?Siguiendoestalíneadepensamiento,¿el vacia-mientoganglionarprofilácticopodríamejorarlafiabilidadde

lacategorizaciónderiesgoderecurrenciayconellomejorarel controllocorregionaldelaenfermedadysumorbilidadalargo plazo?7,31,44

Enlaactualidad,noestáindicadoderutinaelvaciamiento ganglionarprofiláctico,yaquenohayevidenciasconcluyentes

dequeestasmicrometástasistenganimpactosignificativoen

elpronóstico,adiferenciadelasmetástasisganglionares clíni-camenteevidentes10,18,27,29,35,42,45.Actualmenteesavaladala realizacióndelvaciamientoganglionarcentralprofiláctico,en

eltratamientoinicial,entumoresT3oT4y,obviamente, siem-preelvaciamientoterapéutico(esdecir,cuandoclínicamente haycompromisoganglionar),locualremarca la fundamen-talimportanciadeevaluarlaposibilidaddeadenopatíaspor palpación,ecografíadepartesblandasenelprequirúrgicoy evaluaciónintraquirúrgica4,16,29,35,46,47

Yaquedichasmicrometástasisnotendríanrepercusiónen

larecurrencia deenfermedad,a diferenciade las metásta-sis clínicamenteevidentes, surgenvariosinterrogantes: ¿el tama ˜no ganglionar es una característica relevante en las metástasis ganglionares?,¿habráque considerar el diáme-tro del gangliometastásico a lahora de analizarel riesgo

derecurrenciadeenfermedad?,¿eslomismoelcompromiso ganglionardeunsologanglioqueelcompromisode múlti-plesganglios?,¿tendráalgúnimpactoenlaevolucióndela enfermedadsilametástasisganglionaratraviesalacápsula

delmismo?,¿seráimportantelalocalizacióncompartimental

delganglioinvolucrado?Analizaremoslascaracterísticasde

lasMTSganglionaresysuimpactoenlaevolución

Localización de las metástasis ganglionares

Elcompromisoganglionarestádivididoen2gradosenla

clasi-ficacióndelTNM:N1acomprendesolamentelosgangliosdel

compartimentocentralyN1blosdelcompartimentolateral

y/omediastinal.EnelsistemadeestadificaciónTNMparael

CDT,el compromisoN1b esdemayor gradoyvarios

auto-resasí lo sostienen1,10,13 y, a su vez, algunos argumentan

queestáasociadoamayorriesgodemetástasisadistancia1

Sinembargo,haymuchacontroversiaacercadesiesdepeor

pronósticoelcompromisoN1bqueelcompromisoN1a2,9,48

En algunosestudios lalocalización de las metástasis

gan-glionares regionales no presenta diferencias en cuanto al

pronóstico8.Seobservaenalgunosestudiosque,comparando

apacientesconcompromisoN1ayN1bsinextensión

extra-tiroidea,elriesgo derecurrenciaydemortalidaddeambos

gruposnosemodificó9,ylalocalizaciónganglionarnotuvo

correlaciónconelriesgodemetástasispulmonares,comosí

lotuvoelnúmerodegangliosmetastásicos48

Hasta el momento, el pronóstico de la localización de

lasmetástasisganglionareslocorregionalescontinúasiendo

motivodecontroversia

Tama ˜no de los ganglios comprometidos

El tama ˜no del ganglio metastásico predice el pronóstico

En general, varios estudios coinciden en que empeora el

pronósticode recurrenciadeenfermedad cuandoesmayor

a ˜nos8-11.Lasmetástasisganglionarespalpablessondepeor

pronóstico para recurrencia10,11,29,35,43 Incluso, según

algu-nosautores,el tama ˜noganglionar>3cmafectaríatambién

al riesgo de mortalidad8,11 Es difícil determinar, hasta el

momento,sieltama ˜nodelasmetástasisganglionaresesun

factorderiesgoindependienteimportanteparalasobrevida

enelCPT10

En el trabajo de Jeon et al.6 seobserva cómo a mayor

tama ˜nodemetástasisganglionar,mayorriesgode

recurren-cia Utilizan como corte el diámetro < 0,2cm para las

micrometástasis y > 0,2cm para las macrometástasis Se

observaqueaquellosconmicrometástasisnotuvieronmayor

riesgoderecurrenciaquelospN0(sincompromiso

ganglio-narenlahistología).Ademásseevaluóelíndiceganglionar

(número de ganglios con metástasis/número de ganglios

extraídos), observandotambién unarelacióndirectacon el

riesgoderecurrencia.Teniendoencuentaestosdatos,se

cla-sificaronendiferentesriesgosderecurrenciadeenfermedad:

