Hướng dẫn thực hành lâm sàng của hiệp hội nghiên cứu bệnh gan châu âu (EASL) quản lý nhiễm virus viêm gan c

Số trường hợp bị nhiễm virusmạn tính khắp thế giới có thể vượt quá 200 triệu người, nhưng hầu hết bệnh nhânkhông có kiến thức về sự nhiễm virus của mình hoặc về tình trạng của gan sau đó

www.drthuthuy.com/reseach/QuanLyNhiemVirusC.html 1/37

Home Page | Tài liệu chuyên môn | Bạn cần biết | Thông tin hội nghị | Liên

hệ

HƯỚNG DẪN THỰC HÀNH LÂM SÀNG CỦA HIỆP HỘI NGHIÊN CỨU BỆNH GAN CHÂU ÂU

(EASL): QUẢN LÝ NHIỄM VIRUS VIÊM GAN C

1 MỞ ĐẦU

Nhiễm virus viêm gan C (HCV) là một trong những nguyên nhân chính gây bệnh ganmạn tính trên khắp thế giới Tác động lâu dài đến gan của sự nhiễm HCV biến thiênlớn, từ những thay đổi nhỏ về gan đến viêm gan mạn tính, xơ hóa mở rộng và xơ gan

có hoặc không có ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) Số trường hợp bị nhiễm virusmạn tính khắp thế giới có thể vượt quá 200 triệu người, nhưng hầu hết bệnh nhânkhông có kiến thức về sự nhiễm virus của mình hoặc về tình trạng của gan sau đó.Điều trị lâm sàng đối với bệnh nhân bị bệnh gan liên quan đến HCV đã có những tiến

bộ đáng kể trong hai thập kỷ qua, kết quả là nâng cao hiểu biết về cơ chế của bệnh,

sự phát triển đáng kể về quy trình chẩn đoán và những tiến bộ trong cách tiếp cậnđiều trị và phòng ngừa Tuy nhiên, nhiều phương diện khác nhau vẫn chưa được giảiquyết hoàn toàn

Các hướng dẫn thực hành lâm sàng (CPG) này của EASL nhằm giúp cho các bác

sĩ và những nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe khác cũng như các bệnh nhân

và những người quan tâm trong quá trình ra quyết định trên lâm sàng bằng cách mô tảviệc quản lý tối ưu các bệnh nhân nhiễm HCV cấp và mạn tính Những hướng dẫn này

áp dụng đối với các liệu pháp đã được chấp thuận vào thời điểm chúng được công bố.Một số lựa chọn điều trị mới đã hoàn tất việc phát triển phase III đối với những bệnhnhân bị nhiễm HCV genotype 1 và hiện đang chờ đợi sự cấp phép và chấp thuận ởchâu Âu và Mỹ Vì vậy, những hướng dẫn thực hành lâm sàng của EASL về việc quản

lý bệnh nhân nhiễm HCV sẽ được cập nhật thường xuyên dựa trên sự chấp thuận cácliệu pháp mới bổ sung

2 BỐI CẢNH

2.1 D ỊCH TỄ HỌC VÀ GÁNH NẶNG Y TẾ CÔNG CỘNG

Ước tính khoảng 130 – 210 triệu người, nghĩa là 3% dân số thế giới bị nhiễm HCVmạn tính Tỷ lệ hiện mắc thay đổi rõ rệt từ vùng địa lý này đến vùng địa lý khác vàtrong phạm vi nhóm dân số được đánh giá Ở Tây Âu, tỷ lệ hiện mắc HCV trongkhoảng 0,4% - 3% Tỷ lệ hiện mắc HCV cao hơn ở Đông Âu và Trung Đông là nhữngvùng có số lượng chưa được biết chính xác Ai Cập có tỷ lệ hiện mắc cao nhất thếgiới, với 9% ở nông thôn và đến 50% ở một số vùng nông thôn do cơ chế nhiễm virus

đặc hiệu] Trước thập niên 1990, những đường lây nhiễm HCV chính là qua truyềnmáu, quy trình tiêm không an toàn và sử dụng thuốc đường tĩnh mạch Các cách thứclây nhiễm được ước đoán này giải thích cho khoảng 70% trường hợp ở các nướccông nghiêp Việc sàng lọc các sản phẩm máu tìm HCV bằng thử nghiệm miễn dịchenzyme và ở một số nước châu Âu bằng thử nghiệm acid nucleic đã hầu như tiệt trừviêm gan C lây nhiễm qua truyền máu Hiện nay, các trường hợp nhiễm HCV mới chủyếu là do việc sử dụng thuốc qua đường tĩnh mạch hoặc đường mũi, và ở một mức độthấp hơn là do các thủ thuật y khoa hoặc thủ thuật ngoại khoa không an toàn Lâynhiễm qua đường tiêm qua xăm mình hoặc châm cứu với vật liệu không an toàn cũng

có liên quan trong một số trường hợp Nguy cơ của việc lây truyền từ mẹ sang con vàqua quan hệ tình dục khác giới thấp trong khi những dữ liệu gần đây cho thấy là sinhhoạt tình dục đồng giới nam bừa bãi có liên quan với nhiễm HCV

Sáu genotype HCV được đánh số từ 1 đến 6 và một số lớn các type phụ đã được mô

tả Chúng có nguồn gốc từ các vùng khác nhau ở châu Phi và châu Á và một số đãlan rộng khắp thế giới Genotype 1 (type phụ 1a và 1b) là genotype phổ biến nhất trênkhắp thế giới cho đến nay, với sự phổ biến cao hơn về type phụ 1b ở châu Âu và typephụ 1a ở Mỹ Genotype 3a phổ biến trên những người sử dụng thuốc đường tĩnhmạch ở châu Âu Hiện nay, nhóm này đang có sự tăng tỷ lệ mới mắc và tỷ lệ hiệnmắc HCV liên quan đến genotype 4 Genotype 2 được tìm thấy trong các cụm ở vùngĐịa Trung Hải, trong khi genotype 5 và 6 hiếm khi được tìm thấy hơn

và tải lượng virus Chỉ trong trường hợp ngoại lệ sự nhiễm virus qua đi một cách tựnhiên Sự tiến triển của bệnh gan đã diễn ra qua nhiều thập kỷ và tăng lên do sự hiệndiện của các đồng yếu tố như uống rượu, bệnh đái tháo đường (đối với những yếu tốnày tự bản thân HCV dường như làm dễ cho sự tiến triển bệnh), tuổi lây nhiễm caohơn, đồng nhiễm virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV) hoặc đồng nhiễm cácvirus hướng gan khác Tùy thuộc vào sự hiện diện của các đồng yếu tố, khoảng 10% -40% bệnh nhân bị nhiễm HCV mạn tính sẽ phát triển thành xơ gan [10] Tử vong liênquan đến các biến chứng của xơ gan có thể xảy ra, với tỷ lệ khoảng 4% mỗi năm,trong khi ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) xảy ra ở nhóm dân số này với tỷ lệ mớimắc ước tính từ 1 – 5% mỗi năm Những bệnh nhân được chẩn đoán bị ung thư biểu

