Điều trị ung thư phúc mạc bằng tiêm Cisplatin vào màng bụng kết hợp truyền Doxorubicin và 5 FU tĩnh mạch pptx

Điều trị ung thư phúc mạc bằng tiêm Cisplatin vào màng bụng kết hợp truyền Doxorubicin và 5 FU tĩnh mạch Nguyễn Thái Bình, Trần Ngọc ánh, Nguyễn Khánh Trạch Ung thư màng bụng là một

Điều trị ung thư phúc mạc bằng tiêm Cisplatin vào màng bụng kết hợp truyền Doxorubicin

và 5 FU tĩnh mạch

Nguyễn Thái Bình, Trần Ngọc ánh,

Nguyễn Khánh Trạch

Ung thư màng bụng là một bệnh hiếm gặp Tiêm hoá chất Cisplatin vào màng bụng đóng vai trò quan trọng trong điều trị Chúng tôi tiến hành nghiên cứu 32 bệnh nhân (BN) ung thư màng bụng từ 2001 - 2004 Tất cả BN

được điều trị Doxorubicin 15mg/m 2 / ngày và 5FU 400mg/m 2 / ngày kéo dài 3 ngày Tiêm Cisplatin 70mg/m 2 Mỗi đợt cách nhau 3 - tuần Đánh giá đáp ứng điều trị, độc tính theo thang điểm của WHO Thời gian sống thêm theo phương pháp Kaplan - Meier và test log rank Tuổi trung bình là 60 ± 10, số đợt điều trị hoá chất là 4,5 đợt/BN Đáp ứng hoàn toàn là 18 BN (56%) Thời gian sống thêm là 17 tháng (6 - 30 tháng) Độc tính gặp: 5 BN (15,6%) giảm bạch cầu (BC) ở mức 3; 10 BN suy thận; nôn và buồn nôn gặp 28 - 32% Kết hợp đa hoá trị liệu trong điều trị ung thư màng bụng mang lại lợi ích cũng như cải thiện các triệu chứng cơ năng cũng như thực thể

i Đặt vấn đề

Ung thư lan tràn phúc mạc là bệnh lý phúc mạc

ác tính ít gặp nhưng không phải là hiếm Tại Mỹ,

tỷ lệ mắc khoảng 2,2 trường hợp trong một triệu

dân đối với ung thư nguyên phát [6] Tại trung tâm

Sadeghi (EVOCAP) trong thời gian mười năm

cũng chỉ gặp 370 trường hợp [8] Tại Việt Nam

ung thư phúc mạc đứng thứ hai sau lao màng bụng

gây cổ trướng dịch tiết

Chẩn đoán ung thư phúc mạc thường gặp nhiều

khó khăn và thường ở giai đoạn muộn chủ yếu vào

viện vì bụng to Chẩn đoán quyết định dựa vào kết

quả mô bệnh học qua soi ổ bụng hoặc tế bào học

dịch màng bụng

Hiện nay việc áp dụng điều trị hoá chất và phẫu

thuật đã được áp dụng rộng rãi, mang lại hiệu quả rõ

rệt: nhằm làm giảm các triệu chứng cơ năng, kéo dài

được thời gian sống, trung bình 12 tháng [7]

Tại Việt Nam việc chẩn đoán cũng như điều trị

chưa được quan tâm đúng mức và chúng tôi chưa

tham khảo được một tài liệu nào công bố về hiệu

quả điều trị ung thư phúc mạc bằng đa hoá trị liệu

Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm 2

mục tiêu:

1 Nhận xét hiệu quả điều trị ung thư phúc mạc

bằng tiêm Cisplatin tiêm vào phúc mạc phối hợp

truyền Doxorubixin và 5FU đường tĩnh mạch

2 Theo dõi một số tác dụng không mong muốn khi dùng đa hoá trị liệu trên

II Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

1 Đối tượng nghiên cứu: Thời gian nghiên

cứu từ 1/ 2001 - 5/ 2004 Gồm 32 BN ung thư phúc mạc được chẩn đoán bằng mô bệnh học hoặc

tế bào học dịch màng bụng tại khoa Tiêu hoá Bệnh viện Bạch Mai Tất cả những bệnh nhân không có

chống chỉ định khi dùng hoá chất

2 Phương pháp nghiên cứu: Tiến cứu, nghiên

cứu dọc: Bệnh nhân ung thư màng bụng trước và sau điều trị được đánh giá theo một mẫu nghiên

cứu thống nhất

Quy trình điều trị:

