Đề tài Xây dựng danh mục tương tác thuốc cần chú ý trong thực hành lâm sàng tại Bệnh viện Nội tiết Trung ương năm 2015- 2020 nghiên cứu nhằm xây dựng danh mục TTT cần chú ý của các hoạt chất từ danh mục thuốc sử dụng trong bệnh viện tại Bệnh viện Nội tiết Trung ương năm 2015-2020; bước đầu xây dựng hướng dẫn xử trí các tương tác thuốc cần chú ý trong thực hành lâm sàng.
TỔNG QUAN
TỔNG QUAN VỀ TƯƠNG TÁC THUỐC
1.1.1 Khái niệm tương tác thuốc
Tương tác thuốc là sự thay đổi tác dụng hoặc độc tính của thuốc khi sử dụng đồng thời với thuốc khác, dược liệu, thức ăn, đồ uống hoặc hóa chất khác Trong phạm vi nghiên cứu của đề tài này, khái niệm “tương tác thuốc” chỉ đề cập đến tương tác thuốc - thuốc, là hiện tượng xảy ra khi sử dụng đồng thời hai hay nhiều thuốc.
Trong đa số trường hợp, thầy thuốc chủ động phối hợp thuốc nhằm tận dụng tương tác thuốc (TTT) để tăng hiệu quả điều trị, giảm tác dụng phụ hoặc giải độc thuốc Tuy nhiên, thực tế điều trị có những tình huống thầy thuốc không lường trước được TTT: cùng một thuốc, cùng một mức liều điều trị nhưng khi phối hợp với thuốc này lại làm giảm hoặc mất tác dụng; ngược lại khi phối hợp với thuốc kia lại gây ngộ độc Vì vậy, việc phát hiện, kiểm soát và xử trí tương tác thuốc có ý nghĩa rất quan trọng trong chăm sóc người bệnh và tối ưu hoá kết quả điều trị.
1.1.2 Phân loại tương tác thuốc
Tương tác thuốc được phân loại thành hai nhóm dựa trên cơ chế của tương tác, bao gồm tương tác dược động học và tương tác dược lực học [2, 3]
1.1.2.1 Tương tác dược động học
Tương tác dược động học là các tác động ảnh hưởng lên quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ thuốc trong cơ thể (quy trình ADME) Từ đó, nó có thể làm thay đổi nồng độ thuốc trong huyết tương và do đó làm thay đổi tác dụng dược lý hoặc mức độ độc tính của thuốc Đây là loại tương tác diễn ra suốt quá trình vòng tuần hoàn của thuốc trong cơ thể, mang tính khó đoán và không liên quan đến cơ chế tác dụng của thuốc.
1.1.2.2 Tương tác dược lực học
Tương tác dược lực học là loại tương tác đặc hiệu có thể nhận biết trước dựa trên tác dụng dược lý và phản ứng có hại của thuốc Nó xảy ra khi phối hợp các thuốc có tác dụng dược lý tương tự nhau hoặc phản ứng có hại giống nhau, hoặc đối kháng lẫn nhau Các thuốc có cùng cơ chế tác dụng sẽ cho ra cùng một kiểu tương tác dược lực học [2, 3].
1.1.3 Các yếu tố nguy cơ dẫn đến tương tác thuốc
1.1.3.1 Yếu tố thuộc về thuốc
Việc sử dụng ngày càng nhiều loại thuốc đồng nghĩa với nguy cơ tương tác thuốc bất lợi tăng lên ở bệnh nhân Tần suất tương tác thuốc ước tính từ 3-5% khi dùng vài thuốc và có thể lên tới 20% khi dùng từ 10-20 loại thuốc Tỷ lệ phản ứng có hại (ADR) do phối hợp nhiều loại thuốc sẽ tăng theo cấp số nhân, với một thống kê dịch tễ học cho thấy ADR ở bệnh nhân dùng phối hợp 6-10 loại thuốc là khoảng 7%, nhưng lên tới 40% khi dùng phối hợp 16-20 loại thuốc.
Thuốc có khoảng điều trị hẹp là những loại đòi hỏi theo dõi liều chặt chẽ để tránh độc tính và tối ưu hiệu quả Danh sách tiêu biểu gồm các nhóm: kháng sinh aminoglycosid, cyclosporin và digoxin; thuốc điều trị HIV; thuốc chống đông; thuốc điều trị loạn nhịp tim như quinidin, lidocain, procainamid; thuốc điều trị động kinh gồm carbamazepin, phenytoin, acid valproic; và thuốc điều trị đái tháo đường như insulin và dẫn chất sulfonylurea đường uống.
1.1.3.2 Yếu tố thuộc về người bệnh
Yếu tố di truyền quyết định tốc độ của các enzym tham gia chuyển hóa thuốc, đặc biệt là hệ enzym cytochrom P450 - thành phần quan trọng nhất của quá trình này Theo nghiên cứu được tham chiếu [25], bệnh nhân có enzym chuyển hóa thuốc chậm thường ít gặp tương tác thuốc so với bệnh nhân có enzym chuyển hóa thuốc nhanh.
Nhiều bệnh đòi hỏi người bệnh buộc phải dùng đa thuốc để đạt được hiệu quả điều trị mong muốn, như suy tim sung huyết, hội chứng AIDS, bệnh lao, động kinh và rối loạn tâm thần Tuy nhiên, nhiều thuốc điều trị lao hoặc thuốc cho người mắc AIDS, động kinh và bệnh tâm thần có khả năng cảm ứng hoặc ức chế enzyme chuyển hóa, dễ gây tương tác thuốc với các thuốc khác Một số tình trạng bệnh lý đòi hỏi sử dụng các thuốc có khoảng trị liệu hẹp; ví dụ lithium để điều trị rối loạn lưỡng cực, và bất kỳ sự thay đổi nhỏ nào ở nồng độ lithium trong máu do tương tác thuốc cũng có thể gây độc tính cho người bệnh [14, 24].
Ở các đối tượng bệnh nhân đặc biệt như trẻ sơ sinh, trẻ em, người cao tuổi, phụ nữ mang thai và cho con bú, dược động học của thuốc có sự khác biệt, dẫn đến nguy cơ tương tác thuốc cao hơn so với người bình thường Trẻ sơ sinh và trẻ dưới 1 tuổi có các cơ quan chưa hoàn thiện chức năng nên quá trình hấp thu, phân phối và thải trừ thuốc bị ảnh hưởng Người cao tuổi thường gặp suy giảm chức năng gan và thận cùng với biến đổi ở các cơ quan khác, làm thay đổi dược động học và tăng khả năng xảy ra tương tác Người béo phì hoặc suy din dưỡng có sự thay đổi mức độ chuyển hóa enzym, khiến họ nhạy cảm hơn và dễ bị ảnh hưởng bởi tương tác thuốc Do đó, quản lý thuốc ở các nhóm này cần thận trọng, điều chỉnh liều lượng và thời gian dùng, cũng như theo dõi dược động học để giảm thiểu nguy cơ tương tác.
Các đối tượng có nguy cơ cao gặp phải tương tác thuốc gồm người bệnh nặng, người mắc bệnh tự miễn và người từng trải qua phẫu thuật ghép cơ quan.
1.1.3.3 Yếu tố thuộc về cán bộ y tế
Khi người bệnh được điều trị bởi nhiều bác sĩ cùng lúc, mỗi bác sĩ có thể không nắm được đầy đủ thông tin về các thuốc bệnh nhân đã được kê đơn và đang sử dụng, dẫn đến nguy cơ tương tác thuốc nghiêm trọng khó kiểm soát Để giảm thiểu các tương tác bất lợi, bác sĩ có thể tra cứu tương tác thuốc từ các nguồn như tờ hướng dẫn sử dụng, MIMS, VIDAL, Dược thư hoặc sử dụng phần mềm tra cứu tương tác thuốc, đặc biệt là với những thuốc có khoảng điều trị hẹp.
1.1.4 Dịch tễ tương tác thuốc
Trong thực hành lâm sàng, tương tác thuốc là vấn đề phổ biến và có tính phức tạp cao Tần suất và hậu quả của tương tác thuốc phụ thuộc rất lớn vào đối tượng nghiên cứu (nội trú hay ngoại trú, người bệnh trẻ tuổi hay cao tuổi), vào phương pháp nghiên cứu (nghiên cứu tiến cứu hay hồi cứu) và vào loại tương tác được ghi nhận (tương tác bất kỳ hay chỉ tương tác gây ADR) Các nghiên cứu khác nhau, sử dụng các công cụ phát hiện tương tác thuốc khác nhau, trên các đối tượng khác nhau, cho kết quả cho thấy mức độ tiềm tàng của tương tác thuốc ở mức khá cao, dao động từ 35% đến 60%.
Một nghiên cứu phân tích 6.908.910 đơn thuốc ngoại trú từ dữ liệu Bảo hiểm y tế tại Pháp trong giai đoạn 2010-2015 cho thấy 13.196 đơn (0,2%) liên quan đến TTT chống chỉ định và 95.410 đơn (1,4%) liên quan đến các cặp thuốc khuyến cáo không kết hợp [34] Trong một nghiên cứu khác trên hệ thống giám sát trực tuyến tại Phần Lan với 276.891 đơn thuốc ngoại trú, đã phát hiện 31.110 đơn thuốc (10,8%) có tương tác thuốc, trong đó 0,5% tương tác thuốc nghiêm trọng cần tránh và 7% tương tác có ý nghĩa lâm sàng có thể phòng tránh được [36].
