Bài 10 thuốc tác động hệ giao cảm (tóm tắt)

THUỐC KÍCH THÍCH HỆ GIAO CẢM Viết tắt Thần kinh trung ương TKTW Thần kinh giao cảm TKGC Huyết áp HA Chủ vận = chọn lọc Đối vận = đối kháng Adreanalin và noradrenalin Adre và noradre (NE) Chữ xanh biết.

THUỐC KÍCH THÍCH HỆ GIAO CẢM Viết tắt

Thần kinh trung ương TKTW Thần kinh giao cảm TKGC

Chủ vận = chọn lọc Đối vận = đối kháng Adreanalin và noradrenalin

Adre và noradre (NE) Chữ xanh: biết thêm để đánh trắc nghiệm do thầy cô giảng

Chữ đỏ: giải thích do thầy cô giảng

Mục tiêu

1 Liệt kê được các thuốc trong 2 nhóm thuốc: tác động TRỰC tiếp (7 thuốc)

và GIÁN tiếp (2 thuốc) lên hệ TKGC

2 Nắm được cơ chế tác dụng, tác dụng dược lý, tác dụng phụ của từng nhóm thuốc

Sườn bài

1 Giới thiệu về hệ TKGC

2 Các thuốc tác động TRỰC tiếp: Epinephrin, Norepinephrin, Dopamin, Dobutamin, Isoproterenol, Phenylephedrin, Clonidin

3 Các thuốc tác động GIÁN tiếp: Ephedrin, Amphetamin

4 Tóm tắt kiến thức

Bài học

1) Giới thiệu

Hệ adrenergic (hệ giao cảm): gồm tất cả các sợi thần kinh tiết catecholamin (gồm epinephrin và norepinephrin)

Nguồn gốc các catecholamin nội sinh:

 Epinephrin: từ tận cùng sợi hậu hạch giao cảm, tủy thượng thận và thần kinh trung ương

 Norepinephrin: từ tận cùng sợi hậu hạch giao cảm, tủy thượng thận.

 Dopamin: từ thần kinh trung ương, và ngoại biên (như mạch máu, thận, nội

tạng…)

Receptor của hệ adrenergic: α (1,2), β (1,2,3)

2) Các thuốc tác động TRỰC tiếp

Epinephrin (Adrenalin) Norepinephrin (Noradrenalin)

Cơ chế Không chọn lọc trên α và β Chủ yếu trên α1 và β1, ít trên β2

Tác dụng

dược lý

 Hệ thống tim, mạch

 Trên mạch:

- Liều cao gây co mạch da, niêm mạc, nội tạng (α1)

- Liều thấp gây giãn mạch (β2)

 Trên tim: tăng nhịp tim và tăng huyết

áp tối đa (β1) và giảm huyết áp tối thiểu (α2) *

 Ở cơ quan khác: chủ yếu trên cơ trơn

(β2)

 Hô hấp: giãn cơ trơn khí phế quản

 Tiêu hóa: giãn cơ trơn bộ máy tiêu hóa

 Tiết niệu: giãn cơ bài niệu, co cơ vòng bàng quang

 Chuyển hóa: tăng đường huyết do

 Tăng phân hủy glycogen (β2)

 Giảm tiết Insulin (α2)

 Co mạch mạnh (hơn cả Adrenalin), làm tăng sức cản ngoại biên và tăng

HA (cả tối đa và tối thiểu) ****

 Ít tác động trên chuyển hóa

Dược

động học 

Hấp thu:

 Tốt qua đường tiêm và tại chỗ

 Không dùng đường uống vì bị phân hủy bởi mem MAO, COMT ở hệ tiêu hóa và gan

 Đào thải: qua thận

 T1/2: ngắn, vài phút

 Giống adrenalin

 Nên tiêm truyền tĩnh mạch nhỏ giọt, không nên tiêm bắp (vì co mạch mạnh, dễ gây hoại tử tại chỗ tiêm)

Chỉ định  Chống dị ứng (ức chế giải phóng His Nâng HA trong trường hợp Shock

và Leu từ tế bào mast – tác động β)

 Điều trị hen **

 Các trường hợp hạ HA

 Ngừng tim đột ngột (tiêm trực tiếp hoặc truyền TM nhỏ giọt)

 Phối hợp với thuốc tê ***

Chống chỉ

định

 Tăng huyết áp

 Cường giáp (vì ở người này đã có nhịp tim nhanh và tăng chuyển hóa nên ko

sử dụng adrenallin)

Tác dụng

phụ

 Lo âu, hồi hộp

 Loạn nhịp tim Giải thích:

*: vì tác động adrenalin trên α2 là ở tiền sinap nên gây giảm phóng thích

norepinephrin làm giảm HA tối thiểu, bên cạnh đó tác động trên (β1) gây tăng HA

tối đa

**: ngày nay các thuốc chọn lọc trên β2 được ưa chuộng hơn adrenalin

***: vì adrenalin làm co mạch nên khi tiêm thuốc tê thì tại vị trí tiêm, thời gian tác

dụng của thuốc tê sẽ kéo dài hơn

****: vì không có tác động trên α2 nên làm tăng cả HA tối đa lẫn tối thiểu

 Nếu muốn tăng HA: dùng Noradrenalin

 Nếu muốn chống shock phản vệ và tăng HA: dùng Adrenalin (vì trong shock

phản vệ bệnh nhân rất khó thở nên dùng adrenalin để làm giãn cơ trơn khí

phế quản – β2)

 Nếu trong trường hợp không có Adrenalin để chống shock phản vệ thì dùng

Noradrenalin + thuốc dãn phế quản (chủ vận β2)

Cơ chế Tác dụng phụ thuộc vào liều Không tăng giải phóng NE từ tận

cùng sợi hậu hạch mà tác động trực tiếp lên thụ thể α và β (chủ yếu là β1)

Tác dụng dược lý  Liều thấp: trên Rc – dopaminergic

(D1) gây giãn mạch thận tăng

 Chủ yếu là tăng co bóp cơ tim,

ít ảnh hưởng lực kháng ngoại

lượng máu đến thận tăng độ lọc cầu thận

 Liều trung bình: tăng sức co cơ tim (β1)

 Liều cao (liều độc): gây co mạch mạnh (α)

biên (thường phối hợp với Dopamin liều thấp để lấy tác động trên D1)

 Tăng nhịp tim do tăng tốc độ dẫn truyên nhĩ thất (nhưng không đáng kể)

Chỉ định  Liều khởi đầu: 2-5 mcg/kg/ph,

tăng dần đến 20 – 50, tùy theo chỉ định

 Tất cả trường hợp shock (phải dùng liều trung bình), riêng shock

do giảm thể tích phải bù đủ thể tích trước khi dùng dopamin

 Suy tim ứ huyết nặng

 Suy tim mất bù sau phẫu thuật tim

 Suy tim ứ huyết

 Nhồi máu cơ tim cấp

 T1/2 = 2ph, đạt Cmax sau 10ph tiêm truyển, liều 2,5 – 10 mcg/kg/ph (hiệu chỉnh theo đáp ứng lâm sàng

và huyết động học) Chống chỉ định Tránh dùng chung với thuốc IMAO

*, hoặc nếu dùng chung phải giảm liều

Độc tính Quá liều biểu hiện của cường giao

cảm như buồn nôn, ói, loạn nhịp, tăng HA

Tác dụng phụ

 Nhịp tim tăng và HA tăng khi tốc độ truyền quá nhanh

 Tăng tốc độ đáp ứng thất ở bệnh nhân rung nhĩ, đôi khi gây ngoại tâm thu thất

 Tăng kích thước ổ nhồi máu do tăng nhu cầu sử dụng oxy

*: vì IMAO là nhóm thuốc chống trầm cảm, gây giải phóng nhiều NE, nên khi sử

dụng chung với Norepinephrin sẽ gây kích thích quá mức vào hệ giao cảm

Isoproterenol (Isuprel) * Dẫn xuất của

Isoprotereno l

Phenylephedrin Clonidin

(Catapressan)

***

Cơ chế Không chọn lọc trên β, ít

tác động trên α

Chọn lọc trên

β2

Chọn lọc α1 Chọn lọc α trung

ương (α2)

Tác dụng

dược lý

 Trên β1: tăng co bóp cơ tim, tăng nhịp tim (mạnh hơn adrenalin)

