Virut gamma-herpes gây ung thư (Gamma – Herpes is the cause of cancer) potx

Về sau này nhiều tác giả đã chứng minh rằng các virut herpes ở chuột nhắt giống với EBV về di truyền, có thể gây ung thư và chỉ sau đó ít năm đã chứng... Người ta đều biết rằng virut đã

Virut gamma-herpes gây ung thư

(Gamma – Herpes is the cause of cancer)

M A Epstein

(Biên dịch theo bài giảng mở đầu hội thảo quốc tế về bệnh ung thư vòm mũi họng,

tổ chức tại Hồng Kông tháng 2/2003) Phan Thị Phi Phi

Giới thiệu về GS M A Epstein: Giáo sư

Anthony Epstein giảng dạy Y học ở Trường Đại

học Y Cambridge và Trường Đại học Y của

Bệnh viện Middlesex ