Tổng hợp và xác định hoạt tính sinh học của các dẫn xuất carbazole mới dựa trên dị vòng 1,3 thiazole

TÊN ĐỀ TÀI: Tổng hợp và xác định hoạt tính sinh học của các dẫn xuất car azole mới dựa trên dị vòng 1,3-thiazole NHIỆM VỤ VÀ NỘI DUNG: Tiến hành các phản ứng tổng hợp 5 hợp chất dị vòn

BỘ CÔNG THƯƠNG

TRƯỜNG ĐẠI HỌC CÔNG NGHIỆP THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

PHẠM VĂN HUYỀN

TỔNG HỢP VÀ XÁC ĐỊNH HOẠT TÍNH SINH HỌC

CỦA CÁC DẪN XUẤT CARBAZOLE MỚI

DỰA TRÊN DỊ VÕNG 1,3-THIAZOLE

Chuyên ngành : KỸ THUẬT HÓA HỌC

Mã chuyên ngành : 60520301

LUẬN VĂN THẠC SĨ

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2017

Công trình được hoàn thành tại Trường Đại học Công nghiệp TP Hồ Chí Minh Người hướng dẫn khoa học: TS Trần Nguyễn Minh Ân

Người phản iện 1: Người phản iện 2: Luận v n thạc s được ảo vệ tại Hội đồng chấm ảo vệ Luận v n thạc s Trường Đại học Công nghiệp thành phố Hồ Chí Minh ngày tháng n m

Thành phần Hội đồng đánh giá luận v n thạc s gồm:

NHIỆM VỤ LUẬN VĂN THẠC SĨ

Họ tên học viên: PHẠM VĂN HUYỀN MSHV: 15001491

Ngày, tháng, n m sinh: 02/10/1991 Nơi sinh: Bình Định

Chuyên ngành: Kỹ thuật Hóa học Mã chuyên ngành: 60520301

I TÊN ĐỀ TÀI:

Tổng hợp và xác định hoạt tính sinh học của các dẫn xuất car azole mới dựa trên dị vòng 1,3-thiazole

NHIỆM VỤ VÀ NỘI DUNG:

Tiến hành các phản ứng tổng hợp 5 hợp chất dị vòng 1,3-thiazole mới có cấu trúc tương tự mang nhóm thế ở vị trí 2,4 qua 5 ước và làm tinh khiết sản phẩm cuối cùng thu được 5 hợp chất mới, ằng các kỹ thuật thực hiện phản ứng, kết tinh lại, sắc ký cột, sắc ký ảng mỏng

Nhận diện cấu trúc của các chất trung gian (1), (2), (3), (4) và các sản phẩm chính (5a-e) ằng các phương pháp phân tích hóa lý IR, 1H 13C NMR, DEPT và MS

Xác định hoạt tính sinh học: kháng khuẩn, kháng nấm và kháng ung thư của (5a-e)

II NGÀY GIAO NHIỆM VỤ: Theo QĐ số 2413/QĐ-ĐHCN ngày 15/12/2016

III NGÀY HOÀN THÀNH NHIỆM VỤ: 15/12/2017

IV NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS Trần Nguyễn Minh Ân

Tp Hồ Chí Minh, ngày 15 tháng 12 năm 2017

NGƯỜI HƯỚNG DẪN

TS Trần Nguyễn Minh Ân

CHỦ NHIỆM BỘ MÔN ĐÀO TẠO

TRƯỞNG KHOA CÔNG NGHỆ HÓA HỌC

i

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin chân thành ày tỏ lòng iết ơn sâu sắc đến thầy hướng dẫn TS Trần Nguyễn Minh Ân - Trưởng ộ môn cơ sở, khoa Công nghệ Hóa học, Trường Đại học Công nghiệp Thành phố Hồ Chí Minh đã tận tình chỉ ảo, truyền đạt những kỹ

n ng cơ ản, những kinh nghiệm quý áu và tạo mọi điều kiện thuận lợi để tôi hoàn thành luận v n

Bên cạnh đó, tôi cũng vô cùng iết ơn đến sự dạy dỗ, động viên, hỗ trợ của PGS.TS Nguyễn V n Cường, cùng các thầy cô khoa Công nghệ Hóa học đã tạo điều kiện về cơ sở vật chất trong quá trình thực nghiệm của tôi

Và tôi cũng không quên cảm ơn đến các Anh chị, ạn è, đã hết lòng giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và làm thực nghiệm

Cuối cùng, tôi xin cảm ơn gia đình tôi đã luôn ên cạnh ủng hộ, tạo mọi điều kiện thuận lợi và là chỗ dựa vững chắc để tôi vượt qua khó kh n, vững niềm tin hoàn thành luận v n này

Tuy hoàn thành nhưng vẫn còn những hạn chế nhất định, tôi rất mong nhận được sự đóng góp để luận v n được hoàn thiện hơn

Trân trọng

Tp Hồ Chí Minh, tháng 12 năm 2017

Học viên

Phạm Văn Huyền

ii

TÓM TẮT LUẬN VĂN

Trong nghiên cứu này, các hợp chất dị vòng 1,3-thiazole mới được tổng hợp từ tác

chất an đầu là car azole Quá trình tổng hợp các hợp chất (5a-e) trải qua 5 ước

chính Các chất trung gian và sản phẩm được phân tích hóa lý ằng các phương pháp: phổ hồng ngoại (FT-IR), cộng hưởng từ hạt nhân (1

H,13C-NMR), kỹ thuật

DEPT và phổ khối lượng (MS) Các hợp chất trung gian (1)-(4) được phân tích hóa

lý ằng FT-IR, 1

H,13C-NMR và kỹ thuật DEPT Các sản phẩm (5a-e) được nhận

danh ằng các phương pháp FT-IR, 1H,13C-NMR, kỹ thuật DEPT và MS Bước đầu thử nghiệm hoạt tính sinh học ao gồm: kháng khuẩn, kháng nấm và kháng ung thư

đối với các hợp chất (4) và (5a-e)

Từ khóa: 1,3-thiazole, car azole, kháng khuẩn, kháng nấm, kháng ung thư

iii

ABSTRACT

In this research, the new 1,3-thiazole heterocycles are synthesized from the original

carbazole The synthesis of compounds (5a-e) via five steps Compounds are

indentified by spectroscopy: Fourier Transform infrared spectroscopy (FT-IR), Nuclear Magnetic Resonance (1H,13C-NMR), Distortionless Enhancement by

Polarrization Transfer (DEPT) and Mass Spectrometry (MS) Compounds (1)-(4)

were examined for physical and chemical properties by FT-IR, 1H,13C-NMR and

DEPT The products (5a-e) were checked the chemical and physical properties by

FT-IR, 1H-13C NMR, DEPT and MS The compounds (4) and (5a-e) is initially

tested for activities such as: antifungal activities, antibacterial activities and cancer activities

anti-Keywords: 1,3-thiazole, carbazole, antifungal, antibacterial, anti-cancer

- Những kết quả nghiên cứu của các tác giả khác và các số liệu đƣợc sử dụng trong luận v n đều có trích dẫn đầy đủ

