Tổng hợp và xác định hoạt tính sinh học của các dẫn xuất phenothazine mới dựa trên dị vòng 1,3 thiazole

Hợp ch t dị vòng thiazole có chứa nitơ và lưu huỳnh đã được nghiên cứu trong một thời gian dài ởi vì những hoạt tính sinh học của chúng.. Mục tiêu nghiên cứu Mục tiêu của đề tài là tổng

BỘ CÔNG THƯƠNG

TRƯỜNG ĐẠI HỌC CÔNG NGHIỆP THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

PHẠM THÁI PHƯƠNG

TỔNG HỢP VÀ XÁC ĐỊNH HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC DẪN XUẤT PHENOTHIAZINE MỚI DỰA TRÊN DỊ VÒNG

Công trình được hoàn thành tại Trường Đại học Công nghiệp TP Hồ Chí Minh Người hướng dẫn khoa học: TS Trần Nguyễn Minh Ân Ký tên: Người phản iện 1: PGS.TS Lê Thị Thanh Hương

Người phản iện 2: TS Cao Xuân Thắng

Luận v n thạc s được ảo vệ tại Hội đồng ch m ảo vệ Luận v n thạc s Trường Đại học Công nghiệp thành phố Hồ Chí Minh ngày 3 tháng 2 n m 2017

Thành phần Hội đồng đánh giá luận v n thạc s gồm:

1 PGS.TS Nguyễn V n Cường - Chủ tịch hội đồng

2 PGS.TS Lê Thị Thanh Hương - Phản iện 1

4 PGS.TS Đoàn V n Hồng Thiện - Ủy viên

(Ghi rõ họ, tên, học hàm, học vị của Hội đồng ch m ảo vệ luận v n thạc s )

CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG TRƯỞNG KHOA CÔNG NGHỆ HÓA HỌC

NHIỆM VỤ LUẬN VĂN THẠC SĨ

Họ tên học viên: Phạm Thái Phương MSHV: 15118771

Ngày, tháng, n m sinh: 24/01/1987 Nơi sinh: Bình Định

Chuyên ngành: Kỹ thuật Hóa học Mã chuyên ngành: 60520301

I TÊN ĐỀ TÀI:

Tổng hợp và xác định hoạt tính sinh học của các dẫn xu t phenothiazine mới dựa trên dị vòng 1,3 thiazole

NHIỆM VỤ VÀ NỘI DUNG:

Tổng hợp và xác định c u trúc và thử nghiệm hoạt tính sinh học trong phòng thí nghiệm (in-vitro) của các hợp ch t dị vòng 1,3-thiazole mang nhóm thế ở vị trí 2,4

từ nguyên liệu an đầu là phenothiazine Trên cơ sở các thí nghiệm sinh học, tìm kiếm các hợp ch t có hoạt tính kháng khuẩn, kháng n m và kháng ung thư

II NGÀY GIAO NHIỆM VỤ: Theo QĐ số 2413/QĐ-ĐHCN ngày 15/12/2016 III NGÀY HOÀN THÀNH NHIỆM VỤ: 15/12/2017

IV NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS Trần Nguyễn Minh Ân

Tp Hồ Chí Minh, ngày … tháng … năm 20 …

TRƯỞNG KHOA CÔNG NGHỆ HÓA HỌC

LỜI CẢM ƠN

Luận v n thạc s chuyên ngành Kỹ thuật hóa học với đề tài “Tổng hợp và xác định hoạt tính sinh học các dẫn xu t phenothiazine mới dựa trên dị vòng 1,3 thiazole” là kết quả của quá trình cố gắng không ngừng của ản thân và được sự giúp đỡ, động viên khích lệ của quý Thầy Cô, ạn è đồng nghiệp và người thân Qua trang viết này tôi xin gửi lời cảm ơn tới những người đã giúp đỡ tôi trong thời gian học tập và nghiên cứu vừa qua

Tôi xin tỏ lòng kính trọng và iết ơn sâu sắc đối với giảng viên TS Trần Nguyễn Minh Ân đã trực tiếp tận tình hướng dẫn cũng như cung c p tài liệu thông tin khoa học cần thiết cho luận v n này

Xin chân thành cảm ơn Lãnh đạo trường Đại học Công nghiệp TP Hồ Chí Minh, khoa Công nghệ Hóa học, phòng Quản lý Sau đại học đã tạo điều kiện cho tôi hoàn thành tốt công việc nghiên cứu khoa học của mình

Cuối cùng tôi xin chân thành cảm ơn đồng nghiệp, đơn vị công tác đã giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và thực hiện Luận v n

Học viên

Phạm Thái Phương

TÓM TẮT LUẬN VĂN THẠC SĨ

Trong nghiên cứu này, từ ch t an đầu phenothiazine, tác giả đã tổng hợp 9 ch t (1)-(4) và (5a-e) Trong đó các ch t (1)-(4) đã đƣợc công ố, (5a-e) là những dị vòng 1,3 thiazole mang nhóm thế ở vị trí 2,4 là những hợp ch t hoàn toàn mới Các hợp ch t (1)-(4) đƣợc phân tích FT-IR, 1

H-13C NMR và DEPT Các sản phẩm (5a-e) đƣợc phân tích FT-IR, 1H-13C NMR, DEPT và MS Sau khi tổng hợp các sản phẩm trung gian (4) và (5a-e) đƣợc tiến hành khảo sát hoạt tính kháng khuẩn, kháng n m, kháng ung thƣ Hợp ch t trung gian (4) thể hiện hoạt tính kháng tế ào ung thƣ vú MDA-MB-231

Từ khóa: phenothiazine, 1,3 thiazole, kháng ung thƣ, kháng khuẩn, kh n n m

ABSTRACT

In this study, 9 compounds (1)-(4) and (5a-e) were synthesized from phenothiazine Compounds (1)-(4) have been published, (5a-e) are heterocyclic 1,3-thiazole substitutes at position 2,4 are completely new compounds Compounds (1)-(4) were analyzed by FT-IR, 1H-13C NMR and DEPT The products (5a-e) were analyzed for FT-IR, 1H-13C NMR, DEPT and MS After synthesis, intermedia products (4) and (5a-e) were tested activities for anti-bacterial, anti-fungal, anti-cancer The intermedia compound (4) exhibited MDA-MB-23 breast cancer cell activity in-vitro

Keywords: phenothiazine, 1,3 thiazole, anti-cancer, anti-bacterial, anti-fungal

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của ản thân tôi Các kết quả nghiên cứu và các kết luận trong luận v n là trung thực, không sao chép từ t kỳ một nguồn nào và dưới t kỳ hình thức nào Việc tham khảo các nguồn tài liệu đã được thực hiện trích dẫn và ghi nguồn tài liệu tham khảo đúng quy định

