Diagnosticando la esofagitis eosinofílica chisporroteo y siseo de citocinas a la mexicana ARTICLE IN PRESS+Model RGMX 343; No of Pages 4 Revista de Gastroenterología de México 2016;xxx(xx) xxx xxx www[.]
Trang 1Revista de Gastroenterología de México.2016;xxx(xx):xxx -xxx
www.elsevier.es/rgmx
REVISTA DE
DE MEXICO
GASTROENTEROLOGIA ´
´
EDITORIAL
Diagnosing eosinophilic esophagitis: cytokine sizzle
and fizzle - Mexican style
Puedeserunretodistinguirlaesofagitiseosinofílica(EE)de
laenfermedadporreflujogastroesofágico(ERGE)enalgunos
pacientes Tomado ensentido literal,esto puede parecer
sorprendente, considerandolo diferenteque son las
alérgicainmunomediada,mientrasquelaERGEesuna
gástricocausasíntomasy/ocomplicacionesproblemáticos
ElproblemaesquelaERGEylaEEcompartenalgunosdelos
mismossíntomasproblemáticosy/ocomplicaciones,
inclu-yendo disfagia, acidez, dolor torácico y estenosis.Ambos
histológicos,comolainfiltracióneosinofílica,lahiperplasia
decélulasbasalesylosespaciosintercelularesdilatadosen
elepitelioescamosoesofágico1.Inicialmente,nosotroslos
gastroenterólogospensábamospoderdistinguirestas
enfer-medadesatravésdelarespuestadelpacienteaunensayo
con inhibidores dela bomba de protones(IBP) Ya que la
inhibición de la secreción de ácido gástrico era el único
efectoampliamentereconocidodelosIBP,razonamosque
únicamenteuntrastornoácido-pépticocomolaERGEpodría
responder a esos medicamentos Y esta línea de
razona-mientoparecíabuena,hastaquereconocimosunacondición
llamada «eosinofilia esofágica respondedora a IBP»
(EE-rIBP)2.LospacientesconEE-rIBPtieneneosinofiliaesofágica
con síntomas e histología típicos de la EE, no presentan
evidenciadeERGEporendoscopiaopormonitorizaciónde
pH,yaunasímuestranunarespuestaclínica ehistológica
alosIBP3.Estacondiciónnoespococomún,yaque
apro-ximadamenteun30a 50%delospacientescon eosinofilia
esofágicasintomáticarespondenalosIBP4.Estudios
mole-cularesrecientessobrelaexpresióngenéticautilizandoun
microensayodeARNpara59genestipoalérgicodelaEEen
lasbiopsiasesofágicashanmostradopatronesdeexpresión
similares enlospacientes conEE yEE-rIBP,indicandoque
laEE-rIBP esunacondicióndentrodelmismoespectro de
enfermedadquelaEE5
Algunosinvestigadoreshanpropuestounaestrategiade modeladopredictivobasadaen9factores(clínicos, endos-cópicose histopatológicos)quepueden distinguir laEEde
laERGEconaltafiabilidad6.Sinembargo,esprobableque losmédicosencuentrendichomodelodemasiadoengorroso paraelusoregularenlaprácticaclínica.Otros investigado-reshandesarrolladounpuntajedereferenciaendoscópico paralaEE, conocidopor sussiglasen ingléscomoEREFS,
elcualmuestrabuenaconcordanciaintereintraobservador
enelreportedehallazgosendoscópicos7,8.Recientemente, losclínicoshanrecomendadoelEREFSparaestandarizarel reportedeloshallazgosendoscópicosenlaEE9
Enesta edicióndela RevistadeGastroenterologÍadeMÉxico, Soto-Solís et al reportan hallazgos clínicos y endoscópi-cosdelaseriedecasosmexicanamásgrandedepacientes conEE.LospacientesdiagnosticadosconEEenunaunidad médicaprivada en la Ciudad de México y en un hospital universitario en Veracruz fueron colocados en un regis-trodocumentandosuhistoriaclínica ysíntomas,hallazgos endoscópicos,anormalidadeshistopatológicas, yrespuesta
