(TIỂU LUẬN) báo cáo bài tập lớn SINH học tế bào đề tài ỨNG DỤNG tế bào gốc vào điều TRỊ BỆNH PARKINSON

Một trong những thành tựu nghiên cứu lớn và có tiềm năng mạnh về mặt y tế là ở nghiên cứu về tế bào gốc – cụ thể hơn, là nghiên cứu về cách sử dụng tế bào gốc trong việc hỗ trợ điều trị

ĐẠI HỌC QUỐC GIA THÀNH PHỐ HỒ CHI MINH

TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA

-o0o -BÁO CÁO BÀI TẬP LỚN SINH HỌC TẾ BÀO

ĐỀ TÀI: ỨNG DỤNG TẾ BÀO GỐC VÀO ĐIỀU TRỊ

BỆNH PARKINSON

GVHD: Lê Thị Thủy Tiên

Lời nói đầu

Nền khoa học hiện đại đã và vẫn đang có những bước tiến vượt bậc hơn, tiến dần hơn đến cuộc cách mạng công nghiệp lần thứ IV Trong thế kỷ XXI này, phát triển lớn mạnh và bùng nổ bậc nhất chính là ở lĩnh vực Sinh học – môn khoa học của sự sống Các nghiên cứu mới, những thành tựu đạt được mang ý nghĩa lớn trong cả về kinh tế, y tế, của ngành sinh học đã là minh chứng rõ ràng cho thấy cả về tiềm năng to lớn và mức ảnh hưởng của nó Vậy nên, nghiên cứu về lĩnh vực sinh học

và tìm ra các ứng dụng mới cho nó là một vấn đề nóng bỏng và hấp dẫn rất nhiều nhóm nghiên cứu toàn cầu Một trong những thành tựu nghiên cứu lớn và có tiềm năng mạnh về mặt y tế là ở nghiên cứu về tế bào gốc – cụ thể hơn, là nghiên cứu về cách sử dụng tế bào gốc trong việc hỗ trợ điều trị đối với những căn bệnh mang tính nan y hoặc không có phương pháp điều trị hiệu quả có liên quan đến chức năng của tế bào trong cơ thể

Hôm nay, để hỗ trợ và có thêm một góc nhìn rõ hơn về tế bào gốc cũng như ứng dụng của nó trong việc hỗ trợ cũng như điều trị đối với các bệnh, nhóm đã tiến hành chọn chủ đề nghiên cứu về các phương hướng tiếp cận và nghiên cứu về

sử dụng tế bào gốc trong việc hỗ trợ điều trị bệnh Parkinson

Bài làm được tham khảo từ sách và có thêm cả phần dịch lại từ các báo cáo khoa học nước ngoài nên có thể sẽ có nhiều sai sót trong quá trình chuẩn bị nội dung và

cả trình bày Rất mong nhận được sự đóng góp ý kiến của các thầy, cô và những bạn đọc bài

Nhóm xin chân thành cảm ơn!

Nhóm thực hiện

Mục lục

I Tế bào gốc: 4

1 Giới thiệu chung về tế bào gốc: 4

2 Phân loại: 4

3 Các ứng dụng 4

II Bệnh PARKINSON – Những vấn đề người bệnh cần nắm rõ 8

1.Bệnh Parkinson là gì? 8

2 Nguyên nhân gây ra bệnh? 8

3 Biểu hiện của bệnh như thế nào? 8

4 Điều trị như thế nào? 9

III Kĩ thuật cấy ghép tế bào gốc trong việc điều trị bệnh Parkinson 10

IV Tương lai 13

I Tế bào gốc:

1 Giới thiệu chung về tế bào gốc:

Thuật ngữ “tế bào gốc” chỉ tất cả những tế bào chưa biệt hóa có khả năng phân chia thành bất cứ loại tế bào nào Tế bào gốc sản sinh ra một cặp tế bào con, trong

đó một tế bào sẽ phát triển để biệt hóa, tế bào còn lại phát triển thành tế bào gốc mới thay thế tế bào gốc ban đầu

Thuật ngữ “gốc” chỉ ra rằng những tế bào này là nguồn gốc của các tế bào

chuyên biệt khác Trong cơ thể có rất nhiều tế bào gốc ở các giai đoạn phát triển khác nhau

Ví dụ:

1.Tất cả các tế bào não đều được tạo ra từ một nhóm tế bào thần kinh gốc Mỗi một tế bào thần kinh gốc lại sinh ra một tế bào não và một bản sao của chính nó trong mỗi lần phân chia

2 Những tế bào gốc đầu tiên là những tế bào được sinh ra trong lần phân chia thứ nhất của trứng đã thụ tinh được gọi là tế bào gốc phôi, nhằm phân biệt chúng với các nhóm tế bào hình thành sau ở các mô cụ thể (như tế bào thần kinh gốc) Những tế bào gốc phôi (trong giai đoạn đầu tiên) phát triển thành tất cả các loại mô trong cơ

thể, vì thế chúng được đặt cho cái tên “tế bào toàn năng” có thể tạo ra mọi loại tế

bào

2 Phân loại:

a) Tế bào gốc phôi

b) Tế bào gốc bào thai

c) Tế bào gốc trưởng thành

d) Tế bào gốc dịch màng ối

e) Tế bào gốc "vạn năng cảm ứng"

3 Các ứng dụng

3.1 Ghép tế bào gốc trị liệu

Là dùng tế bào gốc để thay thế, sửa chữa các phần cơ thể bị bệnh và tổn thương bằng các tế bào mới khỏe mạnh Kỹ thuật này còn được gọi là kỹ thuật ghép tế bào trị liệu (cell transplantation therapy) hay kỹ thuật thay thế tế bào trị liệu (cell replacement therapy)

3.1.1 Quy trình ứng dụng tế bào gốc trị liệu bao gồm các khâu sau:

Sản xuất dòng tế bào gốc:

Thu tế bào gốc: từ phôi hoặc từ tổ chức trưởng thành

Nuôi cấy các tế bào gốc này trong labo nhằm nhân lên về mặt số lượng

Với tế bào gốc phôi, cần nuôi cấy nhân tạo trong các điều kiện môi trường

lý hóa thích hợp để định hướng biệt hóa thành các tế bào mong muốn

Ghép tế bào gốc, đưa các tế bào gốc này vào các khu vực tổn thương cần sửa chữa

3.1.2 Ứng dụng tế bào gốc trưởng thành trong điều trị

3.1.3 Ứng dụng tế bào gốc phôi trong điều trị

3.2 Công nghệ mô

Có thể coi công nghệ mô là

một ứng dụng của tế bào gốc

trị liệu Các tiến bộ gần đây

trong nghiên cứu công nghệ

mô và tế bào gốc cho thấy có

thể thiết lập tế bào thành các

cấu trúc không gian ba chiều

dùng để sửa chữa mô tổn

thương Sửa chữa tổ chức

bằng công nghệ mô có thể

được thực hiện bằng cách

nuôi cấy tế bào gốc và sau

đó ghép vào mô tổn thương

Trong công nghệ mô có thể

sử dụng tế bào gốc trưởng

thành để phát triển thành mô

ghép hoặc có thể dùng tế bào gốc phôi tạo ra trong kỹ thuật nhân bản phôi vô tính

để sản xuất ra các mô ghép phù hợp về mặt miễn dịch (sơ đồ B) Một hướng khác

có khả năng tạo ra mô ghép phù hợp với bệnh nhân từ nguồn tế bào gốc phôi là dùng kỹ thuật chỉnh sửa gen mã hóa phân tử hòa hợp tổ chức chính (MHC) (sơ

đồ A)

3.3 Các ứng dụng tế bào gốc phôi không liên quan đến ghép:

Các ứng dụng không liên quan đến ghép chủ yếu được thực hiện trên tế bào gốc phôi Có thể kể đến một số ứng dụng sau:

Nghiên cứu những sự kiện sớm xảy ra trong quá trình phát triển phôi thai người như các nguyên nhân có thể gây sinh ra trẻ dị tật bẩm sinh và các bất thường nhau thai dẫn đến sảy thai

Khám phá ảnh hưởng của các bất thường chrosome trong giai đoạn sớm của quá trình phát triển Ảnh hưởng này có thể là sự hình thành sớm các khối u ở trẻ em mà qua nghiên cứu người ta thấy rằng các tế bào khối u này chủ yếu có nguồn gốc từ phôi

Thử nghiệm các thuốc điều trị Hiện nay trước khi thử một thuốc mới trên người tình nguyện, thuốc đó phải được qua thử nghiệm tiền lâm sàng

Nghiên cứu các phương pháp mới về công nghệ gen (genetic engineering) Hiện tại việc chỉnh sửa gen cho các tế bào gốc phôi chuột trên in vitro có thể được thực hiện một cách dễ dàng nhờ các kỹ thuật như kỹ thuật tái tổ hợp gen Đây là một phương pháp thay thế hoặc thêm các đoạn gen, bằng cách này các phân tử DNA mong muốn được đưa vào bộ gen và sau đó đặc tính được biểu hiện Dùng phương pháp này có thể đưa vào dòng tế bào gốc phôi các gen định hướng tế bào gốc phôi biệt hóa thành các tế bào đặc thù hoặc các gen giúp cho tế bào bộc lộ các sản phẩm protein mong muốn Về cơ bản, nếu các kỹ thuật đó có thể phát triển với các tế bào gốc phôi người, nó có lẽ là cuộc cách mạng trong công nghệ gen và tế bào gốc trị liệu

3.4 Tế bào gốc tạo máu

Tế bào gốc tạo máu được xếp vào loại tế bào gốc trưởng thành Đây là các tế bào được tách ra từ máu hoặc tủy xương, chúng có khả năng tự tái tạo (self renew), có thể biệt hóa thành các tế bào đặc thù, có thể di chuyển từ tủy xương vào máu, và có thể trải qua quá trình apoptosis để loại bỏ đi các tế bào không cần thiết

Các nghiên cứu cơ bản về tế bào gốc tạo máu nở rộ vào những năm 1960 Trong thời gian này các nghiên cứu thực nghiệm cho thấy có hai loại tế bào gốc tạo

máu Hai loại này về thực chất chính là hai giai đoạn biệt hóa khác nhau của tế bào gốc tạo máu:

Các tế bào gốc tạo máu dài hạn (long-term hematopoietic stem cells): đây là các tế bào gốc tạo máu ít biệt hóa hơn, nói cách khác là “non” hơn, có khả năng tự tái tạo

và tính đa năng cao

Các tế bào định hướng/tiền thân ngắn hạn (short-term progenitor or precursor cell): đây là các tế bào tạo máu đã khá trưởng thành, không mang CD34, là tiền thân của các tế bào đã biệt hóa đầy đủ của cùng một loại dòng tế bào máu, ví dụ tế bào định hướng dòng hồng cầu, tế bào định hướng dòng lympho, mẫu tiểu cầu… Các tế bào định hướng/tiền thân

ngắn hạn cũng có khả năng tăng sinh, biệt hóa thành các tế bào máu nhưng so với các tế bào gốc tạo máu dài hạn chúng có giới hạn về tính đa năng Ví dụ

một tế bào tiền thân hồng cầu có lẽ chỉ có thể tạo thành một tế bào hồng cầu

3.5 Các nguồn lấy tế bào gốc tạo máu:

Tủy xương: Là nguồn truyền thống để lấy tế bào gốc tạo máu Người hiến tế bào gốc được gây mê, chọc và hút tủy xương ở vùng xương chậu Mật độ tế bào gốc trong tủy xương không nhiều, trung bình trong 100,000 tế bào tủy xương có một

tế bào gốc tạo máu, các tế bào khác là tế bào thân, tế bào gốc thân, tế bào định hướng dòng máu và các tế bào hồng cầu, bạch cầu trưởng thành

Máu ngoại vi: Là một nguồn lấy tế bào gốc tạo máu dùng cho điều trị Với mục đích ghép tế bào gốc tạo máu trên lâm sàng, vì lý do an toàn và sự thuận lợi của kỹ thuật, lấy tế bào gốc tạo máu từ máu ngoại vi thường được thực hiện nhiều hơn lấy

từ tủy xương

Cuống rốn: Từ cuối những năm 1980, đầu những năm 1990 các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra máu cuống rốn và máu nhau thai là những nguồn giầu tế bào gốc tạo máu Đến nay ghép máu cuống rốn đã có ứng dụng rộng rãi trong điều trị bệnh máu ác tính

Các tế bào gốc phôi hoặc tế bào mầm phôi: Trong tương lai, khi ứng dụng của các

tế bào gốc phôi trở nên rộng rãi, đây cũng sẽ là nguồn quan trong để lấy tế bào gốc tạo máu