mô tế bào gan có xác suất tử vong trong năm đầu tiên là 33%

và nhiễm virus viêm gan C

2.3 C ÁC CÔNG CỤ HIỆN CÓ ĐỂ CHẨN ĐOÁN , ĐÁNH GIÁ ĐỘ NẶNG CỦA BỆNH VÀ

THEO DÕI

Chẩn đoán nhiễm HCV mạn tính dựa trên sự hiện diện của cả kháng thể kháng HCV,được phát hiện bằng thử nghiệm miễn dịch enzyme - và HCV RNA, được phát hiệnbằng xét nghiệm phân tử Xét nghiệm HCV DNA cần thiết để quản lý việc điều trị HCV Các thử nghiệm gần đây nhất dựa trên việc sử dụng phản ứng chuỗi polymerasetheo thời gian thực (PCR) Những thử nghiệm này có thể phát hiện các lượng nhỏHCV RNA (xuống đến 10 đơn vị quốc tế (IU)/ml) và định lượng chính xác nồng độHCV RNA lên đến khoảng 107 IU/ml Phạm vi định lượng về động lực học bao gồmđầy đủ các nhu cầu lâm sàng để chẩn đoán và theo dõi Khi có các thuốc mới nhưthuốc chống virus tác động trực tiếp, những nồng độ nhạy cảm cao sẽ trở nên có tầmquan trọng chính đối với việc mô tả đặc điểm của đáp ứng virus, các quyết định điềutrị và sẽ cần thiết để xác định lại các kết quả HCV DNA ở phạm vi thấp như thế nàođược báo cáo

Genotype và type phụ HCV có thể được xác định qua các phương pháp khác nhau,bao gồm phân tích trình tự trực tiếp, lai ngược, phản ứng chuỗi polymerase theo thờigian thực đặc hiệu genotype Các thử nghiệm trên sản phẩm thương mại hiện có đãđược đưa ra để xác định chính xác 6 genotype HCV Tuy nhiên, những thử nghiệmnhắm đến vùng 5’ không mã hóa của genome HCV đã không phân biệt được type phụ1a và 1b của HCV ở một tỷ lệ bệnh nhân đáng kể Tầm quan trọng của việc xác địnhđúng type phụ có thể tăng lên một khi có các thuốc mới kháng virus tác động trực tiếp,

vì vậy đòi hỏi các phương pháp dựa trên phép lai ngược hoặc trên trình tự chuỗi nhắmđến các đoạn khác hơn là vùng 5’ không mã hóa

Đánh giá độ nặng của sự xơ hóa gan là điều quan trọng trong việc đưa ra quyết định

về điều trị và tiên lượng bệnh viêm gan C mạn tính Sinh thiết gan vẫn được xem làphương pháp tham chiếu để đánh giá mức độ viêm và giai đoạn xơ hóa Những

nhược điểm của phương pháp sinh thiết đã được nêu bật trong những năm gần đây

và các phương pháp không xâm lấn thay thế đã được phát triển và được đánh giárộng rãi ở những bệnh nhân bị nhiễm HCV mạn tính Các phương pháp này bao gồmchỉ điểm huyết thanh và đo độ đàn hồi tạm thời Hiệu quả của chúng, khi sử dụng đơnđộc hoặc kết hợp với nhau đã được báo cáo là tương đương với sinh thiết gan Cảhai phương pháp không xâm lấn này đã được đưa ra để xác định chính xác bệnhnhân bị xơ hóa hoặc xơ gan nhẹ Chúng ít có khả năng phân biệt sự xơ hóa trung bình

và nặng

Một số nghiên cứu độc lập liên quan đến toàn bộ genome đã chứng minh rằng các đahình của vật chủ nằm ở thượng nguồn của gen IL28B (interferon lambda 3) có liênquan với đáp ứng virus kéo dài đối với việc điều trị bằng pegylated interferon alpha kếthợp với ribavirin Tính đa hình này cũng liên quan với sự làm sạch một cách tự nhiêncác trường hợp nhiễm HCV cấp tính, đặc biệt ở những bệnh nhân không có triệuchứng Sự phân bổ đa hình của IL28B thay đổi giữa các nhóm dân số khắp thế giới

và giúp giải thích tính không đồng nhất trong đáp ứng với điều trị dựa trên interferon ởcác nhóm chủng tộc hoặc sắc tộc khác nhau Việc xác định các đa hình của IL28B cóthể hữu ích để xác định khả năng đáp ứng của bệnh nhân đối với việc điều trị bằngpegylated interferon alpha và ribavirin; tuy nhiên, giá trị dự đoán thấp Các biến thể ditruyền khác cũng có thể có sự tương quan nào đó với sự tiến triển của bệnh về đápứng với điều trị

2.4 Đ IỀU TRỊ CHUẨN VÀ CÁC LIỆU PHÁP ĐANG PHÁT TRIỂN HIỆN NAY

Mục tiêu chính của việc điều trị HCV là chữa trị nhiễm virus, dẫn đến loại trừ HCVtrong tuần hoàn có thể phát hiện được sau khi ngừng điều trị Đáp ứng virus kéo dài(SVR) được định nghĩa là nồng độ RNA HCV không phát hiện được (<50 IU/ml) 24tuần sau khi ngừng điều trị Đáp ứng virus kéo dài thường liên quan với sự thuyêngiảm bệnh gan ở bệnh nhân không bị xơ gan Những bệnh nhân bị xơ gan vẫn cónguy cơ bị các biến chứng đe dọa tính mạng; đặc biệt ung thư biểu mô tế bào gan(HCC) có thể xảy ra ngay cả sau khi đã tiệt trừ nhiễm virus Sự kết hợp pegylatedinterferon (IFN)-α và ribavirin là phương pháp điều trị chuẩn (SoC) đã được phê duyệt

và được chấp nhận rộng rãi đối với bệnh viêm gan C mạn tính Ở bệnh nhân nhiễmHCV genotype 1, tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài sau điều trị chuẩn theo thứ tự là 40% ởBắc Mỹ và 50% ở Tây Âu trong hầu hết thử nghiệm Tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài caohơn đáng kể ở những bệnh nhân bị nhiễm HCV genotype 2, 3, 5 và 6 (theo thứ tự là80% và cao hơn đối với genotype 2 so với các genotype 3, 5 và 6) Các kết quả củaviệc điều trị đối với những bệnh nhân bị nhiễm genotype 4 xấp xỉ kết quả đối vớinhững bệnh nhân bị nhiễm genotype 1 hoặc tốt hơn một chút ở những bệnh nhân bịnhiễm HCV genotype 4

www.drthuthuy.com/reseach/QuanLyNhiemVirusC.html 5/37

Hai phân tử pegylated IFN-α có thể được sử dụng kết hợp với ribavirin, nghĩa làpegylated IFN-α2a và pegylated IFN-α2b Dược động học của những hợp chất nàykhác nhau Một thử nghiệm ở Mỹ với quy mô lớn sau khi được chấp thuận so sánhcác lịch trình khác nhau về việc sử dụng pegylated IFN-α2a và pegylated IFN-α2b vớiribavirin ở những bệnh nhân bị nhiễm HCV genotype 1 đã cho thấy không có sự khácbiệt đáng kể giữa các chiến lược được thử nghiệm Ngược lại, hai thử nghiệm ở Ý vớicác bệnh nhân nhiễm HCV genotype 1, 2, 3 và 4 đã cho thấy một chút lợi ích, hầu hết