TP HCM, ngày 10 tháng 01 n m 2017

Học viên

Phạm Thái Phương

MỤC LỤC

MỤC LỤC v

DANH MỤC HÌNH ẢNH ix

DANH MỤC BẢNG BIỂU xii

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT xiv

1 Đặt v n đề 1

2 Mục tiêu nghiên cứu 2

3 Đối tượng và phạm vi nghiên cứu 2

4 Cách tiếp cận và phương pháp nghiên cứu 3

5 Ý ngh a thực tiễn của đề tài 3

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 4

1.1 Dẫn xu t 1,3-thiazole 4

1.1.1 Hóa học của dị vòng thiazole 5

1.1.2 Phương pháp tổng hợp dẫn xu t thiazole 5

1.1.3 Hoạt tính sinh học của thiazole 9

1.1.4 Các dược phẩm chứa nhân thiazole 12

1.2 Phenothiazine 14

1.2.1 Giới thiệu về phenothiazine 14

1.2.2 Hoạt tính sinh học của phenothiazine 15

1.3 Các nghiên cứu hiện nay trên dẫn xu t thiazole 16

CHƯƠNG 2 TỔNG HỢP THỰC NGHIỆM 27

2.1 Phản ứng phenothiazine ethyl hóa 29

2.1.1 Hóa ch t và dụng cụ 29

2.1.2 Thực hiện phản ứng 30

2.1.3 Thu hồi và làm sạch ch t rắn 31

2.2 Phản ứng carbonyl hóa 33

2.2.1 Hóa ch t và dụng cụ 33

2.2.2 Thực hiện phản ứng 34

2.2.3 Thu hồi và làm sạch ch t rắn 35

2.3 Phản ứng brom hóa 37

2.3.1 Hóa ch t và dụng cụ 37

2.3.2 Thực hiện phản ứng 38

2.3.3 Thu hồi và làm sạch ch t rắn 39

2.4 Phản ứng hình thành bromoethyl phenothiazine thiosemicarbazone 40

2.4.1 Hóa ch t và dụng cụ 40

2.4.2 Thực hiện phản ứng 41

2.4.3 Thu hồi và làm sạch ch t rắn 42

2.5 Phản ứng với 5 dẫn xu t của -bromoketone 43

2.5.1 Phản ứng với 1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-bromoethanone (a) 44

2.5.2 Phản ứng với 2-Bromo-1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)ethanone (b) 46

2.5.3 Phản ứng với 2-Bromo-4′-hydroxy-3′-nitroacetophenone (c) 48

2.5.4 Phản ứng với 2-Bromo-1-(3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-7-yl) ethanone (d) 50

2.5.5 Phản ứng với 4-Fluoro-3-(trifluoromethyl)phenacyl bromide (e) 52

2.6 Kiểm tra xác định c u trúc 54

2.6.1 Phương pháp FT-IR 54

2.6.2 Phương pháp phổ NMR 54

2.6.3 Phương pháp phổ MS 54

2.7 Thử nghiệm hoạt tính sinh học 54

2.7.1 Thử nghiệm hoạt tính kháng ung thư 83-85 55

2.7.2 Thử nghiệm hoạt tính kháng khuẩn, n m 56

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 58

3.1 Hiệu xu t phản ứng 58

3.1.1 Phản ứng ethyl hóa phenothiazine 58

3.1.2 Phản ứng ethyl phenothiazine carbonyl 58

3.1.3 Phản ứng Bromethyl phenothiazine carbonyl 58

3.1.4 Phản ứng thiosemicarbazone hóa 59

3.1.5 Phản ứng với bromoketon a 59

3.1.6 Phản ứng với bromoketon b 59

3.1.7 Phản ứng với bromoketon c 60

3.1.8 Phản ứng với bromoketon d 60

3.1.9 Phản ứng với bromoketon e 60

3.2 Kết quả phân tích hóa lý 61

3.2.1 Hợp ch t (1) 61

3.2.2 Hợp ch t (2) 63

3.2.3 Hợp ch t (3) 65

3.2.4 Hợp ch t (4) 68

3.2.5 Hợp ch t (5a) 71

3.2.6 Hợp ch t (5b) 75

3.2.7 Hợp ch t (5c) 79

3.2.8 Hợp ch t (5d) 82

3.2.9 Hợp ch t (5e) 87

3.3 Kết quả thử nghiệm hoạt tính sinh học 90

3.3.1 Kết quả hoạt tính kháng ung thư 90

3.3.2 Kết quả hoạt tính kháng khuẩn, n m 92

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 93

1 Kết quả tổng hợp và thử nghiệm hoạt tính sinh học 93

2 Kiến nghị 94

PHỤ LỤC 103

Phụ lục 1.1 Phổ FT-IR hợp ch t (1) 103

Phụ lục 1.2 Phổ 1H NMR hợp ch t (1) 104

Phụ lục 1.3 Phổ 13C NMR hợp ch t (1) 107

Phụ lục 1.4 Phổ DEPT hợp ch t (1) 110

Phụ lục 2.1 Phổ FT-IR hợp ch t (2) 112

Phụ lục 2.2 Phổ 1H NMR hợp ch t (2) 113

Phụ lục 2.3 Phổ 13C NMR hợp ch t (2) 116

Phụ lục 2.4 Phổ DEPT hợp ch t (2) 119

Phụ lục 3.1 Phổ FT-IR hợp ch t (3) 121

Phụ lục 3.2 Phổ 1H NMR hợp ch t (3) 122

Phụ lục 3.3 Phổ 13C NMR hợp ch t (3) 125

Phụ lục 3.4 Phổ DEPT hợp ch t (3) 128

Phụ lục 4.1 Phổ FT-IR hợp ch t (4) 130

Phụ lục 4.2 Phổ 1H NMR hợp ch t (4) 131

Phụ lục 4.3 Phổ 13C NMR hợp ch t (4) 134

Phụ lục 4.4 Phổ DEPT hợp ch t (4) 137

Phụ lục 5.1 Phổ FT-IR hợp ch t 5a 139

Phụ lục 5.2 Phổ 1H NMR hợp ch t 5a 140

Phụ lục 5.3 Phổ 13C NMR hợp ch t 5a 143

Phụ lục 5.4 Phổ DEPT hợp ch t 5a 146

Phụ lục 5.5 Phổ MS hợp ch t 5a 148

Phụ lục 6.1 Phổ FT-IR hợp ch t 5b 149

Phụ lục 6.2 Phổ 1H NMR hợp ch t 5b 150

Phụ lục 6.3 Phổ 13C NMR hợp ch t 5b 153

Phụ lục 6.4 Phổ DEPT hợp ch t 5b 156

Phụ lục 6.5 Phổ MS hợp ch t 5b 158

Phụ lục 7.1 Phổ FT-IR hợp ch t 5c 159

Phụ lục 7.2 Phổ 1H NMR hợp ch t 5c 160

Phụ lục 7.3 Phổ 13C NMR hợp ch t 5c 163

Phụ lục 7.4 Phổ DEPT hợp ch t 5c 166

Phụ lục 7.5 Phổ MS hợp ch t 5c 168

Phụ lục 8.1 Phổ FT-IR hợp ch t 5d 169

