Đặc biệt, với bênh nhân có nhiều bệnh lý kèm theo, các thông số dược động biến đổi phức tạp [43], [44], nồng độ thuốc trong máu dao động giữa các cá thể, vấn đề này cần được quan tâm chặ
TÓNG QUAN TÀI LIỆU
Tổng quan về nhóm aminoglycosid và amikacin
Amikacin có cấu trúc là heterosid gồm có 2 phần: phần geninlà vòng aminocyclitol và phần đường là các đường amin 6 hoặc 5 cạnh như D- glucosamin, neosamin, L- streptose, D-ribose [6]
Hình 1.1 cấu trúc hóa học của amikacin
1.1.2 Đặc điểm dược động học
502 Bad GatewayUnable to reach the origin service The service may be down or it may not be responding to traffic from cloudflared
Các aminoglycosid hấp thu nhanh chóng và gần như hoàn toàn sau khi tiêm bắp, với nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau 30 đến 90 phút, giúp đảm bảo hiệu quả điều trị tối ưu Nồng độ đỉnh của amikacin dao độ từ 20-35 pg/ml khi dùng liều 7,5 mg/kg, đảm bảo nồng độ thuốc trong máu đủ để tiêu diệt vi khuẩn hiệu quả Ngoài ra, aminoglycosid còn được sử dụng qua đường hít cho bệnh nhân xơ nang bị viêm phổi mãn tính nhiễm P aeruginosa, mở rộng phương pháp điều trị Bảng 1.1 trình bày sinh khả dụng (F) của các thuốc aminoglycosid qua các đường dùng thường gặp, giúp tối ưu hóa liều lượng theo từng phương pháp dùng thuốc.
Bảng 1.1 Sinh khảdụng (F) qua đường dùng Đường dùng Sinh khả dụng (F)
Gần như hoàntoàn (100%), mặc dù tỉ lệ hấp thu thaỵ đốitheo khối lượng cơ và tuần hoàn máu; nồng độđỉnh đạt được tại thời điếm 30-
Khoảng 55%, bị ảnh hưởng bởi thời gian phơi nhiễm và tình trạng viêm cùaphúc mạc
Uống Vd thay đôi ■=> T1/2 thay đổi
Aminoglycosid phân bố vào dịch ngoại bào (40 %) trongmô mỡ ■=> hiệu chỉnhVd
Sinh non (< 34 tuần) 6-10 giờ 0,5-0,6 L/kg Bình thường: T1/2 =4-5 giờ, Vd: 0,4-0,5 Ẽ/kg
Thế tíchphân bố cao hơn, T1/2 ngăn hơn khi sử dụng liêu cao/ngày.
Cổ trướng thừa dịch Thay đổi
AG phân bố vào dịch thừa
■=> Hiệu chỉnh Vd |=> T1/2 thay đôi
ClCr< 30 mL/phút Thay đổi 0,26 L/kg
PN-G, ampi, nafcillin, carbeni, ticar: tương tác và bất hoạt AG in vivo, in vitro
Thấm phân máu 3-4giờ 0,26 L/kg
Suy thân giai đoạn cuôi: T1/2 ~50 giờ •=> thẩm phân máu:~ 4 giờ
Thấm phân phúc mạc 36 giờ 0,26 L/kg
Suy thận giai đoạn cuôi:Ti/2~ 50 giờ |=> thẩmphân phúc mạc: 36 giờ [311
1.1.3 Đặc điểm dược lực học
Aminoglycosid là nhóm kháng sinh diệt khuẩn nhanh và phụ thuộc nồng độ, với tốc độ và mức độ diệt khuẩn tăng lên khi nồng độ đỉnh đạt cao hơn Kháng sinh này được tiêu diệt hoàn toàn khi nồng độ tăng gấp nhiều lần so với MIC, dựa trên các nghiên cứu in vitro Aminoglycosid còn có hiệu ứng hậu kháng sinh (post-antibiotic effect - PAE) rõ rệt, duy trì khả năng ức chế vi khuẩn ngay cả khi nồng độ kháng sinh gần bằng 0, với thời gian kéo dài từ 2 đến 6 giờ tùy theo nồng độ đỉnh trước đó Hiệu quả của PAE còn phụ thuộc vào các yếu tố như chủng vi khuẩn, MIC, khả năng diệt khuẩn của kháng sinh và thời gian vi khuẩn tiếp xúc với thuốc.
Hiệu ứng hậu kháng sinh của aminoglycosid kéo dài hon khi sử dụng chung với kháng sinhnhóm beta-lactam [8], [35].
Amikacin chủ yếu có hoạt tính kháng khuẩn mạnh đối với các vi khuẩn Gram âm hiếu khí Thuốc thường được sử dụng để điều trị các nhiễm khuẩn nặng như nhiễm khuẩn trong ổ bụng và viêm phúc mạc do các vi khuẩn Gram âm nhạy cảm, bao gồm cả Acinetobacter.
E coli, Enterobacter, Proteus, Pseudomonas, Providencia, Escherichia, Klebsiella
Amikacin là một loại aminoglycosid có khả năng kháng lại hầu hết các enzym bất hoạt thuốc do cả vi khuẩn Gram âm và Gram dương tiết ra, giúp thuốc có hiệu quả trên nhiều chủng vi khuẩn kháng các aminoglycosid khác Ngoài ra, amikacin còn có tác dụng điều trị các vi khuẩn lao M tuberculosis, kể cả các chủng kháng streptomycin và vi khuẩn lao không điển hình, mở rộng phạm vi điều trị của thuốc trong các bệnh nhiễm khuẩn phức tạp.
Aminoglycosid thể hiện tác dụng hiệp đồng mạnh mẽ khi kết hợp với các kháng sinh nhóm beta-lactam Việc phối hợp aminoglycosid với penicillin giúp tăng hiệu quả điều trị viêm màng trong tim do Enterococcus nhờ tác dụng hiệp đồng Ngoài ra, sự kết hợp giữa aminoglycosid với vancomycin hoặc penicillin kháng penicillinase cũng làm tăng khả năng diệt khuẩn, đặc biệt là đối với chủng tụ cầu vàng kháng thuốc.
Staphylococcus aureus [4], [35] Ngoài ra, aminoglycosid còn có tác dụng hiệp đồng với một số vi khuẩn Gram âm như : với ticarcillin, carbecillin trên vi khuẩn
Pseudomonasaeruginosa ; với cephalosporin trên Klebsiella spp [32].
Aminoglycosid là nhóm kháng sinh diệt khuẩn nhanh, phụ thuộc nồng độ để hoạt động hiệu quả bằng cách ngăn chặn sự tổng hợp protein và tác động lên màng ngoài tế bào vi khuẩn Chúng gắn không thuận nghịch vào tiểu đơn vị 30S của ribosome vi khuẩn, ngăn chặn quá trình tổng hợp protein bằng cách ảnh hưởng đến giai đoạn đầu của quá trình này Điều này dẫn đến sự tích tụ các phức hợp khởi đầu bất thường, làm sai lệch quá trình phiên mã mRNA, và gây ra sự sai lệch trong việc kết hợp acid amin vào chuỗi polypeptide, từ đó tiêu diệt vi khuẩn nhanh chóng và hiệu quả.
Tổng quan về theo dõi điều trị và theo dõi điều trị amikacin
1.2.1 Tổng quan về theo dõi điều trị
Theo dõi trị liệu là quá trình đo nồng độ thuốc trong máu tại các thời điểm quan trọng sau khi dùng thuốc, giúp điều chỉnh liều phù hợp để tối đa hóa hiệu quả điều trị và đảm bảo an toàn cho bệnh nhân Phương pháp này quan trọng trong việc cá nhân hóa liệu trình thuốc, giảm thiểu tác dụng phụ và nâng cao kết quả điều trị Việc thực hiện theo dõi trị liệu đúng cách giúp bác sĩ đưa ra quyết định chính xác về liều dùng phù hợp cho từng bệnh nhân.
1.2.1.2 Mục • đích của việc • • theo dõi điều trị
- Đảm bảo đủ nồng độ thuốc đến đíchtác động đe cho đáp ứng mong muốn.
- Đảm bảo nồngđộ thuốc (chất chuyển hóa) không quá cao |=> gây độc tính.
- Giúp hiệu chỉnh liều khi DĐH thay đổi lớn (trẻ sơ sinh, trẻ em, thay đổi chức năng gan, thận).
- Xác định thông số dược động học và tương quan nồng độ-hiệu quả của những thuốc mới [8], [31].
1.2.1.3 Các trường hợp cần làm TDM
- Thuốc có tương quan giữa liều-đáp ứng lâm sàng kém.
- Biến thiên động học giừacác cá thế rộng [8],
- Thuốc có trị liệu hẹp.
- Thuốc không có chỉ dấu lâm sàng về hiệu quả lâm sàng, tác động bất lợi.
- Thuốc có nong độ trong huyết tương tương quan tốt với đáp ứng lâm sàng [8]. + Biến thiên dược lực học giữa các cá the thấp.
+Chất chuyển hóa không có hoạt tính và không định lượngtrong quytrình.
+ Tác động thuậnnghịch trên đích tác động.
- Thuốc có độc tính cao và độc tính liên quan đến nồng độ thuốc trong máu [8], [31].