Các nghiên cứu trong nước cho thấy tỷ lệ xảy ra tương tác thuốc ở nhiều phạm vi lâm sàng và bệnh viện, và ở nhiều đối tượng bệnh nhân khác nhau như người già và trẻ em Nghiên cứu của tác giả Lê Huy Dương tại Bệnh viện Hợp Lực (Thanh Hóa) năm 2017 cho thấy tỷ lệ bệnh án có thể gặp tương tác thuốc là 47% Nghiên cứu tại Viện Phổi Thái Nguyên năm 2017 và công trình của Tô Thị Hoài cho thấy con số tương tự là 49,3% tổng số bệnh án có phát hiện tương tác thuốc [10, 13].
Trong nghiên cứu khảo sát năm 2018 của tác giả Lê Thị Phương trên 5 đối tượng người già, bà khảo sát bệnh án thuộc 8 khoa lâm sàng tại Bệnh viện Lão khoa Trung Ương và ghi nhận 7,7% bệnh án có hiện tượng tương tác thuốc, trong đó tỷ lệ cao nhất là 25% tại khoa can thiệp tim mạch; theo tác giả Lê Thị Phương Thảo, 0,32% là tỷ lệ đơn thuốc có tương tác chống chỉ định được phát hiện qua rà soát ban đầu tại khoa Khám bệnh cán bộ, Bệnh viện Quân đội Trung ương.
1.1.5 Ý nghĩa tương tác thuốc trong thực hành lâm sàng
QUẢN LÝ TTT TRONG THỰC HÀNH LÂM SÀNG
1.2.1 Phương pháp phát hiện tương tác thuốc
Hiện nay, để kiểm tra TTT, thầy thuốc có thể tham khảo nhiều nguồn thông tin khác nhau như tờ rơi hướng dẫn sử dụng thuốc, cơ sở dữ liệu Vidal, Dược thư quốc gia, thông tin từ dược sĩ lâm sàng hoặc các phần mềm tra cứu Nhờ những nguồn thông tin này, thầy thuốc có thể kiểm soát và nâng cao hiệu quả cũng như chất lượng của quá trình điều trị Một CSDL tra cứu thông tin TTT cần đáp ứng các tiêu chí nhất định [32], [36].
Phạm vi thể hiện của các CSDL về tương tác thuốc phản ánh khả năng bao quát thông tin trên nhiều khía cạnh, gồm cơ chế tương tác, hậu quả lâm sàng và biện pháp can thiệp Nhiều CSDL hiện nay chỉ nêu ra cặp tương tác mà không cung cấp các thông tin bổ sung giúp thầy thuốc lập kế hoạch xử trí khi gặp phải tương tác, dẫn đến khó khăn trong quản lý an toàn cho người bệnh [32].
Tính chọn lọc của hệ thống tra cứu tương tác thuốc được biểu hiện ở mức độ có ý nghĩa lâm sàng của các cặp tương tác được liệt kê trong CSDL Thực tế cho thấy nhiều phần mềm tra cứu liệt kê rất nhiều cặp tương tác nhưng những cặp này lại không có ý nghĩa lâm sàng Một thử nghiệm cho thấy khi bác sĩ nhập đơn thuốc cho bệnh nhân, hệ thống tra cứu đã thông báo tới 69 cặp tương tác trong cùng một đơn thuốc Hậu quả là các bác sĩ thường bỏ qua các cảnh báo tương tác thuốc từ các CSDL này.
Khả năng cung cấp thông tin đầy đủ và chính xác là bản chất của tính đầy đủ Các cơ sở dữ liệu (CSDL) không chỉ cần trình bày toàn bộ dữ liệu mà còn phải đảm bảo tính xác thực của thông tin đó Ví dụ, nhiều CSDL tra cứu gom tất cả các thuốc statin vào một nhóm ức chế CYP3A4 như nhau, trong khi thực tế chỉ có lovastatin và simvastatin là ức chế mạnh CYP3A4; atorvastatin có mức ức chế thấp hơn, còn pravastatin và rosuvastatin không được chuyển hóa bởi cytochrom P450 [32].
Tính dễ sử dụng được thể hiện ở khả năng tìm kiếm thông tin nhanh chóng và hiệu quả Đối với CSDL trực tuyến, thông tin nên được trình bày ngắn gọn, có cấu trúc rõ ràng và dễ hiểu để người dùng có thể tra cứu, lọc và truy cập dữ liệu một cách nhanh nhất Việc tối ưu hóa giao diện tìm kiếm, gợi ý từ khóa và các chức năng lọc phù hợp sẽ cải thiện trải nghiệm người dùng và tăng hiệu quả khai thác thông tin trên hệ thống.
Một cuộc khảo sát cho thấy các bác sĩ trẻ ngày nay có xu hướng ưu tiên sử dụng cơ sở dữ liệu điện tử (CSDL điện tử) vì tính tiện dụng của nó, giúp truy cập và tra cứu thông tin nhanh chóng chỉ với 8 thao tác đơn giản [36].
Tính cập nhật của cơ sở dữ liệu thuốc (CSDL) là yếu tố vô cùng quan trọng Với số lượng thuốc khổng lồ đang được nghiên cứu và đưa ra thị trường, các CSDL cần cập nhật kịp thời để giúp thầy thuốc sử dụng thuốc hợp lý và hiệu quả, đồng thời giảm thiểu nguy cơ tương tác thuốc cho bệnh nhân Tính cập nhật là thế mạnh nổi bật của các CSDL tra cứu trực tuyến so với sách tham khảo [32].
Hiện nay, sự thống nhất và đồng bộ trong phân loại TTT theo mức độ nguy hại vẫn chưa được đạt tới, khiến các CSDL khác nhau đưa ra các cảnh báo trái ngược nhau Năm 2018, nghiên cứu quản lý TTT tại bệnh viện của tác giả Lê Thị Phương cho thấy sự không đồng nhất giữa các phần mềm về khả năng quản lý TTT, độ chính xác và nội dung của từng chuyên luận Điều này gây khó khăn cho người tra cứu trong việc đánh giá mức độ nghiêm trọng và lựa chọn thái độ xử trí TTT Đôi khi một số nguồn tài liệu cung cấp quá nhiều cảnh báo và thông tin không rõ hậu quả cũng như cách quản lý, thậm chí thông tin không có ý nghĩa lâm sàng có thể dẫn tới thái độ tiêu cực như bỏ qua các cảnh báo có ý nghĩa lâm sàng Đa số tài liệu tra cứu được viết bằng tiếng nước ngoài khiến một bộ phận người tra cứu gặp khó khăn trong quá trình tiếp cận và khả năng cập nhật thông tin của sách vở thường chậm Do đó, cần xây dựng một danh mục TTT có ý nghĩa lâm sàng, kết hợp đánh giá thông tin từ các tài liệu để có thể điều trị tốt hơn và hiệu quả hơn.
1.2.2 Một số cơ sở dữ liệu thường dùng tra cứu TTT hiện nay
Một số CSDL thường dùng tra cứu TTT được trình bày ở bảng 1.1 [11]
Bảng 1.1 Một số cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc thường dùng
STT Tên cơ sở dữ liệu Loại CSDL Ngôn ngữ
Nhà xuất bản/ Quốc gia
Cơ sở dữ liệu sàng lọc tương tác thuốc
Phần mềm tra cứu trực tuyến
MIMS Drug Interactions Phần mềm tra cứu trực tuyến/ ngoại tuyến
Phần mềm tra cứu trực tuyến
Cơ sở dữ liệu tra cứu từng cặp tương tác thuốc
1 Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định
2 Drug Interaction Facts Sách Tiếng
Legacy ( Dược thư quốc gia Anh)
Hiệp hội Y khoa Anh và Hiệp hội dược sỹ Hoàng gia Anh/ Anh
Tờ Thông tin sản phẩm
Tiếng Anh eMC và FDA/Mỹ
1.2.2.1 Drug interactions- Micromedex® Solutions (MM) [27]
Drug interactions - Micromedex® Solutions là công cụ tra cứu trực tuyến phổ biến tại Hoa Kỳ, được cung cấp bởi Truven Health Analytics CSDL này cung cấp thông tin chi tiết về mọi dạng tương tác, bao gồm tương tác thuốc - thuốc, tương tác thuốc - thực phẩm và tương tác thuốc - bệnh lý, đồng thời hỗ trợ đánh giá mức độ nguy hiểm và đưa ra gợi ý quản lý an toàn cho thuốc và phác đồ điều trị.
