Ứng dụng lưu huỳnh nguyên tố trong tổng hợp dẫn xuất dị vòng thơm 5,6 cạnh

CH ăT CHăH Iă NGă TR NGăKHOAăK ăTHU TăHịAăH C... HCM, ngày … tháng… n m 2022 CỄNăB ăH NGăD Nă CH ăNHI MăB ăMỌN ẨOăT O TR NGăKHOAăK ăTHU TăHịAăH C IăH CăQU CăGIAăTP.ăHCM TR NGă IăH CăB

IăH CăQU CăGIAăTP.HCM

CỌNGăTRỊNHă CăHOẨNăTHẨNHăT I

TR NGă IăH CăBỄCHăKHOAăậ HQG-HCM

GS.ăTS.ăPhanăThanhăS n Nam

Cán b ch m nh n xét 1: TS.ăTr năPh căNh tăUyên

Cán b ch m nh n xét 2: TS.ă ngăB oăTrung

Lu n v n th c s đ c b o v t i Tr ng i h c Bách Khoa, HQG TP HCM ngày

19 tháng 08 n m 2022

Thành ph n H i đ ng đánh giá lu n v n th c s g m:

1 PGS.ăTS.ăNguy năTr năHƠ – Ch t ch

2 TS.ăTr năPh căNh tăUyên – y viên ph n bi n 1

3 TS ngăB oăTrung – y viên ph n bi n 2

4 PGS.TS.ăTr năHoƠngăPh ng – y viên

5 TS Nguy nă ngăKhoa – Th kỦ

Xác nh n c a Ch t ch H i đ ng đánh giá LV và Tr ng Khoa qu n lỦ chuyên ngành sau khi lu n v n đã đ c s a ch a (n u có)

CH ăT CHăH Iă NGă TR NGăKHOAăK ăTHU TăHịAăH C

NHI M V LU NăV NăTH CăS

MSHV: 1970458 Ngày, tháng, n m sinh: 17/10/1997 N i sinh: Lâm ng

II NGẨYăGIAOăNHI MăV : 22/02/2021

III ăNGẨYăHOẨNăTHẨNHăNHI MăV : 06/06/2022

I V.ăCỄNăB ăH NGăD N: TS Nguy n Thanh Tùng, GS TS Phan Thanh S n Nam

TP HCM, ngày … tháng… n m 2022

CỄNăB ăH NGăD Nă CH ăNHI MăB ăMỌN ẨOăT O

TR NGăKHOAăK ăTHU TăHịAăH C IăH CăQU CăGIAăTP.ăHCM

TR NGă IăH CăBỄCHăKHOA C NGăHọAăXẩăH IăCH ăNGH AăVI TăNAM căl pă- T ădoă- H nhăphúc

đ tôi trong th i gian h c t p và th c hi n đ tài

L i c m n đ u tiên tôi xin dành cho Th y h ng d n GS TS Phan Thanh S n Nam,

ng i đã đ nh h ng cho đ tài c a tôi và t o đi u ki n đ tôi đ c làm vi c t i phòng thí nghi m Nghiên c u C u trúc V t li u

Tôi c ng xin g i l i c m n chân thành và sâu s c nh t đ n Th y h ng d n c a mình

- TS Nguy n Thanh Tùng Th y đã t n tình nh n h ng d n lu n v n cho tôi trong su t quá trình đ nh h ng đ tài t nh ng ngày đ u th c hi n đ c ng lu n v n Tôi may m n khi g p đ c Th y c ng nh đ c Th y dìu d t trên con đ ng nghiên c u c a mình, c m

n Th y đã đ n và cho tôi nh ng c h i, đ tôi bi t cu c s ng luôn cho mình m t l a ch n sau nh ng kho ng th i gian khó kh n

Trong kho ng th i gian th c hi n lu n v n th c s , tôi không tránh kh i s b ng và

m i m , nh ng nh có s giúp đ nhi t tình c a các anh/b n cán b phòng thí nghi m và

ng i c ng s sinh viên c a tôi, b n Khánh Tr ng, tôi đã h c h i đ c và d n làm quen

v i công vi c trong quá trình đ c th c hành t i phòng thí nghi m Tôi xin g i l i c m n chân thành nh t đ n các b n vì đã t n tình giúp đ tôi hoàn thành lu n v n c a mình Tôi c ng xin g i l i c m n sâu s c đ n anh Thành Nhân, anh Minh C ng và các b n Hoàng Tu n, Minh Khoa, Hoàng Anh, Qu nh Vân, Vy Thanh, ài Trang, Thanh Bình, Khánh Linh, Thanh Nh t, Trúc Ph ng, Ng c Khánh, Bi n Pháp, Nh t Nguyên, và t t c các b n/anh ch h c viên, sinh viên t i phòng thí nghi m Nghiên c u c u trúc v t li u đã giúp đ tôi trong su t quá trình làm lu n v n

Cu i cùng, tôi xin đ c c m n gia đình đã luôn bên c nh t o m i đi u ki n thu n l i

và là ngu n đ ng l c đ tôi hoàn thành lu n v n này

Xin kính chúc Th y, các anh ch và các b n th t nhi u s c kh e và thành công

Xin chân thành c m n!

TP HCM, tháng 7 n mă2022

Tácăgi

Tr ngăNguy năNhưăTrúc

2-t và s có m 2-t c a baz 1,4-diazabicyclo[2.2.2]oc2-tane (DABCO) H ng 2-ti p c n này

đ n gi n và hi u qu h n so v i ph ng pháp tr c đây vì: (1) các h p ch t 2-nitrophenol

có s n thay vì các benzoxazole không ph bi n v i giá thành đ t đ và 2-aminophenol c n

ph i t ng h p tr c, (2) tác nhân l u hu nh v i giá thành th p, n đ nh, ít đ c h i và không

có mùi có th thay th cho h tác nhân s d ng kim lo i đã đ c s d ng ph bi n, (3) đi u

ki n ph n ng nh nhàng và không đòi h i s d ng kim lo i chuy n ti p, (4) đi u ki n

ph n ng không s d ng dung môi, thân thi n v i môi tr ng

V i 2-Phenyl-4(3H)-quinazolinone, n m b t đ c s h n ch trong trong s l ng

ph ng pháp t ng h p các h p ch t 2-phenyl-4(3H)-quinazolinones, nghiên c u này đã đ

xu t m t ph ng pháp m i đ t ng h p ch t có b khung 2-phenyl-4(3H)-quinazolinones

t benzylamine hydrochloride, 2-nitrobenzonitrile và l u hu nh nguyên t v i s hi n di n

c a DABCO, ‑eCl3, urea, ph n ng có dùng thêm dung môi DMF Ph ng pháp này s

nh m đ n vi c s d ng các tác ch t d tìm ki m, benzylamine hydrochloride, nitrobenzonitrile và l u hu nh; các tác ch t d b o qu n, b n và đ c s d ng r ng rãi trong nghiên c u

2-ABSTRACT

This thesis studied the application of elemental sulfur in the synthesis of aromatic heterocyclic derivatives, with the object of synthesis being aromatic heterocycles, including 2-benzylbenzoxazole and 2-Phenyl-4(3H)-quinazolinone

For the first time, a new method was developed for the synthesis process of benzylbenzoxazole through the reaction between 2-nitrophenol and styrene The study investigated various factors to determine the standard conditions Accordingly, the reaction could be easily carried out in the presence of elemental sulfur and 1,4-diazabicyclo[2.2.2] octane (DABCO) This approach is simpler and more efficient than the previous ones due