- Thuốc thải trừ chủ yếu qua thận khi dùngchobệnh nhân suythận.
- Thuốc chuyển hóa mạnh ở gan và thải trừ chủ yếu qua đường mật trong trường hợp suy gan [8], [31].
- Có tương tác của hai hay nhiều thuốc trongđiều trị phối hợp.
1.2.1.4 Các trường hợp không nên làm TDM
- Định lượng nong độ quá thường xuyên: không thu thập được thêm thông tin mà chỉ làm tăng chi phí.
- Không áp dụng cho bệnh nhân đáp ứng tốt với trị liệu
- Không áp dụngcho trường hợp không có liên quan giữa nồngđộ thuốcvà đáp ứng trị liệu.
- Không áp dụng cho các thuốc có biếu hiện dược lý ngắn hạn [8], [23].
1.2.1.5 Các thuốc thường được làm TDM
Kháng sinh Aminoglycosid (gentamicin, tobramycin, amikacin, kanamycin), vancomycin, teicoplanin
Digoxin, quinidine, aminodarone, procainamide, N- acetylprocainamide, flecainamide, mexilitine, propranolol,
Phenobarbital, phenytoin, valproic acid, carbamazepin, ethosuximide, gabapentin, lamotrigine, primidon, clonazepam, felbamate, bromide,
Thuốcgiàn phế quản Theophylline, caffeine,
Thuốc ức chế miền dịch Cyclosporin, tacrolimus,sirolimus, mycophenolic acid Thuốc chống ung thư Methotrexate
Thuốc tâm thần Lithium, desipramine, imipramine, trimipramine, amitriptyline, nortriptyline, doxepin, fluoxetin, [31]
Các bước chính bao gồm khi làm TDM [1], [3], [8]:
- Thu thập thông tin bệnh nhân : tên, tuổi, giới tính, chiều cao, creatinin huyết thanh.
- Lựa chọn thuốc : dạngbào che, đường sử dụng.
- Lựa chọn liều và chế độ liềutheo chức năng thận.
- Đánh giá đáp ứng thuốc của bệnh nhân.
- Sàng lọc quyếtđịnh theo dõi nồngđộ thuốc trong máu.
- Chỉ định và đo nồngđộ thuốc trong máu bệnh nhân.
- Đánh giá dược động học dựatrênnồng độ thuốc đo được.
- Điều chỉnh lại chế độ liều, nếu cần.
- Giám sát thuốc sửdụng chung có tưong tác, nếu có.
- Phải có biếu mẫu thu thập.
Có dâu hiệu quá liều Kiểm soát tốt Không kiém soát tốt
I Định lượng nồng độ thuốc trong huyết thanh
Tiếp tục điều trị với liều cũ
Giảm liều Tim nguyên nhân khảc Đổi hoặc phối hợp thuốc
Hình 1.7 Sơ đồ theo dõitrị liệutrên lâm sàng
1.2.2 Theo dõi trị liệu • • tri • amikacin
Amikacin là kháng sinh thuộc nhóm aminoglycosid với phạm vi điều trị hẹp và tiềm ẩn nguy cơ độc tính cao trên thận, tai, thần kinh cơ, đòi hỏi phải theo dõi nồng độ thuốc trong máu để đảm bảo hiệu quả điều trị và tính an toàn Việc đo nồng độ thuốc trong máu đã trở thành phương pháp phổ biến toàn cầu để tối ưu hóa liều lượng aminoglycosid, đồng thời đang nhận được sự quan tâm rộng rãi tại các bệnh viện Việt Nam nhằm phòng ngừa tác dụng phụ và nâng cao hiệu quả điều trị cho bệnh nhân.
- Sự biến đoi nong độ thuốc khi dùng một liều cố định trong từng cá the bệnh nhân là rất rộng ngay cả những người khỏe mạnh.
- TDM giúp làm giảm sự biến đổi này và duy trì nồng độ thuốc trong khoảng trị liệu.
- Tốc độ và mức độ diệt khuẩn phụ thuộc nong độ
- Độc tính trên thận và tai phụ thuộc vào nồng đỉnh đạt được, nồng độ đáy và thời gian sử dụng.
Hiện nay, có nhiều phương pháp và tài liệu khác nhau được sử dụng để tính liều ban đầu cũng như hiệu chỉnh liều nhóm kháng sinh Phương pháp thực hiện TDM (Theo dõi Liều Tối ưu) cũng khác biệt giữa các quốc gia và tổ chức y tế trên thế giới, dẫn đến sự đa dạng trong quy trình và tiêu chuẩn áp dụng [8], [31].
I.2.2.2 Các trường hợp cần theo dõi nồng độ của aminoglycosid
- Bệnh nhân không đáp ứng với thuốc sau48 giờ.
- Bệnh nhân có the phải sử dụng thuốc trên 7 ngày.
- Bệnh nhân có the bị độc tínhnếu tiếp tục sử dụng thuốc.
- Bệnh nhân bị nhiễm trùng nguy hiểmtính mạng hoặc phải sửdụng liều tối đa.
- Bệnh nhân bị phỏng nặng.
- Bệnh nhân có chức năngthận bị rối loạn.
Bệnh nhân thẩm phân máu cần được theo dõi chặt chẽ khi sử dụng aminoglycosid Cần thực hiện xét nghiệm đo BUN và Creatinin huyết thanh mỗi 2-3 ngày để kiểm tra chức năng thận Đồng thời, kiểm tra chức năng thính giác và tiền đình hàng tuần nhằm phát hiện sớm các tác dụng phụ liên quan Việc theo dõi tương tác thuốc cũng rất quan trọng để đảm bảo an toàn trong quá trình điều trị [25], [28], [35].
1.2.23 Hướng dẫn về cách chọn liều ban đầu của amikacin
Chế độ liều amikacin phù hợp sẽ được điều chỉnh dựa trên chức năng thận của từng bệnh nhân, nhằm tối ưu hiệu quả và an toàn điều trị Hiện nay, có nhiều tài liệu và phương pháp khác nhau để xác định liều ban đầu, tuy nhiên, chưa có hướng dẫn thống nhất Do đó, tác giả đề xuất sử dụng liều và chế độ liều của amikacin dựa trên độ thanh thải creatinine, nhằm cá nhân hóa điều trị và nâng cao hiệu quả chăm sóc bệnh nhân.
Bảng 1.6 Liều dùng củaamikacin dựa vàođộ thanh thải creatinin
Liều dùng (mg/kg) 15/24 giờ 7,5/12 giờ 7,5/24 giờ 7,5/48 giờ
Bảng 1.7 Liều dùng củaamikacin chế độ ODA theo hướng dần Sanford 2018
CrCl (ml/phút) >80 60-80 40-60 30-40 20-30 10-20 < 10 Liều dùng
1.2.2.4 Các thông số dược động chính của amikacin
Bảng 1.8 Các thông số dược động chính của amikacinnghiên cứu
Thông số dược động Amikacin
Tmax sau khi tiêmbắp 30-60 phút
Vd(cần được hiệu chỉnhở người béo phì và
/hoặc người có sự thay đổi the tích dịch ngoại bào)
Tỉ lệ gắn với protein huyết tưong < 10%
Tỉ lệ thải trừ qua thận > 90%
1.2.2.5 Các thông số dược động khác của aminoglycosid Đe tối ưu liệu pháp điều trị với aminoglycosid, việc theo dõi nồng độ thuốc trong máu được khuyến cáo nhằm mục đích cá thể hóa liều dùng cho bệnh nhân Có ba nồng độthườngđược đo trong quá trình theo dõi là [5], [8], [35]:
Nồng độ đỉnh (Cđỉnh, Cmax) được đo 60 phút sau khi tiêm bắp hoặc 30 phút sau khi kết thúc tiêm truyền tĩnh mạch, nếu truyền trong vòng 30 phút Trong trường hợp truyền tĩnh mạch kéo dài 60 phút, nồng độ đỉnh được đo ngay khi kết thúc quá trình tiêm truyền để đảm bảo chính xác về mức độ hấp thu của thuốc Các thời điểm đo này giúp đánh giá chính xác mức độ hấp thu thuốc đạt đỉnh trong quá trình điều trị.
- Nồng độđáy (Cđáy, Cmin) đo được khi mầu máu lấy trongvòng 30 phúttrước khi dùng liều kế tiếp.
- Nongđộ đo tại thời điếm 6-14 giờtínhtừ lúc bắt đầutruyền ở liềuđầutiên (nồng độ khoảng giừa - Cmid-level).
Thông thường, theo dõi nồng độ đỉnh và nồng độ đáy được thực hiện ở chế độ liều
Thông số TD được đo sau khi thuốc đạt trạng thái ổn định trong huyết tương (khoảng 4-5 lần T1/2), trong đó độ đỉnh liên quan đến hiệu quả điều trị và độ đáy liên quan đến an toàn của thuốc Chế độ liều ODA sử dụng nồng độ Cmid-level để đánh giá khoảng cách liều dựa trên toán đồ và đo nồng độ đáy, đặc biệt khi nghi ngờ có độc tính hoặc dùng chung với các thuốc gây độc thần.