 Liều thấp:

tác động β2

 Liều cao:

 Co mạch

 Tăng HA nhưng thường ko sử

Giảm tiết NE

 Trên β2: gây giãn mạch

và giãn hầu hết cơ trơn

tác động β1 dụng vì chỉ tác

động trên α1, không trên β

Giảm nhịp tim, giảm trương lực giao cảm

Hạ HA Dược động  Chủ yếu bị phá hủy bởi

men COMT

 Ít bị ảnh hưởng bởi MAO

Tác dụng dài hơn adre

và noradrenalin

 Hấp thu tốt ở đường uống

 Đào thải: thận

 T1/2= 6 – 24h

Chỉ định  Rối loạn tim chập,

block tim, dự kiến đặt máy tạo nhịp, xoắn đỉnh

 Hen, shock**

Salbutamol (Ventolin) (thường sử dụng trên lâm sàng)

…

 Chống xung huyết, phù nề trên mũi

 Giãn đồng tử (thường sử dụng

vì T1/2 ngắn)

Tăng HA

Độc tính  Đánh trống ngực, nhịp tim nhanh, nhức

đầu, đỏ bừng (thường gặp)

 Rối loạn nhịp và thiếu máu cơ tim/ bệnh mạch vành tiềm ẩn

Tác dụng phụ: Khô miệng, an thần

*: Isoproterenol tác động trên β mạnh hơn cả adrenalin và noradrenalin nhưng ko

sử dụng để tăng huyết áp vì chỉ cho tác động trên β1, ko có tác động trên α1 Do đó

hiện nay trên thị trường và trên lâm sàng hầu như không sử dụng Isoproterenol

nữa Mặt khác, nếu muốn lấy tác động trên β1 thì sử dụng Salbutamol với liều cao

**: Không sử dụng cho hen và shock, vì mặc dù có tác động trên β2 làm giãn cơ

trơn khí phế quản trong hen và shock nhưng không tránh khỏi tác động trên β1 (sẽ

gây bất lợi lên tim cho bệnh nhân)

***: Clonidin ngược tác dụng với tất cả các thuốc trên do gắn với vị trí α2 tiền

synap

3) Các thuốc tác động GIÁN tiếp

Bên cạnh tác động kích thích tận cùng TKGC, gián tiếp làm tăng NE; các thuốc này còn tác động trực tiếp vào thụ thể giao cảm nên còn được xếp vào nhóm tác động hỗn hợp

Cơ chế Kích thích tận cùng TKGC,

gây tăng tiết epinephrin và norepinephrin

Giống ephedrin

Tác dụng dược lý Kích thích TKTW (gây

khoan khoái, bớt mệt mỏi, giảm buồn ngủ) *

Phối hợp với thuốc kích thích TKTW, đối kháng với thuốc

mê và thuốc ngủ Kích thích trung tâm vận mạch ở hành não gây tăng thông khí phổi

Kích thích β1

Gây hưng phấn, giảm mệt mỏi, tăng thành tích thi đấu Cường giao cảm yếu hơn Ephedrin

Giảm ăn ngon vì giảm thu nhận thức ăn (tác động lên vùng hạ đồi), giảm béo phì

Dược động Không bị MAO và COMT

phân hủy nên chuyển hóa chậm trong cơ thể

Thải trừ chậm Chỉ định Xung huyết mũi

Dị ứng tai mũi họng Chống dị ứng, thường sử dụng trong chế phẩm phối hợp Pseudoephedrin

Tác dụng phụ Tăng HA, loạn nhịp, khó ngủ Buồn nôn, choáng váng, đánh

trống ngực Suy nhược tinh thần

*: đáp ứng tùy cơ địa, nếu cơ địa hưng phấn sẵn thì khi sử dụng Ephedrin sẽ gây mất ngủ, nếu cơ địa ít bị kích thích thì khi sử dụng cơ thể sẽ cảm thấy hưng phấn làm tỉnh ngủ