2-to many benefits which could be listed Firstly, this reaction used 2-nitrophenol as a reactant, which are readily available, instead of expensive benzoxazoles and 2-aminophenols Secondly, low-cost, stable, low-toxic and odorless sulfur agent could replace the commonly used metal-based agent system Besides, mild reaction conditions without transition metals were provided And last but not least, the new reaction was carried out without using solvents and could be considered as environmentally friendly Moreover, a new path for 2-Phenyl-4(3H)-quinazolinone synthesis was also developed through this study, by capturing the limitation in the number of methods for synthesizing 2-phenyl-4(3H)-quinazolinones With benzylamine hydrochloride and 2-nitrobenzonitrile

as two main reactants, the synthesis process was promoted by elemental sulfur with the addition of DABCO, FeCl3, urea and DMF This method targeted the use of readily available agents, which could be easy to preserve, durable and widely used in research

L IăCAMă OAN

Tác gi xin cam đoan lu n v n này là công trình nghiên c u c a cá nhân tác gi , đ c

th c hi n d i s h ng d n c a TS Nguy n Thanh Tùng và GS TS Phan Thanh S n Nam, t i Phòng thí nghi m Tr ng đi m HQG-HCM Phân tích C u trúc V t li u (MANAR), Tr ng i h c Bách Khoa, HQG TP HCM

S li u, k t qu nghiên c u, và k t lu n trong lu n v n này là hoàn toàn trung th c

TP H Chí Minh, tháng 08 n m 2022

Tácăgi

Tr ngăNguy năNhưăTrúc

M CăL C

L I C Mă N i

TÓM T T ii

ABSTRACT iii

L IăCAMă OAN iv

M CăL C v

DANHăM CăT ăVI TăT T ix

DANHăM CăS ă x

DANHăM CăHỊNH xii

DANHăM CăB NG xiii

T V Nă 1

CH NGă1.ăT NGăQUAN 2

1.1 Gi i thi u 2

1.2 L u hu nh nguyên t trong hóa h c h u c 4

1.2.1 L u hu nh d i vai trò ch t oxy hóa 4

1.2.2 L u hu nh d i vai trò ch t kh 7

1.2.3 L u hu nh d i vai trò xúc tác 9

1.3 T ng quan v khung benzoxazole và các d n xu t 2-benzylbenzoxazole 13

1.3.1 Benzoxazole và 2-benzylbenzoxazole 13

1.3.2 Ho t tính d c lỦ và sinh h c c a h 2-benzylbenzoxazole 14

T ng quan v các ph ng pháp t ng h p benzoxazole 15

1.4.1 Quinazolinone và khung 2-Phenyl-4(3H)-quinazolinone 24

1.4.2 Ho t tính d c lỦ và sinh h c c a quinazolinone 24

1.4.3 T ng quan v ph ng pháp t ng h p quinazolinones 25

1.5 M c tiêu 27

CH NGă2.ăTH CăNGHI M 29

2.1 Hóa ch t và d ng c 29

2.1.1 Hóa ch t 29

2.1.2 Thi t b 32

2.2 T ng h p 2-benzylbenzoxazole 33

2.2.1 Quy trình t ng quát 33

2.2.2 Tính toán hi u su t GC 33

2.2.3 Phân l p 2-benzylbenzoxazole 34

2.3 T ng h p các d n xu t c a 2-benzylbenzoxazole 35

2.4 T ng h p 2-phenyl-4(3H)-quinazolinone 36

2.4.1 Quy trình t ng quát 36

2.4.2 Tính toán hi u su t GC 36

2.4.3 Phân l p 2-phenyl-4(3H)-quinazolinone 37

2.5 T ng h p các d n xu t c a 2-phenyl-4(3H)-quinazolinone 37

CH NGă3.ăK TăQU ăVẨăBẨNăLU N 39

3.1 nh h ng c a t ng y u t đ n hi u su t ph n ng t ng h p 2-benzylbenzoxazole 39

3.1.1 nh h ng lo i base s d ng 39

3.1.4 nh h ng c a t l tác ch t 45

3.1.5 nh h ng c a nhi t đ ph n ng 47

3.1.6 nh h ng c a môi tr ng ph n ng 49

3.1.7 nh h ng c a dung môi 51

3.1.8 nh h ng c a h xúc ti n – Tác nhân l u hu nh 53

3.1.9 nh h ng c a th i gian ph n ng 55

3.1.10 i u ki n chu n 57

3.2 T ng h p v các d n xu t c a 2-benzylbenzoxazole 57

3.3 C ch đ xu t 59

3.4 nh h ng c a t ng y u t đ n hi u su t ph n ng t ng h p 2-phenyl-4(3H)-quinazolinone 60

3.4.1 nh h ng c a lo i base s d ng 60

3.4.2 nh h ng c a ngu n nitrogen 62

3.4.3 nh h ng c a ngu n s t 64

3.4.4 nh h ng c a nhi t đ 66

3.4.5 nh h ng c a l ng DABCO 68

3.4.6 nh h ng c a l ng l u hu nh 70

3.4.7 nh h ng c a l ng urea 71

3.4.8 nh h ng c a t l tác ch t 73

3.4.9 nh h ng c a l ng ‑eCl3 74

3.4.10 nh h ng c a dung môi 76

3.4.11 nh h ng c a l ng DMF 77

3.4.12 nh h ng c a th i gian ph n ng 78

3.4.14 i u ki n chu n 81

3.5 T ng h p v các d n xu t c a 2-phenyl-4(3H)-quinazolinone 83

3.6 C ch đ xu t 85

CH NGă4.ăK TăLU N 87

DANHăM CăCỄCăCỌNGăTRỊNHăKHOAăH C 88

TẨIăLI UăTHAMăKH O 93

PH L C 106

DANHăM CăT ăVI TăT T

T ăvi tăt t Gi iăngh a

1,3-Bis(diphenylphosphino)propane

DANHăM CăS ă

S ăđ 1.1 C ch m vòng cyclo-octasulfur cung c p nucleophilic c a Lewis base 4

S ăđ 1.2 S hình thành s n ph m c ng Nu1-EI1 ho c Nu2-EI1 t các h p ch t nucleophilic v i s có m t c a l u hu nh nguyên t 4

S ăđ 1.3 T ng h p 10-iminoanthraquinones và anthraquinones 5

S ăđ 1.4 T ng h p imidazo[1,5-a]pyridines v i l u hu nh nguyên t là ch t oxy hóa 5

S ăđ 1.5 T ng h p 2-substituted benzazoles v i l u hu nh là ch t oxy hóa 6

S ăđ 1.6 T ng h p 2-substituted benzazoles v i l u hu nh làm ch t oxy hóa, có s hi n di n c a K2CO3 và DMSO 6

S ăđ 1.7 S hình thành benzazoles thông qua 2-aminothiophenols và benzyl chlorides 7

S ăđ 1.8 ng d ng l u hu nh đ kh nitroarenes thành anilines t ng ng 7

S ăđ 1.9 T ng h p 2,4-diarylpyrroles v i l u hu nh nguyên t làm ch t kh 8

S ăđ 1.10 Quá trình kh nitroarenes thành anilines t ng ng 8

S ăđ 1.11 T ng h p dihydrooxazole t các h p ch t nitriles th m và -aminoalcohols 9

S ăđ 1.12 T ng h p benzazole-2-yl carboxamides hay carboxylates t o- substituted anilines và -bromo- , -difluoro acetamides/acetates 9