1.2.2.6 Hướng dẫn về lựa chọn nồng độ mục tiêu
Bảng 1.9 Mục tiêu Cđỉnh và Cđáy của amikacin trongchế độ liềuTD
Chỉ định Cđỉnh mục tiêu
Cđáy mục tiêu (pg/mL)
- Nhiễm trùng mức độ nặng do vi khuấn
Gram âm: nhiễm trùngmáu, viêmphối
Nhiếm trùngmức độ trung bình ởvị trí thấm thuốc hoặc do dovi khuấncó MIC thấp gây ra: nhiễm trùng 0 bụng
Bảng 1.10 Mục tiêu Cđỉnh và Cđáycủa amikacin trong chế độ liều ODA theo
Liều ODA Cđỉnh mục tiêu
Hiện tại, việc theo dõi trị liệu nhóm aminoglycosid trong chế độ liều ODA không còn khuyến cáo đo Cđỉnh mà thay vào đó sử dụng Cmid-level để đánh giá khoảng cách liều dựa trên toán đồ Điều này giúp tối ưu hóa quá trình điều trị và giảm thiểu nguy cơ độc tính thận, đảm bảo hiệu quả của thuốc Việc sử dụng Cmid-level trong theo dõi nhóm aminoglycosid đã trở thành phương pháp tiêu chuẩn nhằm cân bằng giữa hiệu quả điều trị và an toàn cho bệnh nhân.
I.2.2.7 Phương pháp hiệu chỉnh liều amikacin
Trong hiệu chỉnh liều, nguyên tắc chính là thay đổi về liều mà không thay đổi khoảng cách liều, nhằm điều chỉnh tỷ lệ giữa đỉnh và đáy của liều Cụ thể, để tăng giá trị Cđáy, ta có thể tăng liều hoặc giảm khoảng cách liều, trong khi giảm Cđáy yêu cầu giảm liều hoặc tăng khoảng cách liều Quản lý chính xác các yếu tố này giúp tối ưu hóa hiệu quả điều trị và đảm bảo an toàn cho bệnh nhân [8].
Trong thực hành lâm sàng, có nhiều phương pháp hiệu chỉnh liều amikacin để đảm bảo an toàn và hiệu quả điều trị Để thuận tiện cho các điều dưỡng, bác sĩ và dược sĩ trong quá trình giám sát, việc chọn phương pháp hiệu chỉnh tăng hoặc giảm liều và giữ nguyên khoảng cách liều là hướng đi tối ưu Việc duy trì khoảng cách liều giúp kiểm soát nồng độ thuốc trong máu, tăng hiệu quả điều trị và giảm nguy cơ tác dụng phụ Áp dụng các phương pháp này phù hợp với các nguyên tắc điều trị y tế và đảm bảo sự an toàn cho bệnh nhân trong quá trình sử dụng thuốc.
Phương pháp chỉnh liều amikacin theo phương pháp chỉnh liều tuyết tính được áp dụng khi chức năng thận của bệnh nhân ổn định, giúp đảm bảo hiệu quả điều trị và giảm thiểu tác dụng phụ Điều chỉnh liều amikacin phù hợp dựa trên công thức cụ thể giúp tối ưu hóa liều lượng phù hợp với tình trạng sức khỏe của từng bệnh nhân Việc theo dõi chức năng thận liên tục là cần thiết để đảm bảo an toàn trong quá trình điều trị Áp dụng chính xác công thức chỉnh liều amikacin đảm bảo hiệu quả điều trị tối ưu, giảm nguy cơ kháng thuốc và các tác dụng phụ nguy hiểm.
Dmới: Liều dùng mới cần tính (sau khi hiệu chỉnh)
D cũ : Liều đangdùng (liều ban đầu)
Css, cũ : Cđỉnh hoặc Cđáy đo được ởtrạngthái ôn định
Css, mới: Cđỉnh hoặc Cđáy mục tiêu ởtrạngthái on định được chọn ban đầu
Sau khi có kết quả nong độ khoảng giữa, đánh giá khoảng cách liều dựa theo toán đồ.
Trong trường hợp mức độ virus thấp dưới ngưỡng phát hiện và nhiễm trùng không đáp ứng với điều trị, cần chuyển sang chế độ liều truyền thống để duy trì nồng độ thuốc tối ưu Việc điều chỉnh liều giúp đảm bảo hiệu quả điều trị và ngăn chặn sự kháng thuốc, đồng thời phù hợp với tình trạng thực tế của bệnh nhân Chọn phương pháp truyền thống là bước quan trọng khi các phương pháp khác không mang lại kết quả như mong muốn.
1.2.3 Các công trình nghiên cứu liên quan tói TDM
Năm, địa điểm, tác giả
Phương pháp nghiên cứu, cỡ mẫu
- Đánh giá hiệu quả và antoàn
- Đánh giá khả năng ápdụng phân mêm trong điều trị
Nghiên cứu tiến cứu trên
- 100% BN không đạt nồng độ đỉnh);
- 76,7% BN đạt nồng độ đáy.
- BN có CrCl 64 pg/mL) và không có BN nào trong nhóm liêu 15mg/kg đạt.
Xây dựngtiêu chuân chọn BN cần TDM nhóm AG
Quan sát, mô tả, cắt ngangtrên
- TDM cần thiết ở BNcó eGFR
ĐÓI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cúu
Dân số nghiên cứu
Bệnh nhân điều trị nội trú được chỉ định dùng amikacin tại khoa Ngoại tiết niệu - Bệnhviện Nhân dânGia Định.
Đối tượng nghiên cứu
- Bệnh nhân đượcchỉ định thuốc > 3 ngày
- Bệnh nhân có độ tuổi > 18 tuổi
- Được thôngbáo về nghiên cứu và đồng ý tham gia nghiên cứu.
- Bênh nhân phải thẩm phân máu hay phúc mạc.
- Phụ nừ mangthai và cho con bú. Đối với bệnh nhân sử dụng amikacin chế độ liều ODA còn có thêm các tiêu chuẩn loạitrừ sau:
- BN bỏng>20 % diện tích da
- BN có độthanhthải creatinin 120 mL/phút
- Dùng với mục đích đồng vận với kháng sinh khác
- BN có tiền sử hoặc dấu hiệu bị độc tính tai (giảm thính lực hoặc rối loạn tiền đình)
- BN không được đo creatinin huyết thanh trước khi sửdụng amikacin
Lấy toàn bộ mầu trong thời gian nghiên cứu thỏamãn tiêu chí chọn bệnh.
2.2.4 Thòi gian và địa điểm nghiên cứu
- Thời gian nghiên cứu: 6 tháng (từ 02/2019 đến07/2019).
- Địa diem nghiên cứu: tiến hành tại khoa Ngoại tiếtniệu - bệnh viện Nhân dân Gia Định - thành phố Hồ Chí Minh.
Phưong pháp nghiên cứu
Nghiên cứu mô tả tiến cứu có can thiệp, không có nhóm chứng.
- Đặc điểm bệnh nhânnghiên cứu:
+ Đặc điểm chung: tuổi, giới, cân nặng
+ Đặc điểm chức năng thận theo chỉ số creatinin huyết thanh và độ thanh thải creatinin
+ Bệnh nhiễm khuấn của bệnh nhân
+ Tỷ lệ xét nghiệm vi khuẩn dương tính, loại vi khuẩn phân lập được và mức độ nhạy cảm với amikacin
+ Tỷ lệ sửdụng phác đồphối hợp kháng sinh với amikacin
+ Liều dùng và chế độ liềucủa amikacin
- Đặc diêm vi khuân học
+ Tỷ lệbệnh nhân được làm kháng sinh đồ
+ Các loại vi khuẩn phân lập được trongmầu nghiên cứu
+ Tỷ lệ vi khuẩn nhạy với kháng sinh amikacin
- Nồng độ đỉnh, nồng độ đáy và nồng độ khoảng giữa trên mẫu bệnh nhân nghiên cứu
Tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ đỉnh và nồng độ đáy nằm trong khoảng khuyến cáo đóng vai trò quan trọng trong việc đánh giá an toàn điều trị Đồng thời, tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ thuốc nằm trong khoảng giữa phù hợp với khoảng cách liều đã được xác định dựa trên toán đồ Các thống kê này giúp đảm bảo hiệu quả tối ưu và giảm thiểu các tác dụng phụ không mong muốn của thuốc Việc theo dõi chặt chẽ các giá trị nồng độ thuốc phù hợp với phác đồ điều trị là yếu tố then chốt trong quản lý bệnh nhân hiệu quả.
Phân tích mức độ liên quan giữa nồng độ đỉnh và nồng độ đáy trong quá trình điều trị là rất quan trọng để tối ưu hóa hiệu quả thuốc Các yếu tố như tuổi tác, chức năng thận, và liều dùng dựa trên cân nặng của bệnh nhân đóng vai trò quyết định ảnh hưởng đến nồng độ thuốc trong cơ thể Hiểu rõ mối liên hệ này giúp điều chỉnh liều phù hợp, giảm thiểu tác dụng phụ và nâng cao hiệu quả điều trị Tối ưu hoá các yếu tố này dựa trên phân tích chính xác sẽ góp phần cung cấp liệu trình cá nhân hóa, phù hợp với từng bệnh nhân.
- Tỷ lệ bệnh nhân có tác dụngkhôngmong muốntrênthận.
- Biến phụ thuộc là nồng độ đỉnh, nồng độ khoảng giữa (Cmid-level) và nồng độ đáy củaamikacin.