a)bajo:bajoÍndiceganglionarconmicrometástasis;b)

inter-medio: bajo índice ganglionar con macrometástasis o alto

índiceganglionarconmicrometástasis,yc)alto:alto índice

ganglionarconmacrometástasis.Losresultadosdeeste

estu-dioseobservanenlafigura2.Estosresultadosdemostraron

que tanto el número de ganglios comprometidos como el

tama ˜nodelosmismossoncaracterísticosdelosgangliosque

influyenenelpronósticoderecurrenciadeenfermedady

plan-tearonlanecesidaddeunanuevacategorizaciónparapredecir

elriesgoespecíficoderecurrenciaenlospacientesconpN1

100

90

80

70

60

Años

(n = 49)

(n = 56) (n = 46) (n = 141)

Alto

Bajo pNO

Intermedio

EneltrabajodeRandolphetal.10sedividieronlas metás-tasis ganglionares de acuerdo con el tama ˜no, como puede observarseenlatabla4.Seresumenlascaracterísticas gan-glionaresespecíficas,estudiadasporRandolphetal.,queson relevantesparaestimarelriesgoderecurrenciade enferme-dad(tabla5

Son varios los estudios que consideran que las micro-metástasis ganglionares notienenun impactosignificativo

en el riesgo de recurrencia de enfermedad El riesgo de recurrenciadeenfermedadenpacientessinmetástasis gan-glionares clínicamente evidentes (cN0) oscila de un 0-9%, con un promedio del 4% A su vez, los pacientes con metástasisganglionareshistológicamentepositivas,perono evidentes clínicamente pN1 (identificados por la disección ganglionarprofiláctica),presentanunriesgoderecurrenciade

Tabla 4 – Espectro patológico de las metástasis ganglionares basadas en el tama ˜no

Descripción Tama ˜no Ganglioconteniendo

cuerposdepsammoma sinepitelioreconocible

Cuerposdepsammomaen

elinteriordelgangliooen

elsenolinfático subcapsular Gangliosconteniendo

célulastumorales identificadassolocon inmunohistoquímica

Célulasaisladasopeque ˜nos gruposdecélulasmidiendo

nomásde0,02cm Micrometástasis >0,02-<0,2cm Metástasisganglionares

peque ˜nas

0,2cm-<1cm Metástasisganglionares

intermedias

1-3cm Metástasisganglionares

grandes

>3cm

AdaptadoRandolphetal.10

Tabla 5 – Factores de riesgo que modifican la estimación

del riesgo de recurrencia en el N1 standard

EnfermedadN1conmenor

riesgo(<5%riesgode

recurrencia)

EnfermedadN1conmayor riesgo(>20%riesgode recurrencia) ClínicamenteN0 Metástasisganglionares

clínicamentedetectables (cN1)

