Sử dụng nhƣ là chất phụ trợ hoặc thuốc thử đối hình a Alkyl hóa bất đối xứng amine phenylacetic Năm 1993, nhóm nghiên cứu của Gueguiner cho thấy rằng các dẫn xuất Isosorbide aminoether
TỔNG QUAN
TỔNG QUAN VỀ ISOSORBIDE 1
1.1.1 Nguồn gốc và cấu trúc của Isosorbide
Isosorbide là một phần của gia đình các diol đối hình 1,4 : 3,6- dianhydrohexitols được phát hiện vào năm 1940 Những diol này có ba đồng phân quang học mà cấu hình phụ thuộc vào vị trí của hai nhóm hydroxyl: Isosorbide (1,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol) 1, Isomannide (1,4:3,6-dianhydro-D-mannitol) 2 và
Isoidile (1,4:3,6-dianhydro-D-idiol) 3 [40] (Hình 1.1) Phân tử các diol gồm hai vòng tetrahydrofurans ngưng tụ kiểu “cis” tạo thành phân tử có hình dạng như một chữ V Isosorbide có một nhóm hydroxyl hướng vào trong “exo”, nhóm hydroxyl còn lại ở vị trí “endo” Trong trường hợp của Isomannide, hai nhóm hydroxyl ở vị trí “endo” và ở vị trí “exo” trong trường hợp Isoidide
Hình 1 1 Ba đồng phân của 1,4 : 3,6-dianhydrohexitols
Vì bắt nguồn từ thực vật nên các diol này không độc, khó phân hủy (ở 270 o C vẫn không phân hủy) Ngoài ra, Isosorbide kháng axit cao và đun nóng trong acid sulfuric ở 150 o C vẫn không mất nước [46]
1,4 : 3,6 - dianhydrohexitols được tổng hợp bằng cách khử nước của D - sorbitol, chiết xuất từ tinh bột ngô hoặc khoai tây mật đường
Sơ đồ 1 1 Tổng hợp 1,4 : 3,6-dianhydrohexitols từ tinh bột
Isosorbide là một phân tử đối hình với hai nhóm hydroxyl ở vị trí không tương đương là 3 “exo” và 6 “endo” Cấu trúc của nó được xác định bằng các phương pháp phổ khác nhau như phổ hồng ngoại biến đổi Furier (FT-IR) (pha loãng dung dịch trong carbon tetrachloride) để phân biệt nhóm chức hydroxyl của Isosorbide Các dải hấp thụ tại 3562 cm -1 và 3625 cm -1 tương ứng với OH (C-6) và (C-3) Phân tích FT-IR tinh thể Isosorbide mới cho thấy các dải hấp thụ đặc trưng:
1010 cm -1 , 1040 cm -1 , 1080 cm -1 , 1120 cm -1 ứng với dao động của liên kết COC ete béo và 2870 cm -1 ứng với các dao động kéo dài của CH 2 đối xứng và bất đối xứng [21]
Cấu tạo của Isosorbide đã được nghiên cứu chi tiết bằng NMR bởi Hopton và Thomas [22] , và sau đó là Goodwin [18] Phân tử các diol gồm hai vòng tetrahydrofurans ngưng tụ kiểu “cis” tạo thành một phân tử có dạng khung cứng hình chữ V
Hình 1 2 Cấu tạo Isosorbide bởi Jacquet và cộng sự [24]
Tính bất đối xứng của Isosorbide ảnh hưởng đến phản ứng Hai nhóm chức hydroxyl không cản trở và thậm chí tạo ra một phản ứng khác Vì nhóm hydroxyl
“endo” ở vị trí 6 có thể hình thành một liên kết nội phân tử với hydro kế bên nên có xu hướng tăng tính ái nhân của O-6 Ngược lại, những cản trở về không gian gây ra bởi cùng một nối có xu hướng làm giảm tốc độ của phản ứng Như vậy, điều kiện phản ứng mà có xu hướng làm giảm liên kết hydro nội phân tử thay vì thúc đẩy các phản ứng thì ở vị trí 3 Trong điều kiện mà không ảnh hưởng liên kết hydro nội phân tử thì sự chọn lọc xảy ra ở vị trí 6
Isosorbide và các dẫn xuất của nó chủ yếu dùng để tổng hợp một số dẫn xuất ester [27] , ether [40,2] , amine [6,42] và nitrat [31] , trong đó Isosorbide nitrat phổ biến nhất, chủ yếu dùng trong công nghiệp dược phẩm Ngoài ra, nó còn được ứng dụng trong y học, đặc biệt dẫn xuất của Isosorbide được sử dụng để điều trị cơn đau thắt ngực
Hình 1 3 Các hợp chất nitro nguồn gốc từ Isosorbide
Isosorbide cũng đã được sử dụng làm monome trong phản ứng đa trùng ngưng và ngưng tụ, để tổng hợp polyme phân hủy sinh học như polyete, polycarbonat, polyeste và polyuretan Các polyme này có lợi thế về sự ổn định nhiệt tốt [37]