- Biến độc lập là những biến cóthê ảnh hưởng đếnnồng độ của amikacin.
Liệt kê các biến khảo sát tại bảng 2.1:
Bảng2.1 Bảngphân loại các biến
Tên biến Loại biến Các giá trịcủa biến
Nồng độ đỉnh của amikacin trong chế độ liều TD nhị phân (%) thường nằm trong hoặc ngoài khoảng trị liệu đã xác định, ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị và nguy cơ độc tính Trong khi đó, nồng độ đỉnh amikacin ở chế độ liều ODA nhị phân cũng cần duy trì trong khoảng an toàn, tránh vượt quá giới hạn tối đa để đảm bảo hiệu quả điều trị tối ưu Nồng độ trung bình của amikacin nằm trong vùng an toàn hoặc ngoài vùng này, tùy thuộc vào cách điều chỉnh liều lượng phù hợp Nồng độ đáy của amikacin ở chế độ liều TD định cấp cần đạt mức tối ưu, gần tối ưu hoặc vượt ngưỡng mục tiêu để đảm bảo liều dùng hiệu quả Trong khi đó, nồng độ đáy amikacin ở chế độ liều ODA nhị phân được đánh giá dựa trên việc đạt hoặc không đạt nồng độ mục tiêu, giúp tối ưu hoá quá trình điều trị.
Các biến về đặc điếm bệnh nhân
Giới tính Nhị phân Nam, nữ
Nhóm tuổi Định lượng Từ 18-40 tuổi, từ 41-65 tuổi, > 65 tuổi Cân nặng Định lượng < IBW, IBW-130% IBW,> 130% IBW
Chức năng thận Định lượng >60 mL/phút, 40 - < 60 mL/phút,
Số thuốc phối hợp với amikacin Định lượng 1,2,3
Liều/cân nặng (mg/kg) Định lượng
Hiệu quảđiều trị Nhị phân Đáp ứng, không đáp ứng điều trị
Tác dụng phụ Nhị phân Có, không
Tươngtác thuốc Nhị phân Có, không
2.3.4 Các tiêu chí được sử dụng đê đánh giá hiệu quả và an toàn của việc sử dụng amikacin
Hiệu quả sử dụng và độ an toàn của thuốc được đánh giá dựa trên nồng độ thuốc trong máu, kết hợp cùng các tài liệu hướng dẫn sử dụng thuốc uy tín như AHFS Drug Information, Applied Clinical, Aminoglycoside Dosing Guide 2017, và Sanford Guide 2018 Việc theo dõi nồng độ thuốc trong máu giúp đảm bảo hiệu quả điều trị tối ưu và giảm thiểu các tác dụng phụ không mong muốn, nhằm nâng cao chất lượng chăm sóc bệnh nhân.
Với chế độ TD cpeak
Dưới ngưỡng Trong khoảng Vượt ngưỡng
Dưới ngưỡng Trong khoảng Vượt ngưỡng
Cmid-level (pg/mL) Đạt
Nằm trongvùng diện tíchkhoảng cách liêuđà chọn
Nằm dưới ngưỡng phát hiện (chọn Cmid-level < 2) Đánh giá an toàn việc sử dụng thuốc Đánh giả an toàn sử dụng thuốc thông qua nồngđộđáy
Vói chế độ• TD Cđáy(pg/mL)
Gần tối ưu 5 7
ODA Cđáy(pg/mL) Đạt < 1
Không đạt > 1 Đánh giả an toàn sử dụng thuốc quasựthay đổi creatinin huyếtthanh
Dựa trên tàiliệu, bệnh nhân
Biểu hiện độc tính trên thận khi có một tronghai trường họp
1 Nồng độ creatinin huyết thanh tăng thêm trên 50 % giá trị ban đâu
2 Tăng thêm 0,5 mg/dL, sau khi đã loại trừ cáctrường hợp suy thận câp do các nguyênnhân khác. Đánh giả an toàn sử dụng trên thỉnh giác
Dựa vào các triệuchứng lâm sàng ủ tai,giảm thính lực, mấtthăng bằng, nhức đầu, chóngmặt, buồn nôn, nôn mửa, rung giật nhãn câu
Bang cách phỏng vấn Trên bệnh nhân
Dựa vào các ghi nhận Củacác bác sĩ và điều dưỡng.
Các bước thực hiện nghiên cứu
2.4.1 Chọn bệnh và thu thập dữ liệu bệnh nhân
- Bệnh nhân được thôngbáo nghiên cứu và đồng ý tham gia nghiên cứu
- Bệnh nhân được thu nhận vào nghiên cứu, các dữ liệu thu thập theo “Phiếu theo dõi bệnh nhân sù dụng amikacin” (phụ lục số 1)
Trong nghiên cứu, tất cả bệnh nhân đều được chỉ định sử dụng amikacin theo liều và chế độ liều do bác sĩ quy định, có sự tham gia của dược sĩ lâm sàng để đảm bảo điều trị đúng hướng Đường dùng thuốc là truyền tĩnh mạch, với thời gian truyền cố định là 60 phút nhằm tối ưu hóa hiệu quả điều trị Đồng thời, nồng độ amikacin được đo định kỳ trên các bệnh nhân tham gia nghiên cứu để theo dõi mức thuốc trong cơ thể, đảm bảo an toàn và hiệu quả của quá trình điều trị.
- Tùy thuộc vào chế độ liều TD hay ODA mà bệnh nhân được chỉ định đo nồng đỉnh, nong độ đáy hay nồng độ khoảng giữacho phùhợp.
Trong quá trình điều trị bằng amikacin, bệnh nhân được chỉ định đo creatinin huyết thanh trước và sau liệu trình để theo dõi chức năng thận, đồng thời giám sát các biểu hiện lâm sàng cũng như các dấu hiệu độc tính trên thận và thính giác nhằm đảm bảo an toàn và hiệu quả điều trị.
2.4.2 Thực hiện đo nồng độ amikacin trong máu
- Mầu máu thu thập từ bệnh nhân, được chuyển tới khoa Hóa sinh - Bệnh viện Nhiệt Đới, TP Hồ Chí Minh.
- Định lượng amikacin được thực hiện tại khoa Hóa sinh - Bệnh viện Nhiệt Đới TP.
Ho Chí Minhbằng phương pháp FPIA trên máy Cobas 501, hóa chất hiệu chuẩn của hãng Roche cung cấp.
Qui trình lấy mẫu máu
Lấy mầu ở 0 - 30 phúttrước khi dùng liều tiêp theo khi máu đạt trạng thái ôn định (khoảng 4-5 lân ti/2).
Cđỉnh Lấy mầungay sau khi kết thúc truyền tình mạch, thời gian truyên thuôc là 60 phút.
Cmid-level Lẩy mầusau 9-12 giờ tính từ lúc bắt đầu truyền thuốc.
Vị trí lấy mẫu Tĩnh mạch khủyu tay và tình mạch cánh tay trong
Trong ống máu đông chứa EDTA và tiến hànhquay ly tâm lây huyêt thanh, định lượngngay hoặc bảo quản ở nhiệt độ -20 °C nếu khôngđịnh lượng được ngay.
2.4.3 Hiệu chỉnh liều theo nồng độ đo được
Trong thực hành lâm sàng, có nhiều phương pháp hiệu chỉnh liều amikacin nhằm đảm bảo an toàn và hiệu quả điều trị, phù hợp cho cả điều dưỡng, bác sĩ và dược sĩ giám sát việc sử dụng thuốc Để thuận tiện trong quá trình theo dõi, nên lựa chọn hiệu chỉnh tăng hoặc giảm liều theo hướng dẫn đã trình bày trong mục 1.2.2.7, đồng thời duy trì khoảng cách liều hợp lý để đảm bảo sự ổn định trong quá trình điều trị.
2.4.4 Thông tin cho bác sĩ điều trị
Có năm chuyên gia (gồm ba bác sĩ và hai dược sĩ) tham gia đánh giá nồng độ amikacin và hiệu chỉnh liều sau khi đã nhận được số liệu đo TDM Quá trình này giúp tối ưu hóa liều dùng amikacin dựa trên dữ liệu thực tế để đảm bảo hiệu quả điều trị và an toàn cho bệnh nhân Việc phối hợp giữa các chuyên gia trong đánh giá và hiệu chỉnh liều giúp nâng cao chất lượng chăm sóc y tế liên quan đến thuốc amikacin.
- Bác sĩ Lê Việt Hùng trưởng Khoa Ngoại tiết niệu - Bệnh viện Nhân dân Gia Định.
- Bác sì Phan Đồ Thanh Trúc Khoa Ngoại tiết niệu - Bệnh viện Nhân dân Gia Định.
- Bác sĩ nội trú Nguyễn Thái Hoàng Khoa Ngoại niệu - Bệnh viện Đại học Y Dược
- Dược sĩ lâm sàng Phạm Hồng Thắm KhoaDược - Bệnhviện Nhân dân Gia Định.
- Thầy PGS.TS Nguyễn Tuấn Dũng - Bộ môn Dược lâm sàng, Khoa Dược - Trường Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh.