10 tác thuốc - thức ăn, tương tác thuốc - ethanol, tương tác thuốc - thuốc lá, tương tác thuốc - bệnh lý, tương tác thuốc - thời kỳ mang thai, tương tác thuốc - thời kỳ cho con bú, tương tác thuốc - xét nghiệm, tương tác thuốc - phản ứng dị ứng Thông tin về mỗi tương tác thuốc gồm các phần sau: tên thuốc tương tác, cảnh báo (hậu quả của tương tác), biện pháp xử trí, thời gian tiềm tàng, mức độ nghiêm trọng của tương tác, mức độ y văn ghi nhận về tương tác, cơ chế, mô tả tương tác trong y văn và tài liệu tham khảo Trong đó, mức độ nghiêm trọng của tương tác và mức độ y văn ghi nhận về tương tác được trình bày cụ thể trong bảng 1.2 và bảng 1.3
Bảng 1.2 Bảng phân loại mức độ nặng của tương tác trong MM
Mức độ nghiêm trọng của TT Ý nghĩa
Chống chỉ định Chống chỉ định dùng đồng thời các thuốc
TT gây hậu quả đe dọa tính mạng và/ hoặc cần can thiệp y khoa để hạn chế tối thiểu phản ứng có hại nghiêm trọng xảy ra
Trung bình TT dẫn đến hậu quả làm nặng thêm tình trạng của bệnh nhân và/ hoặc cần thay đổi thuốc điều trị
TT ít có ý nghĩa lâm sàng và thường không ảnh hưởng đáng kể đến quá trình điều trị Tuy nhiên, TT có thể làm tăng tần suất hoặc mức độ nghiêm trọng của các phản ứng có hại, nhưng thông thường không cần thay đổi thuốc điều trị.
Bảng 1.3 Bảng phân loại mức độ y văn ghi nhận trong MM
Mức độ y văn ghi nhận về TT Ý nghĩa
Rất tốt Các nghiên cứu có kiểm soát tốt đã chứng minh rõ ràng sự tồn tại của TT
Tốt Các tài liệu tin cậy cho thấy có tồn tại tương tác nhưng vẫn còn thiếu các nghiên cứu có kiểm soát tốt
Dữ liệu hiện có còn nghèo nàn, nhưng dựa trên đặc tính dược lý, các chuyên gia lâm sàng nghi ngờ sự tồn tại của tương tác hoặc có bằng chứng dược lý tốt đối với một loại thuốc tương tự.
1.2.2.2 Drug Interaction Facts (DIF) Đây là một cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc uy tín của tác giả David S Tatro do Wolters Kluwer Health phát hành [22] Cuốn sách này bao gồm trên 2000 chuyên luận với thông tin tương tác cho 20.000 thuốc, cung cấp thông tin về tương tác thuốc- thuốc, thuốc- dược liệu, thuốc- thức ăn Mỗi chuyên luận bao gồm: tên thuốc (tên chung và thương mại), nhóm thuốc tương tác, thời gian tiềm tàng, mức độ nặng của tương tác, mức độ y văn ghi nhận về tương tác, hậu quả, cơ chế, biện pháp xử lý, bàn luận và tài liệu tham khảo Mức độ ý nghĩa của tương tác được đánh giá dựa trên mức độ nặng và mức độ y văn ghi nhận về tương tác Cách phân loại mức độ của tương tác được ghi nhận trong bảng 1.4
Bảng 1.4 Bảng phân loại mức độ nặng của tương tác trong DIF
TT Mức độ y văn ghi nhận về tương tác
1 Nghiêm trọng Đã được chứng minh/ có khả năng/ nghi ngờ
2 Trung bình Đã được chứng minh/ có khả năng/ nghi ngờ
3 Nhẹ Đã được chứng minh/ có khả năng/ nghi ngờ
Bất kì Không chắc chắn
Theo Thông tư 01/TT-BYT ban hành ngày 18 tháng 1 năm 2018 về ghi nhãn thuốc, nguyên liệu làm thuốc và hướng dẫn sử dụng, tờ hướng dẫn sử dụng là cơ sở pháp lý bắt buộc kèm theo mỗi sản phẩm thuốc và có vai trò tra cứu thông tin thuốc Mỗi tờ hướng dẫn tối thiểu phải có tên thuốc, thành phần công thức, dạng bào chế, chỉ định, cách dùng và liều dùng, chống chỉ định, cảnh báo và thận trọng khi dùng, đặc biệt lưu ý đối với phụ nữ mang thai và cho con bú, và hệ quả tác động lên khả năng lái xe, vận hành máy móc; đồng thời nêu rõ tương tác, tương kỵ của thuốc, tác dụng không mong muốn và cách xử trí khi quá liều Ngoài ra, tờ hướng dẫn cần ghi đặc tính dược lực học (không bắt buộc đối với thuốc không kê đơn, thuốc dược liệu, thuốc cổ truyền) và đặc tính dược động học (không bắt buộc với các loại trên), quy cách đóng gói, điều kiện bảo quản, hạn dùng và tiêu chuẩn chất lượng của thuốc, tên và địa chỉ của cơ sở sản xuất Tờ hướng dẫn sử dụng cũng nêu rõ rằng tương tác thuốc không phân theo mức độ nghiêm trọng mà liệt kê các cặp tương tác và các cặp chống chỉ định kết hợp (nếu có), do đó tờ hướng dẫn mang tính pháp lý cao trong việc tra cứu thông tin thuốc.
* Thông tin thuốc trực tuyến:
www.medicines.org.uk (eMC) là nguồn thông tin y tế đáng tin cậy, cung cấp các thông tin cập nhật và chính xác về các loại thuốc đang được lưu hành hợp pháp trên thị trường dược phẩm châu Âu Trang eMC cung cấp chi tiết về công dụng, liều dùng, tương tác thuốc và tác dụng phụ, đồng thời nêu rõ các cảnh báo an toàn để người dùng và nhân viên y tế có thể đưa ra quyết định phù hợp.
- https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/ (DailyMed): cung cấp thông tin sản phẩm các thuốc đã được FDA cấp phép lưu hành [21]
MỘT VÀI NÉT VỀ BỆNH VIỆN NỘI TIẾT TRUNG ƯƠNG
1.3.1 Vài nét về bệnh viện Nội tiết Trung ương
Bệnh viện Nội tiết Trung ương là bệnh viện tuyến cuối trong điều trị các bệnh nội tiết và rối loạn chuyển hóa tại Việt Nam Thành lập ngày 16/9/1969 với tên ban đầu là Bệnh viện Nội tiết, đến ngày 7/12/2009, bệnh viện đã đổi tên thành Bệnh viện Nội tiết Trung ương (BVNTTW) Trong những năm qua, BVNTTW đã không ngừng mở rộng quy mô và nâng cao chất lượng khám chữa bệnh nhằm đáp ứng nhu cầu chăm sóc sức khỏe ngày càng cao của người dân.
Ngoài thực hiện khám chữa bệnh theo chỉ tiêu của Bộ Y tế, Bệnh viện còn đảm nhận hai chương trình Phòng chống rối loạn thiếu hụt i-ốt và Phòng chống đái tháo đường Do tốc độ gia tăng bệnh lý và số lượng bệnh nhân ngày càng đông, để giảm quá tải, Bệnh viện đã triển khai cơ sở Tứ Hiệp – Thanh Trì đi vào hoạt động từ tháng 11/2012, song song với cơ sở 1 tại Thái Thịnh, với tổng quy mô lên tới 1.079 giường bệnh Bệnh viện có chức năng khám, cấp cứu, chữa bệnh và phục hồi chức năng trong các lĩnh vực chuyên môn; đồng thời đào tạo và tham gia đào tạo nhân lực y tế, chỉ đạo tuyến, tham gia phòng chống dịch bệnh, nghiên cứu khoa học và triển khai ứng dụng khoa học, công nghệ và kỹ thuật hiện đại nhằm phục vụ người bệnh và chăm sóc sức khỏe nhân dân.
Do đặc thù là bệnh viện chuyên khoa, mô hình bệnh tật tại Bệnh viện Nội tiết Trung ương hầu như không có sự thay đổi từ năm 2014 đến năm 2018 (hình 1.3) Bệnh nội tiết, dinh dưỡng và chuyển hóa chiếm 88,5% trong mô hình bệnh tật tại bệnh viện Đứng thứ hai là các bệnh u tân sinh, bệnh máu, cơ quan tạo máu và các rối loạn liên quan đến cơ chế miễn dịch chiếm 4,3% Bệnh hệ tiêu hoá đứng vị trí thứ ba, chiếm tỉ lệ 1,6% Trong nhóm bệnh nội tiết, dinh dưỡng và chuyển hóa năm 2018, bệnh đái tháo đường chiếm tỉ lệ cao nhất, chiếm 63,9% về bệnh và 79,2% về tỷ lệ tiền thuốc.
Hình 1 1 Mô hình bệnh tật tại BVNTTW năm 2018 1.3.2 Khoa Dược của bệnh viện Nội tiết Trung ương
Khoa Dược – Bệnh viện Nội tiết Trung ương (BVNTTW) là đơn vị được hình thành từ Tổ Dược từ những ngày đầu thành lập bệnh viện vào năm 1969, với nhiệm vụ cung ứng thuốc và dụng cụ y tế cho công tác điều trị nội trú Khoa đáp ứng nhu cầu chăm sóc sức khỏe của người bệnh bằng cách đảm bảo nguồn thuốc và thiết bị y tế cho 30 giường bệnh tại bệnh viện Bên cạnh đó, Khoa Dược còn tham gia công tác phòng chống bướu cổ tại một số địa phương nhằm nâng cao hiệu quả điều trị và phòng ngừa.
* Chức năng của khoa Dược:
Khoa Dược là đơn vị chuyên môn chịu sự lãnh đạo trực tiếp của Giám đốc bệnh viện Khoa có chức năng quản lý và tham mưu cho Giám đốc về toàn bộ công tác dược trong bệnh viện nhằm đảm bảo cung cấp đầy đủ và kịp thời thuốc có chất lượng cao Đồng thời, Khoa Dược tư vấn và giám sát việc sử dụng thuốc an toàn và hợp lý để bảo đảm an toàn điều trị cho người bệnh.
