Bài viết Loạn dưỡng não - thượng thận ở trẻ em: Báo cáo 2 ca bệnh được nghiên cứu với mục tiêu mô tả đặc điểm lâm sàng, tiền sử, bệnh sử, thăm khám lâm sàng, cận lâm sàng, điều trị. Đột biến trên gen ABCD1 được phát hiện bằng kỹ thuật giải trình tự gen. Phát hiện sớm, điều trị sớm giúp cho trẻ kéo dài được thời gian sống và tư vấn di truyền cho gia đình để tránh sinh ra trẻ bị bệnh.
Trang 1Tác giả liên hệ: Ngô Thị Thu Hương
Trường Đại học Y Hà Nội
Email: thuhuong@hmu.edu.vn
Ngày nhận: 01/06/2022
Ngày được chấp nhận: 02/07/2022
I ĐẶT VẤN ĐỀ
LOẠN DƯỠNG NÃO - THƯỢNG THẬN Ở TRẺ EM:
BÁO CÁO 2 CA BỆNH Ngô Thị Thu Hương 1,2, , Đinh Thị Ngọc Mai 1 , Lương Thị Thu Hương 2
Nguyễn Thị Kim Dung 2 , Đinh Trung Thành 2
1 Trường Đại học Y Hà Nội
2 Bệnh viện Đa khoa Xanh Pôn Bệnh loạn dưỡng não - thượng thận là một bệnh hiếm gặp, bệnh di truyền do đột biến gene ABCD1 trên nhiễm sắc thể Xq28.1, bệnh xuất hiện chủ yếu ở trẻ trai Bệnh gây tổn thương nhiều cơ quan với 3 thể lâm sàng: thể não, thể adison và thể thần kinh tủy thượng thận Bệnh có biểu hiện hay gặp ở trẻ nhỏ với thể não: tổn thương não kèm theo suy thượng thận Nghiên cứu với mục tiêu mô tả đặc điểm lâm sàng, tiền sử, bệnh sử, thăm khám lâm sàng, cận lâm sàng, điều trị Đột biến trên gen ABCD1 được phát hiện bằng kỹ thuật giải trình tự gen Phát hiện sớm, điều trị sớm giúp cho trẻ kéo dài được thời gian sống và tư vấn di truyền cho gia đình để tránh sinh ra trẻ bị bệnh Kết quả nghiên cứu là cơ sở di truyền để chẩn đoán sớm, chẩn đoán trước sinh, cho các trẻ được sinh ra tiếp theo của mỗi gia đình này.
Từ khóa: loạn dưỡng não - thượng thận, trẻ em.
Loạn dưỡng não - thượng thận là một bệnh
lý di truyền trên nhiễm sắc thể Đây bệnh hiếm
gặp trên thế giới với tỷ lệ mắc bệnh là 1/20.000
- 1/50.000 ở trẻ trai sinh ra sống, không có sự
khác biệt về chủng tộc Ca bệnh đầu tiên được
mô tả năm 1913 do nhà khoa học Schilder như
là một bệnh "viêm não lan tỏa", đến năm 1923
tác giả Siemerling và Creutzfeldt mô tả bệnh
còn kết hợp với teo tuyến thượng thận Bệnh
do đột biến đơn gen, do gen ABCD1 nằm trên
nhiễm sắc thể Xq28 Gen bao gồm 10 exon
mã hóa sản xuất protein adrenoleukodystrophy
(ALDP) tham gia vào việc vận chuyển các phân
tử chất béo - các acid béo chuỗi rất dài vào
peroxisome.1,2
Ngày nay, có 2692 đột biến trên gen ABCD1
đã được tìm thấy.3 Đột biến gen ABCD1 dẫn
đến tình trạng thiếu hụt ALDP, khi thiếu protein này sự vận chuyển và phân hủy của acid béo chuỗi rất dài (VLCFA) bị gián đoạn, gây ra chất béo cao bất thường trong cơ thể Sự tích tụ VLCFA có thể gây tổn thương tuyến thượng thận và myelin Nghiên cứu cho thấy rằng sự tích tụ của VLCFA gây nên tình trạng viêm não,
do sự phân hủy của myelin, gây ra quá trình thoái hóa chất trắng của não bộ Việc tiêu hủy các mô dẫn đến những dấu hiệu và triệu chứng của adrenoleukodystrophy liên kết với nhiễm sắc thể X.4
Bệnh không đơn thuần mà là một hội chứng với biểu hiện rất đa dạng, tổn thương nhiều
