Giải thửong Nobel về hoá học năm 2004 (Nobel Prize in chemistry 2004) pptx

Ngày 6 tháng 10 Viện Hàn lâm khoa học Vương quốc Thuy điển đã công bố giải thưởng Nobel hoá học cho năm 2004 vè những công trình “ phát hiện ra sự thoái hoá protein qua trung gian ubiq

Giải thưong Nobel về hoá học năm 2004

(Nobel Prize in chemistry 2004)

GS Vũ Triệu An

Bộ môn Miễn dịch Sinh lý bệnh – Trường Đại học Y Hà Nội (Mặc dù đây là một giải thuởng thuộc

lãnh vực Hoá học hay nói cho đúng hơn

là về Hóa sinh nên có liên quan nhều đến

Sinh học và đặc biệt đã được nói đến từ

lâu trong miẽn dịch học và đã có ứng

dụng trong y học cho nên chúng tôi viết

bản tổng quan ngắn này để chia se cùng

bạn đọc thích những kiến thức mới.)

Ngày 6 tháng 10 Viện Hàn lâm khoa

học Vương quốc Thuy điển đã công bố

giải thưởng Nobel hoá học cho năm 2004

vè những công trình “ phát hiện ra sự

thoái hoá protein qua trung gian

ubiquitin” dành cho 3 nhà bác học :

Aaron Ciechanover, Avram Hershko,

người Do Thái làm việc tại Technion, Viện

kỹ thuật Israel, và Irwin Rose người Mỹ

Mỹ tại Đại học California Irvine

Aaron Ciechanover sinh năm 1947 tai

Haifa, Israel , tiến sĩ y khoa 1981, giáo sư

Sinh hoá viện Technion và Giám độc

Viện nghiên cứu Gia đình Rappaport tại

Haifa

Avram Hershko sinh năm 1957 tai

Karcag, Hung, di cư sang học y ở

Jerusalem đỗ tién sĩ năm 1969 rồi về làm

giáo sư cùng chỗ với Aaron

Irwin Rose sinh năm 1926 tại Nữu Ước

Nỹ , tiến sĩ y năm 1952 tại Chicago,

chuyên viên khoa Sinh lý và Ký sinh trùng Khoa y Đai học Irvine California

Chất ubiquitin đã được phân lập từ tuyến ức (Goldstein 1975) là một protein gồm 76 acid amin mà trình tự đã được xác định Do thấy hay kết hợp với chất histon (Hunt và Dayhoff 1977) ở nhân tế bào nên đã có giả định nó tham gia vào

sự biệt hoá của tế bào lymphô ở tuyến ức nhưng như thế nào thì chưa ai biết

Quá trình giáng hoá protein ngoài tế bào là do protein bị phá vỡ thành các acid amin cấu thành bởi enzym tiêu đạm như trypsin đã được biết từ lâu, nhất là trong sinh lý học tiêu hoá Quá trình này không

đòi hỏi cung cấp năng lượng nhưng phải trong môi trường acid Bên trong tế bào, quá trình xấy ra trong môI trườngpH sinh

lý nhưng lại cần được cung cấp năng lương từ ATP (Símpson 1953) Sự khác biệt ấy đã được các nhà bác học nói trên bắt tay vào nghiên cứu Lý thú hơn nữa

là phần lớn công trinh của họ đã được tiến hành trong những năm nghỉ chế độ (sabbat year1) tại phòng thí nghiệm của Irwin Rose tại Đại học California Cũng phaỉ kể đến công trước đó của Etlinger và Goldberg (1977) đã xây dựng được một

tiến, các giáo sư làm nghiên cứu cứ 7 năm

được nghỉ hẳn một năm mà vẫn hưởng lương

và muốn làm gì tuỳ ý Thường để có thêm kiến thức cũng như phương pháp làm việc và

kể cả thêm thu nhập , họ hay dành năm đó

mà viết sách hoặc xin đến làm việc tạị một labo có tiéng để học hỏi thêm những ý kiến mới, phương pháp làm việc, tổ chức nghiên cứu