Isosorbide và các dẫn xuất của nó còn dùng trong lĩnh vực tổng hợp bất đối xứng Trong những năm gần đây, sự phát triển của các dẫn xuất đối hình từ dianhydrohexitols trong tổng hợp bất đối xứng là chủ đề được nhiều nhóm nghiên cứu quan tâm Điều này là do Isosorbide có cấu trúc bất đối xứng và có dạng một khung cứng hình chữ V nên có thể dễ biến đổi
1.1.2.1 Sử dụng nhƣ là chất phụ trợ hoặc thuốc thử đối hình a) Alkyl hóa bất đối xứng amine phenylacetic
Năm 1993, nhóm nghiên cứu của Gueguiner cho thấy rằng các dẫn xuất Isosorbide aminoether 7 được ứng dụng trong phản ứng alkyl hóa bất đối xứng của amide phenylacetic 8
Sơ đồ 1 2 Bất đối xứng alkyl hóa tạo bởi Isosorbide phụ trợ dựa trên đối hình 7 b) Tổng hợp phi đối xứng của γ-butyrolactones
Năm 1998, Lin và cộng sự [49] sử dụng Isosorbide và Isomannide để tổng hợp acrylat 10 Chất này được dùng cho tổng hợp γ-butyrolactones có tính quang họat
11 thông qua phản ứng ghép cặp với acetophenone 9 xúc tác bởi Samarium diiodide
Sơ đồ 1 3 Tổng hợp phi đối xứng của γ-butyrolactones 11 xúc tác bởi SmI 2
Hiệu suất thu được cao 71 – 91%, độ trội đồng phân quang học của rượu
“exo” 10a cao hơn so với 10c “endo” Thay thế R = benzyl 10b thì độ trội đồng phân quang học được cải thiện hơn, tăng lên 60% Hai cấu hình tuyệt đối R và S của
SVTH: Dương Diệu Thúy 7 γ-butyrolactones 11 phụ thuộc vào nhóm acrylat ở vị trí C-3 hoặc C-6 của khung
Isosorbide ( trường hợp 10a và 10c) c) Đóng vòng bất đối xứng trong tổng hợp polymer hòa tan
Phản ứng đóng vòng bất đối xứng trong tổng hợp polymer hòa tan 12 với khung là Isosorbide được Enholm và cộng sự nghiên cứu lần đầu tiên Sản phẩm tủa thu được 13 sau phản ứng được thủy phân với LiOH để giải phóng acid, hình thành polimer tương ứng 14 và bất đối xứng được tạo lại (Sơ đồ 1.4)
Lewis acid sử dụng ở đây là clorua kẽm, thu được độ trội đồng phân cao hơn 99% Nếu không có Lewis acid thì độ trội đồng phân quang học chỉ có 40%, điều này do tương tác giữa Lewis acid và Oxy của Isosorbide gây ra sự không đối xứng
Sơ đồ 1 4 Phản ứng đóng vòng bất đối xứng trong tổng hợp polymer hòa tan [15]
1.1.2.2 Sử dụng nhƣ là ligand cho xúc tác cơ kim a) Ligand phospho
Năm 2005, nhóm Dieguez cho rằng ligand diphosphites nguồn gốc từ Isosorbide 16 và Isomannide 17 xúc tác cho phản ứng bất đối xứng alkyl hóa allylic Tsuji-trost với tác chất 15, phản ứng cho độ chuyển hóa tốt nhưng độ trội đồng phân quang học không cao (49%)
Sau đó, họ thử nghiệm hai ligand đó trong phản ứng amine hoá allylic 15, phản ứng trong 15 giờ thu được độ chuyển hóa và độ trội đồng phân quang học quá thấp
Qua hai phản ứng, phức hình thành giữa các palladium và ligand Isosorbide
16 là có độ chuyển hóa ít nhưng độ trội quang học cao hơn so với ligand isomannide 17
Sơ đồ 1 5 Alkyl hóa và amine hóa với xúc tác ligand alkyl diphosphites 15 và
Năm 2007, nhóm Rosini đã tổng hợp các ligand bất đối xứng loại (S)- dihydrofuran-2-yl 18, (S)-tetrahydrofuran-2-yl 19 và furan-2-yl dialkyl amino ethanol 20 từ Isosorbide và Isomannide
Kết quả như sau: L*: 18a H = 63 - 93%, ee = 37 – 46%
Bản chất nhóm alkyl gắn vào nguyên tử Nito có ảnh hưởng không đáng kể đến phản ứng bất đối xứng
Sơ đồ 1 6 Ligand β-dialkylaminoethanol từ dẫn xuất của Isosorbide 1 và
GIỚI THIỆU VỀ PHẢN ỨNG KHỬ BẤT ĐỐI XỨNG KETONE THƠM BẰNG CHUYỂN HYDRO
Các alcol quang hoạt là những hợp chất quan trọng được sử dụng rộng rãi làm nguyên liệu, sản phẩm trung gian cho việc tổng hợp các chất có hoạt tính sinh học Đối với việc tổng hợp các hợp chất như vậy, phản ứng khử bất đối xứng ketone
SVTH: Dương Diệu Thúy 10 là một trong những phản ứng đơn giản và có nhiều ứng dụng [32] Trong phần này, ligand tổng hợp thuộc nhóm amino alcol của Isosorbide được nghiên cứu cho phản ứng khử bất đối xứng ketone thơm bằng chuyển hydro