Tôi xin chịu hoàn toàn trách nhiệm về nghiên cứu của mình

Tp Hồ Chí Minh, tháng 12 năm 2017

Học viên

Phạm Văn Huyền

v

MỤC LỤC

MỤC LỤC v

DANH MỤC HÌNH xii

DANH MỤC BẢNG xv

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT xvii

MỞ ĐẦU 1

1 Đặt vấn đề 1

2 Mục tiêu đề tài 2

3 Đối tượng và phạm vi nghiên cứu 2

3.1 Đối tượng nghiên cứu 2

3.2 Phạm vi nghiên cứu 2

4 Phương pháp nghiên cứu 3

5 Ý ngh a thực tiễn của đề tài 3

TỔNG QUAN 4

CHƯƠNG 1 1.1 Dị vòng 1,3-thiazole 4

1.1.1 Lịch sử 1,3-thiazole 4

1.1.2 Đặc điểm chung 1,3-thiazole 4

1.1.3 Hoạt tính sinh học của 1,3-thiazole 5

1.2 Hợp chất car azole 12

1.2.1 Lịch sử car azole 12

1.2.2 Đặc điểm và hoạt tính sinh học của car azole 13

1.2.3 Một số nghiên cứu về car azole 13

1.3 Các phương pháp tổng hợp các dẫn xuất 1,3-thiazole 15

1.3.1 Sinh tổng hợp 15

1.3.2 Tổng hợp hóa học 15

1.4 Cơ sở lựa chọn các nhóm chức của các hợp chất trung gian và các nhóm thế của các sản phẩm chính 20

1.4.1 Cơ sở lựa chọn các nhóm chức của hợp chất trung gian (1-4) 20

1.4.2 Cơ sở lựa chọn các nhóm thế của các sản phẩm chính (5a-e) 20

THỰC NGHIỆM 21

CHƯƠNG 2 2.1 Tổng hợp hợp chất trung gian (1) 23

2.1.1 Phương trình phản ứng 23

2.1.2 Hóa chất 23

2.1.3 Dụng cụ thí nghiệm 24

2.1.4 Quy trình thực nghiệm 24

2.1.5 Kiểm tra phản ứng và xử lý sản phẩm 25

2.2 Tổng hợp hợp chất trung gian (2) 28

vi

2.2.1 Phương trình phản ứng 28

2.2.2 Hóa chất 28

2.2.3 Dụng cụ thí nghiệm 29

2.2.4 Quy trình thực nghiệm 30

2.2.5 Kiểm tra phản ứng và xử lý sản phẩm 31

2.3 Tổng hợp hợp chất trung gian (3) 33

2.3.1 Phương trình phản ứng 33

2.3.2 Hóa chất 34

2.3.3 Dụng cụ thí nghiệm 34

2.3.4 Quy trình thực nghiệm 35

2.3.5 Kiểm tra phản ứng và xử lý sản phẩm 36

2.4 Tổng hợp hợp chất trung gian (4) 37

2.4.1 Phương trình phản ứng 37

2.4.2 Hóa chất 38

2.4.3 Dụng cụ thực nghiệm 38

2.4.4 Quy trình thực nghiệm 39

2.4.5 Kiểm tra phản ứng và thu sản phẩm 40

2.5 Phản ứng điều chế sản phẩm (5a) 41

2.5.1 Phương trình phản ứng 41

2.5.2 Hóa chất 41

2.5.3 Dụng cụ thực nghiệm 42

2.5.4 Quy trình thực nghiệm 42

2.5.5 Kiểm tra phản ứng và xử lý sản phẩm 43

2.6 Phản ứng điều chế sản phẩm (5 ) 44

2.6.1 Phương trình phản ứng 44

2.6.2 Hóa chất 45

2.6.3 Dụng cụ thực nghiệm 45

2.6.4 Quy trình thực nghiệm 46

2.6.5 Kiểm tra phản ứng và xử lý sản phẩm 47

2.7 Phản ứng điều chế sản phẩm (5c) 48

2.7.1 Phương trình phản ứng 48

2.7.2 Hóa chất 48

2.7.3 Dụng cụ thực nghiệm 49

2.7.4 Quy trình thực nghiệm 49

2.7.5 Kiểm tra phản ứng và xử lý sản phẩm 50

2.8 Phản ứng điều chế sản phẩm (5d) 52

2.8.1 Phương trình phản ứng 52

2.8.2 Hóa chất 52

2.8.3 Dụng cụ thực nghiệm 53

vii

2.8.4 Quy trình thực nghiệm 53

2.8.5 Kiểm tra phản ứng và xử lý sản phẩm 54

2.9 Phản ứng điều chế sản phẩm (5e) 56

2.9.1 Phương trình phản ứng 56

2.9.2 Hóa chất 56

2.9.3 Dụng cụ thực nghiệm 57

2.9.4 Quy trình thực nghiệm 57

2.9.5 Kiểm tra phản ứng và xử lý sản phẩm 58

2.10 Kiểm tra xác định cấu trúc 60

2.10.1 Phương pháp FT-IR 60

2.10.2 Phương pháp phổ NMR 60

2.10.3 Phương pháp khối phổ MS 60

2.11 Xác định các hoạt tính sinh học 60

2.11.1 Hoạt tính kháng ung thư vú 61

2.11.2 Hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm 62

KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 65

CHƯƠNG 3 3.1 Hiệu suất phản ứng và phân tích cấu trúc hóa học của hợp chất (1) 65