ở bệnh nhân có genotype 1, thiên về pegylated IFN-α2a kết hợp với ribavirin Mặc dùhiệu quả vẫn còn được tranh luận, hiện nay không có bằng chứng quyết định là loạipegylated IFN-α được ưa thích hơn một loại khác dưới dạng trị liệu đầu tay

Một số lớn các loại thuốc điều trị HCV đang ở trong các giai đoạn khác nhau của sựphát triển tiền lâm sàng và lâm sàng Các chiến lược điều trị mới hướng đến hiệu quảcao hơn, thời gian điều trị ngắn hơn, sử dụng dễ hơn, cải thiện khả năng dung nạp và

sự tuân thủ của bệnh nhân Các nghiên cứu phase III đã được báo cáo gần đây đốivới các chất ức chế protease NS3/4, telaprevir và boceprevir, kết hợp với pegylatedIFN-α và ribavirin ở những bệnh nhân bị nhiễm HCV genotype 1 chưa sử dụng thuốc

và những bệnh nhân không đáp ứng Những liệu pháp kết hợp 3 thuốc này có khảnăng được chấp thuận bởi Cục quản lý Dược phẩm châu Âu (EMA) và Cục Quản lýThực phẩm và Dược phẩm Mỹ (FDA) vào cuối năm 2011, và thay đổi triệt để các chiếnlược điều trị đối với những bệnh nhân bị viêm gan mạn tính do genotype 1 HCV ở cácnước tiếp cận với những thuốc này (Xem Phần 4.18) Những loại thuốc chống virustác động trực tiếp khác ở các giai đoạn phát triển lâm sàng trước đó, bao gồm cácthuốc ức chế protease bổ sung, chất tương tự nucleoside/nucleotide, thuốc ức chếRNA polymerase phụ thuộc RNA của HCV không có gốc nucleoside, thuốc ức chếNS5A và thuốc ức chế cyclophilin Các chế độ điều trị không có interferon (IFN), cóhoặc không có ribavirin, hiện nay cũng đang được thử nghiệm

3 PHƯƠNG PHÁP HỌC

Các hướng dẫn thực hành lâm sàng (CPG) này của Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan

châu Âu (EASL) đã được phát triển bởi Hội đồng chuyên gia hướng dẫn thực hành

lâm sàng do Ban Quản trị EASL lựa chọn; các khuyến cáo đã được bình duyệt bởinhững chuyên gia phê bình bên ngoài và đã được chấp thuận bởi Ban Quản trị EASL.Các hướng dẫn thực hành lâm sàng đã được thiết lập bằng cách sử dụng dữ liệu thuthâp từ sự tìm kiếm cơ sở dữ liệu PubMed và Cochrane trước tháng 12 năm 2010.Các hướng dẫn thực hành lâm sàng dựa trên chứng cứ càng nhiều càng tốt từ cáccông bố hiện có và nếu chứng cứ không có sẵn thì dựa trên kinh nghiệm và ý kiến cánhân của các chuyên gia Mức độ chứng cứ và các khuyến cáo được trích dẫn khi cóthể Chứng cứ và các khuyến cáo trong những hướng dẫn này đã được phân độ theo

hệ thống Phát triển và đánh giá các khuyến cáo (GRADE) Vì vậy mức độ tin cậy củacác khuyến cáo phản ánh chất lượng của chứng cứ đã có Các nguyên tắc của hệthống GRADE đã được đề ra Chất lượng của các chứng cứ trong hướng dẫn thựchành lâm sàng đã được phân loại theo một trong ba mức độ: cao (A), trung bình (B)

hoặc thấp (C) Hệ thống GRADE đề nghị hai cấp độ khuyến cáo: mạnh (1) hoặc yếu(2) (Bảng 1) Vì vậy hướng dẫn thực hành lâm sàng xem xét chất lượng của chứngcứ: chất lượng của chứng cứ càng cao thì khuyến cáo mạnh càng có nhiều khả năngđược đảm bảo; sự biến thiên về giá trị và sự ưa thích càng cao hoặc tính không chắcchắn càng cao thì khuyến cáo yếu hơn càng có nhiều khả năng được đảm bảo.

Bảng 1 Phân độ chứng cứ được sử dụng trong Hướng dẫn thực hành lâm sàng của EASL về việc quản lý bệnh nhân nhiễm HCV (phỏng theo hệ thống GRADE)

Mạnh Các yếu tố ảnh hưởng đến độ tin cậy của khuyến cáo bao gồm chất lượng của chứng

cứ, các kết quả quan trọng đối với bệnh nhân được giả định và chi phí 1

Yếu Tính biến thiên về sự ưa thích và giá trị, hoặc tính không chắc chắn nhiều hơn

Khuyến cáo được đưa ra với độ chắc chắn ít hơn, chi phí hoặc tiêu thụ nguồn lực caohơn

2

Hội đồng hướng dẫn thực hành lâm sàng về việc quản lý bệnh nhân nhiễm HCV đãxem xét các câu hỏi dưới đây:

- Bệnh viêm gan C cấp và mạn tính nên được chẩn đoán như thế nào?

- Mục tiêu và tiêu chí của việc điều trị là gì?

- Kết quả của các liệu pháp hiện nay và yếu tố dự đoán đáp ứng là gì?

- Bệnh nhân nên được đánh giá trước điều trị như thế nào?

- Chống chỉ định đối với điều trị là gì?

- Ai nên được điều trị?

- Điều trị đầu tay nào nên được kê đơn?

- Nên quản lý việc điều trị như thế nào?

www.drthuthuy.com/reseach/QuanLyNhiemVirusC.html 7/37

- Việc điều trị nên thay đổi như thế nào đối với đáp ứng virus?

- Tỷ lệ thành công của điều trị chuẩn (SoC) có thể được cải thiện như thế nào?

- Các bệnh nhân có đáp ứng virus kéo dài (SVR) nên được theo dõi như thế nào?

- Điều gì nên được đề nghị cho các bệnh nhân không có đáp ứng kéo dài đối với điềutrị chuẩn?

- Bệnh nhân mắc bệnh gan nặng nên được điều trị như thế nào?

- Các nhóm bệnh nhân đặc biệt nên được điều trị như thế nào?

- Chúng ta nên điều trị bệnh nhân bị viêm gan C cấp tính như thế nào?

- Những bệnh nhân chưa được điều trị và những người không có đáp ứng kéo dài nênđược

theo dõi như thế nào?

- Triển vọng của các phương pháp điều trị mới là gì?