Với tính linh hoạt và đơn giản trong sử dụng, phản ứng khử bất đối xứng bằng chuyển hydro đã trở thành một trong những phản ứng khử tốt nhất trong nghiên cứu và công nghiệp Các phản ứng Meerwein-Pondorf-Verley bất đối xứng mà trong đó ketone được khử bằng cách sử dụng chất xúc tác hydro đối xứng và không đối xứng, được Doering và Young [13] thực hiện năm 1950 Đây được xem là phản ứng khử bất đối xứng bằng chuyển hydro đầu tiên
Hai mươi năm sau, năm 1970, Ohkubo Sinous đã chứng minh tính khả thi của việc sử dụng chất xúc tác kim loại cho phản ứng khử bất đối xứng bằng chuyển hydro, bằng cách sử dụng [RuCl 2 (PPh 3 ) 3 ] với ligand monophosphine [11] Từ nghiên cứu này, xúc tác bất đối xứng cho phản ứng khử bất đối xứng bằng chuyển hydro đã được phát triển, gồm phức của iridium phát triển bởi Pfaltz [30] , phức của ruthenium phát triển bởi Genet [17] ,…Tuy nhiên, trước 1995, có rất ít các chất xúc tác kim loại chuyển tiếp có được độ trội đồng phân quang học cao hơn 90%
Noyori và cộng sự đã thực hiện một bước tiến dài cho việc sử dụng xúc tác phức kim loại trong phản ứng khử bất đối xứng bằng chuyển hydro Hiệu suất và độ trội đồng phân quang học cao đã được nghiên cứu bằng cách sử dụng các phức của ruthenium mang 1,2-diamine hoặc monotosyl amino alcohol khử ketone với rượu isopropyl hoặc hỗn hợp đẳng phí HCOOH/Et 3 N [20] Những phức này có phạm vi nghiên cứu rất rộng, từ việc khử bất đối xứng bằng chuyển hydro, tạo chất xúc tác mới có hiệu quả hơn, thân thiện môi trường hơn và ít tốn kém đã được phát triển
Các nguồn hydro alcohol phổ biến nhất bao gồm alcol bất đối xứng, acid formic và các dẫn xuất của nó [28] Rượu bậc hai được sử dụng như rượu bậc một do làm giảm khả năng oxy hóa của nó và có thể làm dung môi cho phản ứng [4] Isopropanol là rượu bậc hai được dùng với các tính chất thích hợp: ổn định, dễ xử lý, không độc, thân thiện với môi trường, không tốn kém và có thể hòa tan nhiều hợp
SVTH: Dương Diệu Thúy 11 chất hữu cơ [45] Acetone có thể tách ra dễ dàng trong quá trình khử [8] Các base khác như alkoxit cacbonat hydroxide, natri, hoặc kali cũng được dùng để tạo phức như isopropanol [10] Tuy nhiên, phản ứng thuận nghịch có sự giống nhau về cấu trúc giữa các nguồn hydro và sản phẩm khử thì có độ tinh khiết quang học giảm Vì vậy, để giảm thiểu các tác động có hại, nồng độ tác chất được sử dụng bằng hoặc ít hơn 0,1 M [33]
Việc sử dụng các dẫn xuất của acid formic, alkylammonium, đặc biệt là triethyl ammonium formate thay vì isopropanol sẽ tạo ra hydro và carbon dioxide trong quá trình khử [25] Các hợp chất này có thể hoà tan trong các dung môi hữu cơ [9] , tạo sản phẩm với độ chuyển hóa quang học cao, nồng độ của tác chất không bị giới hạn Có thể dùng nó như dung môi do tinh khiết, dễ sử dụng, tiết kiệm và thân thiện với môi trường [43] Quá trình khử có sự tham gia của hỗn hợp đẳng phí
HCOOH/Et 3 N trong nước thì việc kiểm soát độ pH là cần thiết và rất quan trọng [47] Độ pH cao làm giảm độ chuyển hóa và độ trội đồng phân quang học vì sự phân hủy xúc tác của acid formic Ngược lại, độ pH giảm sẽ làm tăng bất đối xứng, nhưng tốc độ phản ứng rất chậm [48]
1.2.2 Các hợp chất tham gia phản ứng
Phức của (η-arene)Ru từ [Ru(arene)Cl 2 ] 2 [39] được nhóm Noyori [33] nghiên cứu cho phản ứng khử bất đối xứng bằng chuyển hydro Phức của p-cymene hoặc benzen, thu được từ phản ứng giữa RuCl 3 H 2 O và 1,4 – dienes [7] Ngoài ra có thể dùng các phức thương mại có sẵn như [RhCl 2 Cp*] 2 , [IrCl 2 Cp*] 2 , [Rh(COD)Cl] 2 , [Ir(COD)Cl] 2 … để thực hiện phản ứng khử bất đối xứng bằng chuyển hydro [23]