hệ thống thực nghiệm không tế bào vẫn

gây thoái hoá protein nhưng lại phụ

thuộc vào ATP ở pH 7,8 ; đó là chất lysa

hồng cầu mạng thỏ

Bằng nhiều kỹ thuật khác nhau (sắc

ký, tủa, đánh dấu phóng xạ, xác định

trình tự acit amin) qua nhiều công trình

công bố, bước đầu các ông đã phát hiện

trong những lysa khác nhau muốn có sự

phá huỷ protein phụ thuộc ATP thì phải

có 3 yếu tố cùng kết hợp, để riêng không

hoạt động : một bền nhiệt tạm gọi APF1

(active principle of fraction 1) (sau được

xác định chính là ubiquitin), trong 2 cái

kia không chịu nhiệt thì một là enzym

tách ubiquitin ra khỏi protein (deamidáe)

và một chứa tới 3 enzym E1, E2 và E3

liên kết ubiquitin vơi protein đích sẽ bị

phá Hơn nữa các ông lại thấy ubiquitin

có thể kết hợp với rất nhiều protein cần

phá huỷ khác nhau có trong lysa và

ngược lại cũng cùng một protein cần phá

huỷ lại kết hợp với nhiều phân tử ubiquitin

Ubiquitin có một trình tự acid amin rất bền

vững trong mọi tế bào có nhân ở các sinh

vật khác nhau cho nên suy ra là quá trình

phân giải protein qua ubiquitin phụ thuộc

ATP có một tầm quan trọng chung rất lớn

trong sinh học.Cơ chế hoạt động của

ubiquitin ( sẽ viết tắt là U) trong giáng hoá

protein phụ thuộc ATP có thể tóm tắt qua

các bước trong hình sau 1:

- Enzym E1 (ubiquitin activating

enzym) đầu tiên hoạt hoá ubiquitin, cần

năng lượng của ATP cho quá trình adenyl

hoá này tạo ra phức hợp U-E1

-U được giao chuyển sang enzym E2

(ubiquitin cọnjugating enzym) cho U-E2

- Enzym E3 (ubiquitin protein ligase)

làm nhiệm vụ nhận ra protein đích cần

phá, và với sự có mặt U-E2 cận kề, U rời

E2 chuyển sang gắn lên protein đích và E3 sẽ rời phức hợp ubiquitin-protein đích Bứoc này được nhắc lại nhiều lần trên cùng một protein đích cho đến khi thành một chuỗi ubiquitin

-Chính chuỗi ubiquitin ấy là tín hiệu cho proteasom mở kênh, kéo dãn protein

đích, nhập nó vào bên trong còn ubiquitin được giải phóng nhờ một enzym isopeptidase của protéasom và tái sử dụng Proteasom là những cơ quan tử có cả trong nhân lẫn nguyên sinh chất làm nhiệm vụ phá protein đã được đưa vào thành những peptid có 7-8 acid amin Sau Findley (1989) lại phát hiện ra có protein như các rêxepto màng, chỉ liên kết với một phân tử ubiquitin nên không bị phá vỡ mà lại được đưa nguyên vẹn vào

bên trong ribosom có nghĩa là ubiquitin

còn tham gia vào trong quá trinh nhập

vào nội bào (endocytosis)