4 HƯỚNG DẪN

4.1 C HẨN ĐOÁN VIÊM GAN C CẤP TÍNH VÀ MẠN TÍNH

Chẩn đoán nhiễm HCV dựa trên sự phát hiện kháng thể kháng HCV bằng thử nghiệmmiễn dịch enzyme và phát hiện RNA HCV bằng phương pháp phân tử nhạy (giới hạnphát hiện dưới < 50 IU/ml), lý tưởng là thử nghiệm phản ứng chuỗi polymerase (PCR)theo thời gian thực

Chẩn đoán viêm gan C mạn tính dựa trên sự phát hiện việc nhiễm HCV (có khángthể kháng HCV và RNA HCV dương tính) ở bệnh nhân có các dấu hiệu viêm gan mạntính Trong trường hợp hiếm gặp, ở những bệnh nhân bị ức chế miễn dịch hoàn toàn,kháng thể kháng HCV không phát hiện được và RNA HCV hiện diện đơn độc

(3) Để chẩn đoán viêm gan C cấp tính, cần xét nghiệm HCV RNA vì HCV RNA xuấthiện trước khi kháng thể kháng HCV có thể được phát hiện (A2)

(4) Những bệnh nhân bị viêm gan cấp tính có kháng thể kháng HCV dương tính, HCVRNA âm tính nên được xét nghiệm lại sau vài tuần (B2)

(5) Kháng thể kháng HCV và HCV RNA dương tính không phân biệt được viêm gan Ccấp tính với đợt cấp của viêm gan C mạn tính hoặc với viêm gan cấp tính do nhữngnguyên nhân khác ở bệnh nhân bị viêm gan C mạn tính (B2)

(6) Viêm gan C mạn tính nên được chứng minh bởi sự hiện diện của cả kháng thểkháng HCV và HCV RNA (A1).

(7) Những bệnh nhân bị ức chế miễn dịch có thể cần một xét nghiệm về HCV RNAnếu có viêm gan nhưng kháng thể kháng HCV không phát hiện được (B2)

HBV

Hiện nay không có vaccine để phòng ngừa nhiễm HCV Vì vậy, chỉ có thể tránh lây truyền HCV bằng cách giáo dục và tuân thủ nghiêm ngặt các tiêu chuẩn vệ sinh Nguy

cơ lây truyền HCV thường liên quan đến nồng độ của tải lượng virus HCV Các yếu tố

di truyền cũng có thể góp phần vào tính nhạy cảm đối với sự nhiễm HCV

Chuyển đổi huyết thanh đối với kháng thể kháng HCV xảy ra dưới 1% trường hợpphơi nhiễm HCV do nghề nghiệp Ngoài ra, điều trị nội khoa vẫn mang một yếu tốnguy cơ về lây truyền HCV ngay cả ở các nước phương Tây Bội nhiễm HBV và HAVcấp tính có thể mang lại một diễn tiến nặng hơn ở những bệnh nhân viêm gan C mạntính mặc dù các dữ liệu mâu thuẫn đã được công bố Nguy cơ lây nhiễm HCV doquan hệ tình dục rất thấp mặc dù các dữ liệu gần đây cho thấy rằng quan hệ tình dụcđồng giới nam bừa bãi liên quan đến nhiễm HCV Tỷ lệ lây truyền HCV trực tiếp thấp(1-6%) Tỷ lệ lây truyền có thể cao hơn đối với con gái so với con trai và ở các trườnghợp người mẹ có HIV dương tính với tải lượng virus HCV cao

Khuyến cáo

(1) Những người bị thương do kim tiêm nhiễm HCV nên được kiểm tra tìm HCV RNAtrong vòng 4 tuần Cần thực hiện xét nghiệm tìm kháng thể kháng HCV và ALT sau 12tuần và 24 tuần (B2)

(2) Những người bị nhiễm HCV không nên dùng chung các vật dụng có nguy cơnhiễm máu như dao cạo râu, kéo, bàn chải đánh răng hoặc kim tiêm với bất kỳ ngườinào khác (A1)

(3) Các chuyên gia y tế nên được xét nghiệm tìm kháng thể kháng HCV Các chuyêngia y tế có HCV RNA dương tính cần tránh các hoạt động làm tăng nguy cơ vô ý bịđâm phải hay đứt da hoặc niêm mạc (C2)

(4) Các thành viên trong gia đình của bệnh nhân bị nhiễm HCV nên được xét nghiệmtìm kháng thể kháng HCV ít nhất 1 lần [C1]

(5) Sử dụng bao cao su trong quá trình giao hợp được khuyến cáo chỉ đối với các cánhân có quan hệ tình dục bừa bãi và tình dục đồng giới nam [A1]

(6) Những người sử dụng ma túy cần được giáo dục về các cách thức lây truyền HCV

Họ nên được xét nghiệm tìm kháng thể kháng HCV thường xuyên Nên cung cấp kimtiêm vô khuẩn (B2)

www.drthuthuy.com/reseach/QuanLyNhiemVirusC.html 9/37

(7) Mổ lấy thai không được khuyến cáo đối với phụ nữ có thai bị nhiễm HCV để phòngngừa lây truyền HCV trực tiếp Trẻ em có mẹ bị nhiễm HCV nên được xét nghiệm tìmHCV RNA 1 tháng sau khi sinh vì kháng thể kháng HCV truyền thụ động từ mẹ có thểtồn tại trong máu của trẻ vài tháng sau khi sinh Người mẹ bị viêm gan C mạn tínhđược phép nuôi con bằng sữa mẹ chừng nào người mẹ vẫn âm tính với HIV và không

sử dụng các loại thuốc đường tĩnh mạch (B2)

(8) Bệnh nhân bị viêm gan C mạn tính nên được tiêm chủng chống lại HAV và HBV(B2)

4.2 M ỤC TIÊU VÀ TIÊU CHÍ CỦA ĐIỀU TRỊ HCV

Mục tiêu của việc điều trị là tiệt trừ nhiễm HCV để phòng ngừa các biến chứng củabệnh gan liên quan đến HCV, bao gồm viêm hoại tử, xơ hóa, xơ gan, ung thư biểu mô

tế bào gan (HCC) và tử vong

Tiêu chí của việc điều trị là đáp ứng virus kéo dài (SVR), các chỉ điểm trung gian

đã được sử dụng trong quá trình điều trị chuẩn (SoC) để đánh giá khả năng về đápứng virus kéo dài và khoảng thời gian điều trị thích ứng Chúng bao gồm các số đonồng độ HCV RNA vào tuần thứ 4, 12 và 24 của sự điều trị, được diễn giải khi so sánhvới nồng độ HCV RNA ban đầu Khi HCV được tiệt trừ, sự viêm hoại tử chấm dứt vàtiến trình xơ hóa dừng lại ở những bệnh nhân không bị xơ gan

Khuyến cáo

(1) Mục tiêu của việc điều trị là tiệt trừ nhiễm HCV (A1)

(2) Tiêu chí của việc điều trị là đáp ứng virus kéo dài (A1) Một khi đạt được, thôngthường đáp ứng virus kéo dài được xem tương đương với việc chữa khỏi nhiễm virus

ở hơn 99% bệnh nhân (A1)

(3) Các chỉ điểm trung gian nhằm đánh giá khả năng đáp ứng virus kéo dài là cácnồng độ HCV RNA vào tuần thứ 4, 12 và 24 của sự điều trị (B2)