Phản ứng khử bất đối xứng bằng chuyển hydro được thực hiện bằng cách trao đổi ligand giữa một tiền chất kim loại và ligand bất đối xứng Sau phản ứng nó được tách ra và kết tinh lại để tăng độ tinh khiết hoặc có thể được sử dụng trực tiếp trong dung dịch phản ứng Sự hình thành của cấu trúc phức chất phụ thuộc vào loại ligand và tiền chất kim loại
Phản ứng chuyển hóa hydro dùng xúc tác kim loại có thể được thực hiện theo hai cơ chế: trực tiếp hoặc hydride
Trong cơ chế này, hydro liên kết với các nguyên tử kim loại ở gần Tác chất tấn công vào H - theo cơ chế ái nhân tương tự như phản ứng Meerwein-Pondorf- Verley
Sơ đồ 1 7 Chuyển hóa hydro trực tiếp 1.2.3.2 Hydride
Trong trường hợp này, chất xúc tác đóng vai trò cung cấp hydro cho việc hình thành trung gian giữa chất xúc tác và hydro, nghĩa là hydro lần lượt di chuyển vào tác chất Phức trung gian là mono hoặc di-hydride theo loại ligand (Sơ đồ 1.8 và Sơ đồ 1.9) Sự chuyển hóa của hydro diễn ra bằng cách phối hợp trực tiếp giữa phức của mono-hydride và tác chất hoặc tương tác lưỡng cực của hai liên kết hydro giữa di-hydride và tác chất
Sơ đồ 1 8 Chu trình khử bằng chuyển hydro phức bởi ruthenium của mono- hydride
Cơ chế khử bằng chuyển hydro phụ thuộc vào loại phức hoạt động và nguồn hydro Đa số phức phản ứng theo cơ chế trực tiếp, như khử Meerwein-Verley- Pondorf [29] trong khi phức và các chất dẫn xuất của nó phát triển bởi Noyori phản ứng theo cơ chế hydride [33]
Sơ đồ 1 9 Chu trình khử bằng chuyển hydro bởi phức ruthenium của di-hydride
Các ligand được sử dụng cho chuyển hóa bất đối xứng ketone bằng chuyển hydro với xúc tác phức kim loại như ruthenium, rhodium và iridium thì rất đa dạng: diamine, β-amino alcol, phosphonites, oxazolines, diamine / diphosphines, N-dị vòng carbenes (NHCs) …
THỰC NGHIỆM
Dụng cụ
Ống nghiệm nhỏ; pastuer pipet hút mẫu; pipet 1 ml, 2 ml, 5 ml, 10 ml, 25ml; giá đựng ống nghiệm; erlen 100 ml, 250 ml; hệ thống sinh hàn xoắn; bình cầu 3 cổ
25 ml, 100 ml; cá từ nhỏ (1 cm, 2 cm ); máy khuấy từ có gia nhiệt; nhiệt kế thủy ngân 200 o C; beacher 100 ml, 250 ml; chai bi 15 ml; rổ đựng dụng cụ; erlen (100ml,
250 ml); chai bi nhỏ (15 ml); phễu lọc; giấy lọc; vi quản; bóp cao su; kẹp; giá đỡ.
Hóa chất
Isosorbide (98%) của hãng Merck; là chất rắn màu trắng; M = 146,14 g/mol; nhiệt độ nóng chảy 60 – 63 o C
Dichloromethane (99,9%) của Merck là chất lỏng không màu; M = 84.93 g/mol; tỉ trọng 1,33 g/cm 3 (20 o C); nhiệt độ sôi 40 o C; nhiệt độ nóng chảy -95 o C
TCL Silica gel : Merch Kiesegel F254
Benzylchloride (Merck): là chất lỏng không màu, tan trong ete, dễ phân hủy trong nước; dùng làm tác chất trong tổng hợp hữu cơ; khối lượng phân tử
M = 140,57 g/mol; khối lượng riêng d 20 = 1,210 – 1,214 g/cm 3 ; nhiệt độ sôi T s 197 o C; nhiệt độ nóng chảy T nc = -1 o C
Triethyl amine M = 101,19 (g/mol) là chất lỏng; không màu; có mùi khai; tan trong CH 2 Cl 2 Tỷ trọng 0,726 g/cm 3 Nhiệt độ sôi 89,7 o C Nhiệt độ nóng chảy -114,7°C
Methanol, M = 32,04 (g/mol) là chất lỏng trong suốt; dễ bay hơi; có thể gây ngộ độc Tỷ trọng 0,7918 (g/cm 3 ) Nhiệt độ sôi 64,7 o C Nhiệt độ nóng chảy -97 o C
Chloride acid, M = 36,46 (g/mol) là chất lỏng, không màu bay hơi ở nhiệt độ thường; háo nước Nhiệt độ sôi -85,1 o C Nhiệt độ nóng chảy -114,2 o C
Lithium hydrite (95%) của Sigma Aldrich là chất rắn không màu hoặc màu xám; M = 7,95 (g/mol); nhiệt độ nóng chảy 688,7 o C; phân hủy ở 900-1000 o C
Lithium cloride (≥99%) của Sigma-Aldrich là chất rắn màu trắng; dễ hút ẩm;
M = 42,394 (g/mol); nhiệt độ nóng chảy 605 o C; nhiệt độ sôi 1382 o C Hòa tan trong nitrobenzene, pyridin
Dimethylsulfoxit (≥99%) của hãng Merch; là chất lỏng không màu;
M = 78,13 (g/mol); nhiệt độ nóng chảy 18,5 o C; nhiệt độ sôi 189 o C; rất dễ tan trong diethylete