4) Tóm tắt kiến thức

Epinephrine: α1=α2, β1=β2

Norepinepinephrin: α1>α2, β1 >>>β Dopamin: D1 β1 α

Isoproterenol: β1=β2 >>> α Phenyedphedrin: α1 > α2 >>> β Clonidin: α2 > α1 >>> β

THUỐC ỨC CHẾ HỆ GIAO CẢM

I LOẠI PHÂN THUỐC (dựa trên vị trí tác động thụ thể)

- Ức chế B:

o Ức chế B1, B2 (thế hệ 1): proprannolol, nadolol, timolol, pindolol, sotalol, penbutolol

o Ức chế B1 (thế hệ 2): acebutalol, atenolol, bisoprolol, esmolol,

metoprolol

- Ức chế a:

o Ức chế a1: prazosin, terazosin, doxazosin

o Ức chế a2: yohimbine

o Ức chế a1, a2: phentolamin, phenoxybenzamin

- Ức chế a, B (ức chế B không chọn lọc thế hệ thức 3): labetalol, carvedilol

- Ức chế B thêm tác dụng giãn mạch (NO): Ức chế chọn lọc B1 thế hệ thứ 3: Nebivolol

Ức chế a không chọn lọc Ức chế a chọn lọc

Cơ chế Đối kháng cạnh tranh NE tại

receptor a

Đối kháng cực mạnh tại a1 với tính chọn lọc cao

Tác dụng Giảm kháng lực ngoại biên ->

giãn mạch, hạ huyết áp

Giãn cơ trơn động tĩnh mạch -> giảm huyết áp

Chỉ định - Trường hợp u tủy thượng

thận

- Đối kháng co mạch của thuốc cường giao cảm trong gây mê sau khi ngưng thuốc

(Phentolamine)

- Phì đại (bướu lành) tuyến tiền liệt *

- Điều trị hạ huyết áp (tuy nhiên không được ưu tiên dùng)

Tác dụng

phụ - Phản xạ nhịp nhanh **- Hạ huyết áp tư thế

* Bướu lành tiền liệt tuyến (bí tiểu khó tiểu) Thuốc làm ức chế a1 làm cơ vòng bàng quang dãn ra => dễ đi tiểu hơn Tuy nhiên phải chú ý với bệnh nhân có huyết

áp thấp vì đây là thuốc hạ huyết áp

**Phản xạ nhịp nhanh: Thuốc có tác dụng làm giảm áp lực lòng mạch, tuy nhiên khi giãn nhanh thì sẽ xảy ra phản xạ áp suất (thụ thể tại cung động mạch chủ và quai động mạch cảnh) Phản xạ tăng phóng thích giao cảm -> dẫn đến phản xạ nhịp nhanh Phản xạ nhịp nhanh làm ảnh hưởng đến những bệnh nhân có vấn đề về tim mạch

Cơ chế Đối kháng cạnh tranh với

Cathecholamin ngang nhau tại B1

và B2 -> Mất tác động giao cảm

tại cả 2 thụ thể này

- Liều thấp có tác dụng ức chế chuyên biệt trên B1

- Liêu cao có tác dụng ức chế B2

Cơ chế

tác

dụng

- Thụ thể B1:

o Tại tim: Nhịp tim chậm, kéo dài thời gian dẫn truyền nhĩ thất Lực co bóp cơ tim giảm

o Tại tế bào cận cầu thận:

Giảm tiết Renin

- Thụ thể B2:

o Cơ trơn khí phế quản: Các bệnh lý liên quan đến tình trang co thắt cơ trơn khí phế quản Hen phế quản hay COPD

o Dùng trong sản khoa: giảm

co cơ tử cung

Tác

dụng

- Bệnh nhân bị bệnh về động

mạch ngoại biên (hội chứng

- Nhồi máu cơ tim cấp với nhịp tim < 45l/p

phụ Raynaud)

- Hiện tượng dội ngược khi

ngưng thuốc đột ngột sau một thời gian dài sử dụng

- Gây suy tim, rối loạn dẫn

truyền nhĩ thất, nhịp chậm

- Trên cơ trơn khí phế quản: gây

co thắt khí phế quản -> nguy hiểm cho người có bệnh hen

- Trên thần kinh TW: Trầm

cảm, mệt mỏi, mất ngủ

- Trên chuyển hóa (B2): Rối

loạn lipid máu (tăng triglycerid

và giảm HDL-c)