Phụ lục 8.2 Phổ 1H NMR hợp ch t 5d 170

Phụ lục 8.3 Phổ 13C NMR hợp ch t 5d 173

Phụ lục 8.4 Phổ DEPT hợp ch t 5d 176

Phụ lục 8.5 Phổ MS hợp ch t 5d 178

Phụ lục 9.1 Phổ FT-IR hợp ch t 5e 179

Phụ lục 9.2 Phổ 1H NMR hợp ch t 5e 180

Phụ lục 9.3 Phổ 13C NMR hợp ch t 5e 183

Phụ lục 9.4 Phổ DEPT hợp ch t 5e 186

Phụ lục 9.5 Phổ MS hợp ch t 5e 188

Phụ lục 10.1 Kết quả hoạt tính kháng vi khuẩn Bacillus cereus 189

Phụ lục 10.2 Kết quả hoạt tính kháng vi khuẩn Bacillus subtilis 189

Phụ lục 10.3 Kết quả hoạt tính kháng vi khuẩn Escherichia coli 189

Phụ lục 10.4 Kết quả hoạt tính kháng vi khuẩn Salmonella enterica 190

Phụ lục 10.5 Kết quả hoạt tính kháng vi khuẩn Staphylococcus aureus 190

Phụ lục 10.6 Kết quả hoạt tính kháng vi khuẩn Pseudomonas aeruginosa 190

Phụ lục 10.7 Kết quả hoạt tính kháng vi khuẩn Candida albicans 191

Phụ lục 10.8 Kết quả hoạt tính kháng vi khuẩn Fusarium sp 191

Phụ lục 10.9 Kết quả hoạt tính kháng vi khuẩn Colletotrichum sp 191

DANH MỤC HÌNH ẢNH

Hình 1.1 C u trúc của thiazole hoặc 1,3-thiazole 5

Hình 1.2 Sinh tổng hợp thiazole mang nhóm thế ở vị trí 2,4 6

Hình 1.3 Tổng hợp các dẫn xu t thiazole bằng phản ứng Hantzsch 6

Hình 1.4 Tổng hợp các dẫn xu t thiazole bằng phản ứng Gabriel 6

Hình 1.5 Tổng hợp các dẫn xu t thiazole bằng phản ứng Cook-Heilbron 6

Hình 1.6 Tổng hợp thiazole bởi Peter W Sheldrake 7

Hình 1.7 Tổng hợp các dẫn xu t thiazole K S Rangappa 7

Hình 1.8 Tổng hợp các dẫn xu t thiazole bởi Daniele Castagnolo 7

Hình 1.9 Tổng hợp các dẫn xu t thiazole bởi K Rama Rao 8

Hình 1.10 Tổng hợp các dẫn xu t thiazole bởi của B Madhav 8

Hình 1.11 Tổng hợp các dẫn xu t thiazole bởi N O Mahmoodi 8

Hình 1.12 C u trúc vitamin B1, thiamine 9

Hình 1.13 C u trúc Epothilone A-F, 2a-2f 10

Hình 1.14 C u tạo Nocathiacin 3a-c 11

Hình 1.15 C u tạo Amythiamicin A và D (4a-d) 11

Hình 1.16 Các c u trúc của cystothiazole A-F (6a-f) 12

Hình 1.17 C u trúc của Ritonavir 12

Hình 1.18 C u trúc của Meloxicam 13

Hình 1.19 C u trúc của Dasatinib 13

Hình 1.20 C u trúc của Cefotaxime 13

Hình 1.21 C u trúc của Nizatidine 14

Hình 1.22 C u trúc của Abafungin 14

Hình 1.23 C u trúc của Niridazole 14

Hình 1.24 C u trúc của Phenothiazine (10H-Phenothiazine) 14

Hình 1.25 Công thức methylen blue 15

Hình 1.26 C u trúc hợp ch t 4d và 5d 17

Hình 1.27 C u trúc của hợp ch t 5d và 5f 17

Hình 1.28 C u trúc hợp ch t 8j 18

Hình 1.29 C u trúc của hợp ch t N-(3-Chlorobenzoyl)-4-(2-pyridinyl)

-1,3-thiazol-2-amine (38) 18

Hình 1.30 C u trúc của các hợp ch t 6a-d 19

Hình 1.31 C u trúc hợp ch t 4e 19

Hình 1.32 C u trúc hợp ch t (5) 20

Hình 1.33 C u trúc các hợp ch t 42a-l 20

Hình 1.34 C u trúc các hợp ch t 5a-l 21

Hình 1.35 C u trúc hợp ch t 41 21

Hình 1.36 C u trúc của hợp ch t 10b 22

Hình 1.37 C u trúc của hợp ch t 3f 22

Hình 1.38 C u trúc của các hợp ch t L1-4 và L5-8 23

Hình 1.39 C u trúc của các hợp ch t 2a-f và 3a-f 23

Hình 1.40 C u trúc các hợp ch t 22 và 23 24

Hình 1.41 C u trúc hợp ch t 3a 25

Hình 1.42 Các hợp ch t 3d, 3g và 3j 25

Hình 1.43 Các hợp ch t 3a, 3b, 3d-f, 3i 26

Hình 2.1 Sơ đồ quy trình tổng quát tổng hợp các hợp ch t chính 5a-e 27

Hình 2.2 Phương trình hản ứng ethyl hóa phenothiazine 29

Hình 2.3 Hình minh họa hệ thống phản ứng ethyl hóa 30

Hình 2.4 Sắc ký bảng mỏng 31

Hình 2.5 Hình ảnh sắc ký bảng mỏng phản ứng ethyl hóa 31

Hình 2.6 Hình ảnh cột sắc ký đã được nhồi 32

Hình 2.7 Hình ảnh giải ly cột sắt ký để thu sản phẩm sạch 32

Hình 2.8 Hình sắc ký bảng mỏng sau khi tách qua cột s c sắc ký 33

Hình 2.9 Phản ứng car onyl hóa vòng thơm 33

Hình 2.10 Hệ thống phản ứng giai đoạn carbonyl hóa 34

Hình 2.11 Sắc ký bảng mỏng giai đoạn phản ứng carbonyl hóa 35

Hình 2.12 Thiết bị thu hồi ch t rắn giai đoạn carbonyl hóa 35

Hình 2.13 Sắc ký bảng mỏng sản phẩm sau lọc 36

Hình 2.14 Sắc ký cột ch t rắn giai đoạn carbonyl hóa 36

Hình 2.15 Sắc ký bảng mỏng sau khi xử lý qua cột 37

Hình 2.16 Phương trình phản ứng brom hóa 37

Hình 2.17 Hệ thống phản ứng giai đoạn brom hóa 38

Hình 2.18 Sắc ký bảng mỏng brom hóa sau 2 giờ 30 phút 39

Hình 2.19 Lọc rữa sản phẩm brom hóa 39

Hình 2.20 Sắc ký bảng mỏng sản phẩm brom hóa sau khi làm sạch 40

Hình 2.21 Phương trình phản ứng bromoethyl phenothiazine thiosemicarbazone 40

Hình 2.22 Hệ thống phản ứng hình thành bromoethyl phenothiazine thiosemicarbazole 41