2.4.5 Can thiệp của dược sĩ lâm sàng
Sau khi bác sĩ chỉ định liều dùng và chế độ liều cho bệnh nhân, dược sĩ lâm sàng dựa trên các chỉ số như cân nặng, chiều cao, giới tính, nồng độ creatinin và thời gian bán hủy của thuốc để xác định liều phù hợp Ngoài ra, dược sĩ còn xem xét các yếu tố khác như kháng sinh sử dụng chung và chẩn đoán bệnh của bác sĩ để điều chỉnh lại liều và chế độ điều trị nhằm đảm bảo hiệu quả và an toàn cho bệnh nhân.
Bác sĩ đưa ra liều mới phù hợp với khuyến cáo để đảm bảo an toàn và hiệu quả điều trị cho bệnh nhân Điều dưỡng thực hiện theo đúng y lệnh, truyền thuốc đúng thời gian, tốc độ và thứ tự phù hợp, đặc biệt khi phối hợp nhóm beta-lactam với amikacin, trong đó nhóm beta-lactam được truyền sau khi kết thúc truyền amikacin ít nhất 30 phút Việc tuân thủ chính xác quy trình truyền thuốc giúp đảm bảo hiệu quả điều trị và phòng ngừa các phản ứng phụ không mong muốn.
Trong quá trình điều trị, bác sĩ đưa ra liều thuốc mới phù hợp với khuyến cáo, dược sĩ lâm sàng phối hợp với bác sĩ để điều chỉnh liều đã hiệu chỉnh phù hợp Sau đó, điều dưỡng sẽ thực hiện theo y lệnh, quản lý thời gian truyền thuốc, tốc độ truyền và thứ tự truyền thuốc cho bệnh nhân Đặc biệt, khi phối hợp nhóm beta-lactam với amikacin, nhóm beta-lactam sẽ được truyền sau khi kết thúc truyền amikacin ít nhất 30 phút, đảm bảo an toàn và hiệu quả điều trị.
Dược sĩ giám sát việc xác định thời gian bắt đầu sử dụng thuốc và thời điểm lấy mẫu máu để đảm bảo đo chính xác các chỉ số như Cđỉnh, Cđáy, và Cmid-level phù hợp với từng bệnh nhân Quá trình lấy mẫu máu đúng theo quy trình được thực hiện bởi điều dưỡng nhằm đảm bảo kết quả xét nghiệm chính xác và tin cậy Việc chú trọng đến thời gian lấy máu theo hướng dẫn giúp nâng cao hiệu quả điều trị và theo dõi đáp ứng thuốc của bệnh nhân.
Sau khi xác định kết quả đo nồng độ amikacin, dược sĩ lâm sàng đánh giá khoảng cách liều và so sánh nồng độ đo được của bệnh nhân với mục tiêu điều trị Việc theo dõi đáp ứng lâm sàng giúp quyết định hướng điều trị tiếp theo phù hợp để tối ưu hóa hiệu quả và giảm thiểu tác dụng phụ của thuốc.
Các bệnh nhân neu có nồng độ thuốc nằm trong khoảng trị liệu mục tiêu và có đáp ứng lâm sàng nên tiếp tục duy trì phác đồ điều trị hiện tại dưới sự hướng dẫn của bác sĩ Trong khi đó, các bệnh nhân neu có nồng độ thuốc trong phạm vi điều trị nhưng không đáp ứng lâm sàng cần được theo dõi kháng sinh đồ, phối hợp cùng bác sĩ để điều chỉnh phác đồ kháng sinh phù hợp nhằm nâng cao hiệu quả điều trị.
+Neubệnh nhân có nồng độ thuốc nằm ngoài khoảng khuyến cáo, theo dõi đáp ứng lâm sàng và phối họp với bác sĩ chỉnh lieu amikacin.
Để đảm bảo hiệu quả điều trị, cần theo dõi sát diễn tiến của vết thương, thân nhiệt, các dấu hiệu sinh tồn khác của bệnh nhân, cũng như các chỉ số cận lâm sàng như bạch cầu, ure, creatinin, CRP và dấu hiệu độc tai Sau khoảng 4-5 ngày, thực hiện lặp lại việc đo nồng độ amikacin nhằm xác định liều tối ưu của thuốc đang sử dụng, hạn chế tác dụng phụ và nâng cao hiệu quả điều trị.
2.4.6 Đề xuất quy trình theo dõi nồng độ amikacin
Hình 2.1 Quy trình theo dõi nôngđộ amikacin
Phân tích và xử lý số liệu
Tất cả các phép kiếm thống kê được thực hiện với phần mềm SPSS 20.0 và Microsoft
Excel 2013, các thông số được coi là có ý nghĩathống kê khi p < 0,05.
- Xác định tần số, tỉ lệ phần trăm, sốtrung bình: dùng thống kê mô tả.
- So sánh các tỉ lệ: sử dụng phép kiểm chi bình phương.
Hồi quy tuyến tính được sử dụng để phân tích mối tương quan giữa các biến độc lập như tuổi, giới tính, liều dùng, độ thanh thải creatinin, và biến phụ thuộc là nồng độ amikacin trong huyết thanh Phương pháp này giúp xác định các yếu tố ảnh hưởng chính đến nồng độ amikacin, tối ưu hóa liều lượng nhằm nâng cao hiệu quả điều trị và đảm bảo an toàn cho bệnh nhân Việc áp dụng hồi quy tuyến tính trong nghiên cứu này cung cấp dữ liệu chính xác để dự đoán nồng độ thuốc, từ đó hỗ trợ quyết định lâm sàng về liều dùng phù hợp.
- Hồi quy logistic đa biến được sử dụng đe xem xét mối liên quan giừa biến độc lập (tuổi, giới, liều ban đầu, độthanhthải ) với hiệuquả điều trị.
- Các biến liên tục (tuổi, cân nặng, thời gian sử dụng amikacin, thời gian nằm viện ):
+ Neu phân bo chuẩn: giá trịtrungbình ± độ lệch chuẩn
+ Neu phân bốkhông chuẩn: số trung vị (khoảng tứ phân vị)
- Các biến phân loại (giới tính, bệnh mắc kèm, bệnh nhiễm khuẩn ) được trình bày dưới dạng tỉ lệ phần trăm.
KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Khảo sát tình hình sử dụng amikacin trong trị liệu tại khoa Ngoại tiết niệu Bệnh viện • • • Nhân dânGia Định
3.1.1 Đặc điểm của dân số nghiên cứu
3.1.1.1 Đặc điểm về giói tính
Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ giới tính nữ chiếm đa số so với giới tính nam (57,5% so với 42,5%), tuy nhiên sự khác biệt này không mang ý nghĩa thống kê rõ ràng (p = 0,343) Các nghiên cứu của Lưu Huỳnh Ngọc Dũng và cộng sự (2010) cũng ghi nhận tỷ lệ giới tính nữ cao hơn nam (56,0% so với 44,0%), trong khi Wieslawa Duszynska và cộng sự (2013) báo cáo tỷ lệ nữ lên đến 65,1%, vượt xa tỷ lệ nam là 34,1% Ngược lại, nghiên cứu của Phạm Thị Thúy Vân và cộng sự (2012) ghi nhận tỷ lệ nữ là 37,4%, thấp hơn đáng kể so với nam là 62,1%, còn nghiên cứu của Mariette du Toit và cộng sự (2019) cho thấy tỷ lệ giới tính nữ là 36,9%, thấp hơn nhiều so với nam (63,1%).
Kết quả nghiên cứu cho thấy tuổi trung bình sử dụng amikacin là 57,0 ± 15,3 năm, với khoảng tuổi từ 32 đến 87 Nhóm tuổi từ 41 đến 65 chiếm tỷ lệ cao nhất (55,0%), điều này phù hợp với các nghiên cứu trước đó như của Lưu Huỳnh Ngọc Dũng và cộng sự (2010), có tuổi trung bình 46,8 ± 2,7 năm Đặc điểm này cho thấy bệnh nhân chủ yếu ở nhóm tuổi trung niên đến cao tuổi khi sử dụng thuốc amikacin.
Trong mẫu nghiên cứu, nhóm tuổi từ 41 đến 60 chiếm đa số với tỷ lệ 53,3% [7], thể hiện rằng trung niên là đối tượng chính được tập trung Nghiên cứu của Mariette du Toit và cộng sự năm 2019 tại bệnh viện ở Nam Phi ghi nhận độ tuổi trung bình của bệnh nhân là 54,3 ± 22,8, phản ánh rõ ràng về phân bố tuổi trong quần thể nghiên cứu Những dữ liệu này cho thấy rằng các bệnh lý liên quan thường gặp ở nhóm tuổi trung niên trở lên, cần chú trọng tới công tác chẩn đoán và điều trị phù hợp nhằm nâng cao chất lượng cuộc sống của bệnh nhân.
2013) tại Ba Lan có tuổi trung bình 59,0 ± 16 [24] Kết quả nghiên cứu của tác giả Phạm Thị Thúy Vân và cộng sự (2012) có tuổi trung bình là 60,6 ± 17,2 [9].
Tỷ lệ bệnh nhân lớn tuổi (> 65) trong nghiên cứu này chiếm tỉ lệ 27,5% thấp hơn nhiều so với nhóm tuổi tử 41 tới 65 (55,0%).