* Nhiệm vụ của khoa Dược
1 Lập kế hoạch, cung ứng thuốc bảo đảm đủ số lượng, chất lượng cho nhu cầu điều trị và thử nghiệm lâm sàng nhằm đáp ứng yêu cầu chẩn đoán, điều trị và các yêu cầu chữa bệnh khác (phòng chống dịch bệnh, thiên tai, thảm họa)
2 Quản lý, theo dõi việc nhập thuốc, cấp phát thuốc cho nhu cầu điều trị và các nhu cầu đột xuất khác khi có yêu cầu
3 Đầu mối tổ chức, triển khai hoạt động của Hội đồng thuốc và điều trị
4 Bảo quản thuốc theo đúng nguyên tắc “Thực hành tốt bảo quản thuốc”
5 Tổ chức pha chế thuốc, hóa chất sát khuẩn, bào chế thuốc đông y, sản xuất thuốc từ dược liệu sử dụng trong bệnh viện
6 Thực hiện công tác dược lâm sàng, thông tin, tư vấn về sử dụng thuốc, tham gia công tác cảnh giác dược, theo dõi, báo cáo thông tin liên quan đến tác dụng không mong muốn của thuốc
7 Quản lý, theo dõi việc thực hiện các quy định chuyên môn về dược tại các khoa trong bệnh viện
8 Nghiên cứu khoa học và đào tạo; là cơ sở thực hành của các trường Đại học, Cao đẳng và Trung học về dược
9 Phối hợp với khoa cận lâm sàng và lâm sàng theo dõi, kiểm tra, đánh giá, giám sát việc sử dụng thuốc an toàn, hợp lý đặc biệt là sử dụng kháng sinh và theo dõi tình hình kháng kháng sinh trong bệnh viện
10 Tham gia chỉ đạo tuyến
11 Tham gia hội chẩn khi được yêu cầu
12 Tham gia theo dõi, quản lý kinh phí sử dụng thuốc
13 Quản lý hoạt động của Nhà thuốc bệnh viện theo đúng quy định
14 Thực hiện nhiệm vụ cung ứng, theo dõi, quản lý, giám sát, kiểm tra, báo cáo về vật tư y tế tiêu hao (bông, băng, cồn, gạc) khí y tế đối với các cơ sở y tế chưa có phòng Vật tư – Trang thiết bị y tế và được người đứng đầu các cơ sở đó giao nhiệm vụ [6]
Nhân lực của khoa Dược năm 2022 có tổng số 49 cán bộ, viên chức và người lao động Trình độ nhân lực của nhân lực khoa Dược gồm:
Khoa Dược được bố trí ở địa điểm thuận tiện, đáp ứng đầy đủ điều kiện làm việc cho cán bộ, nhân viên với hệ thống máy vi tính, máy in, điện thoại, internet và fax; có sẵn phần mềm quản lý sử dụng thuốc, hóa chất pha chế và các tài liệu liên quan về thuốc, nghiệp vụ dược Cấu trúc và trang thiết bị này tạo điều kiện đầy đủ hỗ trợ công tác thông tin, tư vấn và quản lý sử dụng thuốc.
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
2.1.1 Mục tiêu 1 Xây dựng danh mục tương tác thuốc cần chú ý của các hoạt chất từ danh mục thuốc sử dụng trong bệnh viện tại BVNTTW năm 2015-2020
Hoạt chất nằm trong danh mục thuốc sử dụng tại bệnh viện Nội tiết Trung ương năm 2015- 2020
- Máu, chế phẩm từ máu
- Thuốc có nguồn gốc dược liệu
2.1.2 Mục tiêu 2 Bước đầu xây dựng hướng dẫn xử trí các tương tác thuốc cần chú ý trong thực hành lâm sàng
Các cặp tương tác thuốc cần chú ý là kết quả của Mục tiêu 1.
THỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU
Thời gian: Từ tháng 11 /2021 – tháng 05 /2022 Địa điểm nghiên cứu:
- Khoa Dược - Bệnh viện Nội tiết Trung ương cơ sở 2, đường Nguyễn Bồ, Tứ Hiệp, Thanh Trì, Hà Nội
- Trường Đại học Y Dược – Đại học Quốc gia Hà Nội.
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.3.1 Mục tiêu 1 Xây dựng danh mục tương tác thuốc cần chú ý của các hoạt chất từ danh mục thuốc sử dụng trong bệnh viện tại BVNTTW năm 2015-
Thiết kế nghiên cứu: Hồi cứu mô tả
CSDL tra cứu tương tác:
Trong sách Drug Interaction Facts 2015, để xây dựng danh mục tương tác thuốc một cách đầy đủ và đáng tin cậy, nhóm nghiên cứu đã thực hiện một quy trình gồm ba bước Quy trình này được trình bày rõ ràng và được minh họa bằng hình 2.1, thể hiện cách tiếp cận có hệ thống nhằm nhận diện và đánh giá các tương tác thuốc một cách có cấu trúc.
Bước 1: Lựa chọn thuốc đưa vào tra tương tác bằng phần mềm MM
Danh mục các hoạt chất để tra cứu trong MM gồm các hoạt chất nằm trong danh mục thuốc bệnh viện từ năm 2015 đến năm 2020, được lọc theo tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ Các thuốc ở dạng phối hợp không có sẵn trong phần mềm tra cứu tương tác của MM sẽ được tách riêng và tra cứu theo từng thành phần hoạt chất; chỉ cần một trong các hoạt chất có tương tác cần chú ý thì coi như thuốc đa thành phần có tương tác đó.
- Máu, chế phẩm từ máu
- Thuốc có nguồn gốc dược liệu
Bước 2: Tiến hành tra cứu trên phần mềm MM
Nhập tất cả các hoạt chất trong danh mục hoạt chất đã được lựa chọn ở bước
Trong phần mềm tra cứu tương tác MM, nếu hoạt chất không có dữ liệu trong MM, thì tiếp tục được tra cứu trên Sách Drug Interaction Facts 2015 [23] và bản điện tử của Stockley’s Drug Interaction [30].
Bước 3 Lọc ra các tương tác thuốc cần chú ý
Chọn các tương tác có mức độ nghiêm trọng là “chống chỉ định” và “nghiêm trọng” Các cặp tương tác khác loại bỏ khỏi nghiên cứu
Các cặp tương tác cần chú ý:
- Mức độ nghiêm trọng là “chống chỉ định” với mức độ bằng chứng “rất tốt”,
- Mức độ nghiêm trọng là “nghiêm trọng” với mức độ bằng chứng “rất tốt”
Danh mục thuốc bệnh viện
Thuốc không có trong MM
Thuốc sử dụng tên khác để tra cứu trong MM
Danh mục thuốc đưa vào MM
Hình 2.1 Sơ đồ tóm tắt quá trình thực hiện
2.3.2 Mục tiêu 2 Bước đầu xây dựng hướng dẫn xử trí các tương tác thuốc cần chú ý trong thực hành lâm sàng
CSDL tra cứu tương tác:
- Quyết định 5948/QĐ-BYT (2021): Về việc ban hành Danh mục tương tác thuốc chống chỉ định trong thực hành lâm sàng tại các cơ sở khám bệnh, chữa bệnh
Thuốc loại trừ theo tiêu chuẩn loại trừ
Nhập danh mục thuốc vào phần mềm MM
Danh sách tất cả các cặp tương tác từ MM
Lọc ra các cặp tương tác cần chú ý:
- Mức độ nghiêm trọng là “CCĐ” với mức độ bằng chứng “rất tốt” “tốt” “khá”
- Mức độ nghiêm trọng là “nghiêm trọng” với mức độ bằng chứng “rất tốt”
Danh mục các cặp tương tác cần chú ý
Sau khi tổng hợp danh sách các cặp tương tác được xem là chống chỉ định và nghiêm trọng thỏa mãn điều kiện lựa chọn, nhóm nghiên cứu tiếp tục bổ sung hướng dẫn xử trí cho các cặp tương tác này dựa trên dữ liệu từ phần mềm MM, đồng thời kết hợp thêm các hướng dẫn xử trí từ Quyết định 5948/QĐ-BYT (2021) về việc ban hành và áp dụng biện pháp quản lý tương tác thuốc, nhằm nâng cao an toàn và hiệu quả chăm sóc người dùng thuốc khi phối hợp và điều chỉnh liều.
Danh mục tương tác thuốc chống chỉ định trong thực hành lâm sàng tại các cơ sở khám bệnh, chữa bệnh:
- Với các cặp tương tác có trong cả 2 CSDL sẽ chọn hướng dẫn xử trí của Quyết định 5948/QĐ-BYT ban hành ngày 30 tháng 12 năm 2021: Về việc ban hành
Danh mục tương tác thuốc chống chỉ định trong thực hành lâm sàng tại các cơ sở khám bệnh, chữa bệnh
- Với các cặp tương tác còn lại sẽ chọn hướng dẫn xử trí của phần mềm MM
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
XÂY DỰNG DANH MỤC TTT BẤT LỢI CẦN CHÚ Ý DỰA TRÊN
Qua danh mục thuốc được sử dụng tại BVNTTW từ năm 2015 đến 2020, nhóm nghiên cứu đã xác định được 363 hoạt chất, loại trừ các hoạt chất thuộc tiêu chuẩn loại trừ (phụ lục 1) Sau khi đánh giá, nhóm chọn được 345 hoạt chất đủ điều kiện đưa vào nghiên cứu Trong quá trình nhập toàn bộ 345 hoạt chất vào hệ thống MM, có 63 hoạt chất không tra cứu được (phụ lục 2), còn lại 282 hoạt chất tra cứu được trong MM.