Micrometástasis,peque ˜nos

gangliosmetastásicos

Metástasisganglionares>

3cm

≤5peque ˜nasmetástasis

ganglionares

>5metástasisganglionares AdaptadoRandolphetal.10

enfermedadsimilar,deaproximadamenteun6%(desdeun4

hastaun11,5%)10,29,35,38,39,45

Itoetal.8estudiaronlaasociacióndelasmetástasis

gan-glionaresN1ay N1b,junto con el tama ˜no ganglionar,y su

asociaciónconlatasaderecurrenciadeenfermedadylatasa

demortalidad.Comoseobserva enlafigura3AyB,latasa

desobrevidalibrederecurrenciadeenfermedadylatasade

sobrevidaespecíficadepacientesconmetástasis

gangliona-resN1bmayoresde3cmfueronpeoresqueladeaquelloscon

metástasisN1bmenoresde3cm,ynodifirierondeladelos

pacientesN1a

Porlotanto, de acuerdocon variosestudios,existeuna

correlaciónpositivaentreeltama ˜nodelganglio

comprome-tido y la recurrencia de enfermedad Sin embargo, no se

encuentracorrelaciónentreeltama ˜notumoralyeltama ˜no

delgangliocomprometido31

Extensión extraganglionar

La extensión macroscópica extraganglionar aumentaría el

riesgode recurrencia2,9,10 y,paraalgunos autores,afectaría

tambiénelriesgodemortalidad8,12,49

En el trabajo de Leboulleux et al.2 sedemuestra quela extensión tumorala travésde lacápsula ganglionaresun factorderiesgoindependiente.Tambiénseanalizala influen-ciade lacantidadde ganglioscomprometidos yel tama ˜no tumoral Estas característicaspermitenidentificar 4grupos

de riesgo depersistencia de enfermedad:a)bajoriesgo (0-7%): aquellos pacientes sincompromiso ganglionarcentral

o con compromiso de 5 ganglios como máximo; b) riesgo moderado (5-21%): pacientes con 10 ganglios metastásicos y/o ≤ 3 ganglios pero con extensión extracapsular y con

untama ˜no tumoral menorde4cm; c)alto riesgo (23-62%): más de 10 metástasis ganglionares o más de 3 ganglios comprometidos con extensión extracapsular y un tama ˜no tumoral ≤ a 4cm, y d) muy alto riesgo (41-93%): más de

10 metástasisganglionares omásde3ganglioscon exten-siónextracapsularcontama ˜notumoralmayorde4cm.Este trabajodemuestraquelaextensiónextraganglionar(o extra-capsular) es indicativo de alto riesgo de recurrencia y es

el único factor de riesgo independiente para recurrencia

de enfermedad, demostrando una tasa de recurrencia del 2% enpacientescon 3o menosganglios metastásicoscon extensión extracapsular yuna tasa de recurrenciacercana

al 38% en pacientes con más de 3ganglios con extensión extracapsular

EnvariostrabajosdeYamashitaetal.12,49seobservóquela invasiónextracapsularenlasmetástasisganglionaresesun factorderiesgoimportantepararecurrenciadeenfermedady metástasisadistancia

Número de ganglios comprometidos

Variosestudiosdemuestranqueelriesgoderecurrenciaestá asociadoaunmayornúmerodemetástasisganglionaresala presentacióninicial2,10,48.Algunostrabajosdemuestranqueel númerodeganglioscomprometidosafectamásalospacientes másjóvenes8,11.Encuantoalnúmerodegangliosafectados,

sepuedemencionarvariostrabajosquereportanqueelriesgo

0

Años después de la cirugia Años después de la cirugia

p < 0,0001 (N1b > 3cm vs N1b ≤ 3cm)

No significative (N1a vs N1b ≤ 3cm)

p < 0,0001 (N1b > 3cm vs N1b ≤ 3cm)

No significative (N1a vs N1b ≤ 3cm)

N1b ≤ 3cm (551ptes.)

N1a (125 ptes.) N1b > 3cm (70 ptes.)

20 40 60 90 100

0

20 40 60 90 100

Tabla 6 – Clasificación de riesgo de recurrencia de enfermedad del CDT Consenso intersocietario sobre tratamiento y seguimiento de pacientes con cáncer diferenciado de tiroides

Muybajoriesgo Bajoriesgo Riesgointermedio Altoriesgo Tumor≤1cm

unifocal(T1a)

Tumor≤1cmmultifocal (T1am)

Tumorintratiroideoentre1

y4cm (T1b-T2)

Tumor>4cm (T3>4cm)

Tumorconextensa invasiónextratiroidea (T4)

Reseccióntumoral incompleta Sininvasión

capsular

Ausenciadeextensión extracapsularomínima extensiónen

tumores<4cm(T3<4cm) Sinhistología

agresiva

(carcinomapapilar

clásicoopapilar

variedadfolicular)

Sinhistologíaagresiva (carcinomapapilarclásicoo papilarvariedadfolicular)

Histologíaagresiva(papilar

decélulasaltas,papilarde célulascolumnares, esclerosantedifuso, carcinomadecélulasde Hürthle)