3.1.1.3 Đặc điểm về cân nặng
Bảng3.1 Đặc điểm về cân nặng củamầunghiên cứu
Cân nặng Số bệnh nhân Tỉ lệ (%)
Cân nặng của bệnh nhân là yếu tố quan trọng trong việc tính toán và điều chỉnh liều dùng amikacin để đảm bảo hiệu quả điều trị và an toàn Nghiên cứu cho thấy phần lớn bệnh nhân có cân nặng từ mức lý tưởng đến 130% cân nặng lý tưởng, chiếm 62,5%, với cân nặng trung bình là 52,8 ± 6,6 kg, trong đó thấp nhất là 39,7 kg và cao nhất là 65 kg Bệnh nhân béo phì chiếm tỷ lệ nhỏ chỉ 2,5%, giúp việc tính liều amikacin cho nhóm này trở nên đơn giản hơn mà không cần phải điều chỉnh theo cân nặng hiệu chỉnh Các kết quả này phù hợp với nghiên cứu của Lưu Huỳnh Ngọc Dũng và cộng sự (2010), khẳng định tính chính xác của phương pháp đánh giá cân nặng trong việc điều chỉnh liều thuốc.
Chỉ số cân nặng cần thiết để ước tính độ thanh thải creatinin của bệnh nhân đóng vai trò quan trọng trong quá trình điều trị Tuy nhiên, nhiều bệnh nhân nhập viện trong tình trạng cấp cứu nặng, không thể đi lại và thiếu thông tin về cân nặng, chỉ có các số đo về chiều dài sải tay và vòng cánh tay Điều này gây khó khăn trong việc tính liều thuốc ban đầu và xác định chế độ điều trị phù hợp cho bệnh nhân.
3.1.1.4 Đặc điểm về thòi gian điều trị
Bảng 3.2 Đặc điểm thời gian điều trị amikacin
Thời gian sử dụng amikacin (ngày) Số bệnh nhân Tỉ lệ (%)
Thời gian trung bình sử dụng amikacin trong mẫu nghiên cứu là 6,8 ± 2,4 ngày, với khoảng thời gian ngắn nhất là 3 ngày và dài nhất là 12 ngày Khoảng 45% bệnh nhân sử dụng thuốc từ 3 đến 7 ngày, trong khi việc dùng amikacin vượt quá 7 ngày làm tăng nguy cơ độc thận và tổn thương thính giác, đòi hỏi phải theo dõi chức năng thận và nồng độ thuốc trong máu chặt chẽ Nghiên cứu của A Raveh và cộng sự (2002) trên 249 bệnh nhân tại Israel cho thấy, sử dụng amikacin kéo dài trên 11 ngày có nguy cơ suy thận cao hơn do tác dụng phụ của thuốc.
Theo nghiên cứu của Warkkentin D và cộng sự (1999), thời gian sử dụng thuốc trên 10 ngày làm tăng nguy cơ độc tính trên tai, cho thấy rằng việc sử dụng amikacin trong thời gian ngắn hơn (như trong nghiên cứu của Phạm Thị Thúy Vân) có thể giảm thiểu nguy cơ này Các kết quả này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc giám sát thời gian điều trị nhằm hạn chế tác dụng phụ tai biến của thuốc aminoglycoside.
Thời gian nằm viện trung bình của bệnh nhân là 12,9 ± 5,8 ngày, với trung vị là 11 ngày, cho thấy phân bố lệch phải Thời gian nằm viện ngắn nhất là 5 ngày, trong khi dài nhất lên đến 29 ngày Ngoài ra, thời gian nằm viện trung bình gần gấp đôi so với thời gian sử dụng amikacin, phản ánh mối liên hệ giữa thời gian điều trị và thời gian nằm viện.
Bảng3.3 Bệnh mắc kèm của dân số nghiên cứu
Số bệnh• nhân Tỉ lệ (%) Bệnh mắc kèm
Tăng huyết áp 8 18,2 Đái tháo đường 3 6,8
Tăng huyết áp và đái tháo đường 2 4,5
Không có bệnh mắc kèm 14 31,8
Số bệnh lý mắc kèm
Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ bệnh nhân mắc kèm các bệnh mạn tính như tăng huyết áp và đái tháo đường không cao (lần lượt 18,2% và 6,8%), có thể do hơn 50% bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu có độ tuổi từ 41 đến 65 tuổi, là nhóm tuổi còn trẻ chưa có nhiều tỷ lệ mắc các bệnh mãn tính này Bệnh nhân mắc thêm các bệnh lý như tăng huyết áp và đái tháo đường là yếu tố nguy cơ làm tăng độc tính trên thận của aminoglycosid Nghiên cứu của tác giả D Raveh và cộng sự (2002) trên 249 bệnh nhân đã chỉ ra rằng các yếu tố như tuổi, thời gian điều trị, bệnh đái tháo đường và hạ kali máu góp phần làm tăng độc tính trên thận của bệnh nhân sử dụng amikacin.
Các bệnh nhân điều trị tại khoa Ngoại niệu chủ yếu đều liên quan đến bệnh lý sỏi đường tiết niệu và sỏi thận, chiếm tỷ lệ cao trong tổng số ca mắc Trong số các bệnh nhân này, ngoài các trường hợp nhiễm trùng được chỉ định sử dụng amikacin, phần lớn mắc kèm các bệnh lý liên quan đến sỏi chiếm tới 38,7% Điều này cho thấy sỏi đường tiết niệu là vấn đề phổ biến và thường xuyên đi kèm với các bệnh nhiễm trùng ở bệnh nhân khoa Ngoại niệu.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, bệnh nhân không có bệnh mắc kèm chiếm tỷ lệ lớn nhất (35,0%), trong khi đó, có 3 bệnh mắc kèm chiếm 22,5% và chỉ 1 bệnh mắc kèm chiếm 30,0% Tỷ lệ bệnh mắc kèm còn liên quan đến nhóm tuổi của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu Số lượng bệnh lý mắc kèm càng nhiều làm giảm hiệu quả đáp ứng lâm sàng của bệnh nhân và gây khó khăn trong việc đánh giá hiệu quả điều trị với amikacin.
3.1.1.6 Đặc điểm chức năng thận
Hình 3.3 trình bày phân bố độ thanh thải của dân số nghiên cứu, trong đó độ thanh thải creatinin được sử dụng để đánh giá chức năng thận Giá trị trung bình của nhóm nghiên cứu là 56,2 ± 22,4 mL/phút, với mức cao nhất là 123,1 mL/phút và thấp nhất là 16,1 mL/phút Nghiên cứu của Haifa Ben Romdhane và cộng sự (2018) đã ghi nhận độ thanh thải trung bình trong nhóm là 50,8 mL/phút.
Nghiên cứu cho thấy 52,5% bệnh nhân có chức năng thận suy giảm, với độ thanh thải dưới 60 mL/phút Điều này cho thấy mối liên hệ rõ ràng giữa các bệnh lý liên quan đến sỏi đường tiết niệu và sự suy giảm chức năng thận Sỏi đường tiết niệu là nguyên nhân chính dẫn đến tổn thương thận kéo dài, gây mất khả năng lọc của thận theo thời gian Phần lớn các trường hợp suy giảm chức năng thận bắt nguồn từ các vấn đề về sỏi niệu quản, thận, hoặc bể thận Vì vậy, việc phát hiện sớm và điều trị các bệnh lý đường tiết niệu có ý nghĩa quan trọng trong phòng ngừa suy thận mãn tính.
Chức năng thận được đánh giá dựa trên độ thanh thải creatinin, là chỉ số quan trọng để xác định liều thuốc phù hợp cho bệnh nhân Một số bác sĩ sử dụng chỉ số creatinin huyết thanh hoặc độ lọc cầu thận để đánh giá chức năng thận nhưng chưa chính xác trong việc chỉ định liều thuốc Việc dựa vào hồ sơ sinh hóa này có thể dẫn đến đánh giá sai về mức suy giảm chức năng thận, vì tỷ lệ bệnh nhân bị suy giảm thực sự thấp hơn so với khi tính độ thanh thải creatinin Độ thanh thải creatinin còn phụ thuộc vào tuổi, cân nặng và giới tính của bệnh nhân, do đó, dù nồng độ creatinin huyết thanh nằm trong giới hạn bình thường, bệnh nhân vẫn có thể có suy giảm chức năng thận.
Nong độ creatinin huyết thanh là một thông số xét nghiệm quan trọng để đánh giá chức năng thận, phản ánh cả tốc độ tạo thành và thải trừ creatinin qua thận, đồng thời phụ thuộc vào khối lượng cơ của từng cá thể Ở người cao tuổi, nồng độ creatinin thường thấp do giảm khối lượng cơ nhưng chức năng thận có thể đã suy giảm, do đó chỉ số này không phản ánh đầy đủ chức năng thận nếu không xem xét các thông số như tuổi, giới tính và cân nặng Việc ghi đầy đủ các yếu tố này trong hồ sơ bệnh án là rất cần thiết để đánh giá chính xác chức năng thận Công thức Cockroft-Gault được sử dụng phổ biến cho người trưởng thành từ 18 tuổi trở lên, giúp ước lượng độ thanh thải creatinin và điều chỉnh liều thuốc thải trừ qua thận, qua đó hạn chế tình trạng tích lũy thuốc độc tố gây độc cho bệnh nhân Mặc dù chưa phải là phương pháp tối ưu, công thức này vẫn là công cụ hữu ích trong lâm sàng để tính toán và tối ưu hóa điều trị.