Hình 3.1 Quá trình lựa chọn thuốc đưa vào duyệt tương tác
Nhập lần lượt từng hoạt chất trong danh sách 345 hoạt chất đủ điều kiện đưa vào nghiên cứu vào phần mềm tra cứu tương tác MM, với giao diện như hình 3.2 Gõ tên hoạt chất vào ô “Enter search term:” Nếu hoạt chất có trong cơ sở dữ liệu MM, hệ thống sẽ hiển thị tên gợi ý trong mục “Matching drug names”; chọn đúng tên gợi ý trùng với hoạt chất tra cứu và nhấn “>” để thêm vào danh sách tra tương tác Nếu hoạt chất khi nhập không hiện tên gợi ý trong mục “Matching drug names” thì sẽ không tra cứu được trong MM Tiếp tục nhập tất cả các hoạt chất còn lại vào phần mềm Sau khi nhập xong các hoạt chất, ấn để bắt đầu tra cứu tương tác.
Danh mục thuốc bệnh viện (363 hoạt chất)
18 hoạt chất thuộc tiêu chuẩn loại trừ
63 hoạt chất không có trong MM
Danh mục hoạt chất tra cứu được trong MM (282 hoạt chất)
Hình 3.2 Quá trình nhập các hoạt chất vào phần mềm MM
Kết quả phần mềm đưa ra là danh sách các cặp tương tác của các hoạt chất đưa vào, mỗi cặp tương tác trong MM sẽ bao gồm:
- Drug- Drug Interactions: Tên các cặp tương tác thuốc- thuốc
- Severity: mức độ nghiêm trọng của tương tác
- Documentation: mức độ bằng chứng
- Sumary: Tóm tắt các thông tin về cặp tương tác như hậu quả và hướng dẫn xử trí
Hình 3.3 Kết quả tra cứu các tương tác thuốc trong MM
Lấy toàn bộ cặp tương tác chống chỉ định; với tương tác nghiêm trọng, chỉ lấy những cặp có mức độ bằng chứng từ khá trở lên, có ý nghĩa lâm sàng và đã được nghiên cứu Đồng thời, các cặp tương tác giữa một thuốc với các thuốc trong cùng một nhóm mà cơ chế và hậu quả của tương tác giống nhau cũng được gộp chung Ví dụ, tương tác của metformin với iohexol và iopromid được gộp chung thành cặp tương tác metformin- thuốc cản quang chứa Iod (Iohexol, Iopromid, Iobitridol); tương tác của ciprofloxacin/levofloxacin với hydrocortisone, prednisolone và methylprednisolone được gộp chung thành cặp tương tác kháng sinh quinolon- corticosteroid Cuối cùng, nhóm nghiên cứu thu được danh sách 65 cặp tương tác gồm 27 cặp chống chỉ định có mức độ bằng chứng rất tốt/ tốt/ khá và 38 cặp nghiêm trọng có mức độ bằng chứng rất tốt (được trình bày trong bảng 3.1).
Bảng 3.1 Danh sách các cặp TTT cần chú ý tra được từ MM
STT Cặp tương tác Mức độ bằng chứng
Tương tác chống chỉ định
1 Diltiazem Colchicin Rất tốt Tăng nồng độ colchicine trong huyết tương và độc tính nghiêm trọng, bao gồm cả độc tính thần kinh cơ
2 Clarithromycin Colchicin Rất tốt Tăng nồng độ colchicine trong huyết tương và độc tính nghiêm trọng, gây tử vong
3 Gemfibrozil Repaglinid Rất tốt Tăng nồng độ của repaglinide trong huyết tương
4 Gemfibrozil Simvastatin Rất tốt Tăng phơi nhiễm simvastatin và tăng nguy cơ phát triển bệnh cơ hoặc tiêu cơ vân
5 Ceftriaxon Ringer Lactat Tốt Tạo kết tủa tại phổi và thận, có thể dẫn đến tử vong ở trẻ sơ sinh
6 Clarithromycin Tolvaptan Tốt Tăng nồng độ tolvaptan trong huyết tương
7 Clarithromycin Simvastatin Tốt Tăng nguy cơ bệnh cơ hoặc tiêu cơ vân
8 Ceftriaxon Calci chlorid, canxi gluconate
Tốt Có thể gây ra kết tủa muối ceftriaxon-canxi
9 Linezolid Sertralin Tốt Tăng nguy cơ gặp hội chứng serotonin (tăng huyết áp, nhịp tim nhanh, tăng thân nhiệt, nhược cơ, thay đổi trạng thái tâm thần
10 Linezolid Amitriptylin Tốt Tăng nguy cơ gặp hội chứng serotonin (tăng huyết áp, nhịp tim nhanh, tăng thân nhiệt, nhược cơ, thay đổi trạng thái tâm thần
11 Linezolid Methyldopa Tốt Các cơn tăng huyết áp (đau đầu, đánh trống ngực, cứng cổ)
12 Acid Tranexamic Norgestrel Tốt Tăng nguy cơ huyết khối nhất là ở những phụ nữ béo phì, hay hút thuốc lá, và đặc biệt ở những người hút thuốc trên 35 tuổi
13 Acid Tranexamic Drospirenon Tốt Tăng nguy cơ huyết khối nhất là ở những phụ nữ béo phì, hay hút thuốc lá, và đặc biệt ở những người hút thuốc trên 35 tuổi
14 Amiodaron Colchicin Khá Tăng nồng độ Colchicine gây độc tính nghiêm trọng hoặc đe dọa tính mạng có thể xảy ra
15 Clarithromycin Alfuzosin Khá Tăng phơi nhiễm (nồng độ) alfuzosin ; tác dụng phụ kéo dài khoảng
16 Clarithromycin Ivabradine Khá Tăng phơi nhiễm ivabradine và gây tác dụng phụ kéo dài khoảng QT
17 Clarithromycin Nimodipin Khá Tăng nồng độ nimodipine trong huyết tương và gây hạ huyết áp
18 Metoclopramid Thuốc chống trầm cảm (Nhóm SSRI như Setralin, Nhóm
Khá Tăng nguy cơ phản ứng ngoại tháp và hội chứng ác tính thần kinh
19 Metformin Thuốc cản quang chứa Iod (Iohexol, Iopromid, Iobitridol)
Khá Nhiễm axit lactic và suy thận cấp
20 Linezolid Dobutamin Khá Tăng cường phản ứng tăng huyết áp với Dobutamine
21 Linezolid Dopamin Khá Tăng cường phản ứng tăng huyết áp với dopamine
22 Linezolid Epinerphrine Khá Tăng cường phản ứng tăng huyết áp với epinephrine
23 Linezolid Pethidine Khá Tăng nguy cơ mắc hội chứng serotonin và độc tính opioid
24 Linezolid Tramadol Khá Tăng nguy cơ mắc hội chứng serotonin và độc tính opioid
25 Linezolid Codeine Khá Hội chứng serotonin
26 Atropin Kali clorid Khá Gây tổn thương loét đường tiêu hóa
27 Carvedilol Colchicin Khá Carvedilol ức chế P-gp làm giảm thải trừ colchicin
28 Ciprofloxacin Aminophyllin Rất tốt Tăng nồng độ aminophylline trong máu
Quinolon (ciprofloxacin, levofloxacin, moxifloxacin, norfloxacin)
Nguy cơ viêm gân và đứt gân do fluoroquinolon tăng lên ở các nhóm đối tượng đặc biệt gồm người trên 60 tuổi, người dùng đồng thời corticosteroid và người từng ghép thận, tim hoặc phổi.
30 Thuốc ức chế thụ thể Angiotensin II
(Candesartan, irbesartan, losartan, telmisartan, valsartan)
Thuốc ức chế men chuyển ACE (Benazepril, captopril, enalapril, lisinopril, perindopril, quinapril, ramipril)
Rất tốt Tăng nguy cơ tác dụng không mong muốn, bao gồm hạ huyết áp, ngất, tăng kali máu và thay đổi chức năng thận (gồm suy thận)
Rất tốt Tăng phơi nhiễm với các chất chuyển hóa gây độc của acetaminophen
Rất tốt Tăng nguy cơ xuất huyết nội sọ, chảy máu đường tiêu hóa
33 Kali Lisinopril Rất tốt Giảm bài tiết kali qua thận dẫn đến tăng nồng độ kali
34 Metoprolol Rifampicin Rất tốt Tăng tốc độ chuyển hóa của một số thuốc chẹn beta
35 Morphin Naloxon Rất tốt Tăng triệu chứng cai thuốc hoặc giảm hiệu quả của morphin
Rất tốt Giảm nồng độ huyết tương thuốc tránh thai và giảm hiệu quả tránh thai
37 Sertralin Tramadol Rất tốt Tăng nồng độ huyết tương của Tramadol, và làm giảm nồng độ O- desmethyltramadol (M1)- chất chuyển hóa có hoạt tính của Tramadol
38 Simvastatin Ditialzem Rất tốt Tăng nồng độ simvastatin và tăng nguy cơ độc tính trên cơ bao gồm cả tiêu cơ vân cấp
Rất tốt Tăng nồng độ digoxin trong máu, tăng nguy cơ độc tính của digoxin
(buồn nôn, nôn, rối loạn nhịp tim) Sử dụng đồng thời 2 thuốc còn làm tăng tác dụng của amiodaron gây nhịp tim chậm, ngừng tim và block nhĩ thất
40 Amiodaron hydrochlorid Simvastatin Rất tốt Tăng nồng độ simvastatin trong máu, tăng nguy cơ mắc bệnh cơ hoặc tiêu cơ vân
NSAIDS (Meloxicam, Aspirin, Ibuprofen, Piroxicam)
Rất tốt Tăng nguy cơ chảy máu (bao gồm xuất huyết nội sọ)
42 Amlodipin Clarithromycin Rất tốt Tăng nồng độ amlodipin trong máu, tăng khả năng gặp các tác dụng phụ nghiêm trọng của amlodipin (bao gồm hạ huyết áp)
Giảm nồng độ chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel trong máu có thể dẫn đến giảm tác dụng ức chế tiểu cầu và từ đó tăng nguy cơ biến cố xơ vữa động mạch Vì vậy, hiệu quả điều trị bằng clopidogrel phụ thuộc vào nồng độ chất chuyển hóa hoạt tính, đòi hỏi tuân thủ liều lượng và theo dõi y tế để giảm thiểu nguy cơ tim mạch và các biến cố liên quan.
