Ngay như khi có hoà hợp về HLA thì tỷ lệ thải loại vẫn còn, dù rất thấp bởi lẽ tính cực kỳ đa dạng của các kháng nguyên hoà hợp mô với những kháng nguyên MHC thứ yếu khác như HLA-G, F, M
Trang 1Một số hiểu biết mới về thải loại ghép kinh diễn (Some up-date knowlegdes on graft chronic rejection)
Cơ chế thải loại ghép là do không có
hoà hợp mô (MHC=Major
Histocompatibility Complex) Ngay như khi
có hoà hợp về HLA thì tỷ lệ thải loại vẫn
còn, dù rất thấp bởi lẽ tính cực kỳ đa dạng
của các kháng nguyên hoà hợp mô với
những kháng nguyên MHC thứ yếu khác
như HLA-G, F, MICA, MICB Chừng nào
chưa tạo nên được một tình trạng dung thứ
miễn dịch đối với mảnh ghép như Medawar
đã làm thực nghiệm trên chuột cách đây
hơn nửa thế kỷ thì người ta còn cần tìm ra
những chiến thuật tối ưu để giữ cho mảnh
ghép tồn tại dù hoà hợp mô không được
hoàn toàn
Có 3 hướng lớn được nghiên cứu là đáp
ứng miễn dịch tế bào, đáp ứng miễn dịch
dịch thể sau ghép và cơ địa của người
nhận và trong hội nghị một số công trình
đa phương đã được tổng kết và đã có
những kết luận ứng dụng trong lâm sàng
Những phân tích hồi cứu về thời gian
tồn tại mảnh ghép so với số lượng tế bào T
phản ứng (alloreactive T cells) và tỷ lệ hình
thành kháng thể dich thể sau khi mảnh
ghép bị thải loại đã cho thấy là cần phải
nghiên cứu xâu về tính sinh mẫn cảm
(Immunogenicity) trong từng trường hợp
không có hoà hợp mô cụ thể với bối cảnh
của kháng nguyên HLA bản thân người
nhận
Về mặt đáp ứng miễn dịch tế bào của
người nhận sau ghép, người ta đã phân
tích tần xuất tế bào T độc đặc hiệu
(specific cytotoxic T lymphocytes) với tế
bào người cho [1] Những số liệu gần đây
cho thấy là trong ghép thận nếu tần xuất
này thấp thì có thể giảm dần liều thuốc ức chế miễn dịch Ngay trong ghép tuỷ xương rất cần hoà hợp mô cao, thế mà khi tế bào
T độc đặc hiệu ở người nhận không xuất hiện thì tiên đoán ghép tốt ít biến chứng ngay khi không được hoà hợp mô hoàn toàn
Nhưng ngoài tế bào T thì còn cần kể
đến sự hình thành kháng thể dịch thể nữa Biết rằng trong hoà hợp mô giữa người cho/người nhận thì HLA lớp II giữ vai trò trình diện các kháng nguyên HLA không hoà hợp chính hay phụ của người cho với
tế bào Th và B để sản xuất ra kháng thể IgG chống lại chúng Đó là một nguyên nhân của sự thải loại
Môt cuộc thử nghiệm hồi cứu với sự cộng tác của 36 trung tâm quốc tế ghép [4] trong vòng một năm để xác đinh xem kháng thể dịch thể chống HLA có liên quan đến thải loại ghép không Đến tháng 5/2002 đã xác định được tình trạng kháng thể dịch thể trên 2551 bệnh nhân mà thận ghép của họ vẫn hoạt động, rồi phân loại thì thấy trong đó có 567 người có kháng thể và 1984 người không có Sau thời gian theo dõi 1 năm, chỉ có 2% người không có kháng thể là thận ghép bị thải loại trong khi 5,6% người có kháng thể bị thải loại (p=0,000003) Trong số bệnh nhân tử vong, số không có kháng thể chỉ chiếm 1,1% trong khi 1,9% là có kháng thể (p=0,08) Trong số bệnh nhân được điều tra về kháng thể mới hình thành sau khi ghép thì 256 có kháng thể mới xuất hiện
và 1.469 không có Trong số không có kháng thể này thì sau một năm chỉ có
Trang 21,9% thận ghép bị hỏng so với 6,6% bị
hỏng ở những người có kháng thể
(p=0,00001)
Trên cơ sở một năm thử nghiệm hồi cứu
về sự xuất hiện kháng thể dịch thể như vậy
người ta có thể kết luận rằng kháng thể
chống HLA có một vai trò trong thải loại
ghép kinh diễn Tất nhiên không phải tất
cả những người bệnh mà mảnh ghép bị
hỏng đều có nghĩa là do phản ứng miễn
dịch cả Trong số bệnh nhân có hạn đã
được theo dõi ở đây thì chỉ có khoảng 40%
mảnh ghép bị hỏng là do kết quả của một
quá trình thải loại kinh diễn Như vậy việc
xác định kháng thể IgG sau ghép thận ở
người nhận là một thử nghiệm cần được
làm để tiên đoán cũng như giúp cho việc
điều trị thích hợp
Một hệ quả quan trọng của sự cộng tác
nghiên cứu đa phương này là việc ứng
dụng các thuốc ức chế miễn dịch Từ năm
1982 Hội Cộng tác nghiên cứu ghep quốc
tế được thành lập đến nay đã có 300 trung
tâm của 45 nước tham gia với số liệu của
250.000 ca ghép khác nhau, trong suốt
thời gian 1997-2001 [2] Từ 1980 khi có