Benzenesulfonyl chloride (99%) của Sigma-Aldrich; là chất lỏng không màu; dễ bay hơi; M = 140,57 (g/mol); nhiệt độ sôi 197,2 o C; nhiệt độ nóng chảy -1 o C
Ethanolamine (≥99%) của Sigma-Aldrich; là chất lỏng không màu có độ nhớt cao; M = 61,08 (g/mol); nhiệt độ nóng chảy 10,3 o C; nhiệt độ sôi 170 o C
Magiesulfate (≥99,5%) của Sigma-Aldrich; là chất rắn màu trắng;
M = 120,366 (g/mol); nhiệt độ nóng chảy 1124 o C; ít tan trong rượu, glyxerol; không tan trong acetone
Heptane (99%) của Merch, M = 100,2 (g/mol); nhiệt độ sôi 98-99 o C; nhiệt độ nóng chảy -91-(-90) o C
Ethylaxetate là chất lỏng không màu; mùi dễ chịu; M = 88,11 (g/mol); nhiệt độ sôi 77,1 o C; nhiệt độ nóng chảy -83,6 o C
Isopropyl alcohol (≥99,7%) của Sigma-Aldrich là chất lỏng không màu; dễ cháy; M = 60,1 (g/mol); nhiệt độ nóng chảy -89 o C; nhiệt độ sôi 82,5 o C; hòa tan trong acetone
Acetophenone (≥98%) của Sigma-Aldrich; chất lỏng nhớt không màu;
M = 120,15 (g/mol); nhiệt độ sôi 202 o C; nhiệt độ nóng chảy 19-20 o C
Potassium tert-butoxide (≥97%) của Sigma-Aldrich là chất rắn không màu;
M = 112,21 (g/mol); nhiệt độ nóng chảy 256-258 o C
Dichloro(p-cymene)ruthenium(II) dimer của Sigma-Alrich; là chất rắn màu đỏ; M = 612,39 (g/mol); nhiệt độ nóng chảy 247-150 o C; hòa tan nhẹ trong nước
Kali hydroxide (90%) của Sigma-Aldrich là chất rắn kết tinh màu trắng; ưa ẩm; hòa tan trong nước; M = 56,1056 (g/mol); nhiệt độ nóng chảy 406 o C; nhiệt độ sôi 1327 o C
Thiết bị sử dụng
Thực hiện thí nghiệm TLC trên silicagel Merch Kiesegel F254 dày 0,25 mm và quan sát sự thay đổi bằng ánh sáng tia tử ngoại UV hoặc axit phosphomolybdic Sắc ký cột chạy với 60% silicagel (200 – 300)
Sử dụng máy Kofler theo o C
Hoạt động trong môi trường chân không và khí trơ dùng để hút dung môi
2.1.3.4 Hệ thống HPLC (Hệ thống sắc ký lỏng cao áp)
Là một phương pháp chia tách trong đó pha động là chất lỏng và pha tĩnh chứa trong cột là chất rắn đã được phân chia dưới dạng tiểu phân hoặc một chất lỏng phủ trên một chất mang rắn, hay một chất mang đã được biến bằng liên kết hóa học với các nhóm chức hữu cơ
Thực hiện trên cột sắc ký P100 có máy dò UV, sử dụng cột bất đối xứng OD-
2.1.3.5 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân ( 1 H NMR, 13 C NMR)
Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) được đo bằng thiết bị Bruker AV 500 tại phòng Cấu trúc phân tử, Viện hóa học, Viện khoa học và công nghệ Việt Nam Độ dịch chuyển hóa học của 1 H và 13 C được so với độ dịch chuyển của chất chuẩn là
SiMe 4 Phổ NMR là một kỹ thuật sử dụng để xác định cấu trúc hóa học của hợp chất hữu cơ Nếu như phổ 1 H NMR cho biết có bao nhiêu loại proton trong phân tử và cũng cho biết mỗi loại proton đó có bao nhiêu H thì 13 C NMR cho các tín hiệu của các loại C Vì thế với các chất hữu cơ kết hợp 2 phổ này có thể xác định được cấu trúc của hầu hết các chất
Dung môi chạy phổ dùng là CDCl3, DMSO - d 6 , CD 3 OD, D 2 O hoặc acetone – d 6 , 1 H NMR đo ở tần số 250, 300, hoặc 360 HHz 13 C NMR đo ở tần số 360, 300,
SVTH: Dương Diệu Thúy 24 Điều kiện chạy phổ của các dung môi:
Acetone-d 6 : 1 H: 2,09 ppm; 13 C: 30 ppm and 205 ppm
2.1.3.6 Phổ hồng ngoại ( FT – IR )
Phổ hồng ngoại (FT-IR) được đo bằng máy Brucker Vector 22 tại Viện Khoa học và Công nghệ hóa học Việt Nam Để xác định nhóm chức trong cấu tạo vật liệu, khi hấp thụ bức xạ hồng ngoại các nhóm phân tử sẽ dao động, dựa vào tần số dao động và cường độ của peak để xác định nhóm chức đặc trưng của vật liệu Trước khi đo, mẫu được ép viên với KBr tinh khiết hoặc NaCl Bước sóng được xác định theo cm -1
