Thuốc mê là thuốc làm cho người và động vật mất hết linh cảm và mọi cảm 322 BÀI 21 HORMON TUYẾN GIÁP VÀ THUỐC KHÁNG GIÁP Sau khi học xong bài này, sinh viên có thể 1 Trình bày được cơ chế tác dụng, tá.
Trang 1BÀI 21 HORMON TUYẾN GIÁP VÀ THUỐC KHÁNG GIÁP
Sau khi học xong bài này, sinh viên có thể:
1 Trình bày được cơ chế tác dụng, tác dụng, chỉ định của T3, T4 và các thuốc kháng giáp
2 Giải thích được các tác dụng không mong muốn của của T3, T4 và các thuốc kháng giáp
3 Vận dụng T3, T4 và các thuốc kháng giáp trong điều trị bệnh rối loạn chức năng tuyến giáp
1 Đại cương hormon tuyến giáp
Tuyến giáp nằm trước vùng thanh khí quản Tuyến giáp có nhiều chức năng quan trọng như: chuyển hóa, phát triển hình thể, thần kinh, … triiodothyronin (T3) và tetraiodothyronin (T4: thyroxin) là 2 hormon chính của tuyến giáp được kích thích
bài tiết bởi TSH của thùy trước tuyến yên Ngoài ra còn có calcitonin tham gia chuyển hóa calci do tế bào cạnh nang giáp sản xuất Trong bài này chỉ đề cập đến
T3, T4
1.1 Tổng hợp hormon T 3 , T 4
Iod là nguyên liệu cần thiết cho sự tổng hợp hormon giáp Nhu cầu hằng ngày với iod của mỗi người khoảng 150 – 200mcg Iod từ thức ăn hấp thụ vào máu đều ở dạng iodur (I-), quá trình tổng hợp T3, T4 diễn ra các giai đoạn sau
- Giai đoạn bắt iod: nồng độ iod trong tuyến giáp cao hơn nồng độ iod huyết
tương gấp 20-50 lần, để vận chuyển iod từ huyết tương vào tế bào nang giáp nhờ hoạt động của bơm iod
- Giai đoạn oxy hóa iod: men peroxidase xúc tác phản ứng oxy hóa iod thành Io quá trình này thực hiện ở tế bào nang giáp
- Giai đoạn iod hóa tyrosin: cũng với tác dụng men peroxidase Io gắn vào tyrosin nằm trong thyroglobulin tạo thành monoiodotyrosin (MIT) và diiodotyrosin (DIT), sau đó DIT + DIT = T4 (tetraiodothyronin) và DIT + MIT = T3 (triiodothyronin) T3 còn được tạo thành từ T4 bị khử iod, quá trình này đa số xãy ra
ở ngoài tuyến giáp Thyroglobulin trong lòng nang giáp có chứa MIT, DIT, T3, T4
Trang 2Tyrosin iod hóa (MIT, DIT, T3, T4) gắn với thyroglobulin dự trữ trong lòng nang giáp đủ để cung cấp cho cơ thể trong 2-3 tháng Vì vậy khi ngừng trệ tổng hợp T3,
T4 ảnh hưởng thiếu hormon này chỉ quan sát được sau vài tháng
- Giai đoạn phóng thích iodothyronin (T3, T4): men catheptase cắt tyrosin iod hóa ra khỏi thyroglobulin T3, T4 phóng thích vào máu, phần nhỏ ở dạng tự do, còn lại gắn kết với prealbumin (Thyroxin – Binding – Prealbumin), albumin (Thyroxin – Binding – Albumin), α2 globulin (Thyroxin – Binding – Globulin) hormone tuyến giáp có ái lực mạnh với α2 globulin Trong máu: T4 chiếm 90% (chỉ tổng hợp ở tuyến giáp), T3 chiếm 10% (tổng hợp ở tuyến giáp 20%, ở ngoài tuyến giáp 80%)
Riêng MIT, DIT sau khi tách ra khỏi thyroglobulin, dưới tác dụng của men khử iod (deiodinase) sẽ lấy iod ra khỏi tyrosin, tế bào tuyến giáp sẽ sử dụng iod lại để tổng hợp hormon tuyến giáp