3.1.1 Hiệu suất phản ứng 65

3.1.2 Kết quả phổ FT-IR 65

3.1.3 Kết quả phổ 1 H-NMR 66

3.1.4 Kết quả phổ 13 C-NMR 67

3.2 Hiệu suất phản ứng và phân tích cấu trúc hóa học của hợp chất (2) 68

3.2.1 Hiệu suất phản ứng 68

3.2.2 Kết quả phổ FT-IR 69

3.2.3 Kết quả phổ 1 H-NMR 69

3.2.4 Kết quả phổ 13 C-NMR 71

3.3 Hiệu suất phản ứng và phân tích cấu trúc hóa học của hợp chất (3) 72

3.3.1 Hiệu suất phản ứng 72

3.3.2 Kết quả phổ FT-IR 72

3.3.3 Kết quả phổ 1 H-NMR 73

3.3.4 Kết quả phổ 13 C-NMR 75

3.4 Hiệu suất phản ứng và phân tích cấu trúc hóa học của hợp chất (4) 76

3.4.1 Hiệu suất phản ứng 76

3.4.2 Kết quả phổ FT-IR 76

3.4.3 Kết quả phổ 1 H-NMR 77

3.4.4 Kết quả phổ 13 C-NMR 78

3.5 Hiệu suất phản ứng và phân tích cấu trúc hóa học của hợp chất (5a) 79

3.5.1 Hiệu suất phản ứng 80

3.5.2 Kết quả phổ FT-IR 80

viii

3.5.3 Kết quả phổ 1

H-NMR 81

3.5.4 Phổ khối lượng MS 83

3.6 Hiệu suất phản ứng và phân tích cấu trúc hóa học của hợp chất (5 ) 84

3.6.1 Hiệu suất phản ứng 84

3.6.2 Kết quả phổ FT-IR 84

3.6.3 Kết quả phổ 1 H-NMR 85

3.6.4 Kết quả phổ 13 C-NMR 87

3.6.5 Phổ khối lượng MS 88

3.7 Hiệu suất phản ứng và phân tích cấu trúc hóa học của hợp chất (5c) 89

3.7.1 Hiệu suất phản ứng 89

3.7.2 Kết quả phổ FT-IR 89

3.7.3 Kết quả phổ 1 H-NMR 90

3.7.4 Kết quả phổ 13 C-NMR 92

3.7.5 Phổ khối lượng MS 93

3.8 Hiệu suất phản ứng và phân tích cấu trúc hóa học của hợp chất (5d) 94

3.8.1 Hiệu suất phản ứng 94

3.8.2 Kết quả phổ FT-IR 94

3.8.3 Kết quả phổ 1 H-NMR 95

3.8.4 Kết quả phổ 13 C-NMR 96

3.8.5 Phổ khối lượng MS 98

3.9 Hiệu suất phản ứng và phân tích cấu trúc hóa học của hợp chất (5e) 98

3.9.1 Hiệu suất phản ứng 98

3.9.2 Kết quả phổ FT-IR 99

3.9.3 Kết quả phổ 1 H-NMR 99

3.9.4 Kết quả phổ 13 C-NMR 101

3.9.5 Phổ khối lượng MS 102

3.10 Kết quả khảo sát hoạt tính của các hợp chất (4) & 5(a-e) 103

3.10.1 Kết quả khảo sát hoạt tính kháng ung thư 103

3.10.2 Kết quả khảo sát hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm 104

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 105

1 Kết luận 105

2 Hướng nghiên cứu tiếp theo của đề tài 107

TÀI LIỆU THAM KHẢO 108

PHỤ LỤC 116

1 Kết quả phổ của hợp chất (1) 116

Phụ lục 1.1 Phổ FT-IR của hợp chất (1) 116

Phụ lục 1.2 Phổ 1 H-NMR của hợp chất (1) 117

Phụ lục 1.3 Phổ 1 H-NMR của hợp chất (1) 7.1-8.2 ppm 118

Phụ lục 1.4 Phổ 1 H-NMR của hợp chất (1) 1.0-4.5 ppm 119

ix

Phụ lục 1.5 Phổ 13

C-NMR của hợp chất (1) 120

Phụ lục 1.6 Phổ 13 C-NMR của hợp chất (1) 10-140 ppm 121

Phụ lục 1.7 Phổ 13 C-NMR của hợp chất (1) 100-140 ppm 122

Phụ lục 1.8 Kết quả DEPT của hợp chất (1) 123

Phụ lục 1.9 Kết quả DEPT của hợp chất (1) 108-140 ppm 124

2 Kết quả phổ của hợp chất (2) 125

Phụ lục 2.1 Phổ FT-IR của hợp chất (2) 125

Phụ lục 2.2 Phổ 1 H-NMR của hợp chất (2) 126

Phụ lục 2.3 Phổ 1 H-NMR của hợp chất (2) 7.2-8.6 ppm 127

Phụ lục 2.4 Phổ 1 H-NMR của hợp chất (2) 1.0-4.5 ppm 128

Phụ lục 2.5 Phổ 13 C-NMR của hợp chất (2) 129

Phụ lục 2.6 Phổ 13 C-NMR của hợp chất (2) 10-190 ppm 130

Phụ lục 2.7 Phổ 13 C-NMR của hợp chất (2) 100-145 ppm 131

Phụ lục 2.8 Kết quả DEPT của hợp chất (2) 132

Phụ lục 2.9 Kết quả DEPT của hợp chất (2) 108-129 ppm 133

3 Kết quả phổ của hợp chất (3) 134

Phụ lục 3.1 Phổ FT-IR của hợp chất (3) 134

Phụ lục 3.2 Phổ 1 H-NMR của hợp chất (3) 135

Phụ lục 3.3 Phổ 1 H-NMR của hợp chất (3) 7.2-8.5 ppm 136

Phụ lục 3.4 Phổ 1 H-NMR của hợp chất (3) 1.0-4.5 ppm 137

Phụ lục 3.5 Phổ 13 C-NMR của hợp chất (3) 138

Phụ lục 3.6 Phổ 13 C-NMR của hợp chất (3) 10-190 ppm 139

Phụ lục 3.7 Phổ 13 C-NMR của hợp chất (3) 107-145 ppm 140

Phụ lục 3.8 Kết quả DEPT của hợp chất (3) 141

Phụ lục 3.9 Kết quả DEPT của hợp chất (3) 108-130 ppm 142

4 Kết quả phổ của hợp chất (4) 143

Phụ lục 4.1 Phổ FT-IR của hợp chất (4) 143

Phụ lục 4.2 Phổ 1 H-NMR của hợp chất (4) 144

Phụ lục 4.3 Phổ 1 H-NMR của hợp chất (4) 7.5-8.7 ppm 145

Phụ lục 4.4 Phổ 1 H-NMR của hợp chất (4) 1.0-4.5 ppm 146

Phụ lục 4.5 Phổ 13 C-NMR của hợp chất (4) 147

Phụ lục 4.6 Phổ 13 C-NMR của hợp chất (4) 10-180 ppm 148

Phụ lục 4.7 Phổ 13 C-NMR của hợp chất (4) 108-145 ppm 149

Phụ lục 4.8 Kết quả DEPT của hợp chất (4) 150

Phụ lục 4.9 Kết quả DEPT của hợp chất (4) 105-145 ppm 151

5 Kết quả phổ của hợp chất (5a) 152

Phụ lục 5.1 Phổ FT-IR của hợp chất (5a) 152

Phụ lục 5.2 Phổ 1 H-NMR của hợp chất (5a) 153

Phụ lục 5.3 Phổ 1 H-NMR của hợp chất (5a) 7.5-8.7 ppm 154

x

Phụ lục 5.4 Phổ 1

H-NMR của hợp chất (5a) 0.5-5.0 ppm 155

Phụ lục 5.5 Kết quả phổ ESI-MS của hợp chất (5a) 156

6 Kết quả phổ của hợp chất (5 ) 157

Phụ lục 6.1 Phổ FT-IR của hợp chất (5 ) 157

Phụ lục 6.2 Phổ 1 H-NMR của hợp chất (5 ) 158

Phụ lục 6.3 Phổ 1 H-NMR của hợp chất (5 ) 7.1-8.5 ppm 159

Phụ lục 6.4 Phổ 1 H-NMR của hợp chất (5 ) 1.0-4.5 ppm 160

Phụ lục 6.5 Phổ 13 C-NMR của hợp chất (5 ) 161

Phụ lục 6.6 Phổ 13 C-NMR của hợp chất (5 ) 10-170 ppm 162

Phụ lục 6.7 Phổ 13 C-NMR của hợp chất (5 ) 100-150 ppm 163

Phụ lục 6.8 Kết quả DEPT của hợp chất (5 ) 164

Phụ lục 6.9 Kết quả DEPT của hợp chất (5 ) 100-140 ppm 165

Phụ lục 6.10 Kết quả phổ ESI-MS của hợp chất (5 ) 166

7 Kết quả phổ của hợp chất (5c) 167

Phụ lục 7.1 Phổ FT-IR của hợp chất (5c) 167

Phụ lục 7.2 Phổ 1 H-NMR của hợp chất (5c) 168

Phụ lục 7.3 Phổ 1 H-NMR của hợp chất (5c) 7.5-8.5 ppm 169

Phụ lục 7.4 Phổ 1 H-NMR của hợp chất (5c) 1.0-4.5 ppm 170

Phụ lục 7.5 Phổ 13 C-NMR của hợp chất (5c) 171

Phụ lục 7.6 Phổ 13 C-NMR của hợp chất (5c) 10-170 ppm 172

Phụ lục 7.7 Phổ 13 C-NMR của hợp chất (5c) 110-150 ppm 173

Phụ lục 7.8 Kết quả DEPT của hợp chất (5c) 174

Phụ lục 7.9 Kết quả DEPT của hợp chất (5c) 120-145 ppm 175

Phụ lục 7.10 Kết quả phổ ESI-MS của hợp chất (5c) 176

8 Kết quả phổ của hợp chất (5d) 177

Phụ lục 8.1 Phổ FT-IR của hợp chất (5d) 177

Phụ lục 8.2 Phổ 1 H-NMR của hợp chất (5d) 178

Phụ lục 8.3 Phổ 1 H-NMR của hợp chất (5d) 6.5-8.7 ppm 179

Phụ lục 8.4 Phổ 1 H-NMR của hợp chất (5d) 1.0-5.0 ppm 180

Phụ lục 8.5 Phổ 13 C-NMR của hợp chất (5d) 181

Phụ lục 8.6 Phổ 13 C-NMR của hợp chất (5d) 100-170 ppm 182

Phụ lục 8.7 Phổ 13 C-NMR của hợp chất (5d) 10-50 ppm 183

Phụ lục 8.8 Kết quả DEPT của hợp chất (5d) 184

Phụ lục 8.9 Kết quả DEPT của hợp chất (5d) 0-140 ppm 185

Phụ lục 8.10 Kết quả DEPT của hợp chất (5d) 95-140 ppm 186

Phụ lục 8.11 Kết quả phổ ESI-MS của hợp chất (5d) 187

9 Kết quả phổ của hợp chất (5e) 188

Phụ lục 9.1 Phổ FT-IR của hợp chất (5e) 188

Phụ lục 9.2 Phổ 1 H-NMR của hợp chất (5e) 189

xi

Phụ lục 9.3 Phổ 1

H-NMR của hợp chất (5e) 7.1-8.5 ppm 190

Phụ lục 9.5 Phổ 13 C-NMR của hợp chất (5e) 192

Phụ lục 9.6 Phổ 13 C-NMR của hợp chất (5e) 10-170 ppm 193

Phụ lục 9.7 Phổ 13 C-NMR của hợp chất (5e) 100-150 ppm 194

Phụ lục 9.8 Kết quả DEPT của hợp chất (5e) 195

Phụ lục 9.9 Kết quả DEPT của hợp chất (5e) 100-145 ppm 196

Phụ lục 9.10 Kết quả phổ ESI-MS của hợp chất (5e) 197

10 Kết quả khảo sát hoạt tính kháng khuẩn-kháng nấm 198

Phụ lục 10.1 Kết quả khảo sát hoạt tính đối với vi khuẩn B cereus 198

Phụ lục 10.2 Kết quả khảo sát hoạt tính đối với vi khuẩn B su tilis 198

Phụ lục 10.3 Kết quả khảo sát hoạt tính đối với vi khuẩn E coli 198

Phụ lục 10.4 Kết quả khảo sát hoạt tính đối với vi khuẩn Sal enter 199

Phụ lục 10.5 Kết quả khảo sát hoạt tính đối với vi khuẩn P aeruginosa 199

Phụ lục 10.6 Kết quả khảo sát hoạt tính đối với vi khuẩn S aureus 199

Phụ lục 10.7 Kết quả khảo sát hoạt tính đối với nấm men C al icans 200

Phụ lục 10.8 Kết quả khảo sát hoạt tính đối với nấm mốc Coletotrichum 200

Phụ lục 10.9 Kết quả khảo sát hoạt tính đối với nấm mốc Fusasium 200

LÝ LỊCH TRÍCH NGANG CỦA HỌC VIÊN 201

xii

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Cấu trúc của dị vòng 1,3-thiazole 4