3.1.1.7 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng
Đánh giá tính hiệu quả và an toàn ciia việc sử dụng amikacin
áp dụng chế độ liều ODA gồm [5]:
- Là nhóm kháng sinh phụ thuộc nồngđộ và có hiệu ứng hậu kháng sinh.
- Đạt nồng độ đỉnh cao nên chỉ số PK/PD dự báo hiệu quả điều trị dựa vào giá trị Cđỉnh/MIC dề đạt giá trị tối ưu.
- Nồng độ đáy thấp hon, độc tính của amikacin phụ thuộc vào nồng độ đáy nên chế độ này hạn che được độc tính.
Nhiều nghiên cứu lâm sàng đã áp dụng chế độ liều 1 lần/ngày, chứng minh ưu điểm của phương pháp này bắt đầu từ cuối những năm 1980 Các nghiên cứu so sánh hiệu quả và độ an toàn của hai chế độ liều với cùng mức độ liều đã tập trung vào nhiều bệnh lý nhiễm trùng như nhiễm trùng nặng, sốt trên bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính, viêm vùng chậu, nhiễm trùng bụng, viêm phổi bệnh viện, nhiễm trùng Gram âm, nhiễm trùng đường niệu, viêm tử cung sau đẻ và dự phòng sau phẫu thuật Các phân tích gộp nhiều nghiên cứu nhỏ cho thấy chế độ liều một lần/ ngày (ODA) có hiệu quả lâm sàng về kháng khuẩn học và độ an toàn trên thận tương đương hoặc tốt hơn so với các chế độ liều khác, góp phần nâng cao tính hiệu quả và an toàn trong điều trị nhiễm trùng.
Các nghiên cứu cho thấy không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong, độc tính trên ốc tai và tiền đình khi sử dụng chế độ liều ODA Mặc dù có sự khác biệt về phương pháp nghiên cứu, như nhóm đối tượng nghiên cứu và tiêu chí xác định độc tính trên thận, các phân tích tổng hợp đều kết luận rằng chế độ liều ODA ít nhất có hiệu quả tương đương và ít độc tính trên thận hơn so với các chế độ liều khác.
3.2 Đánh giá tính hiệu quả và an toàn của việc sửdụng amikacin
3.2.1 Đánh giá hiệu quả điều trị của dân số nghiên cứu
Bảng 3.12 Hiệu quả điều trị của dân số nghiên cứu
Hiệuquả điều trị Số bệnh nhân Tỉ lệ (%) Đáp ứng 35 87,5
Tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng điều trị đạt 87,5%, cho thấy hiệu quả cao của phương pháp này Tuy nhiên, thời gian phản ứng của bệnh nhân có thể khác nhau, phụ thuộc vào giá trị MIC của vi khuẩn Nếu bệnh nhân có vi khuẩn nhạy cảm với amikacin với MIC thấp, họ thường đáp ứng lâm sàng nhanh chóng Ngược lại, những bệnh nhân có giá trị MIC cao sẽ gặp phải đáp ứng chậm hơn và cần sử dụng amikacin trong thời gian lâu hơn để đạt hiệu quả điều trị mong muốn.
3.2.2 Đánh giá hiệu quả điều trị thông qua đáp ứng lâm sàng và cận lâm sàng
Tỉ lệ Bệnh nhân có WBC và CRP có đáp ứng lâm sàng sau khi kết thúc điều trị như ở bảng 3.13.
Bảng 3.13 Kếtquả lâm sàng và cận lâm sàng trước và sau khi điều trị
Thông tin Giá trị trung bình±SD
* Paired Sample T-test (kiêm định cặp)
** Wilcoxon signed rank test (Kiếm định phi tham so Wilcoxon)
Tình trạngsốt của bệnh nhân sau khiđiều trị amikacin giảm cóýnghĩathốngkên (p
Hầu hết bệnh nhân sau khi điều trị đã trở lại bình thường về thân nhiệt, tuy nhiên, tỷ lệ bệnh nhân không còn sốt sau điều trị chưa chắc đã phản ánh chính xác đáp ứng điều trị của amikacin Điều này có thể do nhiều nguyên nhân khác nhau, ảnh hưởng đến hiệu quả của thuốc Việc đánh giá đáp ứng điều trị cần xem xét các yếu tố toàn diện để đảm bảo chẩn đoán chính xác và điều trị phù hợp.
+ Người lớn tuổi (> 60 tuổi), sốt không phải là chỉ số nhạy cảm cho nhiễmtrùng, có khoảng20 - 30 % bệnh nhân lớn tuồi không sốt khi có nhiễm trùng [39],
Hầu hết bệnh nhân bị sốt thường được sử dụng thuốc hạ sốt trong quá trình điều trị, vì vậy việc ghi nhận thân nhiệt không phản ánh chính xác tình trạng đáp ứng kháng sinh Điều này làm cho việc theo dõi nhiệt độ không còn là chỉ số chính xác để đánh giá hiệu quả điều trị bệnh Các bác sĩ cần xem xét các yếu tố khác để đưa ra đánh giá toàn diện về tiến triển của bệnh nhân Đảm bảo tăng cường các phương pháp chẩn đoán lâm sàng và xét nghiệm để đánh giá chính xác tình trạng bệnh.
Chỉ số cận lâm sàng WBC và CRP là các dấu hiệu sinh học quan trọng trong đánh giá và theo dõi nhiễm trùng Nghiên cứu cho thấy, sau điều trị, cả WBC và CRP đều giảm rõ rệt với ý nghĩa thống kê (p < 0,05), so sánh với kết quả trước điều trị Trong quá trình theo dõi, chúng tôi nhận thấy chỉ số CRP giảm nhanh hơn thì bệnh nhân có đáp ứng lâm sàng tốt hơn Do đó, việc dựa vào chỉ số CRP sau điều trị, kết hợp với các dấu hiệu lâm sàng, giúp quyết định tiếp tục sử dụng hay thay đổi kháng sinh hiệu quả hơn.
Hình 3.5 Chỉ số lâm sàng và cận lâm sàng trước và sau khi điềutrị amikacin
3.2.3 Đánh giá hiệu quả sử dụng của amikacin thông qua nồng độ đỉnh 3.2.3.1 Nồng độ đỉnh của bệnh nhân theo các mức liều
Nồngđộ đỉnh của amikacin trong mẫunghiên cứu đượctrình bày trong bảng 3.14
Bảng 3.14 Nồng độđỉnh trungbình theo cáo mức liều
Giá trị thấp nhất TB±SD
Nồng độ đỉnh dao động lớn giữa các cá thể trong cùng mức liều, cho thấy mức biến thiên cao trong phản ứng của từng cá thể Tuy nhiên, nồng độ trung bình không có sự khác biệt ý nghĩa thống kê giữa các mức liều khác nhau (p > 0,05) Đặc biệt, nhóm liều 750 mg x 1 lần ghi nhận nồng độ đỉnh trung bình cao nhất, cho thấy khả năng sinh khả dụng hoặc phản ứng sinh lý mạnh nhất ở mức liều này.
Nghiên cứu của Phạm Thị Thúy Vân và cộng sự (2012) cho thấy nồng độ đỉnh trung bình của thuốc có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa các chế độ liều điều trị Nồng độ đỉnh của amikacin là một thông số chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố như liều dùng, đường dùng và các yếu tố liên quan đến bệnh nhân như tuổi, giới tính, nồng độ creatinin huyết thanh, cũng như tình trạng bệnh lý nhiễm trùng Do đó, mặc dù sử dụng cùng mức độ và chế độ liều, các thể khác nhau vẫn có sự dao động lớn về nồng độ thuốc trong máu, phản ánh tầm ảnh hưởng của các yếu tố cá thể đến quá trình hấp thu và phân bố thuốc.
3.23.2 Đánh giávề nồng độ đỉnh ờ chế độ liều TD Ớ chế độ liều TD, phần lớn nồng độ đỉnh nằm trong khoảng trị liệu (87,5%), số bênh nhận trên ngưỡng trị liệu chiếm tỉ lệ nhỏ (12,5%), không có bệnh nhân nào dưới ngưỡng trị liệu (< 15 pg/mL) Nghiên cứu này tương đồng với nghiên cứu của tác giả Lưu HuỳnhNgọc Dũng (2010) cũng với cho kết quả tỉ lệ nồng độ đỉnh trong khoảng 15-35 pg/mL là 86,7 %.
Nồng độ đỉnh của các bệnh nhân thường cao hơn 30 pg/mL, có thể do cách chỉ định “chọc ống” dẫn đến việc bệnh nhân nhận liều cao hơn khuyến cáo Kết quả này cho thấy nồng độ đỉnh nằm trong khoảng trị liệu nhưng ở mức cao hơn ngưỡng an toàn Tuy nhiên, nồng độ đáy của các bệnh nhân này đạt đúng mức mục tiêu, và sau phẫu thuật lấy sỏi, chức năng thận của bệnh nhân đã được cải thiện rõ rệt Chính vì vậy, chúng tôi vẫn duy trì liều ban đầu cho các bệnh nhân nhằm đảm bảo hiệu quả điều trị cao nhất.