Hình 2.23 Sắc ký bảng mỏng của phản ứng sau 7.2 giờ 42

Hình 2.24 Sắc ký bảng mỏng sản phẩm sau khi làm sạch 42

Hình 2.25 Phương trình phản ứng với -bromoketone (a-e) 43

Hình 2.26 Hệ thống phản ứng với các -bromoketone (a-e) 44

Hình 2.27 Phương trình phản ứng với bromoketone a 44

Hình 2.28 Sắc ký bảng mỏng phản ứng với bromoketone 1 sau 11 giờ khu y 45

Hình 2.29 Sắc ký bảng mỏng ch t rắn thu hồi sau xử lýi 46

Hình 2.30 Phương trình phản ứng với -bromoketone b 46

Hình 2.31 Phản ứng -bromoketone b sau 11 giờ khu y 47

Hình 2.32 Sắc ký bảng mỏng ch t rắn thu hồi sau xử lýi 48

Hình 2.33 Phương trình phản ứng với -bromoketone c 48

Hình 2.34 Hình ảnh sắc ký bảng mỏng phản ứng -bromoketone c sau 8 giờg 49

Hình 2.35 Xử lý sản phẩm -bromoketone c trong CHCl2 50

Hình 2.36 Phương trình phản ứng với -bromoketone d 50

Hình 2.37 Hình sắc ký bảng mỏng phản ứng với -bromoketone 4 sau 10 giờg 51

Hình 2.38 Hình sắc ký bảng mỏng xử lý ch t rắn trong CHCl2 52

Hình 2.39 Phương trình phản ứng với -bromoketone e 52

Hình 2.40 Hình sắc ký bảng mỏng phản ứng với -bromoketone e sau 10 giờ 53

Hình 2.41 Hình sắc ký bảng mỏng xử lý ch t rắn trong CHCl2 54

Hình 3.1 Công thức c u tạo hợp ch t (1) 61

Hình 3.2 Công thức c u tạo hợp ch t (2) 63

Hình 3.3 Công thức c u tạo của hợp ch t (3) 65

Hình 3.4 Công thức c u tạo hợp ch t (4) 68

Hình 3.5 Công thức c u tạo của hợp ch t (5a) 71

Hình 3.6 Công thức c u tạo hợp ch t (5b) 75

Hình 3.7 Công thức c u tạo của hợp ch t (5c) 79

Hình 3.8 Công thức c u tạo của hợp ch t (5d) 83

Hình 3.9 Công thức c u tạo của hợp ch t (5e) 87

Hình 3.10 Đồ thị thể hiện % ức chế ứng với các nồng độ 92

DANH MỤC BẢNG BIỂU

Bảng 1.1 Các phép phân tích hóa lý trong các giai đoạn phản ứng 3

Bảng 2.1 Bảng danh mục hóa ch t sử dụng cho đề tài 28

Bảng 2.2 Số liệu thực nghiệm cho phản ứng ethyl hóa 29

Bảng 2.3 Số liệu cho phản ứng carbonyl hóa 33

Bảng 2.4 Số liệu thực nghiệm phản ứng brom hóa 37

Bảng 2.5 Số liệu thực nghiệm cho phản ứng với thiosemicarbazide 40

Bảng 2.6 N m -bromoketone (a-e) 43

Bảng 2.7 Số liệu thực nghiệm cho phản ứng với -bromoketone a 45

Bảng 2.8 Số liệu cho phản ứng với -bromoketone b 47

Bảng 2.9 Số liệu thực nghiệm cho phản ứng với -bromoketone c 49

Bảng 2.10 Số liệu thực nghiệm cho phản ứng với -bromoketone d 51

Bảng 2.11 Số liệu cho phản ứng với -bromoketone e 53

Bảng 2.12 Môi trường LB (Luria Bertani Medium) 56

Bảng 2.13 Các loại vi khuẩn dùng để thử nghiệm hoạt tính kháng khuẩn 57

Bảng 2.14 Môi trường Hansen 57

Bảng 2.15 Môi trường PGA (Potato Glucose Agar) 57

Bảng 3.1 Kết quả phân tích phổ FT-IR hợp ch t (1) 61

Bảng 3.2 Kết quả phân tích phổ 1H hợp ch t (1) 62

Bảng 3.3 Kết quả phân tích phổ 13C kết hợp với phổ DEPT của hợp ch t (1) 62

Bảng 3.4 Bảng kết quả phân tích phổ FT-IR hợp ch t (2) 63

Bảng 3.5 Kết quả phân tích phổ 1H hợp ch t (2) 64

Bảng 3.6 Kết quả phân tích phổ 13C kết hợp với phổ DEPT hợp ch t (2) 65

Bảng 3.7 Kết quả phân tích phổ FT-IR hợp ch t (3) 66

Bảng 3.8 Kết quả phân tích phổ 1H của hợp ch t (3) 67

Bảng 3.9 Kết quả phân tích phổ 13C kết hợp với phổ DEPT của hợp ch t (3) 68

Bảng 3.10 Kết quả phân tích phổ FT-IR hợp ch t (4) 69

Bảng 3.11 Kết quả phân tích phổ 1H của hợp ch t (4) 70

Bảng 3.12 Kết phân tích phổ 13C kết hợp với phổ DEPT của hợp ch t (4) 71

Bảng 3.13 Kết quả phân tích phổ FT-IR hợp ch t (5a) 72

Bảng 3.14 Kết quả phân tích phổ 1H của hợp ch t (5a) 73

Bảng 3.15 Kết quả phân tích phổ 13C kết hợp với phổ DEPT hợp ch t (5a) 74

Bảng 3.16 Kết quả phân tích phổ FT-IR hợp ch t (5b) 75

Bảng 3.17 Kết quả phân tích phổ 1H của hợp ch t (5b) 77

Bảng 3.18 Kết quả phân tích phổ 13C kết hợp với phổ DEPT hợp ch t (5b) 78

Bảng 3.19 Kết quả phân tích phổ FT-IR hợp ch t (5c) 79

Bảng 3.20 Bảng tóm tắt phân tích phổ 1H của hợp ch t (5c) 81

Bảng 3.21 Kết quả phân tích phổ 13C kết hợp với phổ DEPT của hợp ch t (5c) 82

Bảng 3.22 Kết quả phân tích phổ FT-IR hợp ch t (5d) 83

Bảng 3.23 Kết quả phân tích phổ 1H của hợp ch t (5d) 85

Bảng 3.24 Kết quả phân tích phổ 13C kết hợp với phổ DEPT của hợp ch t (5d) 86

Bảng 3.25 Kết quả phân tích phổ FT-IR hợp ch t (5e) 87

Bảng 3.26 Kết quả phân tích phổ 1H của hợp ch t (5e) 88

Bảng 3.27 Kết quả phân tích phổ 13C kết hợp với phổ DEPT của hợp ch t (5e) 89

Bảng 3.28 Kết quả hoạt tính kháng tế ào ung thƣ vú MDA-MB-231 91

Bảng 3.29 Kết quả IC50 của hợp ch t (4) 92

Bảng 3.30 Kết quả tổng hợp các hợp ch t trung gian (1-4) và sản phẩm mới (5a-e) 93

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT

2 ADN Axit Deoxiribo Nucleic

3 AIDS Human immunodeficiency virus infection

4 BACE-1 β-site amyloid enzyme

10 DMSO Dimethyl sulfoxide

11 ecKAS III escherichia coli β-ketoacyl-(acyl-carrier-protein) synthase III

12 EMEM Eagle's Minimum Essensial Medium

13 EtOH Ethanol

14 FRET Fluorescence resonance energy transfer

15 FT IR Fourier transform infrared spectrometer

16 HCl Hydrogen chloride

17 HIV Human immunodeficiency virus

18 hMAO Human monoamine oxidase

34 OLED Organic light-emitting diode

35 PET Positron emission tomography

36 PI3Kγ phosphoinositide γ 3-kinase

37 ppm Parts per million

MỞ ĐẦU

1 Đặt vấn đề

Ngày nay, ầu khí quyển ị ô nhiễm nặng nề ởi nhiều nguyên nhân và không khí

mà chúng ta đang hít thở hằng ngày chứa r t nhiều các loại n m và tiếp xúc với nhiều vi khuẩn độc hại thông qua hoạt động sống, ngoài ra việc sử dụng các loại thực phẩm ẩn và không rõ nguồn gốc cũng làm cho khả n ng nhiễm khuẩn và n m trên con người là r t cao Thống kê của Bộ Y tế cũng chỉ ra rằng, mỗi n m Việt Nam có khoảng 150.000 ca mới mắc và trên 75.000 trường hợp tử vong do ung thư, trong đó có nguyên nhân từ việc sử dụng thực phẩm không đảm ảo an toàn Nguyên nhân được xác định là xu t phát từ thực phẩm ị nhiễm vi sinh vật (33%), thực phẩm ị ô nhiễm hóa ch t (27%), thực phẩm vốn hàm chứa các ch t độc tự nhiên (37,5%), thức n ị nhiễm thuốc trừ sâu hay các ch t phụ gia với dư lượng

độc tố cao [1] Ngoài ra, khi nhiều dịch bệnh bùng phát, nhiều chủng vi khuẩn đa

kháng, nhiễm khuẩn bệnh viện làm t ng tỷ lệ tử vong Ở Việt Nam, tỷ lệ nhiễm khuẩn ệnh viện khoảng 7% Hàng n m trên thế giới có khoảng 90.000 người tử vong do nhiễm khuẩn ệnh viện Trong khi ở Mỹ, tỷ lệ nhiễm khuẩn ệnh viện

khoảng 5%/n m Chi phí cho nhiễm khuẩn ệnh viện khoảng 4,5 tỷ USD/n m [2]