- Ngày đầu: Tiêm Cisplatin vào phúc mạc: Liều

70mg/m2 da cơ thể

- Ngày thứ 2, 3,4: truyền tĩnh mạch Doxorubicin

và 5 FU: Doxorubicin 15mg/m2 da/ ngày và 5 FU 400mg/m2 da/ngày vào 200ml NaCl 0,9%

Vị trí tiêm Cisplatin: các vị trí chọc dịch cổ trướng Sát khuẩn và gây tê tại chỗ tiêm, sau đó gây tê phúc mạc Tiêm Cisplatin đã được pha vào ổ phúc mạc qua kim gây tê Pha Cisplatin: lấy 10 ml

nước muối sinh lý (hoặc Glucose 5%) sau đó lấy

10ml dung dịch Cisplatin

Đánh giá hiệu quả điều trị: Sự biến đổi dịch cổ

trướng, bậc thang thể trạng, đáp ứng điều trị với trị

liệu (theo WHO) [5], thời gian sống thêm theo

Kaplan - Meier

Đánh giá tác dụng không mong muốn (theo

thang phân loại của SOG/NCI) [4]: thận, huyết học, hệ tiêu hoá:

III Kết quả

Chúng tôi tiến hành nghiên cứu trên 32 bệnh nhân

từ tháng 1/2001 đến 5/2004 với 130 chu kỳ hoá chất

1 Đánh giá sự biến đổi dịch cổ trướng

Bảng 1: Sự biến đổi dịch cổ chướng trên lâm sàng sau các lần điều trị

Lần điều trị

Cổ chướng

Lúc vào viện 1 (n = 32) 2 (n = 32) 3 (n = 32) 4 (n = 32)

Đa số bệnh nhân hết dịch cổ trướng sau 3 đợt điều trị hoá chất

2 Đánh giá đáp ứng điều trị:

Bảng 2: Sự biến đổi bậc thang toàn trạng sau các lần điều trị

Lần điều trị

Bậc thang

Lúc vào viện (n = 32)

1 (n = 32) 2 (n = 32) 3 (n = 32) 4 (n = 32)

Toàn trạng bệnh nhân vào viện chủ yếu là bậc 2 (5 BN) và bậc 3 (20 BN) Sau 3 chu kỳ điều trị bậc

thang thể trạng ngày càng tốt lên chủ yếu là bậc 0 và 1, bậc 2 và bậc 3 giảm xuống rõ rệt

Nhận xét đáp ứng điều trị hoá chất

56%

28%

16%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

Đáp ứng điều trị

Biểu đồ 1: Phân bố đáp ứng điều trị

ĐƯHT

ĐƯMP KTĐ

Chúng tôi nhận thấy tỷ lệ đáp ứng tốt với điều trị là 56% Đáp ứng một phần là 28%, không thay đổi là 16%

Thời gian sống thêm:

%

month

30 20

10 0

1.0

.8

.6

.4

.2

0.0

Tháng

45

Biểu đồ 2: Thời gian sống thêm trung bình của nhóm nghiên cứu

Kết quả nghiên cứu cho thấy thời gian sống thêm trung bình của nhóm nghiên cứu là 17 tháng Có 10

bệnh nhân sống thêm 2 năm

2 Tác dụng không mong muốn

Thận:

0 20 40 60 80 100 120 140

Cretinin Ure

Biểu đồ 3 So sánh Creatin (àmol/l)và ure (10 - 1 mmol/l) máu khởi đầu và sau điều trị

Creatinin và Ure máu tăng lên theo số lần điều trị hoá chất Sự thay đổi Creatinin và Ure máu khởi