S ăđ 1.13 T ng h p benzoxazole và benzimidazole t 2-substituted anilines và dibenzyl disulfide v i l u hu nh làm xúc tác 10

S ăđ 1.14 S ng ng t đóng vòng c a 2-nitrophenol v i phenylacetic acids, benzyl chlorides và benzaldehydes đ t o ra 2-phenylbenzoxazoles 11

S ăđ 1.15 T ng h p benzimidazole, benzoxazole v i h Fe-S 12

S ăđ 1.16 T ng h p benzimidazole t o-nitroaniline và phenylacetic acid 12

S ăđ 1.17 T ng h p 2-arylbenzoxazole t o-nitrophenol và benzyl cyanide 13

S ăđ 1.18 Khung benzoxazole và 2-benzylbenzoxazole 13

S ăđ 1.19 T ng h p benzoxazole t o-aminophenol và aldehyde 16

S ăđ 1.20 T ng h p benzoxazole t o-aminophenol và -diketone 16

S ăđ 1.21 C ch t ng h p benzoxazole t o-aminophenol và diketone 17

S ăđ 1.22 T ng h p benzoxazole t o-aminophenol và diaryl acetylene 17

S ăđ 1.23 T ng h p benzoxazole t trung gian aryne 18

S ăđ 1.24 T ng h p benzoxazole t base Schiff 18

S ăđ 1.25 T ng h p benzoxazole t 2-bromoaniline v i acyl chloride 19

S ăđ 1.26 S n ph m trung gian trong ph n ng 19

S ăđ 1.27 T ng h p benzoxazole t 1,2-dihaloarene và amine 19

S ăđ 1.28 T ng h p benzoxazole t o-aminophenol và carboxylic acid 20

S ăđ 1.29 T ng h p các d n xu t benzoxazole t o-aminophenol và ortho ester 21

S ăđ 1.30 T ng h p benzoxazole b ng ph n ng đa thành ph n v i xúc tác PdCl 21

S ăđ 1.35 T ng h p benzoxazole t o-aminophenol và ketone 23

S ăđ 1.36 T ng h p benzoxazole t o-aminophenol và cinnamic acid 23

S ăđ 1.37 T ng h p benzoxazole t o-aminophenol và 23

S ăđ 1.38 T ng h p benzoxazole t o-aminophenol và 24

S ăđ 1.39 T ng quát v ph ng pháp t ng h p quinazolinones 26

S ăđ 1.40 T ng h p quinazolinones t 2-aminobenzonitriles 26

S ăđ 1.41 T ng h p 2-phenylquinazolin-4(3H)-one v i xúc tác d th 27

S ăđ 1.42 T ng h p 2-benzylbenzoxazole t 2-nitrophenol và styrene 28

S ă đ 1.43 T ng h p aryl-4(3H)-quinazolinones t benzylamine hydrochloride và 2-nitrobenzonitrile v i h xúc ti n l u hu nh/s t 28

S ăđ 2.1 i u ki n c th trong m t thí nghi m t ng h p 2-benzylbenzoxazole 33

S ăđ 2.2 T ng h p các d n xu t c a 2-benzylbenzoxazole 35

S ăđ 2.4 i u ki n c a m t thí nghi m t ng h p 2-phenyl-4(3H)-quinazolinone 36

S ăđ 2.5 T ng h p các d n xu t c a 2-phenyl-4(3H)-quinazolinone 38

S ăđ 3.1 i u ki n ban đ u c a ph n ng t ng h p 2-benzylbenzoxazole 39

S ăđ 3.2 i u ki n t ng quát c a các ph n ng kh o sát nh h ng l ng base 39

S ăđ 3.3 i u ki n t ng quát c a các ph n ng kh o sát nh h ng l ng DABCO 42

S ăđ 3.4 i u ki n t ng quát c a các ph n ng kh o sát nh h ng l ng l u hu nh 44

S ăđ 3.5 i u ki n t ng quát c a các ph n ng kh o sát nh h ng t l tác ch t 45

S đ 3.6 i u ki n t ng quát c a các ph n ng kh o sát nh h ng nhi t đ 48

S ăđ 3.7 i u ki n t ng quát c a các ph n ng kh o sát nh h ng môi tr ng 49

S ăđ 3.8 i u ki n t ng quát c a các ph n ng kh o sát nh h ng dung môi 51

S ăđ 3.9 i u ki n t ng quát c a các ph n ng kh o sát nh h ng h xúc ti n 53

S ăđ 3.10 i u ki n t ng quát c a các ph n ng kh o sát th i gian 55

S ăđ 3.11 i u ki n chu n c a ph n ng t ng h p 2-benzylbenzoxazole 57

S ăđ 3.12 Các y u t đ c kh o sát trong ph n ng t ng h p 2-phenyl-4(3H)-quinazolinone 60

