BÀI 2 KHẢO SÁT TÁC ĐỘNG ĐỐI KHÁNG GIỮA HAI DƯỢC PHẨM I MỤC TIÊU 1 Mục tiêu kiến thức Trình bày được cơ chế của Strychnine Trình bày được cơ chế chống co giật của Phenobarbital Định nghĩa và phân loại.
Trang 1BÀI 2: KHẢO SÁT TÁC ĐỘNG ĐỐI KHÁNG GIỮA
HAI DƯỢC PHẨM
1 Mục tiêu kiến thức
- Trình bày được cơ chế của Strychnine
- Trình bày được cơ chế chống co giật của Phenobarbital
- Định nghĩa và phân loại được tính chất đối kháng giữa 2 dược phẩm
2 Mục tiêu kỹ năng
- Khảo sát được tác động đối kháng giữa hai dược phẩm Phenobarbital và Strychnine
- Xác định được các giai đoạn ức chế TKTW của Phenobarbital
- Xác định được liều điều trị của Phenobarbital có khả năng chống co giật do ngộ độc Strychnine
- Xác định giai đoạn kích thích thần kinh trung ương của Strychnine
Hai dược phẩm đối kháng nhau khi hoạt tính của một trong hai dược phẩm đó làm giảm hoặc làm mất tác động của dược phẩm kia Để khảo sát tác động đối kháng giữa hai dược phẩm Phenobarbital và Strychnine, dựa vào:
- Khảo sát tác động ức chế thần kinh trung ương của phenobarbital có khả năng chống co giật
- Khảo sát riêng rẽ tác động của Strychnine và tác động của Strychnin sau khi tiêm Phenobarbital ở liều thấp và liều cao trên chuột thực nghiệm
1 Cơ chế gây co giật của Strychnine: (Nếu hỏi thì trả lời)
o Bình thường tế bào Renshaw gửi tín hiệu ức chế nhờ vào glycin điều hòa hoạt động của neuron vận động alpha giúp không bị co cơ quá mức
o Strychnine đối kháng cạnh tranh với glycine tại receptor G làm mất tác dụng của tế bào Renshaw khiến neuron vận động alpha không được kiểm soát (do làm hạ thấp ngưỡng kích thích)
2 Cơ chế chống co giật của Phenobarbital (Nếu hỏi thì trả lời)
o Phenobarbital gắn lên receptor GABAA làm tăng thời gian mở kênh Cl- (Cl- đi vào) => Tăng tác dụng của GABA => gây điện thế hậu synap ức chế + tăng ngưỡng kích thích của tế bào thần kinh => chống
co giật
Trang 23 Định nghĩa, phân loại tính chất đối kháng giữa 2 dược phẩm (Nếu hỏi thì trả lời)
- Định nghĩa: Khi sự phối hợp của thuốc đưa đến kết quả làm giảm hoặc tiểu hủy đi tác động của một hay nhiều thành viên phối hợp
- Ý nghĩa trong điều trị:
● Tránh phối hợp hai dược phẩm đối kháng dẫn đến làm giảm hiệu lực thuốc
● Giải độc trong trường hợp ngộ độc
- Có 3 loại đối kháng:
● Đối kháng dược lý: chất đối kháng gắn cùng receptor với chất chủ vận
VD : Glycine và Strychnine
● Đối kháng sinh lý: chất đối kháng gắn trên receptor khác với chất chủ vận VD : Strychnine và Phenobarbital
● Đối kháng hóa học: chất đối kháng gắn trực tiếp lên chất bị đối kháng III.PHƯƠNG PHÁP THÍ NGHIỆM
Khảo sát 3 con chuột:
- Chuẩn bị: Đánh dấu chuột, cân chuột -> đếm nhịp thở -> tính liều -> đặt chuột vào một bocal riêng theo dõi
- Tiến hành:
+ Chuột A: Tiêm dưới da strychnin liều 3mg/kg -> Sau 2 phút kích thích nhẹ bằng gõ nhẹ vào bocal => Quan sát tác động strychnin (ghi nhận thời điểm xảy ra co giật nhẹ, mạnh và mô tả co giật kiểu phong đòn gánh)
+ Chuột B: Tiêm qua phúc mô phenobarbital 5% liều 40mg/kg => Quan sát tác động của phenobarbital, ghi nhận thời điểm xảy ra thất điều, ngủ, mê (Xác định tốc độ tác động, thời gian tác động và cường độ tác động tối đa 25 phút) -> Sau 25 phút, tiêm Strychnin => Quan sát tác động (ghi nhận thời điểm xảy ra co giật nhẹ, mạnh và mô tả co giật kiểu phong đòn gánh)
+ Chuột C: Tiêm qua phúc mô phenobarbital 5% liều 70mg/kg rồi thực hiện tiếp như chuột B
4 Ý nghĩa của 25 phút sau khi tiêm Phenobarbital là gì?