1.2 Cơ chế tác động của T 3 , T 4
T3, T4 gắn vào receptor trong nhân (T3 có tác dụng mạnh hơn T4), phức hợp hormon-R gắn vào ADN làm tăng tổng hợp ARNm, gây tăng tổng hợp protein chuyên biệt có vai trò trong tác dụng của hormon tuyến giáp
Kích thích Na+/K+-ATPase trên màng tế bào, bơm này hoạt động cần nhiều năng lượng và tăng nhiệt Do đó cơ thể tăng chuyển hóa cơ bản
1.3 Dược động học
T4 hấp thu qua đường uống khoảng 80%, T3 khoảng 95% T1/2 của T4 là 6 – 7 ngày,
T4 tác dụng yếu kéo dài T1/2 T3 là 1 – 2 ngày (do ít gắn vào protein huyết tương),
T3 tác dụng mạnh ngắn T3, T4 chuyển hóa ở gan bằng cách khử iod, aspirin cạnh tranh gắn với 2 globulin làm tăng T3, T4 tự do Hormon tuyến giáp thải trừ chủ yếu qua nước tiểu, phần nhỏ qua phân
1.4 Tác dụng của T 3 , T 4
- Chuyển hóa: tăng chuyển hóa hầu hết các mô trong cơ thể, chuyển hóa cơ sở
có thể tăng từ 60 – 100% so với mức bình thường nếu hormon tuyến giáp tăng Trên chuyển hóa năng lượng : khi nồng độ T3, T4 cao sẽ gây ra tình trạng mất cân xứng giữa quá trình oxy hóa và phosphoryl hóa, nên 1 lượng lớn năng lượng sẽ thải ra dưới dạng nhiệt chứ không được tổng hợp dưới dạng ATP T3, T4 ở liều sinh lý tăng tổng hợp protid và glucid ngược lại tăng T3, T4 sẽ tăng thoái biến Trên chuyển hóa lipid: tăng thoái hóa cholesterol, phospholid, triglycerid Tăng chuyển hóa nên cơ thể cần nhiều enzym và coenzym cho các phản ứng hóa học do đó tăng nhu cầu các vitamin B1, B6, B12, C Hormon tuyến giáp chuyển caroten thành vitamin A
Trang 3- Tác dụng đến các hệ thống cơ quan: biệt hóa tổ chức, kích thích sụn liên
hợp phát triển, kết hợp với hormon GH để cơ thể phát triển toàn diện Trên tim mạch: tăng nhạy cảm của tế bào cơ tim đối với catecholamin làm tăng nhịp tim, tăng sức co bóp cơ tim, tăng huyết áp tâm thu, giảm huyết áp tâm trương Thần kinh trung ương: gây căng thẳng, dễ kích thích, xúc cảm, mất ngủ, nặng có thể gây chứng hoang tưởng Chức năng cơ: tăng phản xạ gân xương, run tay: do tăng hoạt hóa các synapse điều khiển trương lực cơ ở tuỷ sống, yếu cơ: do tăng thoái hóa protein và thay đổi cấu trúc sợi myosin Hô hấp: tăng biên độ và tần số hô hấp Tiết niệu: tăng độ lọc ở cầu thận, giảm tái hấp thu ở ống thận Tiêu hóa: tăng tiết dịch ruột, tăng nhu động ruột
1.5 Điều tiết sản xuất T 3 , T 4
Có nhiều cơ chế điều hòa sản xuất T3, T4: điều hòa theo cơ chế feedback âm;theo nhu cầu sinh lý, ví dụ: khi lạnh hoặc stress T3, T4 sẽ được bài tiết nhiều hơn; cơ chế
tự điều hòa, khi nồng độ iod vô cơ cao trong tuyến giáp sẽ ức chế bài tiết T3, T4; khi nồng độ iod hữu cơ cao trong tuyến giáp sẽ giảm thu nhận iod và giảm tổng hợp và phóng thích T3, T4
Hình 21.1 Điều hòa sản xuất T 3 , T 4
[Nguồn : Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 2017]