Rất tốt Giảm serotonin của tiểu cầu làm tăng nguy cơ xuất huyết (bao gồm xuất huyết nội sọ và chảy máu đường tiêu hóa)
Rất tốt Tăng nồng độ của thuốc, dẫn đến tăng nguy cơ bệnh cơ/tiêu cơ vân
46 Ciprofloxacin Theophyllin Rất tốt Tăng thời gian bán thải của theophyllin và tăng độc tính của theophyllin (buồn nôn, nôn, đánh trống ngực, co giật)
47 Clarithromycin Digoxin Rất tốt Tăng nồng độ digoxin trong máu, tăng nguy cơ độc tính
48 Clarithromycin Felodipin Rất tốt Tăng nồng độ felodipin, kéo dài thời gian tác dụng và tăng tác dụng phụ
49 Clarithromycin Fentanyl Rất tốt Tăng nồng độ fentanyl trong máu, tăng khả năng gặp tác dụng phụ suy hô hấp gây tử vong của fentanyl
50 Clarithromycin Midazolam Rất tốt Tăng nồng độ midazolam trong máu, tăng và kéo dài tác dụng an thàn của Midazolam
51 Clarithromycin Nifedipin Rất tốt Tăng khả năng gặp tác dụng phụ của nifedipin (hạ huyết áp, tổn thương thận cấp tính)
Rất tốt Tăng nồng độ diltiazem trong máu, kéo dài tác dụng diltiazem và tăng tác dụng phụ của diltiazem
Kết quả cho thấy việc sử dụng đồng thời hoặc dùng cách nhau 12 giờ làm giảm nồng độ chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel trong máu và làm giảm tác dụng ức chế tiểu cầu của clopidogrel.
54 Clopidogrel Nifedipin Rất tốt Giảm tác dụng ức chế tiểu cầu của clopidogrel và tăng nguy cơ xơ vữa động mạch
Đánh giá cho thấy tương tác clopidogrel khi dùng đồng thời hoặc cách nhau 12 giờ có thể làm giảm nồng độ chất chuyển hóa có hoạt tính và làm giảm tác dụng ức chế tiểu cầu của clopidogrel; vì vậy, lịch dùng thuốc cần được bác sĩ chỉ định để bảo đảm hiệu quả anti-platelet và an toàn cho người bệnh.
Rất tốt Giảm tác dụng ức chế tiểu cầu của clopidogrel và tăng nguy cơ xơ vữa động mạch
57 Digoxin Hydrochlorothiazid Rất tốt Ngộ độc digoxin (buồn nôn, nôn, rối loạn nhịp tim)
58 Digoxin Indapamid Rất tốt Ngộ độc digoxin (buồn nôn, nôn, rối loạn nhịp tim)
59 Digoxin Telmisartan Rất tốt Tăng nguy cơ ngộ độc digoxin (buồn nôn, nôn, rối loạn nhịp tim)
60 Drospirenon Rifampicin Rất tốt Giảm nồng độ huyết tương thuốc tránh thai và giảm hiệu quả tránh thai)
61 Fentanyl Prednison Rất tốt Tăng khả năng gặp tác dụng phụ của fentanyl, bao gồm nguy cơ suy hô hấp nghiêm trọng
Việc tăng liều và kéo dài thời gian tác dụng của fentanyl có thể làm tăng cả tác dụng chính lẫn tác dụng phụ, đồng thời làm gia tăng khả năng gặp phải các phản ứng bất lợi, bao gồm nguy cơ suy hô hấp nghiêm trọng Vì vậy, khi sử dụng fentanyl, người dùng cần tuân thủ chỉ định của bác sĩ, theo dõi các dấu hiệu bất thường và nhận biết các tác dụng phụ để bảo vệ sức khỏe và giảm thiểu các rủi ro nghiêm trọng.
Rất tốt Tăng nguy cơ gặp tác dụng phụ của fentanyl (bao gồm suy hô hấp gây tử vong)
64 Fentanyl Ciprofloxacin Rất tốt Tăng nồng độ fentanyl trong máu và tăng nguy cơ gặp tác dụng phụ của fentanyl (bao gồm suy hô hấp gây tử vong)
Giảm nồng độ fentanyl trong máu có thể làm giảm hiệu quả điều trị bằng fentanyl Sau khi ngừng sử dụng dexamethason, nồng độ fentanyl trong huyết tương có thể tăng lên, từ đó làm tăng hoặc kéo dài cả tác dụng điều trị lẫn các tác dụng phụ của fentanyl, bao gồm nguy cơ suy hô hấp nghiêm trọng.
Danh mục tương tác thuốc cần chú ý đã xây dựng gồm 65 cặp tương tác thuốc liên quan đến 71 thuốc và nhóm thuốc, trong đó:
Xét về mức độ nghiêm trọng của tương tác thuốc, trong 65 cặp tương tác có
27 cặp tương tác thuốc chống chỉ định và 38 cặp tương tác nghiêm trọng
Xét về nhóm thuốc gây tương tác, kháng sinh là nhóm có số cặp tương tác nhiều nhất (32 cặp), tiếp đến là các thuốc huyết áp với 19 cặp và các thuốc tim mạch với 17 cặp tương tác.
Xét về hậu quả của tương tác thuốc, danh mục chủ yếu gồm các tương tác dẫn đến thay đổi huyết áp (8 cặp tương tác), hội chứng serotonin (6 cặp tương tác), nguy cơ độc tính trên cơ (6 cặp tương tác) và nguy cơ suy hô hấp nghiêm trọng (6 cặp tương tác) Việc nhận diện các cặp tương tác này là rất quan trọng để đảm bảo an toàn cho người dùng và tối ưu hiệu quả điều trị.
Ngoài ra, đối với 63 hoạt chất không có trong MM, nhóm nghiên cứu đã tiến hành tra cứu trên Sách Drug Interaction Facts 2015 [23] và bản điện tử của Stockley’s Drug Interaction [30] Kết quả cho thấy không ghi nhận bất kỳ cặp tương tác chống chỉ định nào giữa các hoạt chất này.
BƯỚC ĐẦU XÂY DỰNG HƯỚNG DẪN XỬ TRÍ CÁC TƯƠNG TÁC THUỐC CẦN CHÚ Ý TRONG THỰC HÀNH LÂM SÀNG
Sau khi tổng hợp được danh sách các cặp tương tác thuốc được coi là chống chỉ định và các tương tác nghiêm trọng đáp ứng đầy đủ điều kiện lựa chọn, nhóm nghiên cứu tiếp tục biên soạn và bổ sung các hướng dẫn xử trí cho từng cặp tương tác này để hỗ trợ quản lý an toàn thuốc và ra quyết định điều trị một cách hiệu quả cho bác sĩ, dược sĩ và người bệnh.
Trong phần mềm MM, khi người dùng nhấn vào tên của một cặp tương tác thuốc‑thuốc, hệ thống sẽ mở thư mục INTERACTION DETAIL và hiển thị thông tin chi tiết về cặp tương tác, được minh họa bởi hình 3.4.a và hình 3.4.b.
Hình 3.3.a Kết quả chi tiết mỗi cặp tương tác
Hình 3.3.b Kết quả chi tiết mỗi cặp tương tác
Thông tin chi tiết về mỗi cặp tương tác thuốc nêu rõ hậu quả, hướng xử trí trong lâm sàng, cơ chế xảy ra tương tác và các tài liệu tham khảo Sau khi tổng hợp thông tin từ MM và Quyết định 5948/QĐ-BYT, cùng với quá trình trao đổi, thảo luận giữa các thành viên nhóm nghiên cứu, chúng tôi đã đưa ra hướng dẫn xử trí các tương tác thuốc trong danh mục đã xây dựng, được trình bày chi tiết tại Phụ lục 3.