S ăđ 3.13 i u ki n t ng quát c a các ph n ng kh o sát lo i base 61

S ăđ 3.14 i u ki n t ng quát c a các ph n ng kh o sát ngu n nitrogen 63

S ăđ 3.15 i u ki n t ng quát c a các ph n ng kh o sát ngu n s t 65

S ăđ 3.16 i u ki n t ng quát c a các ph n ng kh o sát nhi t đ 67

S ăđ 3.17 i u ki n t ng quát c a các ph n ng kh o sát l ng DABCO 69

S ăđ 3.18 i u ki n t ng quát c a các ph n ng kh o sát l ng l u hu nh 70

S ăđ 3.18 i u ki n t ng quát c a các ph n ng kh o sát l ng l u hu nh 72

S ăđ 3.20 i u ki n t ng quát c a các ph n ng kh o sát t l tác ch t 73

S ăđ 3.21 i u ki n t ng quát c a các ph n ng kh o sát l ng FeCl3 75

S ăđ 3.22 i u ki n t ng quát c a các ph n ng kh o sát dung môi 76

S ăđ 3.23 i u ki n t ng quát c a các ph n ng kh o sát l ng DMF 77

DANHăM CăHỊNH

Hình 1.1 Các h p ch t benzoxazoles có ho t tính sinh h c 14

Hình 1.2 M t s h p ch t 2-benzylbenzoxazole có ho t tính sinh h c 15

Hình 1.3 Quinazoline và m t s c u trúc quinazolinones 24

Hình 1.4 M t s h p ch t quinazolinones v i ho t tính sinh h c đa d ng 25

Hình 3.1 nh h ng c a các lo i base đ n hi u su t ph n ng 40

Hình 3.2 nh h ng c a l ng DABCO đ n hi u su t ph n ng 42

Hình 3.3 nh h ng c a l ng l u hu nh đ n hi u su t ph n ng 44

Hình 3.4 nh h ng c a t l tác ch t đ n hi u su t ph n ng 46

Hình 3.5 nh h ng c a nhi t đ đ n hi u su t ph n ng 48

Hình 3.6 nh h ng c a môi tr ng đ n hi u su t ph n ng 50

Hình 3.7 nh h ng c a dung môi đ n hi u su t ph n ng 52

Hình 3.8 nh h ng c a h xúc ti n đ n hi u su t ph n ng 54

Hình 3.9 nh h ng c a th i gian ph n ng đ n hi u su t ph n ng 56

Hình 3.10 C ch đ xu t c a ph n ng t ng h p 2-benzylbenxozazole 59

Hình 3.11 Quá trình t o tr ng thái trung gian 5 trong c ch đ xu t 60

Hình 3.12 nh h ng c a lo i base s d ng đ n hi u su t ph n ng 62

Hình 3.13 nh h ng c a ngu n nitrogen đ n hi u su t ph n ng 64

Hình 3.14 nh h ng c a ngu n s t đ n hi u su t ph n ng 66

Hình 3.15 nh h ng c a nhi t đ đ n hi u su t ph n ng 68

Hình 3.16 nh h ng c a l ng DABCO đ n hi u su t ph n ng 69

Hình 3.17 nh h ng c a l ng l u hu nh đ n hi u su t ph n ng 71

Hình 3.18 nh h ng c a l ng urea đ n hi u su t ph n ng 72

Hình 3.19 nh h ng c a t l tác ch t đ n hi u su t ph n ng 74

Hình 3.20 nh h ng c a l ng FeCl3đ n hi u su t ph n ng 75

Hình 3.21 nh h ng c a dung môi đ n hi u su t ph n ng 77

Hình 3.22 nh h ng c a dung môi đ n hi u su t ph n ng 78

Hình 3.23 nh h ng c a th i gian ph n ng đ n hi u su t ph n ng 79

Hình 3.24 nh h ng c a môi tr ng ph n ng đ n hi u su t ph n ng 81

Hình 3.25 C ch đ xu t c a ph n ng t ng h p 2-phenyl-4(3H)-quinazolinone 85

Hình 3.26 C ch đ ngh c a ph n ng t ng h p quinazolinone t 2-aminobenzonitrile và benzyl alcohol 86

DANHăM CăB NG

B ng 2.1 Danh m c hóa ch t s d ng 29

B ng 3.1 S n ph m chính 3aa và các d n xu t c a s n ph m chính 58

B ng 3.2 S n ph m chính 3bb và các d n xu t c a s n ph m chính 83

T V Nă

L u hu nh nguyên t đã đ c ch ng minh có kh n ng ph n ng cao trong nhi u ph n

ng h u c vai trò là ch t xây d ng, ch t oxy hóa, ch t kh và ch t xúc tác L i th c a

l u hu nh có th k đ n là m c đ c h i, giá thành r , n đ nh trong đi u ki n bình th ng

và thân thi n v i môi tr ng T đó, ng d ng l u hu nh trong các quy trình t ng h p các

h p ch t d vòng th m đ c xem là m t trong các gi i pháp thay th b n v ng cho các

Vì v y, lu n v n này đ c th c hi n v i đ tài “ ngăd ngăl uăhu nhănguyênăt ătrongă

t ngă h pă d nă xu tă d ă vòngă th mă 5,6ă c nh”, c th là t ng h p các h p ch t

2-benzylbenzoxazole và 2-Phenyl-4(3H)-quinazolinone b ng cách s d ng các tác ch t thích

h p, v i s có m t c a l u hu nh nguyên t trong quy trình t ng h p

CH NGă1.ăT NGăQUAN

1.1 Gi iăthi u

L u hu nh là m t nguyên t hóa h c, đ c bi u th b ng kỦ hi u ch S và s hi u nguyên t là 16 ây là nguyên t tiêu bi u th m i theo kh i l ng trong v tr và là nguyên t ph bi n x p th n m trên Trái đ t L u hu nh th ng đ c tìm th y trong t nhiên d i d ng khoáng ch t sunfua và sunfat, đôi khi đ c tìm th y các vùng lân c n núi l a ho c su i n c nóng T khi đ c phát hi n trong t nhiên, l u hu nh đã đ c con

ng i s d ng trong các n n v n minh c đ i Vào th k XVI tr c Công nguyên, ng i

Ai C p đã bi t đ n l u hu nh nguyên t và s d ng l u hu nh nh m t ch t kh trùng

L u hu nh đã đ c ng d ng r ng rãi trong ngành công nghi p hóa ch t, m t ph n l n có vai trò đáng k trong các quy trình s n xu t tân ti n, ví d nh s n xu t axit sulfuric đ m

đ c, l u hóa cao su hay đi u ch thu c súng đen [1] Chính xác h n, l u hu nh nguyên t

g n đây đã đ c s d ng trong l nh v c t ng h p h u c d a trên các đ c tính và kh n ng

ph n ng đ c nghiên c u g n đây [1]

L u hu nh nguyên t phân b kh p các dãy núi giáp Thái Bình D ng, Iceland và khu

v c a Trung H i, đ c bi t là Th Nh K , ụ, tr c đây là Sicily và Tây Ban Nha [2] Trong công nghi p, l u hu nh l ng đ ng d i lòng đ t có th đ c chi t xu t b ng ph ng pháp ‑rasch, đây là ph ng pháp thu h i l u hu nh nguyên t duy nh t đ c th ng m i hóa cho đ n cu i th k 20 Các ngu n l u hu nh nguyên t nh v y đ c cho là có ngu n

g c t hóa th ch, đ c hình thành do ho t đ ng c a vi khu n c (Archaebacteria) trên các

m sunfate L u hu nh c ng có th có ngu n g c t qu ng sunfat nh Anhydrite (sunfat canxi), Melanterite (s t II sunfat ng m n c), ‐psomite (magie sunfat ng m n c) hay

trong qu ng sulfide (sunfua) có ch a Chalcopyrite (đ ng sunfua), Sphalerite (k m sunfat)

và Galena (chì sunfua) đ c s d ng trong công nghi p luy n kim [3] Do hydro sunfua

đ c gi i phóng m t s giai đo n trong quá trình ch bi n thô, l u hu nh th ng đ c coi là tác nhân có h i trong d u thô D u thô chua (ch a m t t l cao hydro sulfua) th ng gây t n kém chi phí cho vi c x lỦ các s n ph m c a nhà máy l c d u, do đó đ c coi là

y u t b t l i Tuy nhiên, 98% l u hu nh nguyên t đ c th ng m i hóa trên th tr ng

th gi i ngày nay đ c s n xu t b i các quy trình tinh ch , d n đ n nhu c u th tr ng áp

đ o [4]

C u trúc hình v ng mi n quen thu c c a cyclo-S8 là d ng phân t đa nguyên t ph

bi n nh t c a l u hu nh c ng nh d ng đ c bi t đ n r ng rãi nh t, có ti m n ng trong

l nh v c nghiên c u vô cùng đáng k V tính ch t v t lỦ, nguyên t l u hu nh không phân

c c, hòa tan t t trong các dung môi h u c khác nhau thay vì tan trong n c, đi n hình là

carbon disulfide CS2 Khi hòa tan trong các dung môi phân c c nh methanol ho c acetonitrile ngay c nhi t đ phòng, S8 đ c chuy n hóa m t ph n thành S6 và S7 và đ t

tr ng thái cân b ng trong đó kho ng 1% l u hu nh t n t i d i d ng các vòng nh h n [5] Khi l u hu nh ph n ng v i oxi s t o thành sulfur dioxide, đ ng th i ph n ng cho ng n

l a màu xanh lam Ngoài ra, khi đun nóng l u hu nh nguyên t , m t liên k t S-S đ ng nh t

b phá v , k t qu là l u hu nh tr ng thái r n tan ch y thành ch t l ng màu vàng di đ ng,

hi n t ng này x y ra kho ng 120 °C ó là lo i ch t l ng d ng phân t S8 ch a h n 95% l ng l u hu nh [6] Do đó, các ph n ng hóa h c x y ra t h n 120 °C đ n 160 °C trên c s các phân t S8 Ngoài ra, l u hu nh là ch t r n d ng b t màu vàng nh t đi u

ki n nhi t đ phòng, là v t li u n đ nh, không hút m và không nóng ch y nên r t d x

lý [7] Do đó, có r t nhi u nghiên c u t n d ng ngu n l u hu nh nguyên t cho hóa h c

t ng h p

Nhi u nghiên c u đã đ c ti n hành đ phát tri n cac chi n l c t ng h p m i h n cho các h p ch t d vòng v i nhu c u gi i quy t các v n đ s c kh e c ng đ ng [8] Vì các

b nh truy n nhi m khác nhau hi n nay r t khó đi u tr b ng thu c kháng sinh thông th ng,

và các bác s c n ph i d a vào các lo i thu c đ c tr nh vancomycin [9] M t trong nh ng

và quinazolinone là nh ng đ i t ng nghiên c u đ c chú Ủ do ph ho t đ ng d c lỦ

r ng c ng nh kh n ng m r ng nghiên c u trên các ho t tính sinh h c v i hi u qu cao