Hình 1.2 Vitamin B1, thiamin 4

Hình 1.3 Cấu trúc cộng hưởng của 1,3-thiazole 5

Hình 1.4 Công thức cấu tạo thuốc Nizatidine 6

Hình 1.5 Công thức cấu tạo thuốc Ritonavir 6

Hình 1.6 Công thức cấu tạo thuốc Meloxicam 6

Hình 1.7 Công thức cấu tạo thuốc Dasatinib 7

Hình 1.8 Công thức cấu tạo thuốc Abafungin 7

Hình 1.9 Công thức cấu tạo của các thuốc Epothilones 7

Hình 1.10 Cấu trúc hai hợp chất 1,3-thiazole của tác giả Marjan Salehi có hoạt tính mạnh với tế ào ung thư 8

Hình 1.11 Hai hợp chất thiazol 2 - (2-hydrazinyl) 9

Hình 1.12 Hai hợp chất 1,3-thiazole cho hoạt tính sinh học cao với T cruzi 9

Hình 1.13 Ba hợp chất thiazole có hoạt tính kháng oxy hóa 9

Hình 1.14 Vật liệu đơn tinh thể 4-ethoxy-1,3-thiazole 10

Hình 1.15 Hai hợp chất có hoạt tính kháng khuẩn với nồng độ MIC ≤ 5 µg/ml 10

Hình 1.16 N m hợp chất có hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm tốt 11

Hình 1.17 Các dẫn xuất benzo-1,3-thiazole thế vị trí 6 trên vòng thơm 11

Hình 1.18 Các hợp chất có ức chế hiệu quả histon deacetylase 12

Hình 1.19 Phản ứng tổng hợp azoles sử dụng xúc tác Fe3O(BDC)3 12

Hình 1.20 Cấu trúc của carbazole (9H-carbazole) 12

Hình 1.21 Dẫn xuất pyridine có hoạt tính sinh học tốt 13

Hình 1.22 Vật liệu carbazole/quinoxaline 14

Hình 1.23 Hai hợp chất kháng nấm C cucumerinum 14

Hình 1.24 Hợp chất HMP-12 của Nguyễn Hồng Minh 15

Hình 1.25 Sinh tổng hợp dẫn xuất 1,3-thiazole mang nhóm thế ở vị trí 2,4 15

Hình 1.26 Tổng hợp các dẫn xuất 1,3-thiazole ngay qua phản ứng Hantzsch 16

Hình 1.27 Tổng hợp các dẫn xuất 1,3-thiazole ngay qua phản ứng Robinson 16

Hình 1.28 Tổng hợp các dẫn xuất 1,3-thiazole ngay qua phản ứng Cook-Heilbron 16 Hình 1.29 Tổng hợp các dẫn xuất 1,3-thiazole ngay qua phản ứng P W Sheldrake 16

Hình 1.30 Tổng hợp các dẫn xuất 1,3-thiazole ngay qua phản ứng Rama Rao 17

Hình 1.31 Tổng hợp các dẫn xuất 1,3-thiazole ngay qua phản ứng Castagnolo trong điều kiện vi sóng 17

Hình 1.32 Tổng hợp các dẫn xuất 1,3-thiazole ngay qua phản ứng Sanz-Carvera 17

Hình 1.33 Tổng hợp các dẫn xuất 1,3-thiazole mang nhóm thế ở vị trí 4,5 18

xiii

Hình 1.34 Tổng hợp các dẫn xuất 1,3-thiazole với xúc tác enzyme 18

Hình 1.35 Tổng hợp các dẫn xuất 1,3-thiazole mang nhóm thế ở vị trí 2,4 18

Hình 1.36 Các dị vòng 1,3-thiazole mang nhóm thế vị trí 2,4 19

Hình 1.37 Các sản phẩm trung gian và sản phẩm chính (5a-e) 20

Hình 2.1 Quy trình tổng hợp sản phẩm (5a-e) và các hợp chất trung gian (1-4) 21

Hình 2.2 Sơ đồ quy trình thực nghiệm tổng hợp dẫn xuất 1,3-thiazole (5a-e) và các hợp chất trung gian (1-4) 22

Hình 2.3 Phương trình phản ứng tổng hợp hợp chất trung gian (1) 23

Hình 2.4 Lắp đặt thiết bị phản ứng tổng hợp HCTG (1) 24

Hình 2.5 Sơ đồ quy trình tổng hợp hợp chất trung gian (1) 25

Hình 2.6 Đèn UV Philip sử dụng để kiểm tra bảng mỏng 26

Hình 2.7 Bình và bảng mỏng thực hiện sắc ký bảng mỏng 26

Hình 2.8 Sắc ký bảng mỏng của HCTG (1) sau 20 giờ phản ứng 26

Hình 2.9 Sản phẩm (1) trước (a) và sau (b) khi rửa bằng MeOH 27

Hình 2.10 Hợp chất trung gian (1) sau khi tổng hợp và xử lý 27

Hình 2.11 Phương trình phản ứng tổng hợp hợp chất trung gian (2) 28

Hình 2.12 Sơ đồ lắp đặt thiết bị phản ứng tổng hợp HCTG (2) 29

Hình 2.13 Sơ đồ quy trình tổng hợp hợp chất trung gian (2) 30

Hình 2.14 Sắc ký bảng mỏng của phản ứng sau 48 và 72 giờ phản ứng 31

Hình 2.15 Sắc ký bảng mỏng của hợp chất (2) rắn sau kết tinh và rửa trong dung môi n-hexan 32

Hình 2.16 Hợp chất trung gian (2) xử lý bằng sắc ký cột 32

Hình 2.17 Sắc ký bảng mỏng của sắc ký cột hợp chất trung gian (2) 33

Hình 2.18 Hợp chất trung gian (2) sau khi sắc ký cột 33

Hình 2.19 Phương trình phản ứng tổng hợp hợp chất trung gian (3) 33

Hình 2.20 Sơ đồ lắp đặt thiết bị phản ứng tổng hợp HCTG (3) 35

Hình 2.21 Sơ đồ quy trình tổng hợp hợp chất trung gian (3) 35

Hình 2.22 Sắc ký bảng mỏng (3) sau 1, 2, 4 và 6 giờ phản ứng 36

Hình 2.23 Sắc ký cột làm sạch hợp chất trung gian (3) 36

Hình 2.24 Sắc ký bảng mỏng khi xử lý bằng sắc ký cột: đầu cột (a)-cuối cột (b) 37