Carcinomafolicular

mínimamente

invasivo≤1cm

Carcinomafolicular mínimamente invasivo>1cmintratiroideo

Carcinomafolicular ampliamenteinvasivo Sininvasión

vascular

Sininvasiónvascular Invasiónvascular N0clínico,y/opor

anatomía

patológicaa

N0clínicoo micrometástasis(<0,2cm)

opN1<5ganglioscon MTS<1cmb

N1clínicoopN1>5ganglios conMTS(entre0,2y1cm)o

almenosungangliocon metástasis>1cmb

pN1con>de3ganglios conextensión extracapsularb

M:metástasisadistancia;N:metástasisganglionares;T:tama ˜notumoral

a N0yM0clínicoconsideraausenciadesospechademetástasisenlasemiologíaoenmetodologíasporimágenesadicionales(p.ej.,ecografía

departesblandas

b Debeconsiderarsevaciamientoganglionarcompleto(nomuestreoganglionaraisladoquearroje,porejemplo,3de3gangliosmetastásicos) AdaptadodePitoiaetal.46

derecurrenciadeenfermedadempeoracuandosonmásde

5gangliosafectados8

ParaSugitanietal.elriesgoderecurrenciaenpacientescon

másde5metástasisfuedel19%vs.un8%delospacientescon

menosde5gangliosconmetástasis11,unresultadosimilaral

encontradoenel trabajodeRandolphet al.10 Enotros

tra-bajossedemostrólaasociaciónentreriesgoderecurrencia

deenfermedadymásde10ganglioscomprometidos50.Otros

indicancategoríasnuméricasparametástasisganglionares(0,

1-20ymásde20metástasisganglionares)yrefierenqueesta

categorizaciónpresentaunamejorcorrelaciónconmetástasis

pulmonaresqueelsistemaTNM48

Yasemencionópreviamentelaasociaciónentretama ˜no

ganglionar y recurrencia de enfermedad, que fue

demos-trada en el trabajo de Jeon et al.6 Este trabajo también

evaluó la asociación de recurrencia de enfermedad con

el índice ganglionar, definido como ganglios con

metásta-sis/gangliosextraídos; tal índicerepresenta el compromiso

ganglionar y si la disección ganglionar fue completa Se

definió como índice ganglionar bajo al que fue < 0,4 e

índice ganglionar alto al > 0,4 Luego, teniendo encuenta

el índice ganglionar y el tama ˜no de la metástasis

gan-glionar, se conformaron grupos de riesgo de recurrencia,

observándosequeaquellosconíndiceganglionaralto,y

tam-biénaquellosconmacrometástasisganglionares,aunqueen

menor grado, presentaron mayor riesgo de recurrencia de enfermedad

Tambiénhicimosmenciónpreviamente,enelapartadode

«Extensiónextraganglionar»,altrabajodeLeboulleuxetal.2, que evaluóla recurrenciaylapersistencia deenfermedad,

y su asociación entre el número de metástasis gangliona-res y la extensiónpor fuera de la cápsula ganglionar Los resultados de esteestudio demostraronque el número de metástasisganglionares,laextensiónextracapsular ganglio-nar yel nivelde tiroglobulinason factores de recurrencia

Se puede observar que el riesgo de recurrencia fue signi-ficativamente mayor enpacientes con más de 10 ganglios comprometidos,alcanzandounvalordel21%,mientrasque los quetuvieronentre 6y 10 gangliosanormales el riesgo fue del7% yaquellos con menosde 5ganglios anormales presentaronunriesgoderecurrenciadeenfermedadde apro-ximadamenteel3%.Esteestudiotambiéndemuestraquela extensión extratiroidea mínima está fuertemente asociada

a las metástasis ganglionares porque el 89% de los tumo-resconextensiónextratiroideamínimaestuvoasociadocon metástasis ganglionares.Esteestudio esimportanteyaque proponeunaclasificaciónderiesgoderecurrenciabasadaen

la disección ganglionar, teniendo encuenta lalocalización

delasmetástasisganglionares,elnúmerodeganglios com-prometidos ylaextensiónextracapsularde losganglios, el

Tabla 7 – Clasificación de riesgo de recurrencia de enfermedad en CDT Ministerio de Salud, Chile

Muybajoriesgo Bajoriesgo Riesgointermedio Altoriesgo Microcarcinomapapilarde

tiroidesunifocal,

excluyendovariedades

histológicasdealtoriego

(célulasaltas,columnar,

esclerosante,etc.)