1.2 L uăhu nhănguyênăt ătrongăhóaăh căh uăc

L u hu nh nguyên t là m t thành ph n r t t t và linh ho t trong t ng h p h u c b i tính ch t ph c t p c a các ho t đ ng ph n ng, có th thúc đ y ph n ng d i vai trò ch t oxy hóa, ch t kh ho c ch t xúc tác M c dù th c t cho th y l u hu nh nguyên t t ng

đ i n đ nh trong các đi u ki n th ng, khi có m t c a các y u t ho t hóa nh nhi t ho c Lewis base (amines, ammonia or phosphines), l u hu nh có th mang đ c tr ng nh m t thu c th nucleoelectrophilic thông qua quá trình m vòng cyclo-octasulfur (S đ 1.1)

[12]

S ăđ ă1.1 C ch m vòng cyclo-octasulfur cung c p nucleophilic c a Lewis base [12]

1.2.1 L uăhu nhăd iăvaiătròăch tăoxy hóa

M t trong nh ng đ c đi m quan tr ng nh t c a l u hu nh trong hóa h c h u c là kh

n ng t n t i nhi u tr ng thái oxy hóa khác nhau Nó có th đóng vai trò nh m t ch t oxy hóa đ oxy hóa m t cách ch n l c h p ch t nucleophin Nu1 thành ch t trung gian ái đi n

t ‐l1

Ch t có đ ph n ng cao này có th b t n công b i h p ch t nucleophilic ban đ u th a

Nu1ho c b i m t thành ph n nucleophilic khác Nu2b n v i l u hu nh oxy hóa, t o ra s n

hi u qu trong ph n ng c a anthrone v i các nitrogen nucleophiles nh các d n xu t aniline và hydrazine nh m thu đ c 10-iminoanthraquinones và anthraquinones v i hi u

su t v a ph i (S đ 1.3) [14]

S ăđ ă1.3 T ng h p 10-iminoanthraquinones và anthraquinones

t anthrone và nitrogen nucleophiles [14]

H n n a, l u hu nh nguyên t c ng đ c s d ng hi u qu nh m t ch t oxy hóa đ

đi u ch imidazo[1,5-a]pyridines t benzaldehydes và aryl-2- pyridylmethylamines trong dung môi DMSO (S đ 1.4) [15]

S ăđ ă1.4 T ng h p imidazo[1,5-a]pyridines v i l u hu nh nguyên t là ch t oxy hóa [15]

N m 2012, đã có m t nhóm nghiên c u phát tri n m t h ng ti p c n đ n gi n đ i v i benzazoles t alkylamines và o-hydroxy/amino/mercaptan anilines b ng cách s d ng l u

hu nh nguyên t làm ch t ôxy hóa chính Trong báo cáo, các benzazoles g n nhóm th

v trí 2 (2-substituted benzazoles) đ c t o thành d dàng khi h n h p anilines o-subtituted

đ c th b i các nhóm d thay đ i (acyclizable group) (NH2, NHR, SH, OH), các amin

S ăđ ă1.5 T ng h p 2-substituted benzazoles v i l u hu nh là ch t oxy hóa [16]

Các s n ph m t ng t c ng thu đ c theo nh báo cáo c a Singh vào n m 2014, trong

đó phenylacetic acid đ c s d ng thay vì alkylamines, v i s hi n di n c a K2CO3 v i

vai trò base và DMSO làm dung môi (S đ 1.6) [17] K t qu đã thu đ c nhi u lo i s n

carbon synthon và s d ng pyridine làm baz (S đ 1.7) [18] áng chú Ủ, khi ph i tr n

o-aminothiophenol v i l u hu nh nguyên t cho th y H2S có th thu đ c ngay c nhi t

đ phòng

S ăđ ă1.7 S hình thành benzazoles thông qua 2-aminothiophenols và benzyl chlorides

v i s có m t c a pyridine [18]

1.2.2 L uăhu nhăd iăvaiătròăch tăkh

Khi có NaHCO3 v i DM‑ làm dung môi, l u hu nh có th đ c s d ng đ kh nitroarenes m t cách ch n l c thành các anilines liên quan, th ng yêu c u nhi t đ cao

(130 oC) (S đ 1.8) [19] H n n a, trong nh ng đi u ki n này, các h liên quan nh nitrile, clorrines và ester không b nh h ng C ch c a quá trình kh đ c đ xu t là ti n hành

thông qua anion g c nitroaromatic b ng c ch d ch chuy n đi n t đ n

Vào n m 2015, Adib đã công b 2,4-diarylpyrroles có th d dàng đ c t o ra ngay t c

th i t 4-nitro-1,3-diarylbutan-1-one, ammonium acetate và l u hu nh trong dung môi

morpholine trong th i gian ng n (30 phút) S n ph m thu đ c đ t hi u su t r t cao (S đ

1.9) [20]

S ăđ ă1.9 T ng h p 2,4-diarylpyrroles v i l u hu nh nguyên t làm ch t kh

trong đi u ki n có m t morpholine [20]

Romeo đã c i thi n vi c kh các h p ch t d vòng heteroarenes có g n nhóm nitro thành các anilines t ng ng trên c s công trình c a Gallagher [19] và công trình c a Benaglia

[21] Do đó, m t baz m nh là NaOH đã đ c s d ng đ t o đi u ki n cho quá trình oxy hóa l u hu nh nguyên t thành các d ng có tr ng thái oxy hóa cao h n (S đ 1.10) [22]

1.2.3 L uăhu nhăd iăvaiătròăxúcătác

1.2.3.1 L uăhu nhănguyênăt ălƠmăxúcătácăchoăquáătrìnhăng ngăt ăkhôngăoxyăhóaă

kh

Vào n m 2016, nhóm nghiên c u c a Bansal đã báo cáo m t ph n ng ghép đôi m i

c a các h p ch t nitriles th m và - aminoalcohols qua trung gian l u hu nh nguyên t v i

m t l ng cân b ng đ đ t đ c các dihydrooxazoles t ng ng (S đ 1.11) [23] ây là

m t ví d hi m hoi cho s ng ng t nitriles qua trung gian l u hu nh

S ăđ ă1.11 T ng h p dihydrooxazole t các h p ch t nitriles th m và -aminoalcohols

v i xúc tác l u hu nh [23]