Hình 2.25 Hợp chất trung gian (3) sau khi xử lý sắc ký cột 37

Hình 2.26 Phương trình phản ứng tổng hợp hợp chất trung gian (4) 37

Hình 2.27 Sơ đồ lắp đặt thiết bị phản ứng tổng hợp HCTG (4) 39

Hình 2.28 Sơ đồ quy trình tổng hợp hợp chất trung gian (4) 39

Hình 2.29 Sắc ký bảng mỏng của HCTG (4) sau 3.5 và 6 giờ phản ứng 40

Hình 2.30 Sắc ký bảng mỏng của HCTG (4) sau khi lọc và rửa bằng EtOH 40

Hình 2.31 HCTG (4) sau khi tổng hợp và làm sạch 41

Hình 2.32 Phương trình phản ứng điều chế sản phẩm (5a) 41

Hình 2.33 Sơ đồ lắp đặt thiết bị phản ứng tổng hợp sản phẩm (5a) 42

xiv

Hình 2.34 Sơ đồ quy trình tổng hợp sản phẩm (5a) 43

Hình 2.35 Sắc ký bảng mỏng của hợp chất (5a) sau 4h và 9h phản ứng 43

Hình 2.36 Sắc ký bảng mỏng của hợp chất (5a) sau khi lọc và rửa bằng EtOH 44

Hình 2.37 Chất rắn (5a) sau khi tổng hợp và làm sạch 44

Hình 2.38 Phương trình phản ứng điều chế sản phẩm (5b) 44

Hình 2.39 Lắp đặt thiết bị phản ứng tổng hợp sản phẩm (5b) 46

Hình 2.40 Sơ đồ quy trình tổng hợp sản phẩm (5b) 46

Hình 2.41 Sắc ký bảng mỏng của hợp chất (5b) sau 4 và 7.5 giờ phản ứng 47

Hình 2.42 Sắc ký bảng mỏng hợp chất (5b) sau khi lọc và rửa bằng EtOH 47

Hình 2.43 Chất rắn (5b) sau khi tổng hợp và làm sạch 48

Hình 2.44 Phương trình phản ứng điều chế sản phẩm (5c) 48

Hình 2.45 Sơ đồ lắp đặt thiết bị phản ứng tổng hợp sản phẩm (5c) 49

Hình 2.46 Sơ đồ quy trình tổng hợp sản phẩm (5c) 50

Hình 2.47 Sắc ký bảng mỏng của hợp chất (5c) sau 5 và 6.5 giờ phản ứng 50

Hình 2.48 Sắc ký bảng mỏng của hợp chất (5c) sau khi lọc và rửa bằng EtOH 51

Hình 2.49 Chất rắn (5c) sau khi tổng hợp và làm sạch 51

Hình 2.50 Phương trình phản ứng điều chế sản phẩm (5d) 52

Hình 2.51 Lắp đặt thiết bị phản ứng tổng hợp (5d) 53

Hình 2.52 Sơ đồ quy trình tổng hợp sản phẩm (5d) 54

Hình 2.53 Sắc ký bảng mỏng của hợp chất (5d) sau 4 và 6 giờ phản ứng 54

Hình 2.54 Sắc ký bảng mỏng của hợp chất (5d) sau khi lọc và rửa qua EtOH 55

Hình 2.55 Chất rắn (5d) sau khi tổng hợp và làm sạch 55

Hình 2.56 Phương trình phản ứng điều chế sản phẩm (5e) 56

Hình 2.57 Lắp đặt thiết bị phản ứng tổng hợp (5e) 57

Hình 2.58 Sơ đồ quy trình tổng hợp sản phẩm (5e) 58

Hình 2.59 Sắc ký bảng mỏng của hợp chất (5e) sau 4.5 và 6 giờ phản ứng 58

Hình 2.60 Sắc ký bảng mỏng hợp chất (5e) sau khi lọc và rửa qua EtOH 59

Hình 2.61 Chất rắn (5e) sau khi tổng hợp và làm sạch 59

Hình 3.1 Công thức cấu tạo của hợp chất (1) 65

Hình 3.2 Công thức cấu tạo của hợp chất (2) 68

Hình 3.3 Công thức cấu tạo của hợp chất (3) 72

Hình 3.4 Công thức cấu tạo của hợp chất (4) 76

Hình 3.5 Công thức cấu tạo của hợp chất (5a) 79

Hình 3.6 Công thức cấu tạo của hợp chất (5b) 84

Hình 3.7 Công thức cấu tạo của hợp chất (5c) 89

Hình 3.8 Công thức cấu tạo của hợp chất (5d) 94

Hình 3.9 Công thức cấu tạo của hợp chất (5e) 98

xv

DANH MỤC BẢNG

Bảng 2.1 Bảng hóa chất sử dụng tổng hợp hợp chất trung gian (1) 23

Bảng 2.2 Bảng tính hóa chất tổng hợp hợp chất trung gian (1) 24

Bảng 2.3 Bảng hóa chất sử dụng tổng hợp hợp chất trung gian (2) 28

Bảng 2.4 Bảng tính hóa chất tổng hợp hợp chất trung gian (2) 29

Bảng 2.5 Bảng hóa chất sử dụng tổng hợp hợp chất trung gian (3) 34

Bảng 2.6 Bảng tính hóa chất tổng hợp hợp chất trung gian (3) 34

Bảng 2.7 Bảng hóa chất sử dụng tổng hợp hợp chất trung gian (4) 38

Bảng 2.8 Bảng tính hóa chất tổng hợp hợp chất trung gian (4) 38

Bảng 2.9 Bảng hóa chất sử dụng tổng hợp sản phẩm (5a) 41

Bảng 2.10 Bảng tính hóa chất tổng hợp sản phẩm (5a) 42

Bảng 2.11 Hóa chất sử dụng tổng hợp sản phẩm (5b) 45

Bảng 2.12 Bảng tính hóa chất tổng hợp sản phẩm (5b) 45

Bảng 2.13 Bảng hóa chất sử dụng tổng hợp sản phẩm (5c) 48

Bảng 2.14 Bảng tính hóa chất tổng hợp sản phẩm (5c) 49

Bảng 2.15 Bảng hóa chất sử dụng tổng hợp sản phẩm (5d) 52

Bảng 2.16 Bảng tính hóa chất tổng hợp sản phẩm (5d) 53

Bảng 2.17 Bảng hóa chất sử dụng tổng hợp sản phẩm (5e) 56

Bảng 2.18 Bảng tính hóa chất tổng hợp sản phẩm (5e) 57

Bảng 2.19 Các phương pháp phân tích hóa lý đã được sử dụng 60

Bảng 2.20 Các chủng vi khuẩn, nấm mốc và nấm men được kiểm nghiệm 62

Bảng 2.21 Thành phần môi trường LB (Luria Bertani Medium) 62

Bảng 2.22 Thành phần môi trường Hansen 63

Bảng 2.23 Thành phần môi trường PGA (potato Glucose Agar) 64

Bảng 3.1 Kết quả phổ FT-IR của hợp chất (1) 66

Bảng 3.2 Phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR của hợp chất (1) 67

Bảng 3.3 Phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C-NMR của hợp chất (1) 68

Bảng 3.4 Kết quả phổ FT-IR của hợp chất (2) 69

Bảng 3.5 Phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR của hợp chất (2) 70

Bảng 3.6 Phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C-NMR của hợp chất (2) 71

Bảng 3.7 Kết quả phổ FT-IR của hợp chất (3) 73

Bảng 3.8 Phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR của hợp chất (3) 74

Bảng 3.9 Phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C-NMR của hợp chất (3) 75

Bảng 3.10 Kết quả phổ FT-IR của hợp chất (4) 77

Bảng 3.11 Phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR của hợp chất (4) 78

Bảng 3.12 Phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C-NMR của hợp chất (4) 79

Bảng 3.13 Kết quả phổ FT-IR của hợp chất (5a) 81

xvi

Bảng 3.14 Phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR của hợp chất (5a) 83

Bảng 3.15 Kết quả phổ FT-IR của hợp chất (5b) 85

Bảng 3.16 Phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR của hợp chất (5b) 87

Bảng 3.17 Phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C-NMR của hợp chất (5b) 88

Bảng 3.18 Kết quả phổ FT-IR của hợp chất (5c) 90

Bảng 3.19 Phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR của hợp chất (5c) 92

Bảng 3.20 Phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C-NMR của hợp chất (5c) 93

Bảng 3.21 Kết quả phổ FT-IR của hợp chất (5d) 95

Bảng 3.22 Phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR của hợp chất (5d) 96

Bảng 3.23 Phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C-NMR của hợp chất (5d) 97

Bảng 3.24 Kết quả phổ FT-IR của hợp chất (5e) 99

Bảng 3.25 Phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR của hợp chất (5e) 101

Bảng 3.26 Phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C-NMR của hợp chất (5e) 102

Bảng 3.27 Kết quả kháng ung thư vú của hợp chất (4) và (5a-e) 103

CML Chronic myeloid leukemia Ung thư ạch cầu mãn tính

DEPT Distortionless Enhancement by

Polarrization Transfer DMSO Dimethyl sulfoxide

HDAC Histon deacetylase

HIV/ AIDS Human Immuno deficiency Virus/

Acquired Immuno Deficiency Syndrome

Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải ở người

IC50 Inhibitory Concentration 50% Nồng độ ức chế 50%

OLED Organic light-emitting diode

PhOLED Phosphorescent organic light-emitting

diode

TBAHS Tetrabutyl ammonium hydrogen sulfate

TLC Thin-layer chromatography Sắc ký lớp mỏng

µM Micromolar

1

MỞ ĐẦU

1 Đặt vấn đề

Trong những thập kỷ gần đây, cùng với sự phát triển của kinh tế, xã hội, khoa học

kỹ thuật, sức khỏe con người dần được cải thiện Tuy nhiên vẫn còn đó những c n ệnh nan y khiến con người luôn lo sợ khi nhắc đến như HIV/AIDS, ung thư