4.3 K ẾT QUẢ CỦA CÁC LIỆU PHÁP HIỆN NAY VÀ NHỮNG YẾU TỐ DỰ BÁO VỀ ĐÁP

ỨNG

Trong các thử nghiệm lâm sàng then chốt để đăng ký liệu pháp pegylated IFN-α vàribavirin, đáp ứng virus kéo dài đã đạt được ở 46 % và 42% số bệnh nhân bị nhiễmHCV genotype 1 được điều trị bằng pegylated IFN-α2a hoặc pegylated IFN-α2b vàribavirin tương ứng Tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài ở những bệnh nhân này hơi cao hơn

ở châu Âu so với ở Mỹ Những kết quả này đã được xác nhận trong thử nghiệmIDEAL so sánh hai chế độ điều trị đã được chấp thuận ở Mỹ: 41% với pegylated IFN-α2a, 180 µg/tuần cộng ribavirin theo cân nặng, 1 – 1,2 g/ngày so với 40% vớipegylated IFN-α2b, 1,5 µg/kg/tuần cộng ribavirin theo cân nặng, 0,8 – 1,4 g/ngày trong

48 tuần (NS) Ở những bệnh nhân bị nhiễm HCV genotype 2 và 3, đáp ứng virus kéodài đã đạt được trong các thử nghiệm then chốt ở 76% và 82% trường hợp vớipegylated IFN-α2a cộng ribavirin và pegylated IFN-α2b cộng với ribavirin tương ứng.Một phân tích tổng hợp gần đây đã cho thấy tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài ở các bệnhnhân bị nhiễm virus genotype 2 cao hơn genotype 3 được điều trị trong 24 tuần (74%

so với 69% tương ứng) Một số nghiên cứu “trong đời sống thực tế” gần đây đã báocáo tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài thấp hơn một chút, đặc biệt đối với nhóm nhiễm virusgenotype 3

Các yếu tố dự báo mạnh nhất về đáp ứng virus kéo dài là các đa hình về di truyềnđược xác định gần đây ở vị trí nhiễm sắc thể 19, sát vùng mã hóa đối với IL28B (hoặcIFNλ3), genotype HCV và giai đoạn xơ hóa Các yếu tố dự báo khác về đáp ứng baogồm nồng độ HCV RNA ban đầu, liều dùng và thời gian thực hiện liệu pháp, các yếu

tố của vật chủ như chỉ số khối cơ thể, tuổi, sự đề kháng insulin, giới tính và các đặcđiểm của bệnh gan, bao gồm nồng độ ALT, GGT, giai đoạn xơ hóa hoặc đồng nhiễmvirus hướng gan khác hoặc HIV

Tóm tắt về chứng cứ

(1) Đáp ứng virus kéo dài đã đạt được ở 40-54% bệnh nhân bị nhiễm HCV genotype 1được điều trị bằng pegylated IFN-α cộng ribavirin ở các liều trong 48 tuần đã đượcchấp thuận (A1)

(2) Đáp ứng virus kéo dài đã đạt được ở 65-82% bệnh nhân bị nhiễm HCV genotype 2

và 3 được điều trị bằng pegylated IFN-α cộng ribavirin ở các liều trong 24 tuần đãđược chấp thuận (A1)

(3) Tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài hơi cao hơn ở bệnh nhân bị nhiễm HCV genotype 2 sovới

bệnh nhân bị nhiễm HCV genotype 3 (B2)

(4) Các yếu tố dự báo về đáp ứng virus kéo dài mạnh nhất là:

Những người không đáp ứng là những bệnh nhân không đạt được giảm 2 log HCVRNA IU/ml sau 12 tuần điều trị hoặc những người chưa bao giờ đạt được nồng độHCV RNA có thể phát hiện được trong thời gian điều trị tối thiểu 24 tuần Trong hầuhết các thử nghiệm gần đây, việc tái điều trị các bệnh nhân bị nhiễm HCV genotype 1

là những người trước đó đã không thành công khi dùng liệu pháp pegylated IFN-α vàribavirin trong phạm vi từ 4 – 14%

4.4 Đ ÁNH GIÁ TRƯỚC ĐIỀU TRỊ

Mối quan hệ nhân quả giữa nhiễm HCV và bệnh gan phải được thiết lập, độ nặng củabệnh gan phải được đánh giá và các thông số ban đầu của virus và vật chủ hữu ích đểđiều chỉnh điều trị cần được xác định

Việc đánh giá bệnh gan nên bao gồm các chỉ điểm sinh hóa như alanineaminotransferase (ALT) và aspartate aminotransferase (AST), gamma-glutamyltranspeptidase (GGT), phosphatase kiềm, bilirubin, thời gian prothrombin hoặc tỷ sốchuẩn hóa quốc tế (INR), albumin, gammaglobulin; công thức máu Siêu âm bụngcũng phải được thực hiện

HCV RNA phải được phát hiện để xác nhận vai trò của HCV trong mối quan hệ nhânquả Khi lập kế hoạch điều trị, phải định lượng HCV RNA ban đầu để sử dụng sau đónhư một yếu tố tham chiếu nhằm điều chỉnh thời gian điều trị theo động học của HCVRNA Việc sử dụng thử nghiệm định lượng bằng phản ứng chuỗi polymerase theo thờigian thực được khuyến cáo mạnh mẽ để phát hiện và định lượng HCV RNA do độnhạy, tính đặc hiệu, độ chính xác và phạm vi nghiên cứu động lực học rộng Tổ chức

Y tế thế giới (WHO) đã xác định một tiêu chuẩn quốc tế đối với việc bình thường hóabiểu hiện về nồng độ HCV RNA Nồng độ HCV RNA trong huyết thanh nên được biểuhiện bằng IU/ml để đảm bảo tính so sánh Các thử nghiệm trên sản phẩm thương mạichuẩn hóa được ưa thích hơn là các kỹ thuật “nội bộ” không được chuẩn hóa, và thửnghiệm tương tự nên được sử dụng ở mỗi bệnh nhân để đảm bảo tính đồng nhất khiđánh giá đáp ứng chống virus

Khuyến cáo

(1) Việc phát hiện và định lượng HCV RNA nên được thực hiện bằng một thử nghiệmnhạy (giới hạn dưới của mức phát hiện là 50 IU/ml hoặc thấp hơn), lý tưởng là thửnghiệm phản ứng chuỗi polymerase theo thời gian thực và nồng độ HCV RNA nênđược biểu hiện bằng IU/ml (C1).