a los tratamientos (IBP, esteroides, dieta) Utilizando un subconjunto de estos pacientes registrados con EE bien caracterizada(9entotal),losinvestigadoresllevaronacabo
unestudiodecasosycontrolesenelcuallospacientescon
EE(casos)fueronrelacionadosporedadysexoconpacientes conERGE(controles).Loscasosyloscontrolesse compara-ronencuantoahistorialdeasma,síntomasdeimpactación alimentaria, disfagia y dolor torácico de acuerdo con la escalade Straumann10, el cuestionario ERGE de Carlsson-Dent yhallazgos endoscópicos El objetivo fueidentificar elementospredictivosquepodríanserutilizadospara dife-renciaralaEEdelaERGE
Los investigadores encontraron que los historiales de asma e impactación alimentaria eran significativamente máscomunesenlospacientesconEEqueenaquelloscon ERGE.Nohubo diferencia significativaentrelospacientes conEE yERGE enel puntajederespuesta alcuestionario
http://dx.doi.org/10.1016/j.rgmx.2016.10.001
0375-0906/Publicado por Masson Doyma M´ exico S.A en nombre de Asociaci´ on Mexicana de Gastroenterolog´ıa Este es un art´ıculo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND ( http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ ).
Trang 22 EDITORIAL Carlsson-Dent.Endoscopistasexpertos(4entotal)evaluaron
lasfotografíasendoscópicasdecasosycontrolesdemanera
ciega.Losendoscopistasidentificaroncorrectamenteel53%
de las imágenes de pacientes con EE e identificaron de
maneraincorrectael 8% delas imágenesdelospacientes
conERGEcomohallazgosdeEE.Despuésdelarevisiónde
imágenes endoscópicas de referencia de hallazgos de EE,
los endoscopistas entonces revaluaron las mismas
imáge-nesdemaneraciega.Despuésdeestarevisión,latasade
identificacióndepacientesconEE basadaenloshallazgos
endoscópicosincrementó(al100%),perotambiénaumentó
la tasa de identificaciones falso positivo (28%) de EE en
lospacientesconERGE.Losvaloreskappa(K)parala
con-cordanciainterobservadorentrelosendoscopistasvarióde
0.16-0.32enlarevisióninicial,eincrementóa0.6-0.82en
lasegundarevisión Dospatólogosdel estudioque fueron
cegadosaldiagnósticoevaluaronlasmuestrasdelasbiopsias
esofágicastomadasdelesófagomedioydistal.La
concor-danciaparaeldiagnósticohistológicodelaEEfuedel88%
conunvalorKde0.6.Losautoresconcluyeronquelosdatos
clínicosanalizadosfueron insuficientesparadistinguirala
EEdelaERGE.Sinembargo,ellosproponenqueuna
entre-vistaalpacientedirigidaconenfoquesobreunhistorialde
asmaeimpactaciónalimentariapodríaincrementarla
sos-pechadelendoscopistaenrelaciónconeldiagnósticodela
EE.Conesta sospechaenmente, loshallazgos
endoscópi-cossutilesdelaEEquedeotramaneraseríanposiblemente
ignoradospodríanentonces reconocerse,resultando enla
realizacióndelabiopsiadelterciomediodelesófagopara
ayudareneldiagnósticodelaEE
Este reporte sobrela experiencia mexicana de la
difi-cultadde distinguir la EE de laERGE basado ensíntomas
siguelamismalíneaquelosreportesdelosEstadoUnidos,
locualgeneralasiguientepregunta:«¿Porquéestandifícil
diferenciar2condicionesesofágicasqueparecen surgirde
2causastandiferentes?».Yo propongoqueestadistinción
puedeserdifícildebidoaqueambascondicionessurgende
procesosmediadosporcitocinasysonlascitocinasysu
infla-maciónresultantelasquesonresponsablesdelossíntomas
ycomplicacionesclínicos
La EE es un trastorno alérgico en el cual un alérgeno
alimentario activaal sistema inmunitarioque causa a las