Một c n ệnh cũng r t được quan tâm hiện nay là ệnh ung thư vú Ung thư vú là loại ung thư thường gặp ở phụ nữ, đặc biệt ở những nước phát triển Tình trạng ung thư vú gia t ng tỉ lệ thuận với trình độ phát triển và lối sống hiện đại của quốc gia

và khu vực đó Việt Nam cũng không phải là ngoại lệ Theo tổ chức y tế thế giới – WHO, các nước đang phát triển ở châu Phi và châu Á tỉ lệ mắc chỉ vào khoảng 10/100.000 thì đến 2012, tỉ lệ này đã t ng lên g p đôi, g p a lần Các nước Nam

Âu, Đông Âu, Nam Mỹ thì có tỉ lệ 40 – 60/100.000, ở Úc, Tây Âu và Bắc Mỹ là 75-

90 Cũng theo tổ chức này, cứ 22 giây lại có một phụ nữ được chuẩn đoán ung thư

vú và cứ 5 phút có 3 phụ nữ chết vì c n ệnh này Bệnh đứng thứ 2 sau ung thư cổ

tử cung trong danh sách những c n ệnh ung thư thường gặp ở phụ nữ Còn tại Việt Nam, mỗi n m có khoảng 15.000 ca mắc và hàng nghìn trường hợp tử vong vì c n

ệnh ung thư này Các thành phố lớn như Hà Nội và TP Hồ Chí Minh có tỉ lệ mắc cao hơn các tỉnh thành phố khác Về độ tuổi trung ình ị mắc ệnh của phụ nữ Việt Nam th p hơn các nước phát triển Một nửa trong số các ệnh nhân được điều trị trong khoảng 40-50 tuổi Thêm vào đó, tỉ lệ tử vong do ệnh này ở Việt Nam có

xu hướng giảm Tỉ lệ ệnh nhân phát ệnh ở giai đoạn 2 được chữa khỏi chiếm

60%, còn ở giai đoạn sớm lên đến 90% [3]

Trong những n m gần đây, các nhà khoa học đã nghiên cứu và tổng hợp y dược nhằm tìm ra các giải pháp điều trị và ng n ngừa các c n ệnh do n m, vi khuẩn và ung thư gây ra Hợp ch t dị vòng thiazole có chứa nitơ và lưu huỳnh đã được nghiên cứu trong một thời gian dài ởi vì những hoạt tính sinh học của chúng Giữa những nhóm hợp ch t dị vòng khác nhau, 1,3-thiazole là một của những nhóm hợp

ch t dị vòng được quan tâm nhiều ởi vì một loạt các hoạt tính sinh học quan trọng

2 Mục tiêu nghiên cứu

Mục tiêu của đề tài là tổng hợp và xác định c u trúc và thử nghiệm hoạt tính sinh học trong phòng thí nghiệm của các hợp ch t dị vòng 1,3-thiazole mang nhóm thế ở

vị trí 2,4 từ nguyên liệu an đầu là phenothiazine Trên cơ sở các thí nghiệm sinh học, tìm kiếm các hợp ch t có hoạt tính kháng khuẩn, kháng n m và kháng ung thư

3 Đối tượng và phạm vi nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu:

4 Cách tiếp cận và phương pháp nghiên cứu

Tổng hợp 5 dẫn xu t mới đi từ nguyên liệu an đầu là phenothiazine qua các giai đoạn phản ứng

 Phenothiazine ethyl hóa (N-alkyl hóa, gắn nhóm ethyl)

 Ethyl phenothiazine rom hóa (Thế rom trên phenothiazine)

 Ethyl phenothiazine car onyl hóa (Car onyl hóa vòng thơm)

 Bromoethyl phenothiazine car onyl (Phản ứng cộng của romoethyl phenothiazine carbonyl với thiosemicarbazide hình thành bromoethyl phenothiazine thiosemicarbazone)

 Bromoethyl phenothiazine thiosemicar azone phản ứng với 5 dẫn xu t của bromoketone tuần tự để đóng vòng hình thành 5 dẫn xu t 1,3-thiazole

-Mỗi giai đoạn phản ứng sẽ được phân tích hóa lý cho từng sản phẩm (Bảng 1.1)

Bảng 1.1 Các phép phân tích hóa lý trong các giai đoạn phản ứng

5 ch t sản phẩm được thực hiện theo các thí nghiệm sinh học (in-vitro) như sau:

 Hoạt tính kháng khuẩn

 Hoạt tính kháng n m

 Hoạt tính kháng ung thư

5 Ý nghĩa thực tiễn của đề tài

Đề tài nghiên cứu mong muốn tạo ra những sản phẩm mới dựa trên dị vòng thiazole từ tác ch t an đầu là phenothiazine, qua đó góp phần vào công cuộc tìm ra loại thuốc mới trị các các ệnh như, nhiễm khuẩn, n m và kháng ung thư

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Dẫn xuất 1,3-thiazole

Sự khám phá về dược hiện đại phụ thuộc vào hóa học để xem xét các phân tử có tiềm n ng thuốc cũng như phương pháp cần thiết để nghiên cứu đặc điểm của chúng Sự tập trung của các nhà hóa học hữu cơ đã được hướng trực tiếp đến l nh vực hóa học dị vòng, vì các tính ch t có giá trị của chúng trong quá trình tổng hợp của nhiều ch t dẫn xu t hoạt ch t sinh học

Một hợp ch t hữu cơ mạch vòng chứa t t cả các nguyên tử car on trong hình vòng được gọi là một hợp ch t car ocyclic Nếu ít nh t một nguyên tử khác với carbon hình thành hệ thống vòng và được gọi là một hợp ch t dị vòng Nitơ, oxy và lưu huỳnh là nguyên tử dị vòng phổ iến, nhưng những dị vòng có chứa dị tố khác cũng được iết đến rộng rãi Dị vòng là một lớp vô cùng quan trọng của các hợp ch t, chiếm hơn một nửa trong số t t cả các hợp ch t hữu cơ.4-6

Dị vòng có mặt trong một loạt các loại thuốc, hầu hết các vitamin, nhiều sản phẩm

tự nhiên, phân tử sinh học, và các hợp ch t hoạt tính sinh học, ao gồm cả kháng khối u, kháng sinh, kháng viêm, chống trầm cảm, thuốc chống sốt rét, chống HIV, kháng khuẩn, kháng khuẩn, kháng n m, kháng virus, trị tiểu đường, các thuốc diệt

cỏ, n m côn trùng Ngoài ra, chúng cũng thường được tìm th y như là một đơn vị

c u trúc chìa khóa quan trọng trong tổng hợp dược phẩm và hóa ch t nông nghiệp Hầu hết các dị vòng có ứng dụng quan trọng trong khoa học vật liệu như thuốc nhuộm, cảm iến huỳnh quang, tác nhân t ng sáng, nhựa, và các thuốc thử phân tích Ngoài ra, chúng có những ứng dụng trong hóa học siêu phân tử và polymer, đặc iệt là trong các polyme liên hợp Hơn nữa, chúng hoạt động như ch t hữu cơ dẫn điện, ch t án dẫn, dây phân tử, tế ào quang điện, đi ốt phát sáng hữu cơ (OLED), hệ thống thu nhận ánh sáng, ch t mang dữ liệu quang học, và các hợp ch t tinh thể lỏng

Hợp ch t dị vòng được quan tâm nhiều vì tiện ích tổng hợp của chúng như ch t trung gian trong tổng hợp, ảo vệ nhóm chức, tổng hợp t đối xứng, xúc tác hữu

cơ kim loại, phức ch t trong ch t xúc tác t đối xứng trong tổng hợp hữu cơ Do

đó, sự tập trung chủ yếu theo hướng tổng hợp các dị vòng mới Trong số các hợp

ch t dị vòng khác nhau thiazole đã được nghiên cứu rộng rãi và được xem xét, do phạm vi rộng của các hoạt tính sinh học

