Bài 13 thuốc điều trị tăng huyết áp (bản mới)

5 Thuoc dieu tri THA YD(in) 462020 1 THUỐC ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP GV Ths Bs Lê Kim Khánh LBM Dược lý Dược lâm sàng MỤC TIÊU HỌC TẬP 1 Phân loại thuốc điều trị THA 2 Trình bày cơ chế, tác dụng, dược...................................................

THUỐC ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP

GV: Ths.Bs.Lê Kim Khánh LBM Dược lý- Dược lâm sàng

MỤC TIÊU HỌC TẬP

1- Phân loại thuốc điều trị THA

2- Trình bày cơ chế, tác dụng, dược động học, tác dụng không

mong muốn, chỉ định và chống chỉ định của các nhóm thuốc

điều trị tăng huyết áp

3- Phân tích ưu nhược điểm từng nhóm thuốc

CƠ CHẾ ĐIỀU CHỈNH HUYẾT ÁP

CO (Cardiac output)= Thể tích nhát bóp * tần số tim R: sức cản tiểu động mạch

Huyết áp (HA)=Cung lượng tim(CO)*Sức cản ngoại biên (R)

Huyết áp tăng khi:

-Thể tích tuần hoàn ↑

-Tim ↑ co bóp, ↑ nhịp -Co mạch

CƠ CHẾ ĐIỀU CHỈNH HUYẾT ÁP

Ngoài còn có sự tham gia:

-Thận (điều chỉnh thể dịch nội mạch thông qua hệ Renin-Angiotensin- Aldosteron)

- Phản xạ về áp suất (Baroreflexes) qua trung gian hđ hệ giao cảm:

↓áp lực trong lòng mạch t/đ áp cảm thụ quan (Baroreceptor)/xoang cảnh, quai ĐM chủ ↑phóng thích giao cảm (↑NE)

Hệ Renin-Angiotensin- Aldosteron

Angiotensinogen

↑tiết Renin ⇒ ↓

Angiotensin I

Angiotensin II ⇒ co mạch

↑Aldosteron (giữ muối nước)

Renin được tăng tiết khi:

- ↓ lượng máu đến thận

- ↓ Na / máu

- ↑ hđ giao cảm

Note: ACE (Angiotensin Converting Enzyme)

•Cung phản xạ áp suất

1 Đề kháng tiểu đm

2 Sức chứa

tim

4 Thận

Hệ TK giao cảm

ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP

Điều chỉnh các yếu tố ảnh hưởng:

• Ức chế hoạt động hệ giao cảm

• Giãn động mạch

• Giãn tĩnh mạch

• Giảm thể tích tuần hoàn

• Ức chế hoạt động tim

• Ức chế hệ RAA: giảm Angiotensin II hoặc ức chế tác động Angiotensin II

5

6

7

8

PHÂN LOẠI THUỐC

1-THUỐC TÁC ĐỘNG HỆ GIAO CẢM

TÁC ĐÔNG TRUNG ƯƠNG

Ức chế HẠCH

Ức chế TẬN CÙNG TK GIAO CẢM TÁC ĐỘNG THỤ THỂ

2-THUỐC GIÃN MẠCH

GIÃN ĐỘNG MẠCH GIÃN ĐỘNG, TĨNH MẠCH

3-THUỐC LỢI TiỂU KHÁNG ALDOSTERON & LT TIẾT KIỆM KALITHIAZID, LT QUAI,

4-THUỐC CHẸN KÊNH CALCI DHP VÀ NON- DHP

5-THUỐC TÁC ĐỘNG HỆ RAA

Ức chế RENIN

Ức chế MEN CHUYỂN (ACEI) CHẸN THỤ THỂ ANGIOTENSIN II

THUỐC TÁC ĐỘNG

HỆ GIAO CẢM

METHYLDOPA (Aldomet®) CLONIDIN (Catapres®) GUANABENZE và GUANFACIN

CƠ CHẾ TÁC DỤNG: METHYLDOPA

Methyldopa/ hệ thống TKTW Methylnorepinephrin (chất dẫn truyền TK giả)

kích thích receptor α2TW

TÁC DỤNG: METHYLDOPA

Giảm kháng lực ngoại biên (giãn mạch)

Chậm nhịp tim (do ↓trương lực giao cảm)

Chỉ định :

Điều trị tăng HA/ người suy thận (do thuốc không phụ thuộc vào lưu

lượng máu đến thận)