células T vírgenes CD4-positivo diferenciarse a células T
colaboradoras2(Th2)queproducencitocinasTh2,comola
interleucina(IL)-5,IL-4eIL-13.LaIL-5activaloseosinófilos
queresidenenlamédulaósea.Mientrastanto,lascélulas
Th2 circundantes, los mastocitos ylos eosinófilos mismos
liberan otras citocinas proinflamatorias, como la IL-13
e IL-4, las cuales estimulan la producción de la citocina
eotaxin-3porlascélulasepitelialesesofágicas.Laeotaxin-3
esunquimioatrayentepotente paraloseosinófilos
activa-dos,haciendoqueseconcentrenenelesófago.Finalmente,
losproductosdedegranulaciónliberadosporloseosinófilos
contribuyena la lesión epitelial Por lo que la EE resulta
deunalesiónmediadaporcitocinasinducidaporelsistema
inmunitario Dehecho,mi grupo ha mostradoque losIBP
pueden bloquear la producción esofágica de eotaxin-3
estimuladaporlascitocinasTh2,locualpodríaexplicarla
respuestaaIBPdelospacientesconEE-rIBP11.Además,hay
informaciónrecientequeindicaquelaesofagitisporreflujo
esprincipalmente unaenfermedad mediada por citocinas
también
Tradicionalmente,seasumíaquelaesofagitisporreflujo
sedesarrollabacuandolascélulasenlacapadelasuperficie del epitelio escamoso del esófago sucumben a los efec-tos químicos cáusticos del reflujo de ácido gástrico y la pepsina12.Sepensabaqueestamuertecáustica decélulas superficialesatraíagranulocitos(neutrófilosyeosinófilos)y estimulaba la proliferación de célulasbasales para reem-plazar las células superficialesperdidas13,14.Sin embargo, nuestrosestudiosenunmodeloenratasmostraron quela esofagitis porreflujo comenzócon lainfiltraciónde linfo-citos T(nogranulocitos)enlasubmucosa esofágica(nola superficiedelepitelio),yconhiperplasiadecélulasbasales que precedió a la pérdida de células superficiales Ade-más, mostramos queuna solución desales biliares ácidas causaron que las células epiteliales esofágicas en cultivo secretarancitocinas proinflamatoriasyproproliferativas15 Basado en esos hallazgos, propusimos un nuevo concepto paralapatogénesisdelaesofagitisporreflujo, enel cual
el reflujo de jugo gástrico no mata a las células epite-lialesesofágicasdirectamente, sinomásbien lasestimula parasecretarcitocinasqueinducencambiosproliferativosy atraenaloslinfocitosTyotrascélulasinflamatoriasque ter-minanda˜nando lamucosa.Recientemente,reportamoslos resultadosdeunestudioclínicosobrepacientesconERGE que pusoa pruebanuestranuevahipótesisencuantoa la patogénesisdelaesofagitisporreflujo.Enlospacientescon esofagitis porreflujocuradapor IBP,indujimosuna esofa-gitis agudainterrumpiendo laterapia con IBP16 Así como
ennuestromodeloenratas,encontramosquelaesofagitis por reflujo «aguda» enhumanos comenzó con la inflama-ción predominante por linfocitosT ycon el desarrollo de hiperplasia de las células basales antesde la pérdida de células superficiales16 Similar a la patogénesis de la EE,
la esofagitis por reflujo también parece resultar de una lesiónmediadaporcitocinas,unconceptoalternativopara
supatogénesis
Entonceslapreguntase convierteen«¿Puedenlos sín-tomas relacionados a la disfunción esofágica (disfagia, acidez, y dolor torácico) resultar de una lesión mediada por citocinas?» El esófago es inervado por vías vagales