Liều I - cao
Dưới đồi
Tuyến yên
Tuyến giáp
Trang 41.6 Chỉ định
- Suy giáp
- Bướu giáp đơn thuần
- Giảm tác dụng phụ suy giáp của thuốc kháng giáp tổng hợp
1.7 Tác dụng không mong muốn
Thường gặp khi sử dụng liều levothyroxin > 150mcg/ngày: mất ngủ, dễ xúc động, nóng, hồi hợp đánh trống ngực đổ mồ hôi, đau thắt ngực, loãng xương
1.8 Chống chỉ định
- Suy vành, nhồi máu cơ tim
- Đái tháo đường
- Suy vỏ thượng thận
1.9 Chế phẩm và liều dùng
1.9.1 Chế phẩm
Chiết xuất giáp trạng động vật (bò, lợn, cừu) tỷ lệ T3/T4 trong các chế phẩm này thay đổi tùy loài, các chế phẩm này ít được tiêu chuẩn hóa Hiện nay hầu như không còn dùng
Các chế phẩm tổng hợp:
- Levothyroxin natri: LT4 (Levothyrox, Synthroid, Levothyroid) gồm các dạng: viên nén 25, 50, 75, , 100, 300 mcg (PO), thuốc nước 1 giọt = 5 mcg, thuốc tiêm 100mcg/ml, 200, 500 mcg (IV) Là thuốc được lựa chọn điều trị thay thế hormon
tuyến giáp lâu dài vì T 1/2 dài nên ngày uống một lần
- Liothyronin natri: LT3 (Cinomel) dạng dùng viên nén 5, 25, 50 mcg (PO) Dạng tiêm 10 µg/mL (IV) Dùng trong trường hợp khẩn cấp như hôn mê do suy giáp vì bắt đầu tác dụng nhanh hoặc muốn nhanh hết tác dụng của thuốc trong trường hợp điều trị thử, những người thiếu men deiodinase T3 không thích hợp để điều trị thay thế (T3 đơn thuần trong máu ít có tác dụng điều hòa TSH)
- Liotrix (Euthroid, Thyrolar): là hỗn hợp của levothyroxin natri (LT4) và liothyronin natri (LT3) theo tỉ lệ 4/1, 5/1, 7/1 Dạng dùng thường gặp nhất là viên nén 100 mcg LT4/25 mcg LT3 Do T 1/2 ngắn nên nồng độ T3 trong máu dao động lớn nên không thích hợp để điều trị thay thế
Trang 5Ngoài ra còn có dạng D-thyroxin (dextro thyroxin), nhưng dạng L-thyroxin được ưa chuộng hơn vì tác dụng mạnh hơn
1.9.2 Liều dùng
- Uống thuốc lúc đói và không uống chung với các chế phẩm chứa sắt, calci, nhôm, cholestyramin hoặc đậu nành, chất xơ Bắt đầu liều LT4 nhỏ 12,5µg- 50 µg/ngày sau đó tăng 25 µg/ngày mỗi 6 tuần cho đến khi TSH trong máu trở về bình thường Bệnh nhân lớn tuối (> 60 tuổi) phải theo dõi các triệu chứng tim mạch và điện tâm đồ trước và trong khi điều trị Ở bệnh nhân có bệnh mạch vành nếu cần sử dụng thyroxin phải điều chỉnh liều thuốc thyroxin và thuốc tim mạch hợp lý Phụ nữ suy giáp thời kỳ mang thai nên tăng liều levothyroxin khoảng 30% mục tiêu duy trì TSH trong máu ở mức bình thường thấp TSH được đo 4 – 6 tuần sau mỗi lần điều chỉnh liều Suy giáp bẩm sinh nếu điều trị được thực hiện trong vòng 2 tuần sau sinh, sự phát triển thể chất và tâm thần có thể bình thường, liều dùng khuyến cáo điều trị suy giáp bẩm sinh là 10–15 μg/kg/ngày
- Khi sử dụng thuốc cần theo dõi là: kích thước tuyến giáp, cân nặng, nhịp tim, biểu hiện tiêu hóa, xét nghiệm FT4 (free thyroxin), TSH
2 Thuốc kháng giáp
2.1 Thuốc kháng giáp tổng hợp (thionamid)