Phương pháp khối phổ là phương pháp nghiên cứu các chất bằng cách đo chính xác khối lượng phân tử chất đó sau khi chuyển chất nghiên cứu thành trạng thái hơi rồi thành ion bằng phương pháp thích hợp Nếu trong các phương pháp phân tích phổ khác (IR, NMR, …) người ta giữ nguyên phân tử để nghiên cứu thì trong phương pháp khối phổ người ta lại dùng biện pháp “phá hủy” phân tử để nghiên cứu chúng Các ion tạo thành được đưa vào nghiên cứu trong bộ phân tích của khối phổ kế Máy khối phổ có thể làm việc trên cơ sở phân tích ion dương hoặc ion âm Các chất khác nhau thì có khối lượng phân tử khác nhau Dựa vào đó, khối phổ kế sẽ xác định được chất nào có nằm trong mẫu
Khối phổ MS được đo bằng máy Thermo FinniganTSQ 7000 tại Trung tâm phân tích công nghệ cao Hoàn Vũ
2.2 Tổng hợp ligand bất đối xứng từ Isosorbide và nghiên cứu phản ứng khử ketone thành rƣợu sử dụng ligand tổng hợp từ Isosorbide
Tổng hợp ligand bất đối xứng từ Isosorbide
Tổng hợp ligand 4a 2-((3R,3aS,6R,6aR)-3-(Benzyloxy)hexahydrofuro[3,2- b]fur-an-6-ylamino)ethanol: Hỗn hợp của sulfonate 3 (8mmol), ethanolamine (32mmol), lithium chloride (4mmol) được nung nóng trong ống nghiệm kín ở
160 o C trong 24 giờ Sau đó hỗn hợp được làm nguội đến nhiệt độ phòng và loại bỏ ethanolamine bằng hút chân không Sản phẩm được tinh chế bằng sắc ký cột với hệ dung môi (dichloromethane : methanol = 98:2 và 95:5) Sản phẩm thu được là chất dầu màu vàng đậm với hiệu suất là 75%
2.2.2 Nghiên cứu phản ứng khử ketone thành rƣợu sử dụng ligand 4a tổng hợp từ Isosorbide
Phản ứng khử ketone thành rượu được thực hiện trong ống nghiệm 20mL bên trong có khí argon của hệ thống Shlenk-line, khuấy liên tục Hỗn hợp gồm ligand 4a (5 mmol), [RuCl 2 (p-cymene)] 2 (1,25 mmol) trong i-PrOH ở 25 o C trong 30 phút Sau đó thêm vào potassium tert-butoxit (t-BuOK) (5 mmol) và acetophenone (0,2 mmol), tiếp tục phản ứng Sản phẩm được phân tích tính toán độ chuyển hóa thông qua quang phổ 1 H NMR và độ trội đồng phân quang học thông qua HPLC khi kết thúc phản ứng sau 2 giờ
Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến độ chuyển hóa và ee
Tiến hành phản ứng ở các điều kiện cụ thể:
- Khảo sát các nguồn hydride: HCOOH- Et 3 N; HCOONa; i-PrOH
- Khảo sát ảnh hưởng của Cat.Precursor ( tiền chất xúc tác): các phức kim loại
- Ảnh hưởng của tỉ lệ base / ligand / kim loại B / L / M
- Ảnh hưởng của base: t-BuOK; i-PrOH; KOH
Phương pháp xác định độ chuyển hóa η (%) dựa trên NMR:
Phương pháp xác định độ trội đồng phân quang học ee (%) dựa trên HPLC:
Trong đó : X: % đối quang thứ nhất
KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Khảo sát ảnh hưởng của nguồn hydride đến chuyển hóa hydro bất đối xứng của acetophenone
SVTH: Dương Diệu Thúy 30 Đầu tiên sàng lọc nguồn hydride ảnh hưởng đến hoạt động xúc tác và gây ra bất đối xứng của việc khử acetophenone sử dụng ligand 4a Các thử nghiệm xúc tác thực hiện bằng cách dùng ligand 4a (5 mmol), acetophenone (0,2 mmol),
[RuCl 2 (p-cymene)] 2 (1,25 mmol) Phản ứng chuyển hóa được theo dõi bởi 1 H NMR và độ trội đồng phân quang học được xác định bằng HPLC bất đối xứng sử dụng cột bất đối xứng OD-H Một số kết quả được trình bày trong bảng 2.1
Bảng 2 6 Sự khử hydro bất đối xứng với các nguồn hydride khác nhau
Hydride HCOOH-Net 3 HCOONa i -PrOH
Thể tích 0,5 mL 5mmol 5 mmol
Dung môi CH 2 Cl 2 H 2 O i-PrOH Độ chuyển hóa (%) 10 85 99 Độ trội đồng phân quang học (%) 7 46 70 t-BuOK (5 mmol) được sử dụng với vai trò như là một base cho phản ứng chất bất đối xứng
Sử dụng i-PrOH như một nguồn hydro để thu được sản phẩm mong muốn với độ chuyển hóa cao nhất 99% và độ trội đồng phân quang học là 70% sau 2 giờ ở nhiệt độ phòng Đây là nguồn hydro có các tính chất đặc biệt chẳng hạn như sự ổn định, dễ xử lý, không độc, thân thiện với môi trường, không tốn kém và là dung môi tốt cho phản ứng này