Ưu tiên sử dụng điều trị tăng HA/phụ nữ mang thai: do hiệu quả và

an toàn

TÁC DỤNG PHỤ: METHYLDOPA

• Gây trầm cảm

• Giữ muối, nước

• Hạ HA tư thế

• Gây ↑ Transaminase & triệu chứng # viêm gan

tránh dùng BN có bệnh gan

• Thiếu máu tán huyết với test Coombs (+) do có kháng

thể kháng hồng cầu

Viên 125, 250, 500mg Huyền dịch: 250mg/5mL Tiêm truyền: 250mg/5mL Biệt dược: aldomet, dopegyt

Kích thích trực tiếp Rc α 2 trung ương Gây:

Giãn mạch Giảm cung lượng tim

Hạ HA

13

14

15

16

TÁC DỤNG PHỤ: CLONIDIN

An thần (ức chế tk trung ương)

Khô miệng, táo bón (tác dụng trung ương)

Ht rebound ngưng thuốc đột ngột (điều hòa xuống) tăng HA đột ngột

Và hội chứng cai thuốc (withdrawal syndroms): nhức đầu, run giật, đau

bụng, đổ mồ hôi, tăng nhịp tim…

*Guanabenze và Guanfacinlà những thuốc mới hơn

nhưng không cho thấy có lợi ích gì > Clonidin

Dạng trình bày Clonidin:

Viên uống: 0,1 - 0,2 - 0,3mg

Dạng dán: 0,1 - 0,2 - 0,3mg/24giờ

18

(*) ỨC CHẾ BETA THẾ HỆ MỚI:

ỨC CHẾ BETA CHỌN LỌC + giãn mạch thông qua NO

ỨC CHẾ

ALPHA

Ức chế Alpha chọn lọc PRAZOSIN, TERAZOSIN, DOXAZOSIN, ALFUZOSIN

Ức chế Alpha không chọn lọc PHENTOLAMIN, PHENOXYBENZAMIN

ỨC CHẾ

BETA

Thế hệ 1: Ức chế Beta không chọn

lọc PROPRANOLOL, NADOLOL, TIMOLOL, PINDOLOL, SOTALOL, CARTEOLOL

Thế hệ 2: Ức chế Beta chọn lọc (tim)

METOPROLOL, ATENOLOL, ACEBUTALOL, BISOPROLOL Thế hệ 3: Ức chế Alpha và Beta LABETALOL, CARVEDILOL

Thế hệ 3: Ức chế Beta chọn lọc * NEBIVOLOL, BETAXOLOL, CELIPROLOL

Giãn mạch qua thụ thể α Giãn mạch qua NO

Không

Propranolol, Timolol Metoprolol, Atenolol

Bisoprolol

Carvedilol Labetalol

Nebivolol

SỰ PHÁT TRIỂN CỦA THUỐC ỨC CHẾ β

Không Chọn lọc

• THA

• Đau thắt ngực do gắng sức

• Loạn nhịp (nhịp nhanh trên thất)

• Basedow

• Phòng ngừa xuất huyết thực quản do ↑ ALTMC/ xơ gan

• Suy tim trái nhẹ và vừa

• Migrain

CHỐNG CHỈ ĐỊNH Ức chế β

• Suy tim trái rõ, EF <35%

• Block A-V độ II, III

• Nhịp chậm (<50 lần/phút), HC suy nút xoang

• HC Raynaud, bệnh mạch máu ngoại vi

• Hen phế quản, bệnh phổi tắt nghẽn mãn tính (COPD)

• ĐTĐ đang sd Insulin

TỤT HA

CHẬM NHỊP

MỆT MỎI (ĐUỐI SỨC)

MẤT NGỦ

RỐI LOẠN HOẠT ĐỘNG TÌNH DỤC

MỘT SỐ ỨC CHẾ β

23

Thuốc Chọn lọc β 1 ISA Ức chế α trong mỡ Tính tan Liều mg/ngày (số lần)

Nebivolol: giãn mạch thông qua NO

THUỐC GIÃN MẠCH

21

22

23

24

THUỐC GIÃN ĐỘNG MẠCH

HYDRALAZIN (Apresoline®), MINOXIDIL (Loniten®), DIAZOXID (Hyperstat®)

•Cơ chế tác dụng:

Giãn động mạch và tiểu động mạch → ↓ CO → ↓ HA

•Hydralazin: giảm nồng độ canxi nội bào do ức chế giải phóng

canxi (bởi IP3) từ kho dự trữ trong động mạch và mở kênh

kali giãn mạch

•Minoxidil: mở kênh K+

ATP , làm tăng dòng kali đi vào tăng sự phân cực và gây giãn cơ trơn mạch máu.