Từ khi phát hiện vào n m 1981, nhiễm HIV/AIDS ở người được Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) xem như là đại dịch Đến nay, đã có hơn 70 triệu người ị nhiễm HIV

và khoảng 35 triệu người đã chết do HIV/AIDS Trong n m 2016, thế giới có 1 triệu người chết vì các nguyên nhân liên quan đến HIV/AIDS Đến cuối n m 2016,

có 36,7 triệu người sống chung với HIV/AIDS và 1,8 triệu người mới mắc ệnh [1]

Ở Việt Nam c n ệnh HIV/AIDS phát hiện vào n m 1990, đến nay đã có khoảng 250,000 người nhiễm ệnh, trong số đó có khoảng 92,000 (tương đương 36%)

người chết vì HIV/AIDS [2]

Nếu như thập niên 80-90, HIV/AIDS là vấn đề nhức nhối, thì những n m gần đây ung thư là vấn đề được quan tâm nhất Trên thế giới, ung thư là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu, chiếm 8,8 triệu người (15.7%) vào n m 2015 Những ung thư gây tử vong phổ iến là ung thư phổi với 1,69 triệu người chết (19.20%), ung thư gan với

788 000 (8.95%) ca tử vong, u ruột kết với 774 000 (8.80%) ca tử vong, dạ dày với

754 000 (8.57%) ca tử vong, ung thư vú với 571 000 (6.49%) ca tử vong và các

nhóm ung thư khác [3] Ngày 08/11/2017 tại Hội nghị “Tiếp cận ngoại khoa tại các

nước nhiệt đới và cập nhật về ung thư” diễn ra ở Hải Phòng, Việt Nam ước tính có khoảng từ 170.000-180.000 ệnh nhân ung thư mới và 80.000-90.000 người chết vì

c n ệnh này [4]

Nhằm hạn chế sự ảnh hưởng của những c n ệnh HIV/AIDS và ung thư gây ra đối với kinh tế, xã hội, nhiều nghiên cứu về hóa dược ra đời, trong đó hợp chất có nhân

dị vòng 1,3-thiazole có chứa dị tố nitơ và lưu huỳnh Thiazole nhóm hợp chất dị

vòng được quan tâm nhiều do có các hoạt tính sinh học quan trọng [5-6] Dị vòng

Mặt khác, các dẫn xuất của car azole dị vòng chứa nitơ thường được tìm thấy trong rất nhiều các hợp chất hoạt tính sinh học như kháng sốt rét, kháng lao, điều trị nhiễm HIV, kháng viêm, kháng dị ứng, và kháng khối u, kháng lại rối loạn thần

kinh [14-19]

Với những hoạt tính sinh học đa dạng của nhóm dị vòng thiazole và mong muốn phát triển thuốc mới 1,3-thiazole dựa trên nguyên liệu đầu carbazole Chúng tôi tiến hành tổng hợp một số dẫn xuất dị vòng 1,3-thiazole có mang nhóm thế vị trí 2-4, từ car azole và tiến hành khảo sát một số hoạt tính sinh học

2 Mục tiêu đề tài

Mục tiêu cơ ản của đề tài là tổng hợp, xác định cấu trúc ằng các phương pháp phân tích hóa lý hiện đại và thử nghiệm hoạt tính sinh học trong phòng thí nghiệm (in-vitro) của 5 dẫn xuất dị vòng 1,3-thiazole mang nhóm thế ở vị trí 2,4 từ nguyên liệu

an đầu là car azole Trên cơ sở các thí nghiệm sinh học tìm kiếm các hợp chất có hoạt tính khánh ung thư cao để phát triển thuốc cho ngành dược phẩm Đây là l nh vực luôn luôn mới mẻ và thú vị, thu hút nhiều nhà khoa học không chỉ ở Việt Nam

mà trên thế giới tìm tòi và khám phá các thuốc mới để điều trị c n ệnh ung thư

3 Đối tượng và phạm vi nghiên cứu

3.1 Đối tượng nghiên cứu

1,3-thiazole mang nhóm thế ở vị trí 2 và 4 dựa trên nguyên liệu đầu carbazole

3.2 Phạm vi nghiên cứu

Nghiên cứu và tổng hợp 5 hợp chất dị vòng 1,3-thiazole (5a-e) và khảo sát một số

hoạt tính sinh học các hợp chất đích vừa tổng hợp được

- Ethyl hóa carbazole (N-alkyl hóa)

- Carbonyl hóa ethylcarbazole (Carbonyl hóa dị vòng thơm)

- Brom hóa ethyl carbazole carbonyl

- Cộng với thiosemicarbazide của romo ethyl carbazole carbonyl hình thành thiosemicarbazone

- Bromoethyl thiosemicarbazone thực hiện phản ứng đóng vòng lần lượt với 5 dẫn xuất tuần tự của 2-bromoketone, hình thành 5 dẫn xuất 1,3-thiazole mới mang nhóm thế ở vị trí 2,4

5 Ý nghĩa thực tiễn của đề tài

Theo những kết quả nghiên cứu trước đây, 1,3-thiazole được sử dụng thường xuyên trong thiết kế cấu trúc và được sử dụng như cấu trúc trung tâm (cấu trúc nền) cho tổng hợp các dẫn xuất Do đó, nhân thiazole đã được nhiều nhà nghiên cứu sử dụng nhiều trong thiết kế cấu trúc để tiến hành tổng hợp hữu cơ

Vì tầm quan trọng của các ứng dụng trong dược phẩm của các dẫn xuất 1,3-thiazole

và sự đa dạng trong hoạt tính sinh học, chúng tôi đã tiến hành chọn lựa đề tài

„„Tổng hợp và xác định hoạt tính sinh học của các dẫn xuất carbazole mới dựa trên dị vòng 1,3-thiazole‟‟

4

TỔNG QUAN CHƯƠNG 1

1.1 Dị vòng 1,3-thiazole

1.1.1 Lịch sử 1,3-thiazole

N m 1879, Hofman phát minh và được công ố hợp chất thiazole trên

benzothiazoles [20] Đến n m 1887, các nghiên cứu có tính hệ thống trên thiazole

và các dẫn xuất của nó đã được ắt đầu từ nhóm tác giả Hantzsch [21] Tầm quan

trọng của hệ thống vòng thiazole đã được phát triển thập niên 1930, khi Williams và

Cline tìm thấy thiamin (vitamin B1) chứa một nhân dị vòng thiazol [22] Thiazole

nói chung hay 1,3-thiazole nói riêng là một hợp chất hữu cơ dị vòng n m có chứa a nguyên tử car on, một nguyên tử lưu huỳnh, và một nguyên tử nitơ (Hình 1.1)

Hình 1.1 Cấu trúc của dị vòng 1,3-thiazole

Hình 1.2 Vitamin B1, thiamin

1.1.2 Đặc điểm chung 1,3-thiazole

Thiazole là chất lỏng, dễ cháy, màu vàng, mùi giống pyridine, có công thức phân tử

là C3H3NS Thiazole ít hòa tan trong nước, tan trong rượu và ete, ít hòa tan trong các dung môi hữu cơ Thiazole là một trong nhóm các dị vòng azole ao gồm imidazoles và oxazoles

Cấu trúc 1,3-thiazole có tính cộng hưởng

5

Hình 1.3 Cấu trúc cộng hưởng của 1,3-thiazole

1.1.3 Hoạt tính sinh học của 1,3-thiazole

Trong nhiều n m qua, các dẫn xuất của thiazol có nhiều hoạt tính sinh học như các hoạt tính kháng cao huyết áp, kháng viêm, chống loạn thần, kháng khuẩn, HIV, dị ứng, giảm đau, thụ thể fi rinogen với thuốc chống huyết khối hoạt động, như hoạt tính của chất ức chế DNA gyrase B, hoạt tính kháng ung thư