2.1.1 Cơ chế tác động (hình 21.2)
Thuốc kháng giáp tổng hợp ức chế tổng hợp hormon giáp do ức chế enzym peroxidase, ức chế tổng hợp hormon ở 2 giai đoạn: Oxy hóa iod và iod hóa tyrosin
Vì ức chế tổng hợp hormon nên tác dụng thuốc kháng giáp chỉ bắt đầu có tác dụng sau 3-4 tuần sử dụng thuốc
2.1.2 Dược động học
- Hấp thu: propylthouracil hấp thu nhanh, đạt nồng độ tối đa # 1 giờ, thời gian tác dụng 2 giờ Methimazol hấp thu chậm hơn propylthouracil thời gian tác dụng 4-6 giờ
- Phân phối: nhiều ở tuyến giáp, tất cả các thuốc kháng giáp tổng hợp đều qua
được nhau thai và sữa mẹ PTU và methimazol ít qua nhau thai và sữa mẹ hơn
- Thải trừ: 70% bài tiết qua thận, số còn lại hủy ở gan
Trang 62.1.3 Chỉ định
- Điều trị bệnh Basedow (hoặc bệnh Graves)
- U độc tuyến giáp
- Cơn bão giáp
Hình 21.2 Cơ chế tác dụng các thuốc ức chế tổng hợp hormon tuyến giáp
[Nguồn : Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 2017]
Tg: thyroglobulin; DIT: diiodotyrosine; MIT: monoiodotyrosine; TPO: thyroid peroxidase; HOI: hypoiodous acid; EOI: enzyme-linked species; D1 and D2: deiodinases; PTU: propylthiouracil; MMI: methimazole; NIS: sodium-iodide symporter
2.1.4 Tác dụng không mong muốn
Giảm bạch cầu hạt: bạch cầu đa nhân trung tính < 500 mm3 phải ngưng thuốc, thường ảnh hưởng bạch cầu đa nhân trung tính, biến chứng giảm bạch cầu hạt thường xảy ra trong 3 tháng đầu khi dùng thuốc; suy tủy; sốt; nổi mẫn đỏ ở da; đau khớp; nhức đầu; đau bụng, buồn nôn; vàng da tắc mật, hoại tử tế bào gan; suy giáp khi điều trị nên theo dõi kích thước tuyến giáp và triệu chứng suy giáp trên lâm sàng và cận lâm sàng
GIAI ĐOẠN TỔNG HỢP T 3 T 4 ỨC CHẾ
A vận chuyển iod Clo4-, SCN
B oxi hóa iod PTU,MMI
C iod hóa tyrosin PTU,MMI
D tái hấp thu chất keo Colchicine, Li+.I
-E khử iod của DIT& MIT Dinitrotyrosin
F khử iod của T4 PTU
Trang 72.1.5 Chế phẩm
- Thiouracil: methyl thiouracil (MTU), benzyl thiouracil (BTU), propyl
thiouracil (PTU), còn có tác dụng ức chế T4 chuyển thành T3 Propyl thiouracil ít qua sữa mẹ hơn methimazol Ở người mang thai PTU được sử dụng cho 3 tháng đầu của thai kỳ, những tháng sau dùng methimazol. PTU thích hợp điều trị cơn bão
giáp
- Thio – Imidazol: methimazol, carbimazol (tiền dược của methimazole) Tác
dụng của nhóm Imidazole mạnh hơn nhóm thiouracil từ 7 – 15 lần (trung bình 10 lần) Nhưng Imidazol gây dị ứng nhiều hơn Thiouracil Tránh dùng methimazol vào
3 tháng đầu của thai kỳ
Bảng 21.1 Liều sử dụng của các thionamid
(mg/viên)
Tấn công (mg/ngày)
Duy trì (mg/ngày)
Số lần uống/ngày Thiouracil
PTU (PTU)
BTU (Basdene)
50
25
200 – 400
100 - 200
50 – 100
50 - 100
1-4 1-4
Imidazole
Methimazole
(Tapazole)
Carbimazole
(Neomercazole)
5
5
15 – 30
30 - 45
5 – 10
5 - 10
1-2 1-2
[Nguồn: Mai Thế Trạch, Nguyễn Thy Khuê, 2007]