Microcarcinomapapilar

detiroidesmultifocal,

cuyasumatoriadefocos

es≤2cm

Carcinomafolicularde

tiroidesmínimamente

invasivo,soloinvasión

microscópicacapsular,≤

2cm

Microcarcinomapapilarde tiroidesmultifocal(sila sumatoriadefocoses>2cm) Carcinomapapilardetiroides diámetro>1-4cm(T1b-T2)

Cáncerpapilardetiroides condiámetro>4cm Compromisoganglionar clínico(evidenciadoal examenfísico preoperatorio,enestudio conimágenes

preoperatoriasodurantela cirugía)o

compromisoganglionar patológico,silametástasis másgrandeesmayorde

5mm,sihaymásde5 gangliososiexiste extensiónextranodal Presenciadevariedades histológicasasociadasa mayoragresividad(células altas,columnar,

esclerosante,etc.) Presenciadeextensión extratiroideamacroscópica (evidenciadaencirugía)sin invasióndelesófago, tráqueaonerviolaríngeo recurrente

Presenciadeinvasión vascularvenosa Cáncerfoliculardetiroides

nomínimamenteinvasivo

Puedecumplircualquiera

deestascaracterísticas:

•Presenciadeextensión extratiroideamacroscópica, evidenciadadurantela cirugíainvadiendoesófago, tráqueaonerviolaríngeo recurrente(T4a)y enfermedadmuyavanzada queinvadafascia

prevertebralycompromete

laarteriacarótidaovasos mediastínicos(T4b)

•Cáncerpobremente diferenciado

•Presenciademetástasisa distancia

•Reseccióntumoral incompleta(R1oR2)

•Tiroglobulinapreablativa inapropiadamentealta,>

50ng/ml

Ademásdebencumplirse

lossiguientesrequisitos:

•Ausenciadeextensión

extratiroidea

•Ausenciadeinvasión

vascular

•Ausenciade

compromisoganglionar

•Ausenciademetástasis

adistancia

•Reseccióncompletadel

tumor

Ademásdebencumplirselos siguientesrequisitos:

•Ausenciadevariedades histológicasasociadasamayor agresividad

Ausenciadeextensiónextra tiroidea,opresenciade extensiónextratiroidea mínima,reportadosoloenel informehistológicoqueno invadelatráquea,elnervio laríngeorecurrenteniel esófago

•Ausenciadeinvasión vascularvenosa

•Compromisodehasta5 ganglios,≤5mmdediámetro mayor,sinextensión extranodal

•Ausenciademetástasisa distancia

•Reseccióncompletadel tumor

•Cáncerfoliculardetiroides mínimamenteinvasivo(solo capsula)2-4cm

AdaptadodeguíasMINSAL,201316

Tabla 8 – Clasificación de riesgo de recurrencia de enfermedad en CDT Consenso brasile ˜no

Datosanátomo-patológicoseinformaciónposquirúrgica Riesgo Tama ˜notumoraly

extensiónextratiroidea

Tama ˜nodemetástasis ganglionar

Metástasis

adistancia

Histología Resección

tumoral

Captación

enRCT Alto(cualquier

hallazgo)

Extensiónextratiroidea

Invasión(pT4)

>10ganglioso>3 conextensión extracapsularo cualquiermetástasis ganglionardemás

de3cm

M1a Incompleta Distancia

(M1)

Intermedio

(cualquier

hallazgo)

>4cm 4-10ganglioso1-3

ganglioscon extensiónextra capsular

Variedad histológica agresiva

Encuello, ectópica (ganglios) Intermedio(ambos

hallazgos)

<4cmconextensión extratiroideamínima (pT3)

2-4cmsinextensión extratiroideamínima (pT2)

2-4cmconextensión extratiroideamínima (pT3)

1-3gangliossin extensión extracapsular 1-3gangliossin extensión extracapsular cN0

Bajo

(todoslos

hallazgos)

≤4cmsininvasión extratiroidea

≤2cmsinextensión extratiroidea(pT1)