y espinales, y los sensores aferentes en ambas vías iner-van los músculos longitudinales y circulares, así como la mucosa17.Algunasdeestasneuronassensorialesesofágicas expresancanal3iónicosensiblealácido(ASIC3),receptor
de potencial transitorio V1 (TRPV1) yreceptor de poten-cialtransitorioA1(TRPA1).Estasneuronassonnocisensores quepuedenactivarseporácidoymediadoresinflamatorios involucrados enla generación desíntomas de acidez18-22
EnunmodelodeEE encobayasparaEE,lainfiltracióndel esófago con eosinófilos y mastocitos incrementó las sen-sibilidades de losaferentes sensoriales vagales esofágicos que expresan TRPA1 y TRPV1 a varios desencadenantes, incluyendo la exposición al ácido22 Además, se ha mos-trado quelaIL-13puedeaumentarla expresióndeTRPV1
enlas células bronquialesenciertos modelosde asmaen ratones23.También,Riederetal.demostraronquelas cito-cinas liberadas por biopsias de la mucosa esofágica de pacientesconesofagitis porreflujocausaron una disminu-ción significativaenlacontractilidaddelmúsculo circular esofágicodegatoenrespuestaalaestimulacióneléctrica (esdecir,neural)24.Además,estemismogrupoencontróuna disminución significativa en la contractilidad del músculo
Trang 3EDITORIAL 3 circularesofágicodegatoinducidaporcitocinas
relaciona-dascon laEE yproductos dedegranulacióneosinofílica25
En cuanto al estudio realizado por Soto-Solís et al., es
intrigante especular que los síntomas clínicos no se
dis-tinguieron entre la EE y la ERGE, ya que esos síntomas
resultarondeunmecanismocomúndelesiónmediada por
citocinas que dejó al esófago hipersensible al ácido y a
mediadoresinflamatorios.TantoenlaEEcomoenlaERGE,
elepiteliopuede«chisporrotear»conlascélulas
inflamato-riasllamadaspor citocinasproinflamatorias,mientrasque
el músculo esofágico «sisea»en respuesta a esas mismas
moléculas
El estudio por Soto-Solís etal.26 provee másevidencia
confirmandoel hechodeque elreporte desíntomas
den-trodelmarcoclínicoesinadecuadoparaladistinciónentre
laEEylaERGE.Sinembargo,sieldiagnósticodelaEEes
consideradoporel endoscopista,puedequereconozcalos
hallazgosendoscópicossutilesdelineadosenlaEREFS,yen
cambio,hacerbiopsiadelesófagoparamejorarlaprecisión
deldiagnósticoparalaEE.Laaclaracióndelosmecanismos
fundamentalessubyacentes alasenfermedadesesofágicas
mediadasporcitocinasesrequeridaparadesarrollarun
cri-teriodediagnósticobasadoenlapatogénesis,enlugardel
abordajefalladodehoyparaladistinciónentrelaEEyERGE
de«sirespondea IBP,entoncesdebeser ERGE»
Enfocán-donosenlapatogénesissubyacentedeestas2condiciones
esofágicasmediadasporcitocinaspodríamejorarla
preci-sióndeldiagnóstico,evitandoalosmédicostantoquemarse
conelchisporroteocomofatigarseconelsiseodelas
cito-cinas
Notengoningúnconflictodeintereses
Agradecimientos
ElautordeseaagradeceralDr.StuartSpechler,porsu
revi-siónatentadeesteartículo
Referencias
110 -7.
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2016;82:5 -12.
Trang 44 EDITORIAL
R.F.Souzaa , b , ∗
aCentro de Enfermedades Esofágicas, Departamento de
Medicina, Sistema de Salud VA North Texas, Dallas, Texas,
Estados Unidos
bCentro Médico del Suroeste, Universidad de Texas,
Dallas, Texas, Estados Unidos
∗DepartmentofGastroenterologyandHepatology(111B1), DallasVAMedicalCenter,4500SouthLancasterRoad,
Dallas,Texas75216,EstadosUnidos
Teléfono:214857-0301; fax:+214857-0328
Correo electrónico:rhonda.souza@verizon.net