cơ quan, triệu chứng lâm sàng xuất hiện tùy thuộc vào tình trạng tổn thương phát hiện sớm hay muộn Đặc điểm lâm sàng: sa sút trí tuệ, thay đổi tính tình, học kém, giảm vận động và các giác quan từ từ trong vòng vài năm, teo gai thị, liệt cứng, dáng đi loạng choạng, mất thị lực, mất thính giác và kèm theo xạm da biểu hiện của suy thượng thận.5 Bệnh tiến triển từ triệu chứng khởi phát đến khi tổn thương não
Trang 2chứng thoái hóa myelin.6
Loạn dưỡng não thượng thận có thể xuất
hiện từ thời kỳ trẻ nhỏ, tuổi thanh thiếu niên với
diễn biến nhanh, chẩn đoán dựa vào lâm sàng
và xét nghiệm Bệnh viện Đa khoa Xanh pôn là
nơi đầu ngành chăm sóc sức khỏe của trẻ em
Hà Nội, từ trước đến nay, quản lý và điều trị
bệnh lý di truyền còn chưa đầy đủ Nghiên cứu
được thực hiện nhằm mô tả về 2 bệnh nhân bị
loạn dưỡng não thượng thận tại Bệnh viện Đa
khoa Xanh pôn về đặc điểm lâm sàng, kiểu gen
và tư vấn di truyền của bệnh
II GIỚI THIỆU CA BỆNH
Bệnh nhân số 1
Bệnh nhân nam 5 tuổi (sinh ngày
29/01/2016) Dân tộc Kinh Tiền sử khỏe mạnh
Trẻ nhập viện vì co giật Từ một năm nay, gia
đình và cô giáo phát hiện trẻ có rối loạn về nhận
thức và hành vi Trẻ ít nói hơn, hỏi trả lời không
chính xác và lặp đi lặp lại một câu nói nhiều lần
Đôi khi không nhận ra bố, mẹ, không sốt, không
nôn, trước vào viện trẻ có cơn co giật toàn thể
Trẻ nhập viện trong tình trạng: Trẻ tỉnh, phát
triển thể chất bình thường với BMI: 13,4 Không
có nhiễm khuẩn thần kinh và hội chứng màng
não Trẻ đi lại bình thường, phản xạ nhận thức
chậm, trả lời câu hỏi không chính xác Trẻ có
sạm da và niêm mạc: môi thâm, núm vú sạm,
bộ phận sinh dục sạm, kích thước dương vật
3cm, tinh hoàn thể tích 2 bên 2ml Các dấu hiệu
Điện não đồ: chủ yếu hoạt động của sóng alpha và sóng chậm theta Không thấy kịch phát dạng động kinh
Điện tim: tần số 94; trục trung gian, phức bộ QRS: bình thường
Chẩn đoán hình ảnh:
+ Siêu âm ổ bụng: tuyến thượng thận bình thường
+ Chụp cộng hưởng từ (MRI) sọ não: Tổn thương toàn bộ não chất trắng tập trung vùng đỉnh - chẩm, đối xứng hai bên bán cầu và một phần đuôi thể chai biểu hiện bằng hình giảm tín hiệu T1W, tăng tín hiệu T2W, không có hạn chế khuếch tán trên DW Các rãnh cuộn não tương đối bình thường, hệ thống não thất không giãn, tín hiệu não thất đồng nhất Cấu trúc đường giữa không di lệch (hình 1)
Bệnh nhân được chỉ định xét nghiệm tìm đột biến gen Kết quả phát hiện đột biến điểm trên
NST X của gen ABCD1 ở vị trí c.1978C>T, làm
thay đổi acid amin p.Arg 660 Trp (hình 2) Đây
là đột biến kiểu gen bán hợp tử di truyền liên kết NST giới tính X, đột biến đã được phân loại gây bệnh theo Clinvar và Hiệp hội di truyền Hoa Kỳ
Gia đình đã được tư vấn về các vấn đề di truyền của bệnh nhân Tư vấn về khả năng mang gen của bố, mẹ bệnh nhân và các thành viên trong gia đình, và khả năng di truyền gen bệnh cho các thành viên tiếp theo khi gia đình tiếp tục sinh thêm con
Trang 3Hình 1 Hình ảnh tổn thương não trên phim chụp cộng hưởng từ
(MRI sọ não - Hình A, Hình B) Hình ảnh bệnh nhân trước và sau khi xuất hiện triệu chứng co giật
(Hình C: ảnh bệnh nhân 3 tuổi trước khi bị bệnh Hình D: bệnh nhân 5 tuổi)
Hình 2 Hình ảnh giải trình tự gen ABCD1 với đột biến c 1978 C>T (p.Arg 660Trp)