L u hu nh nguyên t (20 mol % là cyclo-octasulfur) đ c dùng đ t o đi u ki n cho s

ng ng t c a các h p ch t o-substituted anilines b i m t nhóm có th liên k t m ch vòng

nh NH2, OH, SH v i - bromo- , -difluoro acetamides/acetates Các ph n ng t o ra

benzazole-2-yl carboxamides ho c carboxylates t ng ng v i hi u su t t trung bình đ n cao (S đ 1.12) [24]

S ăđ ă1.12 T ng h p benzazole-2-yl carboxamides hay carboxylates t o- substituted

1.2.3.2 L uăhu nhănguyênăt ăđóngăvaiătròăxúcătácăchoăcácăph nă ngăng ngăt ăoxiă hóaăkh

M t ph n ng benzen hóa gi a 2-substituted anilines và dibenzyl disulfide v i DMSO làm ch t oxy hóa l ng cân b ng v i l u hu nh làm ch t xúc tác và N-methylpiperidine làm ch t xúc ti n l u hu nh đã đ c tìm ra vào n m 2019 (S đ 1.13) [25] B i vì các

h p ch t benzazoles nh m đích không ch a l u hu nh có ngu n g c t dibenzyl disulfide ban đ u, các nguyên t l u hu nh này đ c đ y sang môi tr ng ph n ng và đóng vai trò

ho t đ ng nh m t ch t xúc tác

áng chú Ủ, các ph n ng có th đ c m r ng quy mô, do đó tính th c ti n đ c c i thi n

S ăđ ă1.13 T ng h p benzoxazole và benzimidazole t 2-substituted anilines và

dibenzyl disulfide v i l u hu nh làm xúc tác [25]

2-Nitrophenol còn đ c kh o sát s ng ng t đóng vòng v i henylacetic acids, benzyl chlorides và benzaldehydes đ t o ra 2-phenylbenzoxazoles (S đ 1.14) [26, 27, 28] Trong t t c các tr ng h p, m c dù l u hu nh đ c dùng đ n 3 đ ng l ng, nh ng ph n

ng đ u ph i ti n hành thông qua quá trình kh 6e c a nhóm nitro c a 2-nitrophenol và quá trình oxy hóa đ ng th i phenylacetic acids (6e-), benzyl chlorides (4e-) và

benzaldehydes (2e-)

STT i u ki n TLTK

1 N-methylpiperidine (2 eq.), 110 °C, 18 gi [26]

S ăđ ă1.14 S ng ng t đóng vòng c a 2-nitrophenol v i phenylacetic acids, benzyl

chlorides và benzaldehydes đ t o ra 2-phenylbenzoxazoles [26, 27, 28]

1.2.3.3 XúcătácăS t-L uăhu nhătrongăcácăph nă ngăng ngăt ăoxyăhóaăkh

T h p s t/l u hu nh ‑e-S t n t i đi m ph n ng c a nhi u enzymes do xúc tác cho quá trình chuy n hóa oxy hóa kh trong proteins, c ng nh trong quá trình đi u hòa ho t

đ ng c a enzyme [29] ã có d đoán r ng s hình thành h ‑e-S có th x y ra ngay l p

t c khi có đ l ng s t và l u hu nh đã kh và hòa tan Ph m vi c a các ti n ch t s t có

th đi t mu i s t đ n gi n nh ‑eCl3đ n ph c s t [30, 31, 32] M c dù ph n l n các ngu n

l u hu nh là thiols, thiophenol và sulfide, l u hu nh nguyên t c ng đ c xem là nguyên

li u ti m n ng đ đi u ch m t s h s t-l u hu nh nhân t o [33, 34]

Nhóm nghiên c u c a ti n s Nguy n Thanh Bình đã b t đ u ng d ng tác nhân m nh

này trong l nh v c t ng h p h u c đ đi u ch o hetarylbenzimidazoles và –benzoxazoles

H n h p o-nitroaniline và p-picoline v i s h tr c a h xúc tác ‑e/S - đ c l y t b t s t

và l u hu nh nguyên t (10% mol/10% mol), đ c s d ng đ t ng h p benzimidazole

(S đ 1.15) [35] Ph n ng này có th đ c ng d ng cho m t lo t các o-methyl- và c

p-methyl-hetarenes, ví d , o- và p-picolines, quinaldine, lepidine, và

o-methyl-benzimidazole

S ăđ ă1.15 T ng h p benzimidazole, benzoxazole v i h ‑e-S [35]

Bên c nh đó, m t ph n ng mô hình gi a o-nitroaniline và phenylacetic acid s d ng

h ‑e/S làm xúc tác c ng đ c nhóm c a ti n s Bình nghiên c u vào n m 2014 (S đ

1.16) [36] M t lo t các ch t n n đã đ c áp d ng cho quá trình ng ng t oxy hóa kh carboxyl này bao g m NH benzimidazoles, các ch t h N-methyl, t t c đ u t o ra 2-arylbenzimidazoles t ng ng v i hi u su t cao

S ăđ ă1.16 T ng h p benzimidazole t o-nitroaniline và phenylacetic acid

s d ng h ‑e-S làm xúc tác [36]

Thêm vào đó, Benzyl cyanides c ng đ c cho là m t ngu n benzylidyne hi u qu (S

đ 1.17) [37] Trong tr ng h p này, nhóm cyano đóng vai trò là nhóm đ c tách (leaving group) và có th b gi l i d i d ng thiocyanide ion không đ c khi l ng l u hu nh đ c

s d ng quá nhi u

S ăđ ă1.17 T ng h p 2-arylbenzoxazole t o-nitrophenol và benzyl cyanide

d vòng và do đó không tham gia vào quá trình phân chia, đ i di n cho tính base y u

S ăđ ă1.18 Khung benzoxazole và 2-benzylbenzoxazole [40, 41, 42, 43]

Trong s nhi u lo i h p ch t d vòng, các d n xu t benzoxazole chi m vai trò quan

tr ng Ch m t s khác bi t nh c a d ng nhóm th mang trên vòng benzoxazole có th

d n đ n s khác bi t đáng k trong ho t đ ng d c lỦ c a ch t LỦ do này d n đ n s đa

d ng v ho t tính sinh h c c a các h p ch t benzoxazole trong t nhiên C u trúc khung

c a chúng r t gi ng v i các nucleic bases c ng nh isostes c a nucleotide m ch vòng t

trong c th s ng và th hi n các ho t tính sinh h c đa d ng nh kháng khu n, ch ng viêm,

gi m đau, kháng n m, ch ng co gi t, kháng u, ch ng ung th , ho t đ ng th n kinh trung

ng (CNS activities), ho t tính ch ng t ng đ ng huy t, kháng lao, kháng HIV [44], t y giun sán và các ho t tính ti m n ng khác Ví d , 5-fluoro2-(2-methoxyphenyl) benzoxazole trong đi u tr ung th vú ng i [45], chroloxazole trong đi u tr th giãn c b p [46], boxazomycin B trong vi c c ch s phát tri n c a vi khu n [47], 2-mercapto benzoxazole

và 5-carbomethoxybenzoxazole làm thu c ch ng co gi t [48, 49], d n xu t

5-phenylacetamidosubstituted-2-phenylbenzoxazole làm ch t c ch DNA topoisomerase

[50], fluorinated 2-arylbenzoxazole -alkoxyamine làm ch t c ch protein chuy n hóa

cholestrol ester [51] và 6-amino-5- (benzoxazole-2-

yl)-4-aryl-3-cyanopyridine-2-(1H)-tiones v i ho t tính di t c [52] Ngoài nh ng đ c đi m này, polybenzoxazoles ngày càng

xu t hi n nhi u trong các ngành công nghi p polymer d i vai trò là polymer đa d vòng

ch u nhi t t t nh t [53]