1.1.1 Hóa học của dị vòng thiazole

Thiazole hay 1,3-thiazole là một hợp ch t hữu cơ dị vòng n m có chứa a car on, một lưu huỳnh, và một nguyên tử nitơ (Hình 1.1) Lịch sử phát minh ra thiazole

n m 1879 khi Hoffman công ố trên enzothiazoles [7] Các nghiên cứu có hệ

thống thiazole và các dẫn xu t của nó đã được ắt đầu từ nhóm của Hantzsch n m

1887 [8] Tầm quan trọng của hệ thống vòng thiazole đã được phát triển thập niên

1930, khi Williams và Cline [9] tìm th y thiamin (vitamin B1) chứa một vòng

thiazole và sau n m 1939, một trong những loại thuốc sulfa chủ yếu là sulfathiazole

Hình 1.1 C u trúc của thiazole hoặc 1,3-thiazole Thiazole là dung môi dễ cháy màu vàng, mùi giống pyridine có công thức phân tử

là C3H3NS Thiazole ít hòa tan trong nước, tan trong rượu và ete, ít hòa tan trong các dung môi hữu cơ Thiazole là nhóm dị vòng azole ao gồm imidazoles và oxazoles

1.1.2 Phương pháp tổng hợp dẫn xuất thiazole

1.1.2.1 Sinh tổng hợp

Sinh tổng hợp của thiazole liên quan đến sự khử của cysteine là ch t nền được đóng vòng ằng enzyme tạo thành thiazoline (c) và tiếp theo là sự oxy hóa để hình thành

thiazole (Hình 1.2) [10]

Hình 1.2 Sinh tổng hợp thiazole mang nhóm thế ở vị trí 2,4

Tổng hợp thiazole thông qua phản ứng Peter W Sheldrake 5-arylthiazoles đƣợc tổng hợp ằng N,N-diformyl-aminomethyl aryl ketones với phosphorus pentasulfide

và triethylamine trong chloroform cho hiệu su t cao (Hình 1.6) [14]

Hình 1.6 Tổng hợp thiazole bởi Peter W Sheldrake

Tổng hợp thiazole ởi K S Rangappa và các đồng nghiệp: Dẫn xu t thiazole thế ở

vị trí 4,5 đƣợc tổng hợp thông qua phản ứng đóng vòng methylen isocyanide, ví dụ tosylmethyl isocyanide, ethyl isocyanoacetate, và arylmethyl isocyanide với methyl

arene và hetarenecarbodithioates (Hình 1.7) [15]

Hình 1.7 Tổng hợp các dẫn xu t thiazole K S Rangappa

Tổng hợp thiazole thông qua phản ứng của Daniele Castagnolo và các đồng nghiệp: 2-aminothiazole đƣợc tổng hợp ằng ằng phản ứng đóng vòng alkyl hóa của propargyl bromide với thiourea Các phản ứng này tiến hành trong điều kiện ức xạ

Microware cho các hợp ch t mong muốn trong vài phút (Hình 1.8) [16]

Hình 1.8 Tổng hợp các dẫn xu t thiazole bởi Daniele Castagnolo

Tổng hợp thiazole ằng phản ứng của K Rama Rao và các đồng nghiệp: sự tổng hợp 2-amino-4-alkyl- và 2-amino-4-arylthiazole-5-car- oxylates ằng phản ứng α-

halogen hóa của β-keto ester với N-bromosuccinimide, tiếp theo đóng vòng với

thiourea, trong sự có mặt của β-cyclodextrin trong nước ở 50°C (Hình 1.9) [17]



Hình 1.9 Tổng hợp các dẫn xu t thiazole bởi K Rama Rao

Tổng hợp thiazole thông qua phản ứng của B Madhav và các đồng nghiệp đã báo cáo một chiến lược hiệu quả tổng hợp pha nước của thiazole hoặc selenazole thế từ alkyne ngang qua sự hình thành 2,2-dibromo-1-phenylethanone Phương pháp pha nước xúc tác β-cyclodextrin có một vài thuận lợi vì sự hình thành 2,2-dibromo-1-phenylethanone, phản ứng tiếp theo không cần thêm vào axit hoặc azơ trong điều

kiện thân thiện với môi trường (Hình 1.10) [18]

Hình 1.10 Tổng hợp các dẫn xu t thiazole bởi của B Madhav

Phản ứng tổng hợp thiazole ằng phản ứng của N O Mahmoodi và các đồng nghiệp đã phát triển một chiến lược đa dạng, hiệu quả và đơn giản, phản ứng 3 thành phần cho tổng hợp chọn lọc lập thể của một loạt dẫn xu t 2-(thiazol-2-yl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H) mới ằng phản ứng giữa ketoacid, thiosemicar azide, và phenylacyl romide trong sự có mặt của xúc tác KSF hoạt hóa trong EtOH khu y

trộn (Hình 1.11) [19]

Hình 1.11 Tổng hợp các dẫn xu t thiazole bởi N O Mahmoodi

1.1.3 Hoạt tính sinh học của thiazole

Thiazole được nghiên cứu trong nhiều n m cho th y dẫn xu t thiazole có một số hoạt tính sinh học như hạ huyết áp, kháng viêm, kháng rối loạn thần kính, hoạt tính kháng khuẩn, kháng HIV, thuốc ngủ, kháng dị ứng, giảm đau, fi rinogen là hoạt

ch t kháng thụ thể với huyết khối hoạt động, như hoạt tính ức chế enzyme của ADN

vi khuẩn, kháng khối u và hoạt tính gây độc tế ào

Hệ thống vòng thiazole nắm giữ một qui luật trung tâm trong hóa sinh, nó kết hợp

trong c u trúc của vitamin B1 (thiamin) (Hình 1.12) [20] Thiamin là vitamin không

hòa tan trong nước Nó giúp cho cơ thể giải phóng n ng lượng từ đường trong suốt quá trình trao đổi ch t

Hình 1.12 C u trúc vitamin B1, thiamine Thiazole được tìm th y trong nhiều sản phẩm tự nhiên và tổng hợp có các hoạt tính trong dược phẩm Trong những sản phẩm tự nhiên, thiazole hiện diện như là một đơn vị nhỏ trong các hợp ch t trên đ t liền và iển, với các hoạt tính sinh học khác nhau đại diện cho một l nh vực r t quan trọng trong nghiên cứu thuốc 21-22

Có một số loại sản phẩm tự nhiên khác nhau của thiazole, tốt nh t được iết đến là

những epothilones, các kháng sinh đầu tiên được phân lập từ vi khuẩn đ t [23] Mặc

dù có c u trúc khác nhau, các cơ chế hoạt động của họ epothilone là tương tự như các loại thuốc ung thư paclitaxel (Taxol®) nhưng với tiềm n ng cao hơn Đặc iệt, chúng cho th y cải tiến đáng kể tiềm n ng kháng đa thuốc (MDR) với dòng tế ào khối u cao hơn Taxol® và các loại thuốc kháng ung thư khác Khả n ng hòa tan cao trong nước tốt hơn paclitaxel, và những tiềm n ng cải thiện kháng đa thuốc đã làm cho các epothilones hứa hẹn nh t của các tác ch t kháng khối u Trong số các họ epothilone, epothilone B là tác ch t ức chế sự phát triển của tế ào ung thư mạnh

nh t, lớn hơn paclitaxel từ 2 đến 10 lần [24]