của bệnh nhân
Hình A
Hình D Hình C
Hình B
Gen
Gen ABCD1 ABCD1 với kĩ thuật giải trình tự gen Sanger với kĩ thuật giải trình tự gen Sanger
Ghi chú: Mũi tên đen chỉ vị trí biến thể khảo sát
Trang 4vào viện 2 tháng trẻ xuất hiện sốt cao và co giật
được chẩn đoán viêm não, sau khi ra viện trẻ
được chẩn đoán trầm cảm sau viêm não Trẻ
được vào Bệnh viện Xanh Pôn trong tình trạng:
trẻ tỉnh, không sốt, thể trạng bình thường, BMI:
19,2 Rối loạn nhận thức, trả lời không đúng câu
hỏi Thường xuyên thở dài, dễ cáu giận và có
hành vi cấu người chăm sóc Mở mắt tự nhiên,
nhưng không nhìn rõ người Đi lại hay ngã và
phải có người dắt Hội chứng suy thượng thận:
sạm da toàn thân và niêm mạc, có dấu hiệu
mất nước mạn tính Không có dấu hiệu nhiễm
trùng thần kinh Nhịp tim đều rõ 90 l/phút, Mạch
rõ, huyết áp: 110/70 mmHg Các cơ quan khác
bình thường Trẻ chưa có dấu hiệu dậy thì
Triệu chứng cận lâm sàng: Xét nghiệm
Glucose máu: 5,01 mmol/L; Triglycerid: 3,16
mmol/l; Cholesterol: 4,76 mmol/l; Điện giải đồ:
Natri máu thấp: 129 - 132 mmol/l, Kali máu:
bình thường; ACTH tăng rất cao: > 2000 pg/mL;
17OHP: 0,65 ng/ml; Cortisol thấp: 3,2 nmol/l
Chức năng tuyến giáp, tuyến thượng thận:
trong giới hạn hình thường
Xét nghiệm: sinh hóa và tế bào học và nuôi
cấy của dịch não tủy: bình thường Xét nghiệm
PCR dịch não tủy tìm các vi khuẩn và vi rút
gồm: EV, HSV, JE: âm tính
Khám mắt: không có tăng áp lực nội sọ, gai
thị bình thường
Xét nghiệm acid amin máu phát hiện tăng
acid béo chuỗi rất dài: tăng C22:0 và C24:0
Kết quả chụp MRI sọ não: hình ảnh thoái
hóa não chất trắng trung tâm bán bầu dục, chất
II BÀN LUẬN
Bệnh lý loạn dưỡng não thượng thận là một bệnh hiếm gặp nhất trong các bệnh lý của chuyển hóa, đặc biệt là tổn thương thần kinh trẻ
em, bệnh gây nên do rối loạn chuyển hóa acid
béo chuỗi rất dài, do đột biến gen ABCD1 trên
NST X Bệnh biểu hiện với kiểu hình rất đa dạng, bắt đầu với sự suy tuyến thượng thận hay với
sự thoái hóa não hay tủy sống Bệnh có nhiều thể khác nhau, thể não đơn thuần, thể Adison hoặc phối hợp cả hai 40% trẻ khi có biểu hiện tổn thương thoái hóa não và suy thượng thận
sẽ tiến triển nhanh và tử vong trong vòng 1 năm sau khởi phát bệnh.6 Hai bệnh nhân của chúng tôi, bệnh nhân số 1 khởi phát bệnh khi mới 5 tuổi 8 tháng, bệnh nhân số 2, khởi phát bệnh khi 11 tuổi 2 tháng Theo nghiên cứu của tác giả Bjorn và cs năm 1997, ở trẻ em hội chứng bất thường về não thất thường xuất hiện từ khi 3 tuổi đến 10 tuổi.5 Theo nghiên cứu của Nguyễn Thu Hà (2017), Bệnh viện Nhi Trung ương, tuổi khởi phát trung bình của bệnh nhân thể não là
4 - 9,5 tuổi.7
Biểu hiện của bệnh thường từ từ, tiến triển chậm, khởi phát bằng các suy giảm nhận thức, giảm trí nhớ Cả hai bệnh nhân của chúng tôi đều có dấu hiệu trước đó, nhưng không được chẩn đoán sớm Lý do vào viện của trẻ đều là co giật và có giảm thị lực Nghiên cứu của Nguyễn Thu Hà nhận thấy bệnh nhân nhập viện vì sạm
da (75%), và có các rối loạn nhận thức và hành
vi (100%).7 Hai bệnh nhân của chúng tôi đều là thể não gồm: có tổn thương thần kinh, suy giảm