Hình 1.1 Các h p ch t benzoxazoles có ho t tính sinh h c [45, 48, 51]

1.3.2 Ho tătínhăd călỦăvƠăsinhăh căc a h 2-benzylbenzoxazole

Các d n xu t c a benzoxazole đã đ c báo cáo là m t trong nh ng thành ph n đáng chú

Ủ c a các h p ch t d vòng, th ng kèm theo các ho t tính sinh h c phong phú [54, 55, 56,

57, 58, 59] i v i các d n xu t 2-benzoxazole, các nghiên c u cho r ng v trí C th 2 là mang tính quy t đ nh ho t tính sinh h c [60, 61], trong khi v trí C th 5 quy đ nh c ng

đ ho t tính [60] Trong các nghiên c u tr c đây, m t s ho t tính d c lỦ c a benzylbenzoxazole đã đ c nghiên c u, trong đó có th k đ n ho t tính kháng viêm, kháng

2-virus, ch ng co gi t, kháng histaminic và ho t tính kháng n m [60]

Các k t qu nghiên c u c ng ch ra r ng d n xu t 2-benzylbenzoxazole có ho t tính h

đ ng huy t t t C ng đ ho t tính này đ c quy đ nh b i s gi m ho c t ng chi u dài,

ho c s thay th các g c cyclo alkyl ho c phenyl, đ phân nhánh, liên k t đôi ho c liên k t

1.3.3 T ngăquanăv ăcácăph ngăphápăt ngăh p benzoxazole

Do các ho t tính sinh h c đa d ng, nhi u chi n l c t ng h p đã đ c phát tri n đ ti p

c n các g c benzoxazoles c ng nh t o ra nhi u lo i nhóm th khác nhau t i v trí 2 Con

đ ng t ng h p benzoxazoles bao g m c các ph ng pháp s d ng l u hu nh và không

s d ng l u hu nh

1.3.3.1 Cácăph ngăphápăt ngăh păbenzoxazoleăkhôngăs ăd ngăl uăhu nh

1.3.2.1.1 T ng h p benzoxazole thông qua ng ng t o-Aminophenol v i Aldehyde

ho c diketone

ây là h ng t ng h p dùng đ t o ra các d n xu t 2-arylbenzoxazole thông qua ph n

h ng ph n ng này r t ph c t p, th ng s d ng các xúc tác oxy hóa nh poly-[4

diacetoxyiodo]-styrene (PDAIS) trong dung môi dichloromethane [63] ho c dùng oxy

không khí trong dung môi toluene [64] i m kh i đ u c a ph n ng là giai đo n ng ng

t gi a o-aminophenol v i aldehyde đ t o thành imine và đóng vòng Ti p theo đó, quá

trình oxy hóa di n ra d i các xúc tác đ hoàn thi n s n ph m benzoxazole Ph n ng này cho hi u su t t ng h p benzoxazole vào kho ng 86% đ n 97% (S đ 1.19)

S ăđ ă1.19 T ng h p benzoxazole t o-aminophenol và aldehyde

M t ví d khác là ph n ng đóng vòng t ng h p benzoxazole gi a o-aminophenol v i

-diketone b ng cách s d ng k t h p xúc tác gi a acid Bronsted và CuI (S đ 1.20) [65]

Trình t di n ra ph n ng này kh i đ u t s ng ng t trong môi tr ng acid, ti p đ n là

s di n ra quá trình c ng nucleophile n i phân t d i xúc tác CuI và đóng vòng, và k t thúc là s c t đ t liên k t C-C cho ra s n ph m là h p ch t benzoxazole (S đ 1.21)

S ăđ ă1.20 T ng h p benzoxazole t o-aminophenol và -diketone

S ăđ ă1.21 C ch t ng h p benzoxazole t o-aminophenol và diketone

1.3.2.1.2 T ng h p benzoxazole t o-aminophenol v i diaryl acetylene

Các d n xu t benzoxazole t ph n ng c a o-aminophenol v i diaryl acetylenes v i 5

mol% PdCl2 làm ch t xúc tác đã đ c nhóm nghiên c u c a Pan th c hi n vào n m 2014,

v i hi u su t ph n ng đ t t 69-93% (S đ 1.22) [66]

S ăđ ă1.22 T ng h p benzoxazole t o-aminophenol và diaryl acetylene

1.3.2.1.3 T ng h p benzoxazole t trung gian aryne

ây là ph n ng t ng h p các h p ch t arylbenzoxazole b ng ph n ng đóng vòng

2-halobenzamide thông qua trung gian aryne M t s ph n ng đ i di n cho ki u ph n ng này đ c li t kê trong s đ 1.23

Lo i ph n ng này đòi h i vi c s d ng các lo i xúc tác ph c t p nh xúc tác cobalt hay

1,1'-binaphthyl-2 2'-diamine (BINAM) Các k t qu nghiên c u tr c đây ghi nh n hi u

su t ph n ng t 20 đ n 97% tùy t ng ph n ng c th

S ăđ ă1.23 T ng h p benzoxazole t trung gian aryne

1.3.2.1.4 T ng h p benzoxazole t các base Schiff

Các base Schiff đ c dùng đ t ng h p benzoxazole v i s có m t c a các xúc tác oxy hóa nh PCC [69], Pd(OAc)2 [70] Nh vào s t ng tác gi a nhóm imine và nhóm th phenol, benzoxazole s đ c t o ra nh quá trình đóng vòng và tái t o xúc tác (S đ 1.24)

S ăđ ă1.24 T ng h p benzoxazole t base Schiff

1.3.2.1.5 T ng h p benzoxazole t các h p ch t haloanilide

Các nghiên c u đã ch ra r ng ph n ng gi a 2-bromoaniline và acyl chloride có th cho

s n ph m là các d n xu t benzoxazole khi có m t xúc tác CuI và Cs2CO3 và

1,10-phenanthroline cùng v i s h tr c a vi sóng (MW) (S đ 1.25) [71]

S ăđ ă1.25 T ng h p benzoxazole t 2-bromoaniline v i acyl chloride

Ph n ng t o s n ph m trung gian amide (S đ 1.26) b ng ph n ng N-acyl hóa, ti p

theo là giai đo n ghép đôi chéo (cross-coupling) C-O n i phân t đ t ng h p các h p ch t

benzoxazole d i xúc tác CuI

S ăđ ă1.26 S n ph m trung gian trong ph n ng

t ng h p benzoxazole t 2-bromoaniline v i acyl chloride

Ph n ng t ng h p benzoxazole di n ra t ng t khi đi t 1,2-dihaloarene và amine d i xúc tác CuI và s có m t c a DM‐DA, K3PO4 trong toluene (S đ 1.27) [71]

S ăđ ă1.27 T ng h p benzoxazole t 1,2-dihaloarene và amine

1.3.2.1.6 T ng h p benzoxazole t o-Aminophenol và carboxylic acid ho c ester

Ph n ng ng ng t đóng vòng t ng h p benzoxazole t carboxylic acid ho c ester

th ng đ c gia nhi t và s d ng các xúc tác nh polyphosphoric acid (PPA) [72],

polyphosphorate ester (PPE) [73], Animal Bone Meal (ABM )/không khí [74] hay s d ng tác nhân Lawesson d i đi u ki n vi sóng [75] M t s ph n ng minh h a cho h ng t ng

h p này đ c trình bày trong S đ 1.28

S ăđ ă1.28 T ng h p benzoxazole t o-aminophenol và carboxylic acid

Các ph n ng nêu trên đòi h i ph i th c hi n nhi t đ cao 250 oC, 190 oC (m c 1, 4)

ho c trong đi u ki n xúc tác ph c t p (m c 2, 3, 4) Hi u su t đ t đ c c a các ph n ng giao đ ng t 44-77 % (m c 1, 2), 86-99% (m c 3), 55-90% (m c 4)