Các nguyên nhân khác gây bệnh gan mạn tính nên được điều tra một cách hệ thống,bao gồm sự đồng nhiễm HIV và/hoặc các virus hướng gan khác Các bệnh đồng thời,bao gồm nghiện rượu, bệnh tự miễn hoặc bệnh gan do chuyển hóa với thoái hóa mỡhoặc viêm gan nhiễm mỡ cần được đánh giá Điều hữu ích là loại trừ bệnh tuyến giáp

có từ trước và các kháng thể kháng peroxidase tuyến giáp

Khuyến cáo

(1) Mối quan hệ nhân quả giữa nhiễm HCV với bệnh gan phải được thiết lập (B1)

Việc đánh giá độ nặng của bệnh gan được khuyến cáo trước khi điều trị Xác định cácbệnh nhân bị xơ gan có tầm quan trọng đặc biệt, vì khả năng đáp ứng với điều trị vàtiên lượng sau điều trị bị thay đổi và cần giám sát ung thư biểu mô tế bào gan Khôngcần đánh giá giai đoạn xơ hóa bằng sinh thiết ở những bệnh nhân có chứng cứ xơgan trên lâm sàng Vì sự xơ hóa đáng kể có thể hiện diện ở bệnh nhân có nồng độALT bình thường lặp lại, việc đánh giá độ nặng của bệnh cần được thực hiện bất kểnồng độ ALT Nội soi để loại trừ giãn tĩnh mạch thực quản và tăng áp lực tĩnh mạchcửa cần được thực hiện ở những bệnh nhân đã biết bị xơ gan

Sinh thiết gan vẫn là phương pháp tham chiếu Nguy cơ bị biến chứng nặng rấtthấp (1/4.000 – 10.000) nhưng sinh thiết vẫn là một thủ thuật xâm lấn Các đặc điểm

về mô học (viêm hoại tử: phân hạng; xơ hóa: định giai đoạn) cần được báo cáo bằng

cách sử dụng phương pháp cấu trúc, bán định lượng Nhiều hệ thống thang điểmkhác nhau đã được thẩm định để sử dụng trong viêm gan C mạn tính Hệ thống được

sử dụng rộng rãi nhất ở châu Âu là METAVIR, Scheuer, Ishak và Knodell’s HAI Thang điểm của Metavir và Scheuer có thể nhân rộng hơn và ít bị thay đổi do ngườiquan sát, tuy nhiên ít phân biệt hơn về cả sự xơ hóa và viêm hoại tử so với Ishak andKnodell

Dựa trên nhiều y văn về viêm gan C mạn tính, hiện nay các phương pháp thay thếkhông xâm lấn có thể được sử dụng thay cho sinh thiết gan ở những bệnh nhân bịviêm gan C mạn tính để đánh giá độ nặng của bệnh trước khi điều trị ở mức an toàn

có thể dự đoán được

Đo độ đàn hồi tạm thời (TE) có thể được dùng để đánh giá sự xơ hóa gan ởnhững bệnh nhân bị viêm gan C mạn tính, với điều kiện là xem xét các yếu tố có thể

www.drthuthuy.com/reseach/QuanLyNhiemVirusC.html 13/37

ảnh hưởng bất lợi đến sự thực hiện của phương pháp này như béo phì, tuổi và hoạtđộng viêm hoại tử về mặt sinh hóa Kết quả của đo độ đàn hồi tạm thời nên đượcđánh giá liên quan đến khoảng tứ phân vị và tỷ lệ thành công của phép đo Đo độ đànhồi tạm thời thực hiện tốt hơn trong việc phát hiện xơ gan so với phát hiện mức độ xơhóa ít hơn

Các bảng chỉ điểm sinh học về xơ hóa được thiết lập rõ ràng có thể được phânloại rộng rãi là những bảng bao gồm các xét nghiệm sinh hóa và huyết học thườngđược thực hiện như ALT, AST, thời gian prothrombin, tiểu cầu (chỉ số của tỷ sốaspartate aminotransferase với tiểu cầu: APRI, tỷ số AST/ALT, chỉ số Forns); nhữngbảng bao gồm các chỉ điểm xơ hóa gan gián tiếp không đặc hiệu như α-2macroglobulin; những bảng chỉ kết hợp các chỉ điểm xơ hóa gan trực tiếp (MP3) hoặckết hợp các chỉ điểm trực tiếp và gián tiếp (Hepascore, Fibrometer) Chứng cứ đầy đủhiện có hỗ trợ cho quan điểm là các thuật toán thực hiện tốt trong việc phát hiện xơhóa đáng kể (thang điểm METAVIR F2-F4) Vì vậy, việc sử dụng chúng ở bệnh nhân bịviêm gan C mạn tính có thể đươc khuyến cáo cho mục đích này Tất cả các thuật toánđều thực hiện kém hơn trong việc phát hiện các mức độ xơ hóa ít hơn

Sự kết hợp các xét nghiệm máu hoặc kết hợp đo độ đàn hồi tạm thời và xét nghiệmmáu cải thiện độ chính xác và làm giảm sự cần thiết sử dụng sinh thiết gan để giảiquyết trường hợp không chắc chắn Tuy nhiên chúng làm tăng chi phí

Khuyến cáo

(1) Cần đánh giá độ nặng của bệnh gan trước điều trị (B1)

(2) Xác định các bệnh nhân bị xơ gan có tầm quan trọng đặc biệt, vì tiên lượng và khảnăng đáp ứng với điều trị thay đổi, và cần giám sát ung thư biểu mô tế bào gan (A1) (3) Vì bệnh gan có thể tiến triển ở bệnh nhân có nồng độ ALT bình thường lặp lại, việcđánh giá độ nặng của bệnh cần được thực hiện bất kể nồng độ ALT (B2)

Việc đánh giá độ nặng của xơ hóa gan là điều quan trọng trong việc lập quyếtđịnh ở bệnh nhân bị viêm gan C mạn tính (A1)

Sinh thiết gan vẫn được xem là phương pháp tham chiếu để đánh giá mức độviêm và giai đoạn xơ hóa (A2)

Đo độ đàn hồi tạm thời (TE) có thể được dùng để đánh giá sự xơ hóa gan ởnhững bệnh nhân bị viêm gan C mạn tính (A2)

Các chỉ điểm huyết thanh không xâm lấn có thể được khuyến cáo để phát hiện

sự xơ hóa gan đáng kể (thang điểm METAVIR F2-F4) (A2)

Sự kết hợp các xét nghiệm máu hoặc kết hợp đo độ đàn hồi tạm thời và xétnghiệm máu cải thiện độ chính xác và làm giảm sự cần thiết sử dụng sinh thiếtgan để giải quyết trường hợp không chắc chắn

4.4.5 Đ ÁNH GIÁ CÁC ĐA HÌNH VỀ DI TRUYỀN CỦA BỆNH NHÂN

Nên đánh giá genotype HCV trước khi bắt đầu điều trị vì nó ảnh hưởng đến quyết định

về liều dùng của ribavirin và thời gian điều trị Với điều trị chuẩn hiện nay, chỉ nên xácđịnh genotype (1-6) Phương pháp tham chiếu là phân tích trình tự trực tiếp vùng 5Bkhông cấu trúc Nhìn chung, thử nghiệm định genotype của sản phẩm thương mại thế

hệ cuối dựa trên phân tích trình tự trực tiếp vùng 5’ không dịch mã hoặc trên sự laingược cả vùng 5’ không dịch mã và vùng lõi đều thích hợp để phân biệt các genotypeHCV trong thực hành lâm sàng Sự cần thiết định type phụ có thể tăng lên trong tươnglai do các hàng rào về di truyền khác nhau trong sự kháng lại các chất ức chếprotease của type phụ HCV 1avà 1b

Các đa hình của vật chủ nằm ở thượng nguồn của gen IL28B có liên quan đến đápứng virus kéo dài đối với điều trị bằng pegylated interferon alpha kết hợp với ribavirin