3.23.3 Đánh giávề nồng độ đỉnh ờ chế độ liều ODA
Tỷ lệ bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu đạtcác mức nồng độ đỉnh ở chế độ liều TD được trình bày trong bảng 3.15:
Bảng 3.15 Tỉ lệ bệnh nhân đạt nồngđộ đỉnhtrongchế độ liều ODA Đánh giá hiệu quả theo Cđính (gg/mL)
Mức liều dùng - Số bệnh nhân (%)
Kết quả nghiên cứu cho thấy, chỉ có 9,1% bệnh nhân đạt nồng độ đỉnh ở chế độ ODA, cho thấy phần lớn bệnh nhân không đạt được nồng độ đỉnh mong muốn Điều này tương đồng với nghiên cứu của tác giả Phạm Thị Thúy Vân và cộng sự (2012), khi tỷ lệ bệnh nhân đạt nồng độ đỉnh trong khoảng 56 < Cđỉnh < 75 pg/mL là 9,3% Các kết quả này cũng phù hợp với các nghiên cứu của Taccone và cộng sự (2010) cùng Kourosh Sadeghi và cộng sự (2018), cho thấy xu hướng chung về tỷ lệ không đạt nồng độ đỉnh ở bệnh nhân.
Nồng độ đỉnh của amikacin phụ thuộc nhiều vào thể tích phân bố trên từng bệnh nhân Nhiều nghiên cứu cho thấy, ở các bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng, cần điều trị tại khoa hồi sức tích cực, đặc biệt là bệnh nhân nhiễm trùng huyết và sốc nhiễm trùng, các yếu tố như tình trạng viêm, tăng tính thấm thành mạch, thoát dịch ngoại mạch và truyền dịch đều làm tăng thể tích phân bố của thuốc.
Do đó, những trườnghợp này cần liều dùng amikacin cao hơn đe đạt đượcnong độ điều trị.
Nghiên cứu của Taccone và cộng sự (2010) trên 74 bệnh nhân nhiễm trùng huyết và sock nhiễm trùng tại ICU cho thấy, do thế tích phân bố thuốc cao (0,41 L/kg), liều tải cho nhóm bệnh nhân này cần > 25 mg/kg để đạt nồng độ đỉnh điều trị (> 64 pg/mL) Tuy nhiên, khi mô phỏng liều 15 mg/kg trên các bệnh nhân này, chỉ có 9% bệnh nhân đạt được nồng độ thuốc mong muốn, cho thấy liều thấp có thể không đủ để đảm bảo hiệu quả điều trị.
Trong nghiên cứu của Kourosh Sadeghi và cộng sự (2018), trên 40 bệnh nhân cao tuổi trên 65 tuổi mắc nhiễm trùng nặng, kết quả cho thấy nhóm dùng liều 25 mg/kg chỉ có 40% bệnh nhân đạt nồng độ > 64 pg/mL, trong khi nhóm dùng liều 15 mg/kg không có bệnh nhân nào đạt được mức nồng độ mục tiêu.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, có hai bệnh nhân chẩn đoán sốc nhiễm trùng cần nâng cao độ đỉnh của nồng độ thuốc (> 64 pg/mL) Bệnh nhân đầu tiên được chỉ định dùng chế độ TD với liều 500 mg hai lần, đạt nồng độ đỉnh trong phạm vi trị liệu, còn bệnh nhân thứ hai dùng chế độ ODA với liều 15,3 mg/kg, sau 8 giờ truyền thuốc Cmid giảm xuống còn 4,4 pg/mL Trong quá trình điều trị, bệnh nhân thứ hai phản ứng chậm hơn và cần duy trì sử dụng amikacin kéo dài tới 11 ngày để đảm bảo hiệu quả điều trị.
Theo dõi tương tác thuốc
Trong nghiên cứu của chúng tôi, không ghi nhận tương tác thuốc nghiêm trọng giữa amikacin và thuốc dùng chung, chủ yếu do phần lớn bệnh nhân được chỉ định điều trị cùng amikacin và nhóm NSAIDS Chúng tôi theo dõi chặt chẽ nồng độ amikacin trong huyết thanh và điều chỉnh liều thuốc khi phát hiện dấu hiệu suy giảm chức năng thận, nhằm đảm bảo an toàn và hiệu quả điều trị.
3.4 Các yếu tố ảnh hưởng tói các nồng độ và hiệu quả điều trị của amikacin
3.4.1.1 Ảnh hưởng của một số yếu tố tới các nồng độ
Ảnh hưởng của các yếu tố như tuổi, giới tính, nồng độ creatinin huyết thanh và liều dùng một lần theo cân nặng đều tác động đến nồng độ đỉnh Mức độ ảnh hưởng của từng yếu tố được đánh giá thông qua phân tích hồi quy đa biến đối với biến liên tục, cụ thể là hồi quy tuyến tính Hệ số trong phương trình hồi quy mô tả mức độ quan hệ giữa các yếu tố này và nồng độ đỉnh, và kết quả được trình bày trong bảng 3.19.
Bảng 3.19 Phântích hoi quytuyến tính ảnhhuởng của các yếu tố tới nong độ đỉnh
Trong các yếu tố phân tích, độ thanh thải creatinin của bệnh nhân là yếu tố duy nhất có ý nghĩa thống kê liên quan đến nồng độ đỉnh của thuốc (p = 0,022) Do amikacin được đào thải chủ yếu qua thận, khi chức năng thận suy giảm, quá trình tích lũy thuốc tại thận sẽ tăng lên, dẫn đến nguy cơ tăng nồng độ đỉnh của thuốc trong cơ thể.
- Anh hưởngcủa mộtsố yếu tốtới nồng độ giữa (Cmid-level):
Bảng 3.20 Phântích hồi quy tuyến tính ảnh hưởng của các yếu tố đến Cmid-level
Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ Cmid-level đã xác định rằng yếu tố liều đầu có ý nghĩa thống kê (p = 0,027), cho thấy đây là yếu tố quan trọng cần xem xét trong các phân tích về nồng độ Cmid-level.
- Anh hưởngcủa một số yếu to tớinồng độ đáy
Bảng 3.21 Phântích các yếu tố liên quan tới nồngđộ đáy
Giá trị p Giói hạn dưới Giói hạn trên
Trong các yếu tố phân tích, chỉ có yếu tố tổng bệnh nhiễm khuẩn có ý nghĩa thống kê với nồng độ đáy amikacin (p = 0,016) Bệnh nhân bị nhiễm trùng nặng hoặc mắc nhiều bệnh lý nhiễm trùng làm tăng thể tích phân bố thuốc, dẫn đến giảm nồng độ amikacin trong huyết tương Điều này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc đánh giá mức độ nhiễm trùng để điều chỉnh liều thuốc phù hợp, đảm bảo hiệu quả điều trị.
3.4.1.2 Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị
Bảng 3.22 Phân tíchhồi quy logistic đa biếnảnh hưởng tới hiệu quả điều trị yếu tố dự đoán OR 95 % CI Giá trị p
Liều đầu 1,000 0,990- 1,011 0,937 Độthanh thải creatinin 1,125 1,023-1,238 0,015*
Dựa trên các yếu tố được trình bày trong bảng 3.22, có thể khẳng định rằng, nếu các yếu tố khác giữ nguyên, việc tăng tốc độ thanh thải creatinin lên 1 mL/phút sẽ làm khả năng điều trị thành công tăng lên gấp 1,13 lần, phản ánh mối liên hệ tích cực giữa tốc độ thanh thải creatinin và hiệu quả điều trị.
Can thiệp của dược sĩ lâm sàng trong việc thực hiện TDM
Thông qua theo dõi nong độ amikacin trên 40bệnh nhân, chúng tôi đã tham gia hiệu chỉnh liều ở một số ca được trình bày ở bảng 3.23:
Bảng 3.23 Canthiệp của dược sĩlâm sàng
STT Liều sử dụng Hướng canthiệp của dược sĩ Số ca
1 Số ca canthiệp liều ban đấu Giảmliều 6
2 Số ca dùng liều 750 mg/ngàythành 500 mg X 2 lần Chuyến chế độ liều 6
3 Số ca chuyển liều 750 mg/ngày thành
4 Sô ca chuyên liêu 750 mg/ngày thành
Giảm liều và chuyển chế độ liều 4
5 Số ca chuyển liều 500 mg/24 giờ thành
6 Số ca chuyển liều 750 mg/24 giờthành
7 Số caghi nhận đáp ứng lâm sàng kém Ngưng thuốc 4
Ngoài tham gia can thiệp hiệu chỉnh liều trong quá trình thực hiện đề tài, những công việcnhóm nghiên cứu đã thực hiện:
- Ghinhận thời gian bắt đầu và kết thúc truyền thuốc, xác định thời diemlấy máu.
- Phối hợp với điều duỡng thực hiện truyền amikacin truyền trước, kết thúc truyền amikacin 30phútmới truyền kháng sinh khác.
- HỒ trọbác sĩ trongviệc ra y lệnh các xét nghiệm cận lâm sàng theo dõi chức năng thận và đáp ứng lâm sàng cùa bệnhnhân.
- Theo dõi đáp ứng lâm sàng và độc tính thính giác trên thính giác cùa bệnh nhân trong quá trinh điều trị.
- Bảo quản mẫu và vậnchuyệnmầu tớinoi định lượng nồng độ thuốc trongmáu.