Hệ thống tạo huyết thai nhi (gan, lách thai): Là một nguồn tế bào gốc tạo máu quan trọng cho nghiên cứu nhưng không phải cho sử dụng lâm sàng

3.6 Các ứng dụng lâm sàng của tế bào gốc tạo máu

3.6.1 Điều trị bệnh lơ-xê-mi và u lympho:

Các tế bào gốc tạo máu (bị ung thư) của bệnh nhân được phá hủy bởi tia xạ và hóa chất và được thay thế bằng ghép tủy xương hoặc bằng ghép tế bào gốc tạo máu lấy từ máu ngoại vi của một người cho phù hợp Người cho phù hợp thường là anh, chị, em của bệnh nhân, những người này được thừa hưởng kháng nguyên hòa hợp

tổ chức tương tự bệnh nhân, do đó có thể giảm thiểu phản ứng thải mô ghép hoặc phản ứng ghép chống chủ

3.6.2 Điều trị các rối loạn máu bẩm sinh bao gồm thiếu máu bất sản,

beta-thalassemia, hội chứng Blackfan-Diamon, thiếu máu hồng cầu liềm…

3.6.3 Dùng tế bào gốc tạo máu cứu nguy cho các trường hợp hóa trị liệu và

xạ trị liệu trong điều trị ung thư.

Biện pháp này còn được gọi là ghép tế bào gốc tự thân Với mục đích này tế bào gốc được huy động từ tủy xương vào máu rồi được thu giữ, bảo quản trong khi bệnh nhân được điều trị hóa chất hoặc tia xạ để tiêu diệt các tế bào ung thư Khi cơ thể bệnh nhân đã thanh lọc hết hóa chất/tia xạ, bệnh nhân được nhận lại tế bào gốc tạo máu của chính mình Với biện pháp điều trị này không có vấn đề bất đồng miễn dịch dẫn đến thải ghép hoặc phản ứng mảnh ghép chống túc chủ Tuy nhiên vấn đề của ghép tế bào gốc tự thân

là đôi khi các tế bào ung thư vô tình được thu gom và truyền trở lại cho bệnh nhân cùng với tế bào gốc Hiện nay có một số kỹ thuật mới phát minh cho phép tránh được điều này bằng cách tách tinh khiết và chỉ bảo quản các tế bào có CD34+,

3.7 Điều trị các bệnh lý ở cơ quan khác (nhồi máu cơ tim, Parkinson…):

Các nghiên cứu mới đây trên mô hình động vật và một số thử nghiệm lâm sàng cho thấy có thể dùng tế bào gốc tạo máu tiêm trực tiếp vào vùng tổn thương tim để tái tạo lại mô cơ tim và mạch máu tổn thương trong nhồi máu cơ tim cũng như có thể tiêm tế bào gốc tạo máu để điều trị bệnh Parkinson Các nghiên cứu theo

hướng này dựa vào khả năng “mềm dẻo” của tế bào gốc tạo máu và gợi mở một tiềm năng ứng dụng mới của tế bào gốc tạo máu

II Bệnh PARKINSON – Những vấn đề người bệnh cần nắm rõ

1.Bệnh Parkinson là gì?

Bệnh Parkinson là một bệnh thần kinh do thoái hóa một nhóm tế bào ở não, bệnh tiến triển từ từ Dấu hiệu thường gặp nhất là run tay, ngoài ra còn có những khó khăn trong vận động như tăng trương lực cơ, co cứng, cử động chậm chạp Bệnh do một bác sĩ người Anh, sống ở London mô tả lần đầu tiên vào năm

1817, ông tên là James Parkinson Từ đó trở đi, người ta gọi bệnh này mang tên của ông

Hiện nay trên thế giới có khoảng 6,3 triệu người mắc bệnh này Bệnh thường bắt đầu ở người trên 60 tuổi, tuy nhiên có khoảng 1/10 số bệnh nhân bị khởi

bệnh trước 50 tuổi và rất hiếm khi có người khởi phát ở 30 tuổi

Bệnh Parkinson gây trở ngại cho sinh hoạt và công việc hằng ngày của người bệnh, nhưng không phải là một bệnh nguy hiểm chết người Bệnh tăng lên từ từ không ngừng, nhưng bằng cách dùng thuốc, đa số bệnh nhân vẫn duy trì được cuộc sống và công việc trong rất nhiều năm