Có sự khác nhau giữa mức độ nghiêm trọng và hướng dẫn xử của các cặp tương tác giữa phần mềm MM và Quyết định 5948/QĐ-BYT:
Về mức độ nghiêm trọng, một số cặp tương tác theo kết quả từ phần mềm MM được xếp là nghiêm trọng nhưng lại thuộc danh mục tương tác chống chỉ định của Quyết định 5948/QĐ-BYT, như cặp statin - Gemfibrozil và Clarithromycin - Felodipin Có 3 cặp tương tác được đề cập trong Quyết định 5948/QĐ-BYT nhưng không có trong danh sách các cặp tương tác cần chú ý của nghiên cứu này; sự khác biệt này xuất phát từ tiêu chuẩn chọn cặp tương tác của nghiên cứu chỉ xem xét mức bằng chứng “Rất tốt” đối với các cặp có mức độ nghiêm trọng là “Nghiêm trọng”, trong khi 3 cặp kể trên có mức độ nghiêm trọng là “Nghiêm trọng” nhưng bằng chứng ở mức “khá” Mặt khác, có 6 cặp tương tác được chỉ ra từ phần mềm MM nhưng không có trong danh mục chống chỉ định của Bộ Y tế, cụ thể trong bảng 3.2.
Về hướng dẫn xử trí: Với các cặp tương tác chống chỉ định có mặt trong cả hai CSDL, cần chọn hướng dẫn xử trí theo đúng quy định của Bộ Y tế Một số cặp tương tác đã được Bộ Y tế liệt kê và quy định rõ cách xử trí nhằm đảm bảo an toàn cho người bệnh.
Y tế cần cung cấp hướng dẫn xử trí cụ thể cho cặp tương tác clarithromycin - simvastatin, vì MM chỉ đề cập các thuốc thay thế, trong khi BYT lại hướng dẫn chi tiết về liều dùng và thời gian dùng các thuốc thay thế Điều này cho thấy sự khác biệt giữa hai nguồn thông tin và nhấn mạnh tầm quan trọng của việc tuân thủ khuyến nghị của BYT để quản lý an toàn tương tác thuốc Việc nắm rõ liều lượng và thời gian dùng của các thuốc thay thế giúp tối ưu phác đồ điều trị và giảm nguy cơ cho người bệnh.
Bảng 3.2 Các cặp tương tác khác nhau giữa MM và quyết định số: 5948/QĐ-
2 Thuốc ức chế thụ thể Angiotensin II
Thuốc ức chế men chuyển ACE (Benazepril, captopril, enalapril, lisinopril,
33 telmisartan, valsartan ) perindopril, quinapril, ramipril)
6 Clarithromycin Alfuzosin CCĐ Khá Không có
7 Clarithromycin Nimodipin CCĐ Khá Không có
8 Metoclopramid Thuốc chống trầm cảm (Nhóm SSRI: Setralin, Nhóm 3 vòng:
9 Linezolid Dobutamin CCĐ Khá Không có
10 Linezolid Epinerphrine CCĐ Khá Không có
11 Linezolid Codeine CCĐ Khá Không có
Các cặp tương tác thuốc chủ yếu xảy ra theo cơ chế dược động học, với 42 tương tác được ghi nhận Tiếp đến là cơ chế dược lực học, chiếm 18 tương tác, trong khi 6 cặp còn lại chưa được làm rõ cơ chế.
Trong hướng dẫn xử trí lâm sàng, các cặp tương tác thuốc có tính chất chống chỉ định đòi hỏi bỏ qua hoàn toàn khi hai thuốc được chỉ định cùng lúc Tuy nhiên, vẫn có những tương tác được xem là chống chỉ định ở mức độ nhất định nhưng có thể được dùng cho một số nhóm đối tượng với hiệu chỉnh liều và theo dõi chặt chẽ Ví dụ, tương tác Diltiazem - Colchicine tuyệt đối không dùng đồng thời ở bệnh nhân suy gan hoặc suy thận; nếu việc phối hợp là bắt buộc, cần giảm liều colchicine và theo dõi các dấu hiệu ngộ độc colchicine, đồng thời ngừng colchicine ngay khi nghi ngờ Với các cặp tương tác ở mức cao, cần đánh giá kỹ lợi ích-rủi ro, áp dụng điều chỉnh liều và các biện pháp theo dõi nhằm đảm bảo an toàn cho người bệnh.
34 độ nghiêm trọng, nếu phải dùng đồng thời cần cân nhắc hiệu chỉnh liều, theo dõi các tác dụng phụ trong và/ hoặc sau khi sử dụng thuốc
Các biện pháp xử trí tương tác thuốc dựa trên mức độ nặng của cặp tương tác thuốc đó:
Các tương tác thuốc được xem là chống chỉ định, buộc dừng đơn thuốc và tuyệt đối không được phối hợp Tuy nhiên, một số tương tác chống chỉ định vẫn có thể áp dụng cho một số nhóm đối tượng khi tiến hành hiệu chỉnh liều và theo dõi sát sao Ví dụ điển hình là tương tác Diltiazem – Colchicine: không được dùng đồng thời hai thuốc này ở bệnh nhân suy gan hoặc suy thận; nếu việc sử dụng kết hợp là cần thiết thì cần giảm liều colchicine và liên tục theo dõi các dấu hiệu và triệu chứng ngộ độc colchicine, đồng thời ngừng colchicine ngay khi nghi ngờ ngộ độc.
- Tương tác không chống chỉ định bao gồm các biện pháp cơ bản sau:
Thay thế thuốc là chiến lược quan trọng để giảm nguy cơ tương tác thuốc Người thầy thuốc có thể chọn thay thế thuốc có nguy cơ tương tác bằng một thuốc khác trong cùng nhóm hoặc một nhóm thuốc khác có ít hoặc không có nguy cơ gây tương tác Đối với tương tác Sertraline và NSAIDs (như Meloxicam, Ibuprofen, Piroxicam, Aspirin), bác sĩ có thể xem xét thay thế bằng thuốc giảm đau khác như acetaminophen, hoặc dùng các thuốc chống trầm cảm có tác dụng ức chế tái hấp thu serotonin ít hơn, hoặc kê đơn điều trị dự phòng bằng thuốc chống loét.
Hiệu chỉnh liều là nguyên tắc quan trọng khi sử dụng một cặp phối hợp có nguy cơ tương tác Với các thuốc có phạm vi điều trị hẹp, nên dùng ở liều thấp nhất có hiệu quả và điều chỉnh liều dựa trên việc theo dõi đáp ứng của bệnh nhân Khi phải dùng đồng thời hai thuốc có tương tác, có thể cần hiệu chỉnh liều, ví dụ Clarithromycin – Nifedipin, Fentanyl – Prednison, hoặc Fentanyl – Rifampicin.
Trong giám sát lâm sàng, cần theo dõi đầy đủ các triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ thuốc trong máu nếu có thể để đánh giá tình trạng và hiệu quả điều trị Cần theo dõi chặt chẽ ADR do tương tác thuốc gây ra nhằm nhận diện sớm nguy cơ độc tính ở bệnh nhân Nếu xuất hiện các biểu hiện cho thấy tăng độc tính, hãy dừng ngay lập tức sự phối hợp của hai thuốc.
Ngoài ra, có thể áp dụng các biện pháp nhằm hạn chế tương tác thuốc và các hậu quả liên quan bằng cách điều chỉnh thời điểm dùng thuốc và chọn dạng bào chế phù hợp Việc quản lý đúng thời gian sử dụng thuốc và lựa chọn dạng bào chế phù hợp giúp giảm nguy cơ tương tác và tối ưu hiệu quả điều trị.
BÀN LUẬN
Xây dựng danh mục tương tác thuốc vẫn là nhu cầu phổ biến trên thế giới khi các bác sĩ, dược sĩ và cán bộ y tế nhận thức rõ tầm quan trọng của việc phát hiện, phòng ngừa và xử trí tương tác thuốc Để tra cứu tương tác thuốc (TTT), hiện có nhiều cơ sở dữ liệu như Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định; Drug Interaction Facts; Vidal Việt Nam 2010; Dược thư quốc gia Việt Nam; Micromedex 2.0 DRUG-REAX System và British National Formulary 2011 (BNF), mỗi CSDL đều có ưu nhược điểm riêng Trong nghiên cứu này, chúng tôi chọn Micromedex làm cơ sở dữ liệu chính để tra cứu và đánh giá tương tác thuốc.
Phần mềm tra cứu MM là một cơ sở dữ liệu dược tin cậy, được sử dụng rộng rãi nhờ tính tiện dụng, cho phép nhập toàn bộ các thuốc trong danh mục để tra cứu tương tác thuốc Các nghiên cứu năm 2019 tại Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội của Hoàng Thị Lê Hảo [12] và tại Trung tâm Y tế huyện Ba Chẽ, tỉnh Quảng Ninh của Đàm Văn Nồng [15] cho thấy MM được dùng ở bước đầu xây dựng danh mục tương tác thuốc Kết quả từ Hoàng Thị Lê Hảo cho thấy trên 195 hoạt chất ban đầu sau tra cứu trên MM thu được 14 cặp tương tác chống chỉ định và 23 cặp tương tác nghiêm trọng [12] Nghiên cứu của Đàm Văn Nồng cũng cho thấy có 9 cặp tương tác chống chỉ định và 34 cặp tương tác nghiêm trọng từ 229 hoạt chất ban đầu.