- Nồng độ phenobarbital đạt tối đa trong máu, phát huy hiệu quả chống co giật
5 Liều điều trị hiệu quả và dự phòng của phenobarbital là bao nhiêu?
- Điều trị hiệu quả: 70 mg/kg
- Dự phòng: 40 mg/kg
6 Phân biệt GABA và PABA?
- GAGA: gamma amino – butyric acid
- PABA: para amino – benzoic acid
Trang 3IV. BIỆN LUẬN KẾT QUẢ - KẾT LUẬN
Tiêm > Kích thích -> Ngủ > Mê -> Tỉnh
2h -> 2h15p -> 2h30p > 3h > 4h (Mốc thời điểm)
- Thời gian tiềm phục là từ tiêm -> kích thích => Giải thích tác dụng ức chế thần kinh trung ương của phenobarbital
- Cường độ tác dụng tối đa là từ tiêm -> mê
- Thời gian tác dụng là từ khi kích thích -> tỉnh
- Do Strychnine đối kháng cạnh tranh với glycine tại receptor G làm mất tác dụng của tế bào Renshaw khiến neuron vận động alpha không được kiểm soát (do làm hạ thấp ngưỡng kích thích) nên:
+ Khi dùng với liều cao, tác động lên hành não -> tăng tần số hô hấp, tăng nhịp tim, tăng co bóp cơ tim
+ Khi dùng liều độc -> tăng phản xạ tủy sống quá độ, gây cơn co giật bị uốn ván, cuối cùng liệt cơ hô hấp ở lồng ngực gây tử vong (con chuột A chết)
- Phenobarbital làm tăng thời gian mở kênh Cl- tại thụ thể GABAA làm tăng hiệu quả của GABA (làm tăng ngưỡng kích thích của tế bào lên) Con chuột B chết là do liều 40mg/kg của Phenobarbital không đủ tác động đối kháng với Strychnine nên chuột vẫn bị co giật và liệt cơ hô hấp Con chuột C còn sống là do liều 70mg/kg của Phenobarbital có tác động đối kháng với Strychnine nên làm giảm cơn co giật của chuột
- Kết quả thí nghiệm có thể thay đổi phụ thuộc vào các yếu tố sau: + Điều kiện thí nghiệm: tiếng ồn, ánh sáng
+ Kỹ thuật: cân, tính liều, rút thuốc, quan sát, tiêm
+ Cơ địa: dung nhận, không dung nhận
⮚ Kết luận:
**Phenobarbital và strychnin có tính đối kháng sinh lý do
o Phenobarbital gắn lên receptor của GABA
o Strychnin gắn lên receptor của Glycine
o Tác dụng trái nghịch nhau
** Glycine và Strychnin có tính đối kháng dược lý do gắn cùng 1 receptor Glycine
o Tác dụng trái nghịch nhau
7 Cơ sở phân loại thuốc kích thích thần kinh trung ương?
Trang 4- Dựa vào vị trí tác động và tác động ưu tiên chọn lọc, ta chia thuốc kích thích thần kinh trung ương làm 3 nhóm:
● Nhóm kích thích TKTW ưu tiên trên vỏ não: cafein, theophylin (làm giảm mệt mỏi, buồn ngủ)
● Nhóm kích thích TKTW ưu tiên trên hành não: nikethamide, camphor-long não (kích thích hô hấp và tuần hoàn)
● Nhóm kích thích TKTW ưu tiên trên tủy sống: strychnine (tăng phản xạ tủy)
8 Nêu tác dụng dược lý phụ thuộc liều của Strychnine và biện luận liều chống độc Strychnine của Phenobarbital?
- Khi dùng Strychnine với liều điều trị: tác động lên nơron vận động tủy
sống, tăng dẫn truyền thần kinh cơ và tăng dinh dưỡng, hoạt động cơ Dùng trong điều trị liệt cơ, nhược cơ
- Khi dùng Strychnine với liều cao: tác động lên hành não làm tăng tần số hô
hấp, tăng nhịp tim, tăng sức co bóp cơ tim
- Khi dùng Strychnine với liều độc (3mg/kg tiêm dưới da): tăng phản xạ tủy
sống quá độ, gây cơn co giật bị uốn ván cuối cùng liệt cơ hô hấp ở lồng ngực gây tử vong
- Khi dùng Phenobarbital ở liều 40mg/kg (tiêm phúc mô) – liều dự phòng => Đây là liều gây ngủ không đủ mạnh để giải độc Strychnine 3mg/kg nên chuột B co giật và chết
- Khi dùng Phenobarbital ở liều 70 mg/kg (tiêm phúc mô) – liều điều trị => Đây là liều giải độc đủ mạnh để giải độc Strychnine 3mg/kg nên chuột C không co giật và còn sống
9 Tại sao co giật do Strychnine xảy ra khi có tiếng động, ánh sáng?
- Do Strychnine có tác dụng ưu tiên trên tủy sống, mà cơn co giật có nguồn gốc từ phản xạ tủy sống Như vậy khi có yếu tố kích động như tiếng động, ánh sáng sẽ kích thích các cung phản xạ tủy sống, gây cơ co giật
10 Một số ứng dụng của Strychnine & giải độc Strychnine?
- Kích thích ăn ngon, giảm suy nhược cơ thể, có trong thuốc diệt chuột
- Khi ngộ độc strychnin (ta sẽ dùng thuốc đối kháng phối hợp tùy trường hợp)
và xử trí:
● Khi vào dạ dày: Rửa dạ dày, thuốc gây nôn
● Khi vào máu: Thuốc dãn mạch, thở máy
Trang 5● Khi nhiễm toan: Điều hòa thăng bằng kiềm toan => lọc máu khi có chỉ định
- Sử dụng Phenobarbital liều 70mg/kg (tiêm phúc mô) có tác dụng giải độc