Ph n ng gi a o-aminophenol v i các d n xu t ortho ester x y ra nhi t đ phòng v i

xúc tác ZrOCl2.8H2O cho hi u su t cao t 85-95% Tuy nhiên, ph n ng b h n ch b i các tác ch t tham gia ph n ng Do đó benzoxazole đ c t ng h p theo ph ng pháp này c ng

h n ch v m t c u trúc (S đ 1.29) [76]

S ăđ ă1.29 T ng h p các d n xu t benzoxazole t o-aminophenol và ortho ester

1.3.2.1.7 Ph n ng đa thành ph n t ng h p các d n xu t benzoxazole

Ph n ng t ng h p d n xu t benzoxazole s d ng 3 thành ph n aryl halide, isocyanide

và o-aminophenol d i xúc tác palladium đ c Lang và các c ng s th c hi n vào n m

2011 (S đ 1.30) v i hi u su t đ t đ c kho ng 92-99% [77]

S ăđ ă1.30 T ng h p benzoxazole b ng ph n ng đa thành ph n v i xúc tác PdCl2

M t nghiên c u khác th c hi n b i nhóm nghiên c u c a Majumdar vào n m 2014 đã

1.3.3.2 Cácăph ngăphápăt ngăh păbenzoxazoleăs ăd ngăl uăhu nh

1.3.2.1.1 T ng h p benzoxazole t o-nitrophenol

Các nghiên c u tr c đây đã ch ra r ng l u hu nh nguyên t v i s có m t c a l ng

xúc tác FeCl2.4H2O s cho hi u qu cao trong vi c thúc đ y ph n ng oxy hóa kh ng ng

t gi a o-nitrophenol v i arylacetonitrile trong ph n ng t ng h p benzoxazole L u hu nh nguyên t đóng vai trò nh ch t kh cyanide (S đ 1.32) [79]

S ăđ ă1.32 T ng h p benzoxazole t o-nitrophenol và arylacetonitrile

N m 2021, TS Nguy n Lê Anh và các c ng s đã đã báo cáo m t ph ng pháp t ng

h p benzoxazole m i s d ng h xúc tác oxy hóa kh đi t ‑eCl3.6H2O, l u hu nh, v i tác ch t ban đ u là o-nitrophenol và aldehyde (S đ 1.33) Ph n ng s d ng m t h xúc tác phù h p, hi u qu , s n có và thân thi n v i môi tr ng cho các ph n ng oxi hóa kh

ng ng t ch v i m t b c 100 oC [80]

S ăđ ă1.33 T ng h p benzoxazole t o-nitrophenol và aldehyde

1.3.2.1.2 T ng h p benzoxazole t o-aminophenol

Nghiên c u c a TS Nguy n Thanh Bình và các c ng s vào n m 2012 đã ti n hành

t ng h p các h p ch t benzoxazole có s d ng l u hu nh Ph n ng ti n hành trong đi u

ki n không dung môi và các xúc tác kim lo i khác (S đ 1.34) [81]

S ăđ ă1.34 T ng h p benzoxazole t o-aminophenol và amine

Nghiên c u này và các nghiên c u k nhi m c ng đã cho th y vai trò c a methylpiperidine n u đ c s d ng thêm trong ph n ng Khi có s hi n di n c a N-methylpiperidine, ph n ng x y ra d dàng h n (S đ 1.36) [82]

N-S ăđ ă1.35 T ng h p benzoxazole t o-aminophenol và ketone

N m 2016, Krishna Nand Singh và c ng s đã t ng h p thành công d n xu t benzoxazole đi t o-aminophenol và cinnamic acid Ph n ng ti n hành 130 oC, có s

d ng xúc tác l u hu nh (S đ 1.36) [83]

S ăđ ă1.36 T ng h p benzoxazole t o-aminophenol và cinnamic acid

N m 2017, nhóm nghiên c u c a TS Nguy n Thanh Bình đã phát tri n thêm m t

ph ng pháp m i dùng trong t ng h p các d n xu t benzoxazole t o-aminophenol và

ketone (S đ 1.37) [82] Ph n ng di n ra v i c các methyl ketone, bao g m

acetophenone, acetylhetarene và methyl alkyl ketone, cho hi u su t cao

S ăđ ă1.37 T ng h p benzoxazole t o-aminophenol và

methyl ketone/alkyl methyl ketone

Ngoài ra, vi c s d ng l u hu nh làm ch t xúc ti n ph n ng c ng đ c Li và các c ng

s áp d ng thành công vào n m 2019 đ t ng h p benzoxazole t o-aminophenol và

2-bromo-3,3,3-trifluoropropene, v i hi u su t thu đ c trong kho ng t 38 đ n 83% (S đ

1.38) [84]

S ăđ ă1.38 T ng h p benzoxazole t o-aminophenol và

2-bromo-3,3,3-trifluoropropene

1.4 T ngăquanăv ăkhungă2-Phenyl-4(3H)-quinazolinone

1.4.1 Quinazolinone và khung 2-Phenyl-4(3H)-quinazolinone

Trong t ng h p h u c hi n đ i, các d n xu t quinazolinones là đ i t ng nghiên c u

đ c các nhà khoa h c chú Ủ nhi u nh các ho t tính sinh h c đa d ng c ng nh ti m n ng

ng d ng trong l nh v c d c ph m

V phân lo i, quinazolinones đ c phân lo i thành n m lo i, d a trên các v trí th trên

vòng [85] 5 phân nhóm chính c a quinazolinone bao g m:

2-substituted-4(3H)-quinazolinones, 3-substituted-4(3H)-2-substituted-4(3H)-quinazolinones, 4-substituted-quinazolines, disubstituted-4(3H)-quinazolinones, và 2,4-disubstituted-4(3H)-quinazolinones N u phân

2,3-lo i d a vào v trí c a nhóm keto ho c oxo, các h p ch t này có th đ c phân 2,3-lo i thành

ba lo i Trong s ba c u trúc quinazolinones (Hình 1.3) g m: 2(1H)-quinazolinones,

4(3H)-quinazolinones và 2,4(1H, 3H)-quinazolinedione, 4(3H)-quinazolinones là ph bi n nh t,

có th đ c dùng làm ch t trung gian ho c là s n ph m t nhiên trong nhi u con đ ng sinh t ng h p đã đ c đ xu t

Hình 1.3 Quinazoline và m t s c u trúc quinazolinones

1.4.2 Ho tătínhăd călỦăvƠăsinhăh căc aăquinazolinone

Các h p ch t quinazolinone có ho t tính sinh h c và d c lí đa d ng, v i ph m vi ng

d ng r ng trong h u h t các s n ph m h u c công nghi p, đ c bi t là các s n ph m ngành

d c Các ho t tính sinh h c n i b t c a quinazolinone có th k đ n là ch ng s t rét, kháng khu n, ch ng viêm, ch ng co gi t, h huy t áp, ch ng ti u đ ng, ch ng ung b u, c ch