đầu và sau mỗi chu kỳ điều trị (p < 0,005) Có 3 bệnh nhân suy thận độ 2

Tủy xương: Trong số 32 bệnh nhân sau khi điều trị hoá chất có 13 bệnh nhân có giảm bạch cầu trong

đó mức độ 3 có 5 bệnh nhân 8 bệnh nhân giảm bạch cầu hạt trong đó mức độ 3 là 3 bệnh nhân

0 5 10 15

BC

BC hạt

Hb

Biểu đồ 4 So sánh sự biến đổi BC, BC hạt, Hb lúc đầu và sau điều trị

Sự thay đổi BC, BC hạt, Hb khởi đầu và sau mỗi

chu kỳ điều trị hoá chất (p < 0,005)

Hệ tiêu hoá: Sau khi dùng hoá chất 100% bệnh

nhân xuất hiện buồn nôn, nôn xuất hiện 84% trong

đó mức độ 3 là 10 bệnh nhân (31,2%) ỉa chảy

chúng tôi gặp 10 bệnh nhân (31,2%) chỉ có 1 bệnh

nhân ở mức độ 3

IV Bàn luận

1 Đánh giá đáp ứng điều trị:

1.1 Sự biến đổi dịch cổ trướng:

Chúng tôi nhận thấy 100% bệnh nhân vào viện

có cổ trướng trong đó cổ trướng nhiều 30 BN

(94%) Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy

62,5% bệnh nhân (20 BN) hết dịch cổ trướng trên

siêu âm sau 3 chu kỳ điều trị Điều đáng chú ý là

tất cả bệnh nhân của chúng tôi sau khi điều trị hoá

chất, dịch cổ chướng không tái phát ngay từ sau

lần điều trị đầu tiên, bệnh nhân cảm thấy dễ chịu,

bụng bé hơn so với lúc vào viện đầu tiện Chính sự

biến đổi triệu chứng này đã tạo cho bệnh nhân

niềm tin trong quá trình điều trị, cải thiện các triệu

chứng cơ năng Sau 2 chu kỳ điều trị có 10 bệnh

nhân hết dịch, sau 3 chu kỳ có 20 BN Theo một số

nghiên cứu cho thấy 70 - 75% hết dịch cổ chướng

sau 3 đợt điều trị và khoảng 10% dịch cổ chướng

giảm ít sau khi điều trị nhiều đợt [8,9] Kết quả

nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn so với các tác

giả có lẽ là do bệnh nhân của chúng tôi đến muộn

và chưa được phối hợp với phương pháp điều trị

phẫu thuật Như vậy dịch cổ trướng giảm dần sau

các lần điều trị và cho thấy phương pháp điều trị

hoá chất đã góp phần làm giảm các triệu chứng cơ

năng cũng như thực thể của bệnh nhân

1.2 Đánh giá toàn trạng bệnh nhân:

Trong nghiên cứu này có tới 94% bệnh nhân

vào viện ở bậc thang toàn trạng 3 nghĩa là bệnh

nhân phải nằm tại giường > 50% thời gian trong

ngày, bệnh nhân không hoàn toàn tự phục vụ bản

thân được, ở các bệnh nhân đáp ứng điều trị toàn

trạng của bệnh nhân đều tốt lên Sau 3 đợt điều trị

20 bệnh nhân (62,5%) gần như hết triệu chứng BN

có thể đi lại sinh hoạt tương đối bình thường Như

vậy phương pháp điều trị hoá chất đã giúp cho người bệnh giảm các triệu trứng cơ năng, tự phục

vụ trong sinh hoạt Theo Markman và cộng sự thì sau 3 chu kỳ điều trị hoá chất 75% bệnh nhân hoàn toàn không có triệu chứng [8] Kết quả nghiên cứu của tác giả tốt hơn của chúng tôi có thể do bệnh nhân đến sớm, phát hiện, điều trị kịp thời và triệt

để hơn

1.3 Đáp ứng điều trị:

Phương pháp tiêm hoá chất màng bụng được ra

đời từ năm 1950 và cho đến năm 1978, Dedrick đã hoàn thiện và công bố kết quả nghiên cứu tiêm hoá chất màng bụng trong điều trị ung thư phúc mạc Theo Casper, Kelsen, Markman: nồng độ Cisplatin trong dịch màng bụng khi tiêm bằng đường tĩnh mạch thấp hơn 20 lần so với khi tiêm vào màng bụng Với tổng số 32 bệnh nhân, tổng số lần điều trị

là 142 lần trung bình là 4,5 lần điều trị/bệnh nhân chúng tôi thu được kết quả như sau: số bệnh nhân

đáp ứng tốt với điều trị của chúng tôi là 18 bệnh nhân (56%) đặc biệt chúng tôi có những bệnh nhân

đáp ứng rất tốt chỉ sau chu kỳ điều trị hoá chất đầu tiên đã hết dịch cổ trướng trên cả lâm sàng và siêu

âm Những bệnh nhân đáp ứng tốt với điều trị đều

có các triệu trứng giảm đi nhanh sau 3 chu kỳ điều trị và hết dịch cổ trướng Kết quả của chúng tôi còn thấp hơn so với các tác giả Nghiên cứu tại trung tâm ung thư Memorial Sloan Kettering trên 28 bệnh nhân ung thư phúc mạc, tỷ lệ đáp ứng tốt là 61% [8] Markman: 60% đáp ứng tốt với điều trị Tuy nhiên một nghiên cứu khác tại trung tâm lâm sàng Clevelan trên 14 bệnh nhân ung thư lan tràn phúc

mạc thì đáp ứng tốt chỉ đạt 18% [9]

Chúng tôi gặp chủ yếu bệnh nhân ở giai đoạn III và giai đoạn IV nghĩa là các hạt trên phúc mạc

> 0,5 cm Kết quả nghiên cứu cho thấy 6/8 bệnh nhân (75%) ở giai đoạn II đáp ứng tốt với điều trị, 13/20 bệnh nhân (65%) ở giai đoạn III đáp ứng tốt với điều trị, không có bệnh nhân nào đáp ứng tốt với điều trị ở giai đoạn IV Khi các hạt càng lớn thì

đáp ứng điều trị càng giảm do thuốc không thấm sâu vào các hạt được Đây cũng là lý do chính làm cho hiệu quả đáp ứng điều trị giảm

1.4 Thời gian sống thêm:

Với tổng số 32 bệnh nhân và số chu kỳ điều trị

trung bình là 4,5 lần, cho tới thời điểm ngừng

nghiên cứu, các bệnh nhân của chúng tôi đã đạt

được thời gian sống trung bình là 17 tháng được

tính từ khi bắt đầu điều trị lần đầu Bệnh nhân sống

thêm lâu nhất là 30 tháng và thấp nhất là 6 tháng

(hiện đang tiếp tục điều trị) Tỷ lệ sống thêm 12

tháng là 75% (24/32 bệnh nhân), sống thêm 24

tháng là 31,2% (10/32 bệnh nhân), có 12 bệnh

nhân đã tử vong, thời gian sống trung bình là 20

tháng, trung bình 6 chu kỳ hoá chất/bệnh nhân

Theo Andersen và cộng sự nghiên cứu trên 29

bệnh nhân ung thư lan tràn phúc mạc điều trị hoá

chất cho thấy thời gian sống trung bình là 10 tháng

[1] Eltabbakh là 12,5 tháng [4], Markman là 22,5

tháng, tại Pana Farber ở Boston thời gian sống

trung bình là 16,4 tháng [9] Kết quả nghiên cứu

của chúng tôi còn thấp hơn các tác giả khác đó là

do những bệnh nhân của chúng tôi đến điều trị

muộn và không được phẫu thuật điều trị Như vậy

phương pháp điều trị hoá chất đối với ung thư

màng bụng không những kéo dài thời gian sống

thêm mà còn làm giảm các triệu chúng cơ năng

cũng như thực thể cho bệnh nhân

2 Tác dụng không mong muốn của hoá

chất:

Mức creatin máu trung bình lúc vào viện là 79

± 14,2 nằm trong giới hạn bình thường So sánh

creatinin, ure trước điều trị và sau điều trị chúng

tôi nhận thấy: sau mỗi chu kỳ điều trị hoá chất,

creatinin máu tăng lên sự khác biệt có ý nghĩa

thống kê với p < 0,05 Sau điều trị chúng tôi gặp:

10 bệnh nhân (31,2%) suy thận (7 bệnh nhân ở

mức 1; 3 bệnh nhân ở mức 2) Điều này có thể lý

giải là do Cisplatin là một hợp chất của Platin là

một kim loại nặng khi người bệnh dùng Cisplatin

sẽ được lọc qua hàng rào lọc cầu thận và tích luỹ

tại liên bào ống lượn gần, gây co thắt mạch cầu

thận làm tổn thương thận kẽ Nghiên cứu của

Christos trên 33 bệnh nhân thấy có 6% độc tính

thận mức 1; 3% độc tính thận mức 3 [3] Theo

Markman độc tính thận mức 2 gặp 4/31 BN (8%)

[8] Độc tính đối với thận không nhiều nhưng lại

ảnh hưởng đến kết quả điều trị và tăng lên theo số

lần điều trị hoá chất Tất cả những bệnh nhân bị

ảnh hưởng đến chức năng thận đều phải truyền dịch đẳng trương và dùng thuốc lợi tiểu nhằm giảm

tỷ lệ độc tính với thận Khi có độc tính với thận thì việc dùng Cisplatin cần rất trọng, phải điều trị ổn

định chức năng thận và truyền Manitol 20% trước

khi tiêm màng bụng

Có 13 bệnh nhân (40,6%) giảm BC trong đó mức

độ 3 có 5 bệnh nhân (15,6%) Tỷ lệ giảm BC hạt chiếm 25% (8 bệnh nhân), mức độ 3 có 3 bệnh nhân (9,4%) Sau 3 chu kỳ điều trị: giảm BC và BC hạt là 37% và 32% Số lượng BC và BC hạt trước khi điều trị và sau mỗi lần điều trị có sự khác nhau, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,005 Hiện tượng thiếu máu cũng tăng dần theo số lần điều trị hoá chất Như vậy độc tính huyết học tăng theo số chu kỳ tiếp nhận điều trị hoá chất Nghiên cứu Christos và cộng

sự thì tỷ lệ giảm bạch cầu hạt là 71% trong đó giảm mức 3 và 4 là 41% [3] Theo Andersen và cộng sự tỷ

lệ giảm bạch cầu mức độ 4 là 50% [1]

Sau khi tiêm hoá chất màng bụng 100% bệnh nhân có biểu hiện buồn nôn, mức độ 3 - 4 là 40% Nôn thường xuất hiện sau khi tiêm hoá chất 30 phút, 27 bệnh nhân (84%) bị nôn trong đó nôn mức độ 3 - 4 là 32% Nôn thường kéo dài khoảng 3

- 5 ngày, các ngày đầu xuất hiện nhiều hơn sau đó giảm dần, mức độ nôn không phụ thuộc vào số lần

điều trị hoá chất Theo Dimitra, Christos thì tỷ lệ buồn nôn, nôn do hoá trị là 76 - 90% khi không có

xử trí chống nôn dự phòng [3] Trong các hoá chất dùng điều trị thì Cisplatin là thuốc gây nôn mạnh nhất và nhiều tác giả đã cho thấy Ondansetron tỏ

ra hữu hiệu đối với các trường hợp nôn do hoá trị liệu [2] Theo Markman và Haskell khi bệnh nhân dùng Cisplatin lần đầu mà không dùng chống nôn thì số lần nôn khoảng 12 lần/24 giờ [8]

Có 10 bệnh nhân (31,2%) xuất hiện ỉa chảy sau khi hoá trị chỉ có 1 bệnh nhân (3%) ỉa chảy ở mức