3.2.2 Ảnh hưởng của Cat.precursor (tiền chất xúc tác) đến chuyển hóa hydro bất đối xứng
CH 3 [Cat precursor] / ligand 4a i-PrOH / t-BuOK
Tiếp theo, kiểm tra tiền chất xúc tác sử dụng i-PrOH như một nguồn hydro và t-BuOK như là base cho việc khử bất đối xứng của acetophenone Các phản ứng được thực hiện ở nhiệt độ phòng sử dụng ligand 4a(5 mmol), Cat.precursor (1,25 mmol), tỉ lệ acetophenone/t-BuOK/ligand 4a/Ru = 40/2/2/1, acetophenone = 0,2M trong i-PrOH Sản phẩm theo dõi bởi 1 H NMR và HPLC (Bảng 2.2)
Bảng 2 7 Chuyển hóa hydro bất đối xứng của acetophenone với tiền xúc tác khác nhau
STT Cat.precursor Độ chuyển hóa Độ trội đồng phân quang học (%)
Thay đổi các ligand arene từ p-cymene tới Benzene hoặc mesitylene dẫn đến một tác động tiêu cực cho sự chuyển hóa và sự lựa chọn đối phân (mục 1 và 3)
[CpRhCl 2 ] 2 –tiền chất xúc tác đã cho độ trội đồng phân quang học gần như tương đương, nhưng hiệu suất thấp so với [RuCl 2 (p-cymene)] 2 (mục 4 và mục 2) Mặt khác, tiền chất xúc tác [CpIrCl2] 2 cho độ chuyển hóa và độ trội đồng phân quang học thấp hơn (mục 5)
Chính vì vậy [RuCl 2 (p-cymene)] 2 được chọn là xúc tác để khảo sát các yếu tố tiếp do nó cho độ chuyển hóa và độ trội đồng phân quang học cao nhất.
Ảnh hưởng của tỉ lệ base / ligand / kim loại B / L / M (t-BuOK / ligand / Ru) đến chuyển hóa hydro bất đối xứng
Ru) đến chuyển hóa hydro bất đối xứng
Tỉ lệ base / ligand / kim loại (B / L / M) được thay đổi bằng cách sử dụng [RuCl 2 (p-cymene)] 2 như tiền chất xúc tác và t-BuOK như một base trong sự có mặt của ligand 4a và tỉ lệ acetophenone / Ru = 40 / 1, acetophenone = 0,2M trong i-
PrOH Kết quả được theo dõi bằng HPLC và 1 H NMR
Kết quả trình bày trong bảng 2.3 cho thấy sự thay đổi tỉ lệ base / ligand / kim loại (B / L / M) có ảnh hưởng đến việc tạo sản phẩm khử bất đối xứng Với tỷ lệ B /
L / M tương ứng là 2/2/1, sản phẩm thu được có độ chuyển hóa 99% và độ trội đồng phân quang học 70% sau 2 giờ (mục 3) Hơn nữa, độ trội đồng phân quang học giảm ít (chỉ 1%) sau 24 giờ phản ứng (mục 4) với tỉ lệ 4 / 4 / 1 Các kết quả tương tự đã được quan sát tại 6 / 4 / 1 B / L / M (mục 5) Khi giảm nồng độ của base, các sản phẩm racemic hóa bị giảm mạnh về độ chuyển hóa (mục 1 và 2) Khi sử dụng base dư đối với các ligand, độ trội đồng phân quang học và đặc biệt là độ chuyển hóa giảm (mục 5) Với những điều kiện tối ưu tỷ lệ 2 / 2 / 1 cho t-BuOK / ligand /
Ru được lựa chọn để đánh giá ảnh hưởng của nồng độ tác chất
Bảng 2 8.Chuyển hóa hydro bất đối xứng của acetophenone với tỉ lệ B / L / M khác nhau
STT Thời gian (h) Tỉ lệ B / L / M Độ chuyển hóa
(%) Độ trội đồng phân quang học (%)
Ảnh hưởng của nồng độ tác chất (acetophenone) đến chuyển hóa hydro bất đối xứng
bất đối xứng Điều kiện: [RuCl2(p-cymene)] 2 (1,25 mmol), ligand 4a (5 mmol), tỉ lệ acetophenone/ t-BuOK/ ligand 4a/ Ru = 40 / 2 / 2 / 1 Kết quả theo dõi bởi 1 H NMR và HPLC
Bảng 2 9.Chuyển hóa hydro bất đối xứng của acetophenone với nồng độ tác chất khác nhau
STT Thời gian (h) Nồng độ (M) Độ chuyển hóa
(%) Độ trội đồng phân quang học (%)
Khi sử dụng 0,1 M nồng độ tác chất thì độ chuyển hóa chỉ đạt 60% sau 2 giờ và đạt 67% sau 24 giờ phản ứng (mục 1 và 2) Như vậy, khi kéo dài thời gian phản ứng thì độ chuyển hóa ít thay đổi Với nồng độ cao hơn, ví dụ 0,4 M; độ trội đồng phân quang học giảm nhẹ sau 24 giờ, có thể là do đảo ngược phản ứng (mục 4) Kết quả tốt nhất thu được khi thực hiện phản ứng với nồng độ tác chất là 0,2 M mà không có bất kỳ sự racemic hóa nào của sản phẩm (mục 3) Những điều kiện này được áp dụng để kiểm tra sự tác động của nhiệt độ.