ở bệnh nhân bị nhiễm HCV genotype 1 Tuy nhiên, giá trị dự đoán trên từng cá thểthấp Việc xác định các đa hình này có thể hữu ích để đánh giá khả năng đáp ứng củabệnh nhân với điều trị bằng interferon alpha và ribavirin, nhưng không nên sử dụng đểtrì hoãn điều trị ở những người ít có khả năng đáp ứng nhưng rất cần điều trị, tức lànhững bệnh nhân có xơ hóa đáng kể Các đa hình của IL28 ít hữu ích ở những bệnhnhân bị nhiễm HCV genotype 2 và 3

Khuyến cáo

(1) Việc xác định các đa hình của IL28B có thể giúp đánh giá khả năng đáp ứng củabệnh nhân với điều trị bằng pegylated interferon alpha và ribavirin (B2)

Chống chỉ định đối với điều trị

Việc điều trị viêm gan C mạn tính bằng interferon có các chế độ chống chỉ định tuyệtđối ở những bệnh nhân không có lựa chọn ghép gan ở các nhóm sau đây: trầm cảmchưa được kiểm soát, loạn tâm thần hoặc động kinh; bệnh tự miễn chưa được kiểmsoát; (Child-Pugh B7 hoặc lớn hơn); phụ nữ mang thai hoặc những cặp vợ chồngkhông sẵn sàng tuân thủ phương pháp ngừa thai thích hợp; bệnh nội khoa nặng đồngthời như tăng huyết áp được kiểm soát kém, suy tim, đái tháo đường được kiểm soátkém và bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính Các chống chỉ định tương đối với điều trị là cácchỉ số huyết học bất thường (hemoglobin < 13 g/dl đối với nam giới và < 12 g/dl đối

có thể thực hiện được ở những trung tâm có kinh nghiệm dưới sự theo dõi cẩn thận

Khuyến cáo

(1) Những bệnh nhân có chống chỉ định tuyệt đối với điều trị chuẩn (SoC) không nênđược điều trị (A1)

4.6 C HỈ ĐỊNH ĐIỀU TRỊ : A I NÊN ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ ?

Tất cả các bệnh nhân bị mắc bệnh gan mạn tính còn bù liên quan đến HCV chưađược điều trị, sẵn sàng điều trị và không có chống chỉ định với pegylated IFN-α hoặcribavirin nên được xem xét để điều trị, dù nồng độ ALT ban đầu như thế nào Nên khởiđầu điều trị ở bệnh nhân có xơ hóa tiến triển (thang điểm METAVIR F3-F4) và xem xétcẩn thận ở bệnh nhân có xơ hóa trung bình (F2) Ở bệnh nhân bị bệnh gan nhẹ, đặcbiệt với nhiễm trùng kéo dài, phải lưu ý sự cân bằng giữa lợi ích và nguy cơ, đồng thờicũng tính đến triển vọng của các thuốc mới và kỳ vọng sống của bệnh nhân

Bệnh nhân nhiễm HCV genotype 1 không tiệt trừ được HCV sau khi được điều trịtrước đó bằng pegylated IFN-α và ribavirin không nên được tái điều trị với cùng mộtliệu pháp, vì tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài (SVR) thấp (theo thứ tự từ 9-15% đối với tất

cả các genotype và 4-6% đối với genotype 1) Những bệnh nhân này nên chờ đợi sựchấp thuận liệu pháp kết hợp mới là phương pháp điều trị cho thấy đạt được tỷ lệ đápứng virus kéo dài cao hơn, theo thứ tự từ 30-60%, tùy thuộc vào loại không đáp ứngtrước đó và giai đoạn của bệnh gan

Bệnh nhân bị nhiễm HCV có các genotype khác genotype 1 đã thất bại trong điều trịtrước đó bằng IFN-α có hoặc không có ribavirin có thể được tái điều trị bằng pegylatedIFN-α và ribavirin, với điều kiện không có khả năng các thuốc mới có hoạt tính khánglại HCV không phải genotype 1

Khuyến cáo

(1) Tất cả các bệnh nhân bị mắc bệnh gan do HCV còn bù chưa được điều trị nênđược

xem xét điều trị (A2)

(2) Nên khởi đầu điều trị nhanh chóng ở bệnh nhân có xơ hóa tiến triển (thang điểm METAVIR F3-F4) và xem xét cẩn thận ở bệnh nhân có xơ hóa trung bình (F2) (B2)

(3) Ở bệnh nhân bị bệnh gan ít nặng hơn, chỉ định điều trị theo từng cá nhân (C2)

4.7 Đ IỀU TRỊ ĐẦU TAY BỆNH VIÊM GAN C MẠN TÍNH : K HUYẾN CÁO ĐIỀU TRỊ

LÀ GÌ ?

Điều trị đầu tay bệnh viêm gan C mạn tính dựa trên việc sử dụng một trong hai loạipegylated IFN-α hiện có, tiêm dưới da mỗi tuần và ribavirin dùng đường uống mỗingày (A1) Pegylated IFN-α2a nên được dùng ở liều 180 µg, 1 lần/tuần, trong khipegylated IFN-α2b nên được dùng với liều theo cân nặng là 1,5 µg/kg/tuần Liềuribavirin tùy thuộc vào genotype HCV Bệnh nhân bị nhiễm HCV genotype 1 và 4-6 nênđược dùng liều ribavirin theo cân nặng: 15 mg/kg thể trọng/ngày Bệnh nhân bị nhiễmHCV genotype 2 hoặc 3 có thể được điều trị một liều cố định 800 mg ribavirin/ngày,nhưng đối với những người có chỉ số khối cơ thể (BMI) > 25 hoặc những người có cácyếu tố cơ bản cho thấy đáp ứng thấp (đề kháng insulin, hội chứng chuyển hóa, xơ hóanặng hoặc xơ gan, cao tuổi) nên nhận liều ribavirin theo cân nặng, tương tự nhưgenotype 1 và 4 Nên áp dụng biện pháp tránh thai nghiêm ngặt trên bệnh nhân đượcđiều trị bằng pegylated IFN-α và ribavirin trong quá trình trị liệu và 6 tháng sau đó.Điều trị bằng pegylated IFN-α và ribavirin thực sự có hiệu quả chi phí ngay cả đối với

xơ hóa giai đoạn sớm

Khuyến cáo

Sự kết hợp pegylated IFN-α và ribavirin là điều trị chuẩn đã được chấp thuận đốivới

viêm gan C mạn tính (A1)

2 phân tử pegylated IFN-α, pegylated IFN-α2a (180 µg, 1 lần/tuần) và pegylatedIFN-

α2b (1,5 µg/kg, 1 lần/tuần) có thể được dùng kết hợp với ribavirin

Ribavirin nên được dùng với liều theo cân nặng là 15 mg/kg/ngày đối với HCV genotype 1 và 4-6 (A2) và một liều cố định 800 mg/ngày đối với genotype 2 và

3 (A2)

Những bệnh nhân có genotype 2 và 3 có các yếu tố cơ bản cho thấy đáp ứngthấp nên

được dùng liều ribavirin theo cân nặng là 15 mg/kg/ngày (C2)