2.2 Các anion SCN - , ClO 4 - , NO 3 - , BF 4
-Các ion này có cấu trúc tương tự I- nên có tác dụng đối kháng cạnh tranh với I- ở giai đoạn bắt iod
2.3 Iod vô cơ nồng độ cao
Liều bắt đầu có tác dụng ức chế tổng hợp hormone tuyến giáp là 5 mg/ngày tác dụng tối ưu 50 – 100 mg/ngày, giảm triệu chứng cường giáp rõ rệt trong vòng 24 giờ, hiệu quả tối đa đạt được sau 10-15 ngày điều trị liên tục Liều 200 mg/ngày kéo dài có thể làm triệu chứng cường giáp nặng thêm Dạng thường dùng là iodur natri dùng tiêm truyền tĩnh mạch, iodur kali dùng đường uống
Trang 82.3.1 Cơ chế tác dụng iod vô cơ nồng độ cao
Ức chế tổng hợp hormon tuyến giáp (hiệu ứng Wolff Chaikoff) Sử dụng 30-100
mg iod mỗi ngày sẽ làm giảm đáng kể sự hấp thu iod đồng vị phóng xạ vào tuyến giáp
- Ức chế phóng thích T3, T4
- Giảm tăng sinh mạch máu ở tuyến giáp
- Làm cho tuyến giáp trở nên săn chắc
Tác dụng ức chế tổng hợp hormone tuyến giáp khi sử dụng iod vô cơ nồng độ cao chỉ xảy ra trong thời gian ngắn
2.3.2 Chỉ định
- Trước khi giải phẫu tuyến giáp ở bệnh nhân cường giáp
- Cơn bão giáp
- Cần giảm triệu chứng cường giáp nhanh
2.3.3 Tác dụng không mong muốn
Phù mạch phù nề thanh quản, xuất huyết dưới da Ngoài ra, biểu hiện giống bệnh huyết thanh như sốt, đau khớp, tăng bạch cầu ái toan
Chú ý: Iod vô cơ không được dùng trước xạ trị
2.4 Iod đồng vị phóng xạ (I 131
, I 123 )
2.4.1 Cơ chế tác dụng
Cơ chế tác dụng của các iod phóng xạ là tiêu hủy các mô tuyến giáp tăng sản
2.4.2 Chỉ định
I123 thường dùng để chẩn đoán rối loạn chức năng tuyến giáp I131 thường dùng để điều trị phá hủy các mô tăng sản của tuyến giáp Là phương pháp an toàn đối với bệnh nhân > 40 tuổi, thể trạng yếu không cho phép phẫu thuật, người trẻ tuổi cần cân nhắc Chỉ định cụ thể các trường hợp như:
- U độc tuyến giáp
- Bệnh Graves tái phát sau điều trị nội hoặc phẩu thuật tuyến giáp
- Ung thư tuyến giáp
Trang 92.4.3 Tác dụng phụ không mong muốn
Nguy cơ lớn nhất của liệu pháp này là gây suy giáp, viêm tuyến giáp do phóng xạ, vài trường hợp cường giáp nhẹ sau khi sử dụng iod phóng xạ
2.4.4 Chống chỉ định
Phụ nữ có thai, trẻ em
CÂU HỎI TỰ LƯỢNG GIÁ
1 Thuốc có tác dụng điều trị cường giáp, NGOẠI TRỪ:
a Methimazol
b I131
c Propyl thouracil
d Liothyronin
2 Tác dụng của thyroxin:
b Tăng phản xạ gân xương
c Giảm chuyển hóa cơ bản
d Giảm độ lọc cầu thận
3 CHỐNG CHỈ ĐỊNH không phải của thyroxin:
a Nhồi máu cơ tim
b Phụ nữ có thai
c Đái tháo đường
d Suy vành
4 Benzyl thiouracil KHÔNG có tác dụng:
b Bắt iod
c Ức chế men peroxidase
d Iod hóa tyrosin
Trang 105 Trong bệnh cường giáp thuốc nào sau đây làm tăng triệu chứng cường giáp:
a Reserpin
b Propranolol
c Aspirin
d Phenobarbital
6 Levothyroxin điều trị bướu giáp đơn thuần, có thể làm nhó bướu giáp là do:
a Tăng tổng hợp T4
b Ức chế tỗng hợp T4
c Giảm TSH
d Tăng TSH