Ảnh hưởng của nhiệt độ đến chuyển hóa hydro bất đối xứng của
CH 3 [RuCl 2 (p-cymene)] 2 / ligand 4a i-PrOH / t-BuOK
T o C Điều kiện: [RuCl 2 (p-cymene)] 2 (1,25 mmol), ligand 4a (5 mmol), tỉ lệ acetophenone/ t-BuOK/ ligand 4a/ Ru = 40 / 2 / 2 / 1, acetophenone = 0,2M trong i-PrOH Kết quả theo dõi bởi 1 H NMR và HPLC
Bảng 2 10.Chuyển hóa hydro bất đối xứng của acetophenone với nhiệt độ khác nhau
STT Thời gian (h) Nhiệt độ
( o C) Độ chuyển hóa (%) Độ trội đồng phân quang học (%)
4 96 -10 83 80 Độ trội đồng phân quang học thu được tốt nhất 80% khi thực hiện phản ứng ở -10 o C (mục 4) Tuy nhiên, thời gian phản ứng tăng lên đáng kể từ 2 giờ đến 96 giờ Độ chuyển hóa cao nhất ở 25 o C và 0 o C tương ứng với độ trội đồng phân quang học là 70% và 77%, nhưng thời gian tăng lên nhiều từ 2 giờ đến 40 giờ (mục 1 và 3) Trong khi đó, khi phản ứng trong 2 giờ nhưng ở nhiệt độ 0 o C thì độ chuyển hóa lại giảm mạnh (mục 2) Đó cũng là sự chuyển hóa hydro nhạy cảm với tính chất của các base Như vậy, ảnh hưởng t-BuOK, i-PrONa và KOH, được sử dụng như chọn lọc và chuyển hóa đã được nghiên cứu.
Kết quả từ bảng trên cho thấy ở nhiệt độ -10 o C thì độ chuyển hóa không cao, chỉ 83% và độ trội đồng phân quang học cao nhất 80%, tuy nhiên thời gian tăng lên đáng kể từ 2 giờ - 96 giờ Do đó nên chọn ở nhiệt độ 25 o C.
Ảnh hưởng của base đến chuyển hóa hydro bất đối xứng của acetophenone
CH 3 [RuCl 2 (p-cymene)] 2 / ligand 4a i-PrOH / Base
SVTH: Dương Diệu Thúy 36 Điều kiện: [RuCl2(p-cymene)] 2 (1,25 mmol), ligand 4a (5 mmol), tỉ lệ acetophenone/ base / ligand 4a/ Ru = 40 / 2 / 2 / 1, acetophenone = 0,2M trong i-
PrOH Kết quả theo dõi bởi 1 H NMR và HPLC
Bảng 2 11 Chuyển hóa hydro bất đối xứng của acetophenone với base khác nhau
STT Thời gian (h) Base Độ chuyển hóa
(%) Độ trội đồng phân quang học (%)
Trong tất cả các trường hợp, sự chuyển hóa có hiệu suất cao đã được quan sát (Bảng 2.6) Mặc dù vậy, bản chất của các base đã hạn chế hiệu suất chọn lọc, cần quan sát thời gian phản ứng dài hơn trong trường hợp của KOH Độ chuyển hóa và sự lựa chọn đối phân thu được trong sự có mặt của 5 mmol t-BuOK, một trong những căn cứ phổ biến nhất để chuyển hóa hydro ( Mục 1) t-BuOK ở 2 giờ được chọn do độ chuyển hóa và độ trội đồng phân quang học cao nhất tương ứng 99% và 70%
Thời gian phản ứng chỉ định đã được tối ưu hóa Không có sự tăng về độ chuyển hóa hoặc độ trội đồng phân quang học của sản phẩm khi kéo dài thời gian phản ứng
Chuyển hóa hidro của ketone dùng ligand 4a cho độ chuyển hóa tốt và độ trội đồng phân quang học từ trung bình đến cao Các đặc tính về không gian và electron của tác chất bị ảnh hưởng đáng kể bởi hiệu suất thành phần hóa học và sự lựa chọn đối phân
Kết quả sản phẩm khử 1-phenylethanol:
Chất lỏng không màu Độ trội đồng phân quang học được xác định dựa trên HPLC (cột ODH, hexane : i-PrOH = 90:10; 0,5 mL/phút; 254 nm; t R (đồng phân R) = 10,8 phút; t S (đồng phân S ) = 12,2 phút
1 H NMR (360 MHz, CDCl 3 ) δ (ppm) 1,47 (d; J = 6,5 Hz; 3H; H a ); 1,97 (s; OH); 4,86 (q, J = 6,5 Hz; 1H; H b ); 7,24-7,27 (m; 1H Ar ); 7,32-7,36 (m; 4H Ar )
13 C NMR (90 MHz; CDCl 3 ) δ (ppm) 25,4 (CH 3 ; C a ); 70,6 (CH; C b ); 125,7; 127,7; 128,8 (5CH Ar ); 146,1 (C; C c )