4.8 T HEO DÕI ĐIỀU TRỊ

Theo dõi điều trị bao gồm theo dõi hiệu quả điều trị và bất kỳ tác dụng phụ nào

Khuyến cáo

Những bệnh nhân được điều trị bằng pegylated IFN-α và ribavirin nên được theodõi về hiệu quả và tác dụng phụ ít nhất vào tuần thứ 4 và 12 sau khi khởi đầuđiều trị và sau đó ít nhất mỗi 12 tuần cho đến khi kết thúc điều trị và 24 tuần saukhi kết thúc điều trị để đánh giá đáp ứng virus kéo dài (C2)

www.drthuthuy.com/reseach/QuanLyNhiemVirusC.html 17/37

Theo dõi hiệu quả điều trị dựa trên đo lặp lại nồng độ HCV RNA Nên sử dụng mộtphương pháp định lượng nhạy, chính xác với phạm vi định lượng về động học rộng, lýtưởng là định lượng dựa trên phản ứng chuỗi polymerase (PCR) theo thời gian thực.Nên sử dụng phương pháp định lượng tương tự, lý tưởng là từ cùng một phòng thínghiệm trên mỗi bệnh nhân để đo HCV RNA tại các thời điểm khác nhau, nhằm đảmbảo sự đồng nhất kết quả

Điều trị rút ngắn (24 tuần) được chỉ định đối với bệnh nhân có genotype 1 và nồng độHCV RNA ban đầu thấp so với nồng độ ban đầu cao và không phát hiện được sau 4tuần điều trị Hiện nay chưa có sự đồng thuận về nồng độ HCV RNA khác biệt lớnnhất, trong khoảng từ 400.000 - 800.000 IU/ml (5,6-5,9 log 10 IU/ml)

Để theo dõi hiệu quả điều trị và hướng dẫn ra quyết định về thời gian điều trị, đo nồng

độ HCV RNA nên được thực hiện lúc ban đầu, tuần thứ 4, 12, 24, cuối điều trị và 24tuần sau khi kết thúc điều trị để đánh giá đáp ứng virus kéo dài Nên đo nồng độ ALTtại cùng thời điểm như nồng độ HCV RNA Đáp ứng sinh hóa (bình thường hóa ALT)thường xảy ra sau đáp ứng virus học vài tuần

Khuyến cáo

(1) Định lượng dựa trên phản ứng chuỗi polymerase (PCR) theo thời gian thực, vớigiới

hạn phát hiện dưới ở 10-20 IU/ml là công cụ tốt nhất để theo dõi việc điều trị (B1)

(2) Nồng độ HCV RNA ban đầu thấp so với nồng độ ban đầu cao hữu ích để hướngdẫn

ra quyết định điều trị (B2) Nồng độ HCV RNA khác biệt lớn nhất trong khoảng từ

400.000 - 800.000 IU/ml (C2)

(3) Trong thời gian điều trị, đo nồng độ HCV RNA nên được thực hiện ở tuần thứ 4,

12

và 24 nhằm giúp điều chỉnh trị liệu (A2)

(4) Đáp ứng virus cuối điều trị và đáp ứng virus kéo dài 24 tuần sau khi kết thúc điềutrị

phải được đánh giá (A1)

Các triệu chứng giống cúm thường xuất hiện sau khi tiêm pegylated IFN-α Nhữngtriệu chứng này được kiểm soát dễ dàng bằng paracetamol và có xu hướng giảm dầnsau 4-6 tuần điều trị

Tại mỗi lần thăm khám, cần đánh giá bệnh nhân về các tác dụng phụ trên lâm sàngnhư tình trạng mệt nặng, trầm cảm, dễ bị kích thích, rối loạn giấc ngủ, phản ứng da và

khó thở Các tác dụng phụ về huyết học và sinh hóa của pegylated IFN-α và ribavirinbao gồm giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu, giảm tiểu cầu và tăng đột ngột ALT.Những thông số này nên được đánh giá vào tuần thứ 1, 2 và 4 của sự trị liệu và ởkhoảng cách 4-8 tuần sau đó Nên đo nồng độ hormon kích thích tuyến giáp (TSH) vàthyroxin tự do mỗi 12 tuần trong khi điều trị Các tác dụng phụ bất thường hoặc nặngbao gồm co giật, nhiễm khuẩn, phản ứng tự miễn, bệnh phổi kẽ, viêm thần kinh thị-võng mạc, bất sản tủy xương hoặc giảm tiểu cầu tự phát Bệnh nhân nên được tư vấn

về nguy cơ gây quái thai của ribavirin và sự cần thiết dùng biện pháp tránh thai trong

và 6 tháng sau khi điều trị

Khuyến cáo

(1) Nên đánh giá độc tính của việc điều trị ở tuần thứ 2 và 4 của trị liệu và mỗi 4-8 tuầnsau đó (C2)

4.9 C ÁC NGUYÊN TẮC GIẢM LIỀU VÀ NGỪNG ĐIỀU TRỊ

Nên giảm liều pegylated IFN-α trong trường hợp có các tác dụng phụ nặng như cáctriệu chứng lâm sàng của trầm cảm nặng, và nếu số lượng tuyệt đối của bạch cầutrung tính giảm dưới 750/mm3, hoặc số lượng tiểu cầu giảm dưới 50.000/mm3 Trongnhững trường hợp riêng biệt, bác sĩ có thể chọn duy trì hoặc giảm liều trong các tìnhhuống này nhưng cần phải theo dõi thận trọng Khi sử dụng pegylated IFN-α2a, có thểgiảm liều từ 180 xuống 135 µg/tuần và sau đó xuống 90 µg/tuần Khi sử dụngpegylated IFN-α2b, có thể giảm liều từ 1,5 đến 1 µg/kg/tuần và sau đóxuống 0,5 µg/kg/tuần Nên ngừng pegylated IFN-α trong trường hợp trầm cảm rõ rệt,nếu số lượng bạch cầu trung tính giảm dưới 500/mm3 hoặc số lượng tiểu cầu giảmdưới 25.000/mm3 Nếu số lượng bạch cầu trung tính hoặc tiểu cầu tăng lên, có thể bắtđầu lại trị liệu, nhưng giảm liều pegylated IFN-α Nếu thiếu máu đáng kể xảy ra(hemoglobin < 10 g/dl), nên điều chỉnh giảm liều ribavirin 200 mg mỗi lần Nên ngừngdùng ribavirin nếu nồng độ hemoglobin giảm dưới 8,5 g/dl Thay vào đó, có thể dùngyếu tố tăng trưởng để duy trì liều cao pegylated IFN-α và/hoặc ribavirin (xem dướiđây)

Có thể ngừng điều trị ngay lập tức trong trường hợp bùng phát viêm gan (nồng độ ALTcao hơn 10 lần mức bình thường, nếu chưa xuất hiện tại thời điểm bắt đầu điều trị)hoặc nếu nhiễm khuẩn nặng xảy ra ở bất kỳ vùng nào của cơ thể, bất kể số lượngbạch cầu trung tính