Hình 1.13 C u trúc Epothilone A-F, 2a-2f

Một đặc tính quan trọng của các hợp ch t thiazole là thuốc kháng sinh thiopeptide Lớp kháng sinh thiopeptide có chứa lưu huỳnh, các peptide vòng có độ iến đổi cao được phân lập từ vi sinh vật đặc trưng ởi một số đặc điểm c u trúc chung như sự hiện diện của thiazole, trong một số trường hợp, oxazoles, các axit amin không thông thường hoặc dehydro hóa, và một trung tâm dị vòng của pyridine mang 3 hoặc 4 nhóm thế, t t cả trong một mảng đại phân tử 21-22, [24] Nocathiacins I, II,

và III (3a-c) (Hình 1.14) được thiết kế là một nhóm mới của kháng sinh thiazolyl

thiopeptide, đã được phân lập từ môi trường nuôi c y của loài Nocardia [25]

Chúng có tiềm n ng hoạt động ức chế (trong ống nghiệm) chống lại một loạt các vi

khuẩn gram (+) như methicillin resistent staphylococcus aureus (MRSA) là một loại

vi khuẩn có khả n ng kháng nhiều thuốc kháng sinh, Enterococcus faecium kháng

đa thuốc và toàn ộ Penicillin kháng lại streptococcus pneumoniae Ngoài ra chúng

đã chứng minh hiệu quả tuyệt vời trong cơ thể sống chống lại nhiễm trùng

Staphylococcus aureus có ở chuột [26]

Hình 1.14 C u tạo Nocathiacin 3a-c

Các amythiamicins như amythiamicin A-D (4a-d) (Hình 1.15), lần đầu tiên được

phân lập từ một chủng Amycolatopsis MI481-42F4, đã cho th y phổ kháng khuẩn rộng kháng trở lại vi khuẩn gram dương ao gồm Methicillin-resistant

Staphylococcus aureus (MRSA) là vi khuẩn kháng đa thuốc Gần đây chúng đã

được áo cáo cho th y khả n ng kháng sốt rét, kháng Plasmodium falciparum là ký

sinh trùng đơn ào gây nên ệnh sốt rét ở người [27]

Hình 1.15 C u tạo Amythiamicin A và D (4a-d) Cystothiazoles A-F (6a-f) (Hình 1.16) là một loạt các kháng sinh bis-thiazoles được

phân lập từ loài Myxobacterium Cystobacter fuscus [28] Các bis-thiazoles đã cho

th y hoạt tính kháng n m mạnh kháng trở lại n m Phytopathogenic, Phytophthora

capsici và đã cho th y hoạt tính kháng lại một phạm vi rộng của n m thêm vào

không có tác dụng trên vi khuẩn phát triển Ngoài hoạt tính mạnh của cystothiazole

A kháng trở lại một loạt các loại n m, nó cũng cho th y (trong ống nghiệm) khả

n ng gây độc tế ào ung thư iểu mô ruột kết HCT-116 và tế ào ệnh ạch cầu K562 với giá trị IC50 là 130 và 110 ng/mL tương ứng (nồng độ ức chế 50% ,trong ống nghiệm), làm cho nó một mục tiêu h p dẫn cho sự phát triển của các tác ch t

hoá ch t nông nghiệp và tác ch t kháng ung thư [29]

Hình 1.16 Các c u trúc của cystothiazole A-F (6a-f)

1.1.4 Các dược phẩm chứa nhân thiazole

Vòng thiazole có thể được tìm th y trong nhiều loại thuốc dược phẩm Ritonavir (Hình 1.17) là thuốc kháng virus từ lớp ch t ức chế enzyme protease (enzyme thủy

phân liên kết peptide), được sử dụng để điều trị nhiễm HIV và AIDS [30] Ritonavir

là thuốc thiazole nổi giờ nh t và đáng chú ý là có chứa hai đơn vị thiazole

Hình 1.17 C u trúc của Ritonavir

Meloxicam (Hình 1.18) là một hợp ch t chống viêm không steroid (NSAID) được phát triển ởi Boehringer Ingelheim được sử dụng để điều trị viêm khớp, đau ụng

kinh, sốt và cũng hoạt động như một thuốc giảm đau [31]

Hình 1.18 C u trúc của Meloxicam Dasatinib (Hình 1.19) là một loại thuốc kháng ung thư được phát triển ởi Bristol Myers Squi là lớp ch t ức enzyme tyrosine kinase BCR/ A l để điều trị ệnh ạch cầu tủy mãng tính và ệnh ạch cầu c p tính, dương tính với nhiễm sắc thể t

thường Philadelphia [32] Nó hiện đang được đánh giá để sử dụng trong việc điều trị các khối u ác tính di c n [33]

Hình 1.19 C u trúc của Dasatinib Cefotaxime (Hình 1.20) là một kháng sinh thế hệ thứ a thuộc thuốc lớp β-lactam

với phổ kháng khuẩn rộng kháng lại cả vi khuẩn gram dương và âm [34]

Hình 1.20 C u trúc của Cefotaxime Nizatidine (Hình 1.21) là một thuốc để khóa tác động của histamine trên thành tế

ào hay tế ào iểu mô tiết ra HCl Nó được phát triển ởi Eli Lilly, được sử dụng

trong điều trị ệnh loét dạ dày và ệnh trào ngƣợc dạ dày thực quản [35]

Hình 1.21 C u trúc của Nizatidine Abafungin (Hình 1.22) là một tác nhân có phổ kháng n m rộng với một cơ chế mới hoạt động cho điều trị các ệnh về da do nhiễm n m A asol là một công thức kem

ôi ên ngoài của a afungin đƣợc sản xu t ởi York Pharma [36]

1.2.1 Giới thiệu về phenothiazine

Hình 1.24 C u trúc của Phenothiazine (10H-Phenothiazine)

Phenothiazine có tên danh pháp quốc tế là 10HPhenothiazine, là một hợp ch t hữu

cơ có công thức S(C6H4)2NH, là hợp ch t dị vòng Phenothiazine nguyên ch t là

ch t rắn màu vàng nhạt, nóng chảy ở nhiệt độ 185,11 oC [38], phenothiazine hầu

như không hòa tan trong nước, dễ dàng ị oxy hoá Phenothiazine hòa tan trong hầu

hết các dung môi hữu cơ thông thường, nhưng chỉ hòa tan ít trong EtOH [39]

Phenothiazine lần đầu tiên được Bernthsen phát hiện vào n m 1883 trong quá trình nghiên cứu c u trúc về lauthy tím và xanh methylene, lần đầu tiên được gọi là

thiodiphenylamine [40] Kể từ đó nó đã đóng một vai trò quan trọng trong hóa học nhuộm như hợp ch t gốc của thuốc nhuộm thiazine [41]

Hình 1.25 Công thức methylen blue

1.2.2 Hoạt tính sinh học của phenothiazine

Dẫn xu t phenothiazine có một số hoạt tính sinh học thú vị kháng ung thư, kháng

khuẩn, kháng viêm, điều trị ệnh sốt rét, thuốc giảm đau, thuốc điều trị lao [42]

Một số phenothiazin ức chế sự sao chép tế ào của virus ao gồm virus suy giảm

miễn dịch ở người (HIV) [43]

Mặt khác, các dẫn ch t phenothiazine đã tìm th y ứng dụng trong khoa học vật liệu như cảm iến điện tử, trong các hệ thống siêu phân tử cho sự chuyển electron ở trạng thái kích thích (PET) 44-45 và ch t cho điện tử trong vật liệu composite vận

chuyển điện tích án dẫn điện tử [46]

Hơn nữa, polyme phenothiazine thu được ằng cách ngưng tụ phenolthiazine đóng một vai trò quan trọng, ví dụ như vật liệu điện sắc sử dụng cho các ứng dụng màn

hình [47] Tiềm n ng ôxy th p của phenothiazine đóng vai trò như là ch t cho điện

tử trong phát sáng huỳnh quang cho nhận điện tử mà nó đặt iệt hiệu quả như là

ch t phát sáng trong diot phát sáng hữu cơ (OLED) [48], cũng như các hiệu ứng

quang điện và quang học không tuyến tính [49]