THUỐC GIÃN ĐỘNG MẠCH

HYDRALAZIN (Apresoline®), MINOXIDIL (Loniten®), DIAZOXID (Hyperstat®)

*Hydralazin:

- Nhức đầu, buồn nôn, đỏ bừng

- Phản xạ giao cảm ↑ nhịp tim, ↑ đau thắt ngực/TMCT

- HC sốt, đỏ da, đau khớp, đau cơ giống Lupus ban đỏ

* Minoxidil: kích thích phản xạ giao cảm và giữ muối, nước

* Diazoxid:

- Có thể gây tụt huyết áp quá mức ở liều khởi đầu cao

- Ức chế giải phóng Insulin

- Giữ muối, nước

THUỐC GIÃN ĐỘNG TĨNH MẠCH

SODIUM NITROPRUSSIDE (Nipiride®)

Giãn động, tĩnh mạch (giải phóng NO) → ↓mạnh HA

Tác dụng phụ:

• Acidose chuyển hóa do tích tụ cyanide

• Thiocyanide tăng cao gây suy nhược, mất định hướng, co rút cơ, rối loạn tâm thần, co giật

• MetHb

THUỐC Ức chế kênh CALCI

Kênh Typ L:

•Kênh vận chuyển ion canxi cĩ nhiều ở màng tế bào cơ

trơn thành động mạch (đặc biệt ở các tiểu động mạch),

cơ tim.

•Ngồi ra nĩ cịn cĩ trong một số mơ khác: phế quản, dạ

dày-ruột, tử cung

CO T Ế BÀO

Ca ++

KÊNH Ca ++

MẠCH MÁU

CO MẠCH

TIM

-↑ NHỊP -↑ DẪN TRUYỀN A-V -↑ CBCT

CO T Ế BÀO

Ca ++

Ca ++

Ca ++

Ca ++

Cơ chế tác dụng của các thuốc chẹn Ca ++

Ức chế kênh canxi nhạy cảm điện thế (kênh loại L/ kênh canxi chậm) giảm canxi/ tế bào

Thuốc chẹn Ca ++

29

30

31

32

Ca ++

Ca ++

Ca ++

Ca ++

Thuốc chẹn Ca ++

Cơ chế tác dụng của các thuốc chẹn Ca ++

MẠCH MÁU

GIÃN MẠCH

(NHĨM DHP)

TIM

↓↓↓↓NHỊP

↓↓↓↓DẪN TRUYỀN A-V

↓↓↓↓SCBCT

(NHĨM NON-DHP)

CƠ CHẾ: ỨC CHẾ kênh CANXI -NhĩmDihydropyridin: NIFEDIPIN, AMLODIPIN…

-NhĩmNon-Dihydropyridin: VERAPAMYL, DILTIAZEM

Ức chế kênh canxi nhạy cảm điện thế (kênh loại L hay kênh canxi chậm) giảm canxi/ tế bào giảm co tế bào

Ức chế dịng Ca2+vào chậm/pha bình nguyên

→

Ức chế dịng Ca2+vào cơ trơn động mạch

→

↓↓↓↓sự co cơ tim và ↓↓↓↓dẫn truyền Giãn cơ trơn tiểu động mạch

TÁC DỤNG: ỨC CHẾ CALCI

Giãn cơ trơn động mạch → ↓kháng lực ngoại biên Tim: ↓sức co bĩp cơ tim, ↓nhịp → ↓CO

Giãn mạch vành → ↑lượng máu vành

Do đĩ:

- Hiệu quả hạ huyết áp ngang nhau

- Tác dụng trên mạch và trên tim khác nhau

SO SÁNH TÁC DỤNG TRÊN TIM & MẠCH

D ự a vào tác độ ng d ượ c lý, chia ra 2 nhóm:

-Tác độ ng ư u th ế trên tim: Non-Dihydropyridin

-Tác độ ng ư u th ế trên m ạ ch: Dihydropyridin

RLN trên thất

RUNG NHĨ

CUỒNG ĐỘNG NHĨ NHỊP NHANH KỊCH PHÁT TRÊN THẤT THA

ĐTN

CHỈ ĐỊNH

VERAPAMYL DILTIAZEM

THA

ĐTN

CHỈ ĐỊNH

DIHYDROPYRIDINES

37

38

39

40

CHỐNG CHỈ ĐỊNH DHP

HẸP ĐMC

BỆNH CƠ TIM PHÌ ĐẠI TẮT NGHẼN

ĐE DỌA NMCT, ĐTN KÔĐ

SUY TIM NẶNG

CHỐNG CHỈ ĐỊNH NON- DHP

HC SUY NÚT

XOANG

NGỘ ĐỘC

DIGITAL

SD Ức chế

beta

-SD Ức CHẾ BETA -BLOCK A-V

SUY TIM TÂM THU

43

ĐỎ BỪNG

CHÓNG MẶT

NHỨC ĐẦU

TỤT HA

PHÙ CHI

↓ nhịp tim

↓ sức co bóp cơ tim

↓ dẫn truyền nhĩ thất

TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN: ỨC CHẾ CALCI

•DHP:

- Nhức đầu

- Đỏ bừng mặt

- Hạ huyết áp

- Phù ngoại vi (mắt cá chân)

•Non- DHP:

-Nhịp tim chậm

- ↓ sức co bóp cơ tim -Ức chế dẫn truyền nhĩ thất

Cơ chế phù do CCB

THUỐC ỨC CHẾ MEN CHUYỂN

Angiotensin I

Angiotensin II

Aldosterone

↑ thể tích máu

Tuần hoàn

↑ HA

ACE

Hệ Renin-Angiotensin

Co mạch

↑ CO

Giữ muối, nước

ACEI

↓↓↓↓Giữ muối, nuớc

Giãn mạch

↓ thể tích

TUẦN HOÀN

↓↓↓↓Aldosteron

CƠ CHẾ TÁC DỤNG

Ức chế men chuyển Angiotensin I → Angiotensin II

(ACE) còn gọi nhóm ACEI:

- Giãn mạch

- Giảm lượng Aldosteron (chất gây giữ muối

và nước): gây tăng bài xuất Natri, giữ Kali

TÁC DỤNG: ỨC CHẾ MEN CHUYỂN

- Giãn mạch, giảm aldosteron → giảm huyết áp

- Không ảnh hưởng cung lượng tim, nhịp tim, không gây nhịp nhanh do phản xạ giao cảm

- Do làm giảm Angiotensin II tại các mô:

- Thuốc có t/d ngăn cản quá trình phì đại và xơ hóa thất trái, xơ hóa thành mạch máu.

- Thận: tăng dòng máu đến thận, hạn chế tổn thương thận và đạm niệu trên bn đái tháo đường (do giãn ĐM đi > đến ↓ áp lực trong vi cầu thận)

45

46

47

48

Ảnh hưởng của ACEI trên huyết động cầu thận

UCMC / Ch ẹ n th ụ th ể angiotensin

D ả n ti ể u độ ng m ạ ch Đ I > ĐẾ N

⇒ Áp l ự c trong mao m ạ ch c ầ u th ậ n (PGC) ↓

⇒ Áp l ự c c ầ u th ậ n ↓

⇒ Đạ m ni ệ u ↓

⇒B ả o v ệ th ậ n

• Gây tụt HA nặng với liều khởi đầu ( sd lợi tiểu, hạn chế

muối, hoặc mất nước qua đường tiêu hóa)

• Ho khan, đôi khi khó thở (5-20%), xuất hiện tuần 1- tháng 6,

ngưng thuốc # 4 ngày sẽ hết

• Phù mạch # 0.1-0.5% (phù mũi, miệng, lưỡi, thanh quản,

thiệt hầu,…) gây tắt đường hô hấp, xuất hiện trong tuần 1

(vài giờ sau liều khởi đầu), ngưng thuốc sẽ hết

ĐỘC TÍNH VÀ TÁC DỤNG PHỤ: ỨC CHẾ MEN CHUYỂN

Nếu bn bị td phụ này, thường được sử dụng thay thế bằng các thuốc

chẹn thụ thể AT 1 của Angiotensin II

Angiotensinogen

Angiotensin I

Angiotensin II

Co mạch

↑ sức đề kháng ngoại biên

↑ HUYẾT ÁP

Bài tiết Aldosterone

↑ Giữ muối, nước

Kininogen

Bradykinin

Bất hoạt

↑ Tổng hợp

Prostaglandin

Giãn mạch

↓ sức đề kháng ngoại biên

↓ HUYẾT ÁP

Converting Enzyme

X

↓ HUYẾT ÁP

↓ ĐỀ KHÁNG NGOẠI BIÊN ↓↓↓↓Giữ muối, nước GIÃN MẠCH ↓↓↓↓ALDOSTERON

ĐỘC TÍNH VÀ TÁC DỤNG PHỤ: ỨC CHẾ MEN CHUYỂN

• Suy thận cấp ở bệnh nhân hẹp động mạch thận 2 bên

hoặc hẹp động mạch thận trên 1 thận duy nhất

• Bào thai: Gây thiểu ối, giảm sản phổi, thận, chậm phát

triển thai, chết thai, vô niệu trẻ sơ sinh và gây tử vong (do thuốc gây hạ áp bào thai)