Sau khi cơ chế hoạt động của ubiquitin

được làm sáng tỏ thì nhiều công trình của

các labo nghiên cứu khác đã bổ sung

thêm để làm rõ chức năng sinh học của

chất này cụ thể có ứng dụng chính trong

lĩnh vực sinh y học như sau

Về mặt sinh học ubiquitin giữ vai trò

quan trọng trong điều hoà chu trình phân

bào Một nhóm nhà nghiên cứu Nhật bản

nhận thấy trong phân bào có một giai

đoạn nhiễm sắc thể bị cô lại, Masa-atsu

Yamada cho là có phosphoryl hoá

histone Ông đã tạo ra được một dòng tế

bào đột biến ts85, chỉ hoàn tất chu trình

phân bào ở một nhiệt độ thích hợp Ơ

nhiệt độ khác nó ngừng lại ở thới kỳ G2

Marunouchi đã chứng minh đó là do đột

biến nên histon không kết với ubiquitin vì

thiếu enzym E1 Một trong những cyclin

điều hoà chu trình phân bào ở nấm men

là Cdc34, một biến thể trong tiến hoá của

enzym E2 Rồi gần đây E3 cũng được

thấy tham gia trong thời kỳ tách nhiễm

sắc thể khi phân bào Suy ra nếu sự tách

biệt các nhiễm sắc thể mà bị rối loạn thì

có thể xẩy ra sự chuyển sai nhiễm sắc

thể như ta thấy trong hội chứng Down có

3 nhiễm sắc thể 21 Phần lớn các tế bào

ung thư thấy có thay đổi NST có thể là do

cơ chế có rối loạn trong hệ thông

ubiquitin

Ubiquitin thuộc họ “protein chấn động”

(stress proteines) như protein sốc nhiệt

(heat shock proteines) mà cơ thể sản

xuất nhằm loại trừ những protein lạ qua

đáp ứng miễn dịch hay những protein của

bản thân nhưng bị hư hại cần được đào

thải Đầu tận cùng C của ubiquitin đa

dạng, là nơi kết hợp nhờ nhận biết vùng

kỵ nước của protein đích, bình thường

được dấu kín bên trong thường bị lộ ra khi

có hư hại

Trong đáp ứng miễn dịch hệ thống ubiquitin-proteasom cồn làm nhiệm vụ sử

lý kháng nguyên để trình diện chúng trên các phân tử màng của phức hợp hoà hợp mô Còn khi rêxepto màng tế bào nhận liên phối tử tương ứng sẽ hoạt hoá hệ thống tín hiệu thứ hai, phosphoryl hoá cấu thành IκB của liên kết IκB-NF-κB trong chất nguyen sinh, IκB bị tiêu do hệ thống ubiquitin, NF-κB giải phóng đi vào trong nhân hoạt hoá sự biểu lộ các gen cần thiết

Trong ung thư học hiện nay hay nói

đến p53 (do gen p53 mã) một yếu tố sao

mã tham gia vào điều hoà chu trình tế bào Nó được biểu lộ nhiều khi tế bào bị “ chấn động” có thể cấu trúc ADN bị thay

đổi ( như tia xạ, hoá chất ) Khi ấy nó bị phosphoryl hoá không tương tác với phức hợp có E3 gọi là Mdm2, và nồng độ tăng tại chỗ làm ngừng chu trình tế bào ở G1

nhằm sửa chữa chỗ bị hư hại Nếu hư hại quá lớn không sửa chữa nổi thì hướng tế bào chết theo chương trình Tới 50% ung thư có đột biến p53 mã cho một protein không bình thường nên bị hệ thống ubiquitin tiêu huỷ Tế bào không còn người bảo vệ nữa sinh ra ác tính Như vậy E3 của phức hợp ubiquitin có ảnh hưởng tới P53 và có thể là một nguyên nhân sinh ung thư

2 ví dụ về p53 và NF-κB cho thấy hệ thống tiêu protein qua ubiquitin hay đi kèm với phosphoryl hoá, làm nhiệm vụ

đièu hoà quá trình sao mã bằng cách kiểm soát tính vững bền của các yếu tố sao mã khác nhau

Hiện nay hệ thống ubiquitin đang là

mục tiêu nghiên thuốc nhằm chữa bệnh

Cơ sở lý luận là tìm cách ngăn cản hay

tăng cường hệ thống tiêu protein qua

ubiquitin ví dụ như tiêu diệt những protein

không bình thường sinh bệnh Một chất

ức chế proteasom mang tên Velcade

đang được thử để chữa bệnh ác tính

myelom, có nhiều triển vọng

Tài liệu tham khảo

1 Nobel Prize in Chemistry 2004

Press Rlease The Royal Swedish

Academy of Scences 6/10/2004

2 Lars Thelander Ubiquitin mediated

proteolysis Information Department The

Royal Swedish Academy of Scences 6/10/2004

3 An-Vu-Trieu & J.C.Homberg

2001 Vai trò của các phân tử HLA lớp I

trong Miễn dịch học tr 136-37 NXBYH

Hà nội

4 Revillard J.P Immunologie 1998

De Boeck Universite 3eme edition