2 Nguyên nhân gây ra bệnh?

Trong bệnh Parkinson, có một chất ở trong não gọi là Dopamin bị thiếu hụt Đây là một chất dẫn truyền tín hiệu thần kinh từ tế bào này sang tế bào khác ở bên trong của não, nó giúp cho tế bào não chỉ huy và kiểm soát được các cử động của bắp thịt ở chân tay và ở mặt Khi bị bệnh Parkinson, nhưng tế bào sản sinh ra chất Dopamin này bị suy thoái và chết dần Điều này xảy ra ở một phần rất nhỏ của não gọi là chất đen (substantia nigra) Khi thiếu chất Dopamin, não không chỉ huy vận động cơ bắp được như bình thường, gây ra các triệu chứng như ở trên

Nguyên nhân tại sao các tế bào não sản sinh ra Dopamin lại bị thoái hóa và chết đi, hiện nay khoa học vẫn chưa lý giải được Người ta nghĩ tới nhiều yếu tố gây bệnh khác nhau như: do lớn tuổi, do di truyền, do các yếu tố môi trường, thậm chí do virus… Tuy nhiên cho tới nay khoa học cũng không giải thích được tại sao chỉ có một số người bị mắc bệnh Parkinson, còn những người khác thì lại không bị

3 Biểu hiện của bệnh như thế nào?

Những triệu chứng cơ bản của bệnh Parkinson là: run, cứng đờ, cử động

chậm chạp và rối loạn thăng bằng

- Run: Là triệu chứng rất hay gặp, run có thể cả ở tay lẫn chân Thường run sẽ rõ hơn khi nghỉ ngơi Ví dụ: Khi bệnh nhân để 2 tay nghỉ trên đùi của mình, và nói sang chuyện khác một lúc thì run các ngón tay sẽ rõ hơn và nhiều hơn Khi bệnh nhân giơ tay cầm nắm một vật gì đó thì run lại giảm đi Vì vậy, người ta nói run

của bệnh Parkinson là run khi nghỉ Nó trái ngược với chứng run vô căn hoặc run

do bệnh tiểu não Tuy vậy vẫn có gần 15% người bệnh Parkinson trong suốt quá trình điệu trị bệnh của mình không bao giờ có biểu hiện run

- Cứng đờ các cơ bắp: Bệnh nhân khó quay cổ, xoay người, đang ngồi trên ghế đứng dậy, trở mình khi nằm trên giường Khó làm những cử động khéo léo của các ngón tay Nét mặt đờ đẫn, ít biểu lộ cảm xúc như người bình thường Dáng người

đi hơi còng xuống

- Chậm vận động: Bệnh nhân rất khó khởi động các cử động của mình, mọi việc đều làm rất chậm chạp ví dụ như: cài, mở khuy áo, xỏ giầy dép, cắt gọt trái cây Chữ viết nhỏ dần và viết chậm

- Rối loạn giữ thăng bằng: Bệnh nhân ngồi vào ghế khó khăn, đứng dậy khỏi ghế khó khăn, xoay trở dễ bị té, khi đi dễ bị té ngã

- Các triệu chứng khác: Giọng nói nhỏ và khó nghe, ít biểu lộ cảm xúc, rối loạn giấc ngủ, trầm cảm và lo âu, đau, mệt mỏi Về sau có khó nuốt và rối loạn trí nhớ

4 Điều trị như thế nào?

Cho tới nay, y học hiện đại cũng chưa có cách nào để phòng ngừa và chữa khỏi hẳn được bệnh Parkinson Tuy nhiên hiện nay thuốc điều trị có thể làm giảm triệu chứng của bệnh rất tốt Các bác sĩ cũng khuyên nên phối hợp dùng thuốc với các biện pháp khác như vật lý trị liệu, tập luyện thể dục, chế độ ăn thích hợp,… Một số bệnh nhân bị Parkinson có thể được điều trị bằng phương pháp phẫu thuật, ví dụ như phương pháp kích thích não sâu – tuy nhiên chỉ áp dụng với những bệnh nhân không còn đáp ứng với thuốc điều trị

Các thuốc điều trị bệnh Parkinson bao gồm một số nhóm chính sau đây:

- Các thuốc chứa Levodopa: Là những thuốc quan trọng nhất trong điều trị bệnh Parkinson, tuy nhiên sau khoảng 3 – 5 năm (người ta gọi là “tuần trăng mật” của thuốc) thì thường bắt đầu có hiện tượng nhờn thuốc

- Thuốc đồng vận Dopamin

- Thuốc ức chế men chuyển Cate-chol-O-methyl COMT

- Thuốc ức chế men oxy hóa monoamine

Bệnh Parkinson biểu hiện ở mỗi người khác nhau vì vậy không có cách

dùng thuốc chung cho các bệnh nhân Việc thăm khám theo định kỳ đều đặn ở bác sĩ chuyên khoa, để điều chỉnh liều lượng từng thuốc, cũng như phối hợp các kiểu thuốc với nhau là rất cần thiết

III Kĩ thuật cấy ghép tế bào gốc trong việc điều trị bệnh Parkinson

Bệnh Parkinson được xác nhận rõ ràng nhất là khi có sự mất đi dần dần của neuron sản xuất dopamine (DA) thể vân, nhưng sự thoái hóa của neuron cũng có xảy ra ở những vùng không tạo DA

Rất nhiều nghiên cứu ở các bệnh nhân Parkinson với việc cấy ghép mô tế bào phôi ở vùng trung não của người (human fetal ventral mesencephalic – hfVM) đã cung cấp các minh chứng cho thấy rằng liệu pháp tế bào có thể sử dụng đối với bệnh Parkinson, trong trường hợp mà các neuron DA đã chết có thể bị thay thế bởi những neuron mới từ việc cấy ghép Việc cấy ghép có thể cung cấp chất kích thích tạo DA và có sự giảm thiểu các triệu chứng bệnh kéo dài được đến 16 năm (kết quả thu được từ việc cấy tế bào ở một số bệnh nhân) Thành công nhất là trường hợp có thể làm ngưng được việc dùng liệu pháp L – DOPA Mặc dù các kết quả rất hứa hẹn, nhưng hiệu suất trên các thử nghiệm khác nhau lại không được ổn định, thêm vào đó, nghiên cứu sâu hơn về hướng tiếp cận này đã bị cản trở do sự xuất hiện của các hiệu ứng xấu, nói cách khác là sự rối loạn vận động cảm ứng sau cấy ghép (GID) ở một nhóm nhỏ bệnh nhân Bên cạnh đó, nguồn tế bào để thực hiện hfVM rất khan hiếm, làm khó khăn lại càng tăng thêm Có thể thấy rõ đây không phải là một phương án khả thi để có thể sử dụng cho việc điều trị Parkinson Thay vào đó,

tế bào gốc có thể cung cấp một nguồn vô hạn các neuron DA được phân loại có chất lượng cao cho việc cấy ghép và vì thế hoàn toàn có thể vượt qua các vấn đề vừa nêu

Dưới đây nhóm xin phép được trình bày về các nhóm tế bào được nghiên cứu hiện tại của liệu pháp sử dụng tế bào gốc đối với điều trị bệnh Parkinson

Tế bào gốc phôi (ESCs)

Đây là các tế bào gốc sinh sản nhanh và giữ nguyên tính đa dạng tiềm năng sau một khoảng thời gian trong ống nghiệm Chúng có thể sinh sản bất cứ loại tế bào nào trong cơ thể kể cả các neuron sản xuất DA, tiềm năng của chúng để trở nên hữu ích trong mục đích y học có vẻ rất hứa hẹn

ESC của neuron tạo DA được lấy từ các động vật gặm nhấm và con người Sau

đó thực hiện chuyển vào vùng thể vân của những con chuột bị mắc Parkinson Các tế bào này đã cho thấy được khả năng sống sót sau khi lấy ra khỏi cơ thể chủ và cấy vào cơ thể mới, đồng thời có thể tạo ra được một vài hiệu quả trong việc khôi phục Tuy vậy, nghiên cứu cho thấy những tế bào sống sót sau khi lấy ra

và chuyển vào cơ thể mới lại không nhiều Một mối lo khác trong việc sử dụng ESC của neuron tạo DA là rủi ro của các tác dụng phụ như là sự hình thành khối u, điều đã được phát hiện khi thử nghiệm trên chuột Việc chọn lọc kĩ càng và lâu hơn

có tiềm năng làm giảm thiểu nguy cơ hình thành khối u