Cả hai nghiên cứu đều cho thấy 17 hoạt chất không tra cứu được trên MM [12, 15] Trên thế giới, phần mềm MM được Létinier và cộng sự sử dụng để xác định các tương tác thuốc tại một bệnh viện ở Pháp năm 2019, với kết quả từ 205 hoạt chất ban đầu phát hiện 17 cặp tương tác chống chỉ định và 44 cặp tương tác nghiêm trọng [33] Sự khác biệt về mô hình bệnh tật tại các bệnh viện và thời gian nghiên cứu giữa các nghiên cứu dẫn đến số lượng hoạt chất ban đầu và số cặp tương tác thu được có sự khác nhau Trong nghiên cứu tại BVNTTW, nhóm đã tra cứu danh mục thuốc trong 5 năm nên số lượng hoạt chất ban đầu lớn hơn đáng kể (363 hoạt chất) và số lượng cặp tương tác cần chú ý cũng nhiều hơn, với 27 cặp tương tác CCĐ và 38 cặp tương tác nghiêm trọng.
MM phân loại tương tác thuốc theo mức độ nghiêm trọng và mức độ bằng chứng y văn ghi nhận, đồng thời đề xuất biện pháp xử lý tương tác Mỗi kết quả tra cứu về một tương tác thuốc bao gồm: tên thuốc hoặc nhóm thuốc tham gia tương tác; cảnh báo về hậu quả của tương tác; các yếu tố kiểm soát và thời gian tiềm tàng xảy ra; mức độ nghiêm trọng (chống chỉ định, nghiêm trọng, trung bình, nhẹ, không rõ); dữ liệu về tương tác được đánh giá là rất tốt, tốt hoặc trung bình.
Phần mềm tra cứu tương tác thuốc này rất thuận tiện cho người dùng, cho phép xem nhanh cơ chế, tóm tắt và mô tả tương tác được nêu trong y văn và các tài liệu tham khảo Nội dung được trình bày có các mục cơ chế tác động, tóm tắt các tương tác và tham khảo liên quan, giúp người dùng nắm vững cơ sở lý thuyết đằng sau mỗi tương tác Những ưu điểm của phần mềm đáp ứng yêu cầu chọn ra các tương tác thuốc cần chú ý dựa trên lý thuyết và thông tin cập nhật, từ đó hỗ trợ quyết định an toàn khi dùng thuốc cho bác sĩ, dược sĩ và bệnh nhân.
Không phải tất cả thuốc trong danh mục thuốc bệnh viện đều có trong MM (danh sách thuốc đơn thành phần không có trong MM – phụ lục 1), đây là một hạn chế của nghiên cứu vì MM được xây dựng tại Mỹ và một số ít thuốc Nội tiết Trung ương không được lưu hành ở Mỹ Để khắc phục, nhóm nghiên cứu đã tra cứu trên Drug Interaction Facts 2015 và bản điện tử của Stockley’s Drug Interaction; kết quả cho thấy không có cặp tương tác chống chỉ định giữa các hoạt chất này, cho thấy chúng khá an toàn Tuy nhiên vẫn cần theo dõi các thuốc này trong thực tế điều trị tại bệnh viện.
Trong 65 cặp tương tác có được, clarithromycin và linezolid là hai thuốc liên quan đến nhiều cặp tương tác nhất Clarithromycin xuất hiện trong 13 cặp tương tác (chiếm 20%) Trong 27 cặp tương tác được xem là chống chỉ định với clarithromycin.
Trong tổng thể, có 06 cặp tương tác thuốc, trong đó linezolid liên quan tới 10 cặp tương tác (chiếm 15,4%) Clarithromycin là chất ức chế CYP3A4 và đồng thời ức chế P-glycoprotein, làm tăng nguy cơ tương tác thuốc khi phối hợp; những tương tác này thường làm tăng nồng độ và độc tính của thuốc sử dụng cùng lúc, ví dụ clarithromycin làm tăng nồng độ và độc tính của digoxin, gây buồn nôn, nôn và rối loạn nhịp tim Linezolid là chất ức chế hoạt động của monoamine oxidase, enzyme phân hủy serotonin, vì vậy có nguy cơ cao tương tác với các thuốc tác động trên hệ serotoninergic dẫn đến hội chứng serotonin FDA Hoa Kỳ đã khuyến cáo các bác sĩ lâm sàng về việc sử dụng linezolid ở những người bệnh đang dùng các thuốc tác động trên hệ serotoninergic có thể dẫn tới tình trạng cấp cứu, thậm chí đe dọa tính mạng người bệnh Trong trường hợp không khẩn cấp, hầu hết các thuốc tác động serotoninergic cần ngừng ít nhất hai tuần trước khi bắt đầu sử dụng linezolid.
Có sự khác biệt giữa mức độ nghiêm trọng và hướng dẫn xử trí của các cặp tương tác giữa phần mềm MM và Quyết định 5948/QĐ-BYT Nguyên nhân là do cơ sở dữ liệu được sử dụng trong các phần mềm khác nhau nên kết quả duyệt tương tác có sự khác biệt về mức độ nghiêm trọng và hướng dẫn xử trí Đồng thời, tiêu chuẩn lựa chọn các cặp tương tác đưa vào nghiên cứu cũng khác nhau, dẫn đến sự khác biệt trong danh sách và đánh giá tương tác Các cặp tương tác của BYT chưa đề cập đến mức độ bằng chứng của các cặp tương tác; Bộ phận dược lâm cho rằng cần làm rõ yếu tố bằng chứng để nâng cao độ tin cậy của hệ thống cảnh báo tương tác.
Trong thời gian tới, bệnh viện sẽ tiếp tục theo dõi để đánh giá sự khác biệt và từ đó xây dựng danh mục tương tác thuốc đầy đủ, sát với thực tế điều trị tại bệnh viện Điều này sẽ làm nền tảng cho các nghiên cứu tiếp theo và cho việc xây dựng phần mềm cảnh báo tương tác thuốc trong quá trình kê đơn cho người bệnh, giúp bác sĩ dễ dàng nắm bắt các tương tác thuốc và đưa ra hướng dẫn xử trí phù hợp.
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT KẾT LUẬN
Danh mục thuốc bệnh viện từ 2015 đến 2020 có 363 hoạt chất:
- Trong đó 345 hoạt chất đạt điều kiện nghiên cứu nhưng 63 hoạt chất không tra cứu được trong phần mềm MM
Qua tra cứu 282 hoạt chất trong MM, đã xây dựng được danh mục 65 cặp tương tác thuốc cần chú ý dựa trên cơ sở lý thuyết Danh sách này bao gồm 27 cặp chống chỉ định có mức độ bằng chứng rất tốt, tốt hoặc khá, và 38 cặp tương tác nghiêm trọng có mức độ bằng chứng rất tốt.
- Với 63 hoạt chất không có trong phần mềm MM, sau khi tra cứu trên Sách Drug Interaction Facts 2015 và bản điện tử của Stockley’s Drug Interaction thì không ghi nhận thêm cặp tương tác nào
Nhóm nghiên cứu đã xây dựng hướng dẫn xử trí khi bắt buộc phải sử dụng các cặp phối hợp này
- Với các tương tác CCĐ ưu tiên xử trí theo hướng dẫn của BYT
- Với các tương tác khác sẽ xử trí theo như phần mềm MM ĐỀ XUẤT
Từ kết quả nghiên cứu, chúng tôi xin đưa ra một số đề xuất như sau:
Theo dõi trên lâm sàng và tra cứu thêm các thông tin trên các cơ sở dữ liệu khác cho nhóm hoạt chất không tra cứu được trong phần mềm MM
Việc theo dõi và đánh giá 65 cặp tương tác thuốc dựa trên lý thuyết lâm sàng tại khoa lâm sàng thông qua bệnh án nội trú và đơn thuốc ngoại trú tại bệnh viện sẽ tạo nguồn dữ liệu thực tiễn đáng tin cậy cho nghiên cứu và quản lý dược Sau một thời gian, sự kết hợp giữa dữ liệu lý thuyết và thực tế điều trị sẽ hình thành một bảng danh mục hoàn chỉnh hơn, kết hợp giữa CSDL (Cơ sở dữ liệu) và thực tế điều trị trên lâm sàng Bảng danh mục này giúp nhận diện các tương tác cần chú ý, nâng cao an toàn người bệnh và chất lượng chăm sóc thông qua thông tin từ bệnh án và đơn thuốc, từ đó tối ưu hóa quyết định điều trị trong thực tiễn lâm sàng.
Bộ phận Dược lâm sàng tiếp tục so sánh, theo dõi và đánh giá các cặp tương tác thuốc có sự khác biệt về mức độ nghiêm trọng giữa phần mềm MM và Quyết định số 5948/QĐ-BYT, nhằm xác định độ tin cậy của cảnh báo tương tác và đề xuất xây dựng phần mềm cảnh báo tương tác thuốc hiệu quả Đây là bước đi chiến lược để nâng cao an toàn người bệnh, hỗ trợ bác sĩ và dược sĩ trong quyết định điều trị và giảm thiểu rủi ro liên quan đến tương tác thuốc.
Tăng cường công tác dược lâm sàng để đảm bảo sử dụng thuốc an toàn và hiệu quả.
TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT
1 Bộ Y tế (2010), Chăm sóc dược, NXB Y học, Hà Nội
2 Bộ Y tế (2011), Dược lâm sàng, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội
3 Bộ Y tế (2015), Dược thư quốc gia Việt Nam, NXB Y học, Hà Nội