≤2cmconextensión extratiroideamínima (pT3)

cN0 1-3gangliossin extensión extracapsular cN0

M0 Clásicosin

invasión vascular

Completa Lecho

tiroideo

Muybajo(todoslos

hallazgos)

≤1cmsinextensión extratiroideamínima (pT1a)

1-2cmsininvasión extratiroidea(pT1b) unifocal

cN0 M0 Clásicosin

invasión vascular

Completa

AdaptadodeRosarioetal.47

tama ˜notumoralylosnivelesdetiroglobulinaestimuladaalos

6-12meses

Comoseexpusoalolargodeestamonografía,hayunagran

cantidaddetrabajosquedemostraronqueciertas

caracterís-ticas delasmetástasis ganglionaresmodifican el riesgode

recurrenciade enfermedad con distinto gradoy queno es

suficientelapresenciadeunasolametástasisganglionar

ais-ladaypeque ˜naparamodificarlacategoríaderecurrenciade

enfermedaddeunpaciente.Estoobligóamodificarlas

cla-sificacionesderiesgoderecurrenciadeenfermedad,quese

exponenenlastablas6-946,16,47,51

Másalládeloreferidoparaotrascaracterísticas,vemosque

hayciertasdiferenciasenlosdistintosconsensosencuantoa

lascaracterísticasganglionaresquesetienenencuentapara

cadariesgoderecurrencia.ExceptolaguíadeATA2015,elresto

delasguíaspresentan4categoríasderiesgo,desdemuybajo

riesgo,bajoriesgo,riesgointermedioyaltoriesgo

Enlacategoríademuybajoriesgo,lasguíascoincidenen

quedebenserpacientessingangliosevidentesclínicamente

(cN0) Enel ConsensodeBrasilno sehacereferenciaalas micrometástasis En cambio, el Consenso argentinoaclara que, encaso de que sehiciera vaciamiento ganglionar, no deberíantenermetástasisganglionareshistológicas.El Con-sensochileno,sibiennomencionalasmicrometástasiscomo tales,niexigesuausenciaparaestacategoría,consideraque lasmetástasisganglionarespeque ˜nas<0,5cmpertenecena

lacategoríadebajoriesgo

Enlacategoríadebajoriesgo,tantolaguíaargentinacomo

lachilena ylaATA2015incluyenalospacientes con muy peque ˜nas metástasis.ElConsensoargentinoylaATA2015 utilizanelcortede<0,2cm(micrometástasis)yelchileno< 0,5cmyesteúltimotambiénagregaque,además,nodeben presentarextensiónextranodal.ElConsensoargentino tam-bién incluyeenlacategoríadebajoriesgoalasmetástasis

>0,2cm,siempreycuandosean<1cmynomásde5 gan-gliosinvolucrados.Encambio,laATAconsideraquedebenser menosde5micrometástasis,omenosde3o5ganglios com-prometidos,respectivamente,segúnotrosfactoresderiesgo

ElConsensobrasile ˜nonorealizamenciónaldiámetrodelas metástasisganglionaresenlacategoríadebajoriesgo,pero refiere3ganglioscomolímitemáximo,siempreycuandono tengancompromisoextraganglionaryentumoresde<2cm

Tabla 9 – Guía ATA 2015 para pacientes adultos con nódulos tiroideos y CDT

Riesgo Tama ˜notumoraly

extensiónextratiroidea

Tama ˜nodemetástasisganglionar Histología

Alto CPTconinvasión

extratiroideayBRAF mutado

CPT>1cmconTERT mutado±BRAFmutado pT4aconextensaextensión extratiroidea

–pN1cualquiera>3cm –pN1conextensión extranodal,>3ganglios comprometidos

CFTconinvasión vascularextensa

Intermedio pT3conextensión

extratiroideamínima CPTintratiroideo<4cm BRAFmutado

–pN1,>5ganglios comprometidos(0,2-3cm) –NIclínico

Histologíaagresiva CPTconinvasión vascular Bajo –CTFmínimamente

invasivo –MicroCPTmultifocaly unifocalintratiroideo, mutaciónBRAF –CPTintratiroideode 2-4cmvariedadagresiva BRAF