Thiazoles được tìm thấy nhiều trong sản phẩm tự nhiên và tổng hợp với một loạt các hoạt tính dược phẩm Trong các sản phẩm tự nhiên, thiazol là một tiểu đơn vị trong một số lượng lớn các hợp chất trên cạn và dưới iển, với các hoạt tính sinh học khác nhau đại diện cho một l nh vực rất quan trọng trong việc phát hiện thuốc

[23] Thiazoles ngày càng được sử dụng rộng rãi trong các hương liệu và nước hoa [24] Ngoàira các hợp chất thiazoles còn có nhiều ứng dụng trong nông nghiệp như

là thành phần của thuốc diệt côn trùng [25]. Chúng còn có các tính chất điện tử và

quang học [26]

Nocathiacins được chỉ định là một nhóm thuốc kháng sinh thiazolyl thiopeptide

mới, được phân lập từ dịch nuôi Nocardia sp.(ATCC-202099) [27-28] Chúng có

hoạt động ức chế mạnh trong ống nghiệm chống lại một loạt các vi khuẩn gram

dương như Staphylococcus aureus, Enterococcus faecium kháng đa thuốc và kháng

penicillin Streptococcus pneumoniae

Vòng 1,3-thiazole cũng tìm thấy các ứng dụng trong các l nh vực khác, chẳng hạn

như polyme [29], tinh thể lỏng [30], enzyme quang học [31], thuốc nhuộm huỳnh quang [32]

6

1.1.3.1 1,3-thiazole trong dược phẩm

Vòng thiazole có thể đƣợc tìm thấy trong nhiều loại dƣợc phẩm: Nizatidine, Ritonavir, Meloxicam, Dasatinib, Abafungin, Epothilones

Nizatidine [9] là thuốc trị viêm loét dạ dày, tá tràng Đây là loại thuốc kháng chất nhận

màng sinh học có vai trò nhƣ một thuốc giảm đau trong điều trị nha chu [34]

Hình 1.6 Công thức cấu tạo thuốc Meloxicam Dasatini là một loại thuốc kháng ung thƣ đƣợc phát triển ởi Bristol Myers Squi nhƣ một chất ức chế enzyme tyrosine kinase trong họ BCR/A l và Src điều trị ệnh

7

ung thƣ ạch cầu mãn tính (CML) và ệnh ạch cầu lympho lastic cấp tính [35]

Nó hiện đang đƣợc đánh giá để sử dụng trong điều trị u ác tính di c n [36]

Hình 1.7 Công thức cấu tạo thuốc Dasatini Abafungin là hợp chất đầu tiên của nhóm thuốc kháng nấm tổng hợp Một loại thuốc có hiệu quả cao với khả n ng đƣợc cải thiện và ít độc tính hơn A afungin

ng n chặn sự tổng hợp ergosterol, một thành phần quan trọng của màng tế ào nấm

A afungin đƣợc đề xuất chủ yếu để điều trị ệnh nấm móng, nhiễm trùng nấm

móng tay và móng chân dẫn đến đổi màu và gây hoại tử móng [11]

Hình 1.8 Công thức cấu tạo thuốc A afungin Epothilones A, B và các Epothilones khác trong nhóm là một loại thuốc kháng ung thƣ tiềm n ng Chúng ng n ngừa tế ào ung thƣ phân chia ằng cách can thiệp vào

tubulin [13]

Hình 1.9 Công thức cấu tạo của các thuốc Epothilones

8

Do tầm quan trọng của nhân thiazole, nhiều nhà khoa học đã tập trung nghiên cứu

về thiazoles và dẫn xuất thiazoles được thay thế ằng các nhóm thế khác nhau tại các vị trí khác nhau đã được tổng hợp

1.1.3.2 Một số nghiên cứu về 1,3-thiazole

a) Trên thế giới

N m 2013, Marjan Salehi và đồng nghiệp đã tổng hợp một loạt các chất tương tự combretastatin A-4, trong đó các hợp chất cis-olefinic được thế ằng các vòng nguyên tử thiazole ằng phản ứng các dẫn xuất của α-bromo-1,2-(p-substituted)diaryl-1-ethanones và các dẫn xuất dithiocar amat Các hoạt tính gây độc tế ào ung thư của các hợp chất này được thử nghiệm trên a dòng tế ào ung thư HT-29, MCF-7, AGS cũng như tế ào nguyên ào sợi (NIH-3T3) sử dụng phương pháp MTT Ức chế trùng hợp tu ulin đối với một số hợp chất mạnh được đánh giá Những nghiên cứu sinh học này chứng minh rằng hai hợp chất sau là

những hợp chất mạnh nhất trong loạt ài này [37]

Hình 1.10 Cấu trúc hai hợp chất 1,3-thiazole của tác giả Marjan Salehi có hoạt tính

mạnh với tế ào ung thư

N m 2014, P Makam và đồng nghiệp áo cáo một loạt các dẫn xuất thiazol 2 - hydrazinyl) với một loạt dẫn xuất thế tại các vị trí 2-, 4- và 5- và đánh giá tiềm n ng

(2-ức chế của chúng đối với plasmadium falciparum, NF54 ằng in vitro Hai hợp chất

có công thức cấu tạo như sau (Hình 1.11) cho thấy hoạt tính kháng sốt rét đáng kể với giá trị IC50 là 0.725 µM và 0.648 µM tương ứng [38]

9

Hình 1.11 Hai hợp chất thiazol 2 - (2-hydrazinyl)

N m 2016, Paulo André Teixeira de Moraes Gomes và các đồng nghiệp tiến hành tổng hợp các dẫn xuất 1,3-thiazole mới và các thử nghiệm hoạt tính sinh học đối với Trypanosoma cruzi Nhóm tác giả đã tìm ra được 2 dẫn xuất thiazole cho hiệu quả sinh học cao đối với T cruzi tương ứng với giá trị IC50 = 3.8 và 3.4 µM [39].

Hình 1.12 Hai hợp chất 1,3-thiazole cho hoạt tính sinh học cao với T cruziCùng n m 2016, Thiago André R dos Santos và các đồng nghiệp tiến hành tổng hợp

và xác định các hoạt tính chống oxy hoá và điều hòa miễn dịch của thiosemicar azones

và 1,3-thiazoles đối với các tế ào HT-29 và Jurkat Trong thử nghiệm hoạt tính với HT-29 và Jurkat, a hợp chất có hoạt tính tốt nhất lần lượt có giá trị CC50 là 57.83 µM,

21.02 µM, 21.28 µM và 16.23 µM, 2.79 µM, 21.22 µM [40]

Hình 1.13 Ba hợp chất thiazole có hoạt tính kháng oxy hóa

N m 2017, tác giả Stefanie H Habenicht và đồng nghiệp đã tiến hành nghiên cứu chết tạo vật liệu đơn tinh thể có tính huỳnh quang 4-ethoxy-1,3-thiazole tiềm n ng rất lớn để ứng dụng như là một phân tử phát sáng trong các thiết ị quang điện như

OLED [41]

10

Hình 1.14 Vật liệu đơn tinh thể 4-ethoxy-1,3-thiazole

b) Ở Việt Nam

N m 2001, tác giả Trần Thành Đạo cùng các đồng nghiệp đã có nghiên cứu về hợp

chất 1,3-thiazole [42] Tác giả đã tổng hợp được các dẫn xuất 1,3-thiazole mang

nhóm thế ở vị trí 2,5, trong đó có 2 chất có hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm với giá trị ức chế tối thiểu (MIC) lần lượt là 2.5 và 5.0 µg/mL

Hình 1.15 Hai hợp chất có hoạt tính kháng khuẩn với nồng độ MIC ≤ 5 µg/ml

N m 2011, tác giả Trương Phương cùng đồng nghiệp đã tổng hợp và thử hoạt tính kháng nấm, kháng khuẩn của một số dẫn xuất 2-thiazolylimino-5-aryliden-4-thiazolidinon Các dẫn xuất tổng hợp có hoạt tính trên vi khuẩn Gram (+), đặc iệt

trên S Aureus Có MIC lần lượt của các hợp chất a), c), d), e), j) theo thứ tự là 16.0,

2.0, 1.0, 128.0 và 4.0 µg/ml [43]

11

Hình 1.16 N m hợp chất có hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm tốt

Cùng n m 2011, tác giả Nguyễn Đình Thành đã tiến hành tổng hợp một số dẫn xuất benzo-1,3-thiazole từ tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl isothiocyanate và 2-amino-(6-substituted)benzo-1,3-thiazoles, có áp dụng kỹ thuật microwave, sản

phẩm hiệu suất cao [44]