Các dẫn xu t mới của phenothiazine có được ằng cách thay đổi c u trúc của phenothiazine như: gắn một nhóm thế mới vào nguyên tử nitơ ở vị trí 10, gắn một nhóm thế mới vào nguyên tử car on vòng enzen tại các vị trí 1-4 và 6-9, ôxy hóa nhóm sulfide thành nhóm sulfoxide và sulfone, thế của một hoặc hai vòng enzene

với một vòng thơm hoặc các dị vòng thơm khác [50]

Các áo cáo hiện nay của các nhà khoa học trên thế giới chủ yếu tập trung vào tổng hợp các dẫn xu t phenothiazine và tiến hành xác định hoạt tính sinh học như hoạt

tính kháng ung thư, kháng khối u [51] Hoạt tính ức chế enzyme farnesyltransferase

(FTIs) mà mục tiêu protein farnesyltransferase có tác dụng ng n chặn sự hoạt động đúng đắn của protein Ras, là các hoạt động t thường phổ iến trong ệnh ung thư

52, kháng vi khuẩn ệnh lao [53], kháng ôxy hóa [54] và hoạt tính kháng histamine đường uống trên chuột trong điều trị dị ứng [55]

1.3 Các nghiên cứu hiện nay trên dẫn xuất thiazole

Kết quả thử nghiệm hoạt tính sinh học với các hợp ch t dẫn xu t thiazole mới đa số cho th y đã tiến hành trong ống nghiệm (in vitro) cho kết quả cao ở nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) có giá trị μM như hoạt tính kháng ưng thư, kháng sốt rét, kháng vi

khuẩn ệnh lao và kháng khuẩn [56] Đáng chú ý ở một số nghiên cứu tiến hành

trên động vật (in vivo) như thí nghiệm trên cơ thể động vật trong một mô hình ệnh

viêm khớp gây ra collagen ở chuột thông qua đường uống [57], hoạt tính kháng viêm [58] và hiệu quả chống lại các dòng tế ào ung thư kháng đa thuốc trong mô hình nghiên cứu đột iến di truyển ở chuột [59] Đa số các nghiên cứu ở mức độ

thực nghiệm chưa chỉ ra được mối quan hệ c u trúc hoạt tính trong việc xác định hoạt tính kháng ung thư hay độc tính tế ào

P Makam và các đồng nghiệp [60] đã áo cáo một loạt các dẫn xu t

2-(2-hydrazinyl) thiazole với các nhóm thế ở 2,4,5 và đánh giá tiềm n ng ức chế của

chúng chống lại plasmadium falciparum, NF54, là một ký sinh trùng đơn ào, một

trong những loài gây ệnh sốt rét ở người Các hợp ch t 4d, 5d (Hình 1.26) cho

th y hoạt tính kháng sốt rét đáng kể với giá trị IC50 là 0,725 mM và 0,648 mM tương ứng

tu ulin đối với một số hợp ch t có hoạt tính mạnh được đánh giá Những nghiên

cứu sinh học đã chứng minh rằng các hợp ch t 5d và 5f (Hình 1.27) là những hợp

Hợp ch t 8j được chứng minh có tiềm n ng tốt trong các thí nghiệm tế ào cơ ản

và hơn nữa cho th y hiệu quả thí nghiệm trên cơ thể động vật trong mô hình ệnh

viêm khớp gây ra ở chuột sau khi uống [57]

Hình 1.28 C u trúc hợp ch t 8j

Anja Meissner và các đồng nghiệp đã tổng hợp một loạt các hợp ch t

aminothiazoles và đánh giá về hoạt tính tế ào toàn chống lại Mycobacterium

tuberculosis (MTB) là một loài vi khuẩn gây ệnh trong nhóm vi khuẩn Mycobacteriaceae là nguyên nhân gây ệnh lao Xác định nồng độ ức chế tối thiểu

(MIC) của N-(3-Chlorobenzoyl)-4-(2-pyridinyl)-1,3-thiazol-2-amin (38) (Hình

1.29) như một trong những ch t hứa hẹn nh t với giá trị MIC 0,024 mM hoặc 0.008

mg/mL trong môi trường nuôi c y (7H9 Broth) Mycobacterium và có chỉ số điều trị

hợp ch t tổng hợp đã có hoạt tính kháng BACE-1, trong đó các hợp ch t 6a, 6b, 6c

và 6d (Hình 1.30) đã được tìm th y là mạnh nh t

Hình 1.30 C u trúc của các hợp ch t 6a-d Kui Cheng và các đồng nghiệp [56] đã tổng hợp một loạt các thiazoles chứa khung

amide và phát triển mạnh ức chế ecKAS III, một enzyme xúc tác cho các phản ứng hóa học T t cả các hợp ch t được xác định hoạt tính kháng khuẩn chống lại các chủng vi khuẩn tương ứng gram âm và gram dương Trong đó, 10 hợp ch t có hoạt tính kháng khuẩn và đã được thử nghiệm hoạt tính ức chế enzyme ecKAS III Hợp

ch t 4e (Hình 1.31) đã cho th y cả hai đặc tính, kháng khuẩn với giá trị MIC là

1.56-6.25 mg/mL và hoạt tính ức chế ecKAS III mạnh nh t với IC50 là 5.3 mM

Hình 1.31 C u trúc hợp ch t 4e Samir Bondock và các đồng nghiệp [64] đã tổng hợp một loạt các hợp ch t 2-(3-

pyridyl) thiazoles mang hai nhóm thế ở vị trí 4 và 5 Các hợp ch t tổng hợp mới đã được kiểm tra hoạt tính khảng khuẩn với 10 chủng vi khuẩn và 5 chủng n m gây ệnh trên người, sử dụng phương pháp phân tán đ a petri Trong số các hợp ch t

tổng hợp, hợp ch t 5-acethyl-4-methyl-2 (3-pyridyl)thiazol (5) (Hình 1.32) cho th y

có hoạt tính kháng khuẩn cao g p 2 lần thuốc chuẩn là ampicillin trong sự ức chế

t ng trưởng của vi khuẩn Staphylococcus epidermidis, với giá trị nồng độ ức chế tổi thiểu MIC là 0,24 mg/mL) và có hoạt tính kháng n m kháng n m Geotricum

candidum có giá trị nồng độ ức chế tối thiểu MIC là 0.48 mg/mL với chuẩn so sánh

là thuốc kháng n m amphotricin B

Hình 1.32 C u trúc hợp ch t (5) Ranjana Aggarwal và các đồng nghiệp [58] đã tổng hợp một loạt các hợp ch t 2-(5-

hydroxy-5-trifloromethyl-4,5-dihydropyrazol-1-yl)-4-(coumarin-3-yl) thiazoles

(42a-l) mới (Hình 1.33) T t cả các hợp ch t đã được thử nghiệm cho th y hoạt tính

kháng viêm trong ống nghiệm từ khá đến trung ình khi so sánh với thuốc chuẩn là indomethacin và khả n ng kháng khuẩn rộng trong ống nghiệm kháng lại 3 vi khuẩn gram dương và 4 vi khuẩn gram âm khi so sánh với thuốc chuẩn là cefixime

Hình 1.33 C u trúc các hợp ch t 42a-l

NC Desai và các đồng nghiệp [65] đã tổng hợp một loạt các thiazole liên kết với dẫn xu t 1,3,4-oxadiazole (5a-l) (Hình 1.34) T t cả các hợp ch t tổng hợp được

đánh giá về hoạt tính kháng khuẩn và hoạt tính gây độc tế ào Kết quả cho th y,