- Hạ đường huyết (lưu ý với

bệnh nhân đái tháo đường)

- Huyết áp tối đa <100 mmHg

- Suy tim mất bù

Chỉ

định

- Tăng huyết áp

- Loạn nhịp nhanh

- Bệnh lý Basedow (chậm nhịp tim, có lợi chuyển hóa T3, T4)

- Tăng áp lực tĩnh mạch cửa do xơ gan (ức chế B không chọn lọc, B2)

- Suy tim trái vừa (liều rất nhỏ, ức chế phản xạ giao cảm)

- Nhức đầu Migraine

Chống

chỉ

định

- Suy tim trái nặng

- Thoát dẫn truyền nhĩ thất độ II

trở lên

- Nhịp chậm quá mức, suy nút

xoang

- Bệnh động mạch ngoại biên,

hội chứng Raynaud

- Hen phế quản, COPD

- Bệnh nhân bị đái tháo đường,

đặc biệt là bệnh nhân có sử dụng insualin

- Suy tim trái nặng

- Thoát dẫn truyền nhĩ thất độ II trở lên

- Nhịp chậm quá mức, suy nút xoang

- Hoạt tính giao cảm nội tại (ISA): Một thuốc ức chế B nào có thuộc tính giao cảm nội tại, ngoài thuộc tính ức chế B, còn có tác dụng kích thích một phần thụ thể B

 Không có hoạt tính giao cảm nội tại (ISA -) cho tính đối kháng thụ thể B

mạnh hơn

- Tính tan trong lipid:

o Đào thải qua thận chủ yếu: Carteolol, Nadolol, Atenolol

o Đào thải qua gan chủ yếu: Propranolol, Metoprolol, Timolol, Penbutolol,

o Đào thải vừa qua gan vừa qua thận: Pindolol, Acebutalol, Bisoprolol

o Các thuốc ức chế B chuyển hóa chủ yếu qua gan, là những thuốc tan nhiều trong mỡ Thuốc sẽ đi vào hệ thống TKTW nhiều nhất -> gây tác dụng phụ trên TKTW: mệt mỏi, trầm cảm, mất ngủ, nhức đầu => Bệnh nhân có tiền sử trầm cảm, rối loạn giấc ngủ không dùng thuốc tan nhiều trong lipid Trên lâm sàng gặp nhiều nhất Metoprolol

- Tính ổn định màng (hay tác dụng gây tê): do ức chế kênh natri ở màng tế

bào neuron, cơ vân, cơ tim

IV Ức chế vừa a vừa B.

- Ức chế B1, B2 cộng thêm ức chế a

- Vừa tác động giãn mạch, vừa tác động ức chế hoạt động của tim -> Làm giảm

huyết áp

- So với nhóm ức chế a đơn thuần Có lợi điểm, vì ức chế nhóm thụ thể B, cho nên

ức chế phản xạ giao cảm do tác động a này gây nên

- Dùng trong trường hợp tăng huyết áp nặng

Chống chỉ định

Cơ chế - Ức chế a1 và B1 (B1 > a1) Giống Labetalol nhưng mạnh hơn

propranolol Tác

dụng

- Giãn động tĩnh mạch

- Giảm huyết áp, ức chế phản xạ giao cảm

- T1/2 4-6 giờ

- Có tác dụng chống oxi hóa cơ tim, chống tăng sinh nội mạc mạch máu

- ISA (-)

Chỉ

định

- Tăng huyết áp nặng

- Tăng tiết nhiều catecholamin

Suy tim Tăng huyết áp kèm suy tim

Ưu

điểm

- Điều trị tăng huyết áp bất kể

nguyên nhân gì

- Hạ huyết áp khởi đầu nhanh,

không ảnh hưởng đến nhịp và lưu lượng tim

- Dùng trong trường hợp khẩn cấp

- Có cả dạng tiêm và uống

o Đây là 1 thuốc ức chế chọn lọc vào B1

o Có thêm tác động thông qua NO

o Ít gây chuyển hóa đường và chuyển hóa lipid Kiểm soát quá trình

xơ vữa động mạch, ức chế kết tập tiểu cầu (huyết khối)

o Chỉ định: Tăng huyết áp, suy tim