• Tăng K+/máu ở BN suy thận, đái tháo đường, bổ sung kali, sử dụng lợi tiểu tiết kiệm kali, ức chế beta, và NSAID

THUỐC ỨC CHẾ MEN CHUYỂN : Chống chỉ định

•Phụ nữ có thai, đang cho con bú

•Hẹp khít van động mạch chủ

•Hẹp đm thận

•Độ lọc cầu thận <25mL/phút

•Kali/máu >5,5mmol/L

CƠ CHẾ PHÙ NGOẠI VI DO CHẸN KÊNH CANXI

VÀ BIỆN PHÁP KẾT HỢP ACEI

(Messerli FH, Grossman E Am J Hypertens 2002;15:1019-1020)

Một số ACEI

CAPTOPRIL (-SH)

Capoten*, Lopril* 25- 50 mg 1,7h9- 12h 6-10h ENALAPRIL

(Prodrug)

30-35h

18-30h LISINOPRIL

(Not a prodrug)

PERINDOPRIL (Prodrug)

Coversyl* 4- 8mg 3-5h

25h

24h QUINALAPRIL

(Prodrug)

3h

24h RAMIPRIL

(Prodrug)

Triatec* 2,5- 5mg 11h

13- 17h

24- 60h BENAZEPRIL

(Prodrug)

Cibacene* 5- 10mg 1h

22,3h

24h

Thuốc chẹn thụ thể Angiotensin II

53

54

55

56

TÁC ĐỘNG

TRÊN THẬN

GIẢI PHÓNG

ADH

TĂNG TRƯỞNG TẾ BÀO

CO MẠCH

KÍCH THÍCH TK GIAO CẢM

GÂY KHÁT

ALDOSTERONE

Phân chất bất hoạt

ANGIOTENSINOGEN (Gan)

ANGIOTENSIN I

ANGIOTENSIN II

RENIN (thận )

BRADYKININ ACE

(Kininase II)

NON-ACE

Chymase

cathepsin G

tPA, tonin,

GAGE

AT 1 AT

2 AT 3 AT 4 ATn

CÁC CON ĐƯỜNG TẠO THÀNH ANGIOTENSIN II

ANGIOTENSINOGEN

Renin

ANGIOTENSIN I

Tissue Renin

ANGIOTENSIN II

Không qua men chuyển (CHYMASE CATHEPSIN G)

Không qua Renin (Cathepsin G Elastase TPA)

Dãn mạch Chống tăng sinh APOPTOSIS

Thuốc ức chế thụ thể

Angiotensin II

Co mạch

Tái hấp thu Na + /thận

Bài tiết Aldosterone

Kích hoạt hệ giao cảm

Bài tiết chất co mạch

AT 1

AT 2

Men chuyển (ACE) Tissue ACE

THUỐC CHẸN THỤ THỂ (ARB): LOSARTAN, VALSARTAN, IRBESARTAN, TELMISARTAN, CANDESARTAN

•Giảm bệnh tật (morbidity) và tử vong (mortality)

THUỐC CHẸN THỤ THỂ (ARB):

•Tăng huyết áp

•Bệnh thận do đái tháo đường

•Dự phịng đột quỵ tiên phát

•Suy tim

Thuốc Biệt dược Hàm

lượng

T 1/2 Liều dùng /

ngày (lần)

TELMISARTAN Micardis 40- 80mg 24h 40-80 (1)

THUỐC Ức chế RENIN

(ALISKIREN)

Ức chế trực tiếp hoạt tính enzyme Renin → giảm tạo ra

Angiotensin I và II

THUỐC Ức chế RENIN

• Liều 300mg/ ngày có hiệu quả hạ áp # thuốc tác động hệ RAA khác

• Không ảnh hưởng đến men chuyển (ACE) → không gây ho khan và phù mạch

• Ức chế trực tiếp hoạt tính enzyme của Renin → ↑ hiệu quả

hạ áp khi phối hợp UCMC, ức chế thụ thể

• Thời gian bán hủy dài, duy trì HA ổn định trong 24 giờ

61

62

63