Hình 1.17 Các dẫn xuất enzo-1,3-thiazole thế vị trí 6 trên vòng thơm

N m 2013, tác giả Đào Thị Kim Anh đã tổng hợp và thử hoạt tính sinh học của một

số dẫn chất acid hydroxamic ức chế enzym histon deacetylase (HDAC) Các hợp chất 1(a-d), 2(a-h) có hoạt tính ức chế HDAC ở nồng độ 10 µg/mL, với hoạt tính mạnh hơn các hợp chất 2(a-c), 2(f-h) và còn có tác dụng ức chế đối với HDAC ở

nồng độ thấp hơn 10 µg/mL [45]

12

Hình 1.18 Các hợp chất có ức chế hiệu quả histon deacetylase

N m 2017, Phan Thanh Sơn Nam và các đồng nghiệp đã tiến hành phản ứng Aryl hóa, sử dụng xúc tác Fe3O(BDC)3, tổng hợp benzoazoles với aldehydes [46]

N m 1908, car azole lần đầu tiên được tổng hợp ởi tác giả W Borsche [47] Đến

n m 1954, nhóm tác giả Ward C Sumpter và các đồng nghiệp đã trình ày một cách triệt để và toàn diện về các phương pháp tổng hợp, tính chất và phản ứng hóa

học của dị vòng carbazole [48]

13

1.2.2 Đặc điểm và hoạt tính sinh học của carbazole

Carbazole có danh pháp theo IUPAC là 9H-carbazole (C12H9N) Khối lượng phân tử: 167.21 g/mol, là tinh thể, phiến hoặc ột màu nâu nhạt

Các dẫn xuất car azole có hoạt tính đáng kể ức chế Kinase và thuốc ức chế Kinase

(Chk1) [49], Peroxisome t ng hoạt tính kích hoạt các thụ thể (PPAR α, β và γ) [50] Các hoạt tính sinh học quan trọng của car azole là kháng oxy hóa [51], kháng phân bào [52], kháng khuẩn [53], kháng ung thư [54-55], kháng lại rối loạn thần kinh và kháng co giật [56]

Ngoài ra car azole được nghiên cứu như một polymer [57], trong vật liệu quang điện [58] Do các ứng dụng sinh học, công nghiệp, trong tổng hợp và gần đây việc

sử dụng thiết ị vi sóng trong tổng hợp hữu cơ cải thiện hiệu suất phản ứng và phản ứng dễ dàng, tiết kiệm thời gian, n ng lượng và dung môi do đó giảm thiểu ô nhiễm

cho phản ứng [59]

1.2.3 Một số nghiên cứu về carbazole

1.2.3.1 Trên thế giới

N m 2017, Song Yang và đồng nghiệp đã tổng hợp và khảo sát hoạt tính sinh học

của các dẫn xuất pyridine-carbazole [60] Hợp chất (Hình 1.21) thể hiện hoạt tính

sinh học đối với 3 nhóm vi khuẩn Xanthomonas oryzae pv oryzae, Ralstonia

solanacearum, and Xanthomonas axonopodis pv Citri lần lượt có EC50 là 0.4, 0.3

và 0.3 mg/L

Hình 1.21 Dẫn xuất pyridine có hoạt tính sinh học tốt

N m 2017, Hu Mingming và đồng nghiệp đã nghiên cứu tổng hợp vật liệu carbazole/quinoxaline là vật liệu lưu trữ lưỡng cực dựa trên cho hiệu quả ánh sáng

rằng p-PQPC là một vật liệu lưu trữ hứa hẹn cho PhOLED màu đỏ [61]

Hình 1.22 Vật liệu car azole/quinoxaline

1.2.3.2 Ở Việt Nam

N m 2008, tác giả Nguyễn Mạnh Cường và đồng nghiệp tiến hành tổng hợp một số

dẫn xuất car azole và thử nghiệm hoạt tính kháng nấm Cladosporium cucumerinum

Kết quả cho thấy hai hợp chất (1) và (2) có hoạt tính ức chế ở 12.5µg [62]

Hình 1.23 Hai hợp chất kháng nấm C cucumerinum

N m 2011, tác giả Nguyễn Hồng Minh và đồng nghiệp đã tiến hành tổng hợp phức Ruthenium mới với các ligand là dẫn xuất của car azole được ứng dụng trong thuốc nhuộm, kết quả cho thấy pin mặt trời chứa nano tinh thể ZnO có sử dụng HMP-12

cho hiệu quả chuyển đổi tốt (4.46%) [63]

15

Hình 1.24 Hợp chất HMP-12 của Nguyễn Hồng Minh

1.3 Các phương pháp tổng hợp các dẫn xuất 1,3-thiazole

1.3.1 Sinh tổng hợp

N m 1999, Ranabir Sinha Roy và đồng nghiệp công ố sự sinh tổng hợp của thiazole liên quan đến sự khử của cysteine là tác chất được đóng vòng ằng enzyme

tạo thành 1,3-thiazoline (c) và tiếp theo là sự oxy hóa để hình thành thiazole [64]

Hình 1.25 Sinh tổng hợp dẫn xuất 1,3-thiazole mang nhóm thế ở vị trí 2,4

1.3.2 Tổng hợp hóa học

1.3.2.1 Phản ứng Hantzsch:

N m 1889, tổng hợp dẫn xuất thiazole của tác giả Hantzsch là phương pháp tổng

quát quan trọng [65], ngay qua phản ứng giữa dẫn xuất α-halo carbonyl với thiourea

hoặc thiamide

16

Hình 1.26 Tổng hợp các dẫn xuất 1,3-thiazole ngay qua phản ứng Hantzsch

1.3.2.2 Phản ứng Robinson

N m 1909, Ro inson công ố phản ứng giữa 2-acylamino-ketone với phosphorus

pentansulfide tạo thành dẫn xuất 1,3-thiazole mang nhóm thế vị trí 2,5 thiazole [66]

Hình 1.27 Tổng hợp các dẫn xuất 1,3-thiazole ngay qua phản ứng Robinson

N m 2006, Peter W Sheldrake đã tổng hợp 5-arylthiazoles ằng phản ứng

giữa N,N-diformyl-aminomethyl aryl ketones với phosphorus pentasulfide và

triethylamine, trong dung môi chloroform [68]

Hình 1.29 Tổng hợp các dẫn xuất 1,3-thiazole ngay qua phản ứng P W Sheldrake

1.3.2.5 Phản ứng K Rama Rao

N m 2007, K Rama Rao tổng hợp 2-Amino-4-alkyl- và car-boxylates ngay qua phản ứng α-halogen hóa của β-keto esters với N-

dưới ức xạ vi sóng trong một vài phút có hiệu suất cao [70]

Hình 1.31 Tổng hợp các dẫn xuất 1,3-thiazole ngay qua phản ứng Castagnolo trong

điều kiện vi sóng

1.3.2.7 Phản ứng Juan F Sanz-Cervera

Cùng n m 2009, nhóm tác giả Sanz-Carvera đã tổng hợp các dẫn xuất 1,3-thiazoles

ngay qua phản ứng của α-amido-β-ketoesters với tác chất Lawesson‟s [71]

Hình 1.32 Tổng hợp các dẫn xuất 1,3-thiazole ngay qua phản ứng Sanz-Carvera

dụng của các enzyme trong tổng hợp hữu cơ [73]

Hình 1.34 Tổng hợp các dẫn xuất 1,3-thiazole với xúc tác enzyme

N m 2013, N O Mahmoodi và đồng nghiệp đã tổng hợp các dẫn xuất

2-(thiazol-2-yl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-one ngay qua phản ứng của ketoacid, thiosemicarbazide và phenacyl bromide sử dụng xúc tác KSF trong dung môi EtOH,

có khuấy và hồi lưu [74]

Hình 1.35 Tổng hợp các dẫn xuất 1,3-thiazole mang nhóm thế ở vị trí 2,4

19

1.3.2.11 Phản ứng tổng hợp 1,3-thiazole của nhóm tác giả Minh Ân

N m 2014, tác giả Minh Ân và các đồng nghiệp ngay qua phản ứng Hantzsh đã tổng hợp đƣợc một số dẫn xuất của car azole và phenothiazine dựa trên dị vòng

1,3-thiazole mang nhóm thế ở vị trí 2, 4 và thử nghiệm hoạt tính sinh học [75-78]