–CPTVFintratiroideo encapsuladoa

–<5micrometástasis(<

0,2cm) –pN1sininvasión extranodal(menosde3 ganglioscomprometidos) –pN1<5ganglios comprometidos –pN1todos<0,2cm

a Actualmentedejadeconsiderarseunaneoplasiaparaserconsideradocomounapatologíabenigna

AdaptadodeHaugenetal.51

LospacientescN1paraelConsensoargentinoylasguíasde

laATAsonconsideradoscomomínimo,deriesgointermedio

Tambiénpodemosdestacarquelapresenciadeextensión

ganglionarextracapsularesunfactorderiesgomuy

impor-tante,yaquesignificaunriesgoderecurrenciaintermedio,

comomínimoentodaslasclasificaciones.ParaelConsenso

argentino,ATAyel brasile ˜no,siestápresenteenmásde3

ganglios,elpacientepresentaaltoriesgoderecurrencia.Enel

casodelConsensochileno,lacategoríadealtoriesgonohace

menciónaningunacaracterísticaganglionar

Conclusiones

ElCPTesuntumorquehapresentadounaumentoensu

inci-denciaenlosúltimostiempos;sinembargo,existeungran

espectrodepacientesconCPTy,dentrodeestos,lagran

mayo-ríapresentabajamorbimortalidad,yaquesuelenpresentar

unasobrevida a10 a ˜nosde másde un90% yunatasa de

recurrenciadeenfermedaddeaproximadamenteel30%

Existendiferentesclasificacionesquepermitencategorizar

elriesgodeenfermedadrecurrente/persistenteyelriesgode

mortalidad.Estasclasificacionespermitenunseguimientoy

tratamientoindividualizadodelpacienteindicandolos

con-troles y tratamientos adecuados a cada uno de ellos para

disminuir su morbimortalidad Es importante la distinción

decadaunadeestascategoríasparaevitarelsometimiento

a exámenescomplementarios y tratamientos excesivos en

pacientesquenolonecesitanporencontrarseenlas

catego-ríasmásbajas.Pordichomotivo,paralograrclaroscriterios

decategorizaciónderiesgo,senecesitaunrespaldocientífico

quepermitaidentificarcuálessonlosfactoresderiesgoque

influyenenelpronóstico

Comovimos,tradicionalmenteelcompromisoganglionar

nofueconsideradounfactorderiesgoimportantede mortali-dad—exceptoenpacientesmayoresde45a ˜nos,enquienessu presenciasímodificalaestadificaciónderiesgodemortalidad

Enelcasodelasestratificacionesderiesgoderecurrencia

deenfermedad,elcompromisoganglionaresconsideradoun factorysupresenciasignificauntratamientoyseguimiento diferentedelosdelpacientequenopresentametástasis gan-glionares

Las metástasis ganglionares regionales del cuello están presenteshastaenel50-70%deloscasosconCPT,incluyendo aquellasmetástasismicroscópicashalladasenlahistología Porlotanto,puedeconsiderarsecomounasituaciónfrecuente Sinembargo, luegodevariosestudiospertinentes,sepudo observar que no todo compromiso ganglionar es igual El impactoganglionarenelCPTfueelobjetivodeesta monogra-fía,paralocualserealizóunanálisiscríticodelabibliografía sobreesteimpactoenrelaciónconeltama ˜no,númeroe inva-siónextracapsulardelasadenopatías

En síntesis: encuanto ala localizaciónde las metásta-sisganglionares,tradicionalmentesehaconsideradoquelas metástasisdelcompartimentolateralsondepeorpronóstico paralamortalidad,peroencuantoalarecurrencia,esto con-tinúaendebate Conrespectoaltama ˜noganglionar,varios estudios han demostrado quea mayor tama ˜no ganglionar, existemayorriesgoderecurrenciadeenfermedad.Elriesgo

esaúnmássignificativosilasmetástasissonevidenciables clínicamenteenelprequirúrgico—atravésdelapalpacióno ecografíacervicaly/odurantelainspecciónintraoperatoria—

yaquellasmayoresde3cmpuedenconsiderarselasdemayor importancia Sibien aúnexiste controversiarespectoalas micrometástasis ganglionares (< 0,2cm) identificables solo histológicamente,lamayoríadelasevidenciasnoavalanuna