Trang 5Hình 3 Hình ảnh tổn thương não trên phim chụp cộng hưởng từ
(MRI sọ não - Hình A, Hình B, Hình C: bệnh nhân 7 tuổi, học lớp 2 Hình D: bệnh nhân 11 tuổi)
nhận thức, giảm thị lực, kèm theo sạm da, giảm
Cortisol và tăng ACTH rất cao Đây cũng là thể
hay gặp trên thế giới và Việt Nam.7
Chẩn đoán, trước khi được làm các xét
nghiệm đặc hiệu và chụp MRI sọ não, phần
lớn bệnh nhân được chẩn đoán nhầm với hội
chứng thiếu hụt emzym chuyển hóa và tăng
tích tụ các acid béo dễ bị chẩn đoán nhầm với
hội chứng Krabbe's, hoặc viêm não xơ cứng
rải rác Ở Phần Lan, phần lớn bệnh nhân ở
thể tổn thương não và suy thượng thận kèm
theo, chiếm tỷ lệ trên 75% trường hợp với triệu
chứng ban đầu là các biểu hiện của thần kinh
Biểu hiện của bệnh rất đa dạng với nhiều kiểu
hình khác nhau, rất hiếm bệnh nhân biểu hiện
do tổn thương teo vùng tiểu não hoặc thoái hóa
dây sống tiểu não Nghiên cứu của Powers và
Hình B Hình A
Schaumburg đã báo cáo rằng, triệu chứng ban đầu của hội chứng X-ALD có thể do sự suy giảm chức năng vùng dưới đồi gây nên suy giảm sinh dục hoặc chậm dậy thì.8 Nghiên cứu tổng hợp 26 trường hợp trẻ lớn bị bệnh, nghiên cứu đã nhận ra rằng có 4 trẻ có xuất hiện của suy giảm chức năng vùng dưới đồi gây thiểu năng sinh dục Trong nghiên cứu tổng hợp của 178 báo cáo của Moser và cs nhận thấy rằng các biểu hiện đơn thuần của thần kinh
là 30%, chỉ AMN (adrenomyeloneuropathy) là 20%, và cả 2 CCALD (childhood cerebral form
of X-ALD) và AMN là 50%.1 Nghiên cứu tổng hợp khác của 15 báo cáo của Dutch, nhận thấy 20% CCALD, 40% của AMN và cả hai AMN và CCALD là 40% Tùy thuộc vào từng gia đình, có gia đình với AMN, nhưng một số người sẽ phát
Trang 6phân nhánh (VLCFAs), sự tích tụ này là do sự
suy giảm thiếu hụt Acetyl CoA làm giảm khả
năng oxy hóa, không phá hủy được các acid
béo chuỗi dài, quá trình oxy hóa chỉ xảy ra ở
peroxisome nên sự tích tụ chuỗi acid béo rất
dài ở tất cả các mô
Tổn thương hình ảnh MRI sọ não ở bệnh
nhân bị X-ALD, 80% nghiên cứu cho thấy tổn
thương não lan tỏa thường gặp vùng chẩm.5 Cả
hai bệnh nhân của chúng tôi đều có tổn thương
rõ ở thì T2W tăng mạnh chất trắng quanh não
thất bên, dưới vỏ của thùy đỉnh, thái dương,
chẩm, vùng bao trong đều bị tổn thương Có sự
loạn dưỡng toàn phần của não đặc biệt vùng
đỉnh và chẩm
Điều trị, hiện nay bệnh chưa có thuốc điều trị
đặc hiệu, ở thể có suy thượng thận cần bổ sung
thêm thuốc Hydrocortisol theo phác đồ và điều
chỉnh chế độ ăn tránh tích đọng thêm các acid
béo chuỗi dài trong các mô, đặc biệt là thận
và não thất Trong những năm gần đây, một
số nước đã phát hiện sớm nhờ sàng lọc các
acid béo trong máu từ khi còn nhỏ và theo dõi
để phát hiện sớm khi có thể can thiệp ghép tế
bào gốc tạo máu tự thân, khi tổn thương não
chưa nặng nề để ngăn chặn sự tiến triển hủy
myelin hóa trong tổ chức não.6 Hai bệnh nhân
của chúng tôi đều ở thể não (CALD), đây là thể
nặng thường tử vong nhanh và sớm, trong vòng
1 đến 5 năm sau chẩn đoán ban đầu Do bệnh
cấp tính, bệnh nhân được chẩn đoán muộn
nên bệnh nhân số 2 của chúng tôi đã tử vong