Cyclosporine thì đã có tiến bộ rõ ràng
trong việc giảm bớt thải loại mảnh ghép do
không hoà hợp mô Thậm chí đã có nơi sử
dụng thuốc ức chế miễn dịch một cách bừa
bãi với mục đích thương mại nhiều hơn mà
không kể đến hậu quả về sức khoẻ cũng
như tài chinh của người bệnh Do đó sự
cộng tác quốc tế nói trên đã nêu ra được
nhiều vấn đề trong sử dụng CyA cũng như
các thuốc ức chế miễn dịch khác Ví dụ
như sử dụng đúng đắn CyA, chú ý hơn đến
kiểm soát cao huyết áp và tăng cholesterol
máu, sớm phát hiện và điều trị khi có triệu
chứng thải loại, chẩn đoán và điều trị sớm
nhiễm khuẩn, giảm dùng steroid Liều
thuốc có thể tăng hay giảm là dựa trên tình
trạng kháng thể của người bệnh sau khi nhận ghép Một số thuốc có tác dụng làm giảm kháng thể như MMF có thể được dùng và có thể giảm dùng steroid đối với bệnh nhân không có kháng thể
Các thuốc mới như FK506, MMF, Rapamycine chưa thấy biểu lộ rõ tính ưu việt hơn loại trừ môt số ca đặc biệt như FK506+azathioprine trong ghép lại thận FK506+ MMF trong ghép tuỵ, nhưng lại nhiều khả năng làm tăng cholesterol máu cũng như lymphoma hơn là CyA Nhưng dùng thuốc sau này với liều duy trì
<2mg/kg ngày thì lại làm giảm tuổi thọ của mảnh ghép Dùng steroid liều cao để duy trì cũng dễ gây ra đục thuỷ tinh thể và cũng có thể gây xốp xương tuy chưa có bằng chứng rõ ràng Tác giả theo dõi ghép thận và tìm trong 6 năm liền thấy không dùng steroid, chỉ dùng CyA cũng vẫn tốt Nhưng ảnh hưởng của hoà hợp HLA không những có với biến chứng ngắn hạn mà cả dài hạn nữa dù có dùng thuốc ức chế miễn dịch
Cuối cùng ngoài vai trò của cấu trúc phân tử HLA, thì tiền sử miễn dịch của người nhận cũng quan trọng Về gen học người ta đã thấy gen di truyền từ bố giúp phôi thai phát triển mạnh hơn là những gen
từ mẹ và do đó về mặt đáp ứng miễn dịch cũng phải tính đến khả năng gây mẫn cảm thấp của số kháng nguyên HLA của mẹ không truyền cho con Ngoài ra người ta còn thấy là tuỳ loại HLA không hoà hợp mà việc thải loại có thể nhanh hay chậm, có loại tăng sinh mẫn cảm, có loại không Ví
dụ không hoà hợp về HLA-B7 thì tăng mẫn cảm rất mạnh ở người nhận có HLA-A1 hơn là người không có gen này Cho nên cần tránh ghép khi gặp trường hợp như vậy Hoặc như khi không có hoà hợp hệ thống ABO mà vẫn phải ghép do những
Trang 3hoàn cảnh nhất định (ghép thận của người
đã chết), nếu điều trị qua đươc cơn kích
phát biến chứng kinh diễn về sau cũng
không thấy xẩy ra Theo dõi trong 13 năm,
441 bệnh nhân được ghép mà không hoà
hợp ABO [2] tác giả nhận thấy rõ ràng là
thời gian tồn tại ghép ngắn hạn thì giảm
nhiều do thải loại cấp vì có kháng thể dịch
thể Nhưng nếu duy trì được qua cơn nguy
kịch ban đầu thì theo dõi đến 10 năm sau
mảnh ghép vẫn tồn tại không kém gì loại
có hoà hợp
1 Frans Class Tính sinh mẫn cảm khác nhau khi không có hoà hợp mô (Differential immunogenicity of HLA mismatches) Dept of Immunohematology and Blood transfusion Leiden University Medical Center Netherlands
2 Gerhard Opelz Tăng khả năng tồn tại lâu dài tạng ghép (Improved long-term outcome of organ transplants) Dept of Transplantation Immunology, University of Heildenberg, Germany
3 Kota Takahashi Không hoà hợp ABO trong ghép thận (ABO Incompatible kidney transplantation) Division of Urology, Dept of Regeneration and Transplant Medicine Graduate School of Medical and Dental Sciences, Niigata University
Nói tóm lại đáp ứng miễn dịch trong
ghép tạng nói chung và ghép thận nói
riêng là một vấn đề rất phức tạp mà khoa
học hiện nay còn đang trên đường khám
phá thêm Dẫu sao việc theo dõi bệnh
nhân được ghép về nhiều mặt cũng đã cho
thấy có nhiều ứng dụng ngay trước mắt
vào lâm sàng nếu những môn khoa học cơ
sở được chú ý hơn
Tài liệu tham khảo
Trích từ các báo cáo toàn thể tại Hội
nghị & 7th
AOH (7th
asia-Ociania Histocompatibility Workshop and
Conference)16-19/8/2003
4 Paul I Terasaki Bằng chứng thử nghiệm hồi cứu về kháng thể chống HLA xuất hiện trước khi có thải loại kinh diễn trong ghép thận(Evidence from prospertive trials that HLA antibodies precedes kidney graft rejection (Terasaki Foundation USA)