độ 3, thường xuất hiện sau khi điều trị 1 ngày và kéo dài 3 - 4 ngày Nghiên cứu của Christos và cộng sự trên 35 bệnh nhân gặp 36% bệnh nhân ỉa chảy trong đó ỉa chảy mức độ 3 - 4 là 3% [3,4] Chúng tôi nhận thấy mức độ ỉa chảy không phụ thuộc vào số lần tiếp nhận điều trị

v Kết luận Qua nghiên cứu 32 bệnh nhân ung thư lan tràn phúc mạc điều trị tại khoa Tiêu hoá Bệnh viện

Bạch Mai chúng tôi đã cho thấy ưu điểm rõ rệt của

phương pháp tiêm hoá chất vào màng bụng phối

hợp với truyền hoá chất tĩnh mạch Các triệu chứng

lâm sàng được cải thiện một cách rõ rệt, kéo dài

thời gian sống một cách đáng kể cho bệnh nhân

Biến chứng của phương pháp đa hoá trị liệu này là

có gặp đặc biệt là với thận nhưng nếu được theo

dõi và can thiệp kịp thời sẽ không gây nguy hại

đáng kể cho bệnh nhân

Tài liệu tham khảo

1 Andersen M K., Krarup - Hansen A., et

al, (2000), Peritoectomy combined with

intraperitoneal chemotherapy in abdominal cancer

with peritoneal carcinomatosis, Anticancer Res

Jun; 19 (3B), pp 2317 - 2321

2 Anderson J R., Cain K C., Gelber R D.,

(1999), Analysis of survival by tumor response., J

Clin Oncol 1, pp 710 - 719

3 Christos A P., Kiamouris C., et al.,

(2001)., Doxorubicin, Paclitaxel and Cisplatin first

- line chemotherapy in advanced, subuptimally

debulked epithelial ovarian cancer., American

Cancer Society Oct 1 Vol 92 (7), pp1856 - 1861

4 Eltabbakh G H., Piver M S., Recio F O.,

et al, (2000), Clinical picture, response to therapy

and survival of women with diffuse malignant

5 Haskell C M., (1999), Response criteria

used in cancer chemotherapy: Principles of cancer chemotherapy, Cancer treatment, W B Saunders Company, 4th Editon, pp 34 - 57

6 Herndon J E., Green M R., Chahinian A

P., et al (1998), Factors predictive of survival

among 337 patients with mesothelioma treated by cancer and leukemia group B, Chest, Volume 113,

pp 723 - 731

7 Limbger G K., King R E.,SIlverberg S

G (1973), Pseudomyxoma peritonei: A report of

ten cases, Ann Surg, Setion 178, pp 587 - 593

8 Markman M., (1999), Intraperitoneal

chemotherapy, Critical Reviews in Oncology/ Hemotology 31, pp 239 - 246

9 Taub R N., Antman K H., (1997),

Chemotherapy for malignant mesothelioma., Seminars in Thoracic and Cardiovascular Surgery, Vol 9, No 4, pp 361 - 366

Summary

Treatrment of peritoneal carcinomatosis by intra - peritoneal

cisplatin combined with intraveinous infusion of doxorubixin and 5 fu

Peritoneal carcinomatosis is a rare malignancy Intraperitoneal Cisplatin combination intraveinous Doxorubicin, 5FU chemotherapy is the standard primary therapy peritoneal carcinomatosis The study is 32 patients of peritoneal carcinomas treated between 2001 and 2004 Patients received Doxorubicin 15 mg/m 2 per day and 5 FU 400mg/ m 2 per day for 3 days as a 1 - h infusion Intraperitoneal Cisplatin (70mg/m 2 ) were administered at four - week interval Survival cures were contructed according to the Kaplan - Meier method and log - rank test The toxicity chemotherapy and response to treatment was evaluated in accordance with

WHO criteria The median age of patient 60 ± 10 years, the median of treatment cyscles was 4.5 (range 4 -

10) Complete responses was 18 patients (56%) The median survival for all patient was 17 months (6 - 30 months) Toxicity was: 5 patients (15.6%) had grade 3 leucopenia, 10 patients (31.2%) had renal failure Grade 3 nausea and vomiting occurred in 28 - 32% of patients Combined Cisplatin and Doxorubixin, 5FU is

an active combination in peritonal carcinomatosis and produces symptomatic benefit in responding patient.