sau 23 tháng chẩn đoán Kết quả nghiên cứu
giúp phát hiện sớm sự tăng các acid béo như C22, C24, C26 giúp cho các bác sĩ có kế hoạch theo dõi và điều trị nội khoa và can thiệp ghép
tế bào gốc trước khi có các biểu hiện thoái hóa thần kinh
V KẾT LUẬN
Bệnh loạn dưỡng não thượng thận, với biểu hiện rất đa dạng, ở thể não (CALD) thường gây
tử vong sớm cho bệnh nhân Cần phải phát hiện sớm, tư vấn di truyền và phát hiện sớm
để can thiệp điều trị thuốc và chế độ ăn hoặc
có kế hoạch ghép tế bào gốc tạo máu khi chưa
có biến chứng
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Moser HW, Mahmood A, Raymond GV
X-linked adrenoleukodystrophy Nat Clin Pract Neurol 2007;3(3):140-51.
2 Christoph W, Florian SE, et al The genetic landscape of X-linked adrenoleukodystrophy: Inheritance, mutations, modifier genes, and
diagnosis National Library of Medicine 2015;
8:109-121
3 Alex RK, Jeffrey B, et al Newborn screening for X-linked sdrenoleukodystrophy: Evidence summary and advisory committee
recommendation Genetics in medicine 2016;
9(1):121-129
4 Dubey P, Raymond GV, Moser AB, Kharkar
S, Bezman L, Moser HW Adrenal insufficiency
patients identified by very long-chain fatty acid
screening J Pediatr 2005;146(4):528-532.
Trang 75 Björn MVG, Johanna A, Ronald JAW,
Peter GB X-link adrenoleukodystrophy:
Clinical, presentation, diagnosis, and therapy
Journal of Neurology, Neurosurgery, and
Psychiatry 1997;63:4-14.
6 Koray Y, Suna SC, Hayriye D, et
al Allogeneic hematopoietic stem cell
transplantation in patients with childhood
cerebral adrenoleukodystrophy: A single - center
experience "Better prognosis" in earlier stage
Pediatric Transplantation 2021;25:e14015,1-8.
7 Nguyễn Thu Hà, Nguyễn Ngọc Khánh,
Vũ Chí Dũng, và cs Kiểu gen và kiểu hình của bệnh nhân X-linked adrenoleukodystrophy
(X-ALD) Tạp chí Nghiên cứu và Thực hành Nhi khoa 2017;1(8):97-103.
8 Schaumburg HH, Powers JM, et al Adrenomyeloneuropathy: A probable variant ofadrenoleukodystrophy II General pathologic, neuropathologic,and biochemical aspects
Neurology 1997;27(12):1114-9.
Summary X-LINKED ADRENOLEUKODYSTROPHY:
2 CASES REPORT
X-linked adrenoleukodystrophy (X-ALD) is rare, a monogenic disease caused by mutations in the
ABCD1 gene on chromosome Xq28.1, established in the male proband with suggestive clinical findings
The disease causes damage to many organs with 3 clinical forms: Cerebral form, Adrenomyeloneuropathy (AMN) and Adison disease only X-ALD has a common manifestation in young children with cerebral form: brain damage with adrenal insufficiency Our method included the investigation of medical history,
clinical examination and treatment ABCD1 mutations were tested by next generation sequencing
Phenotypes of X-ALD patients were extremely variable Early diagnosis and treatment help children prolong life and genetic counseling for families to avoid having sick children Study results are the genetic basis for early diagnosis, prenatal diagnosis for the newborn children of each of these families
Keywords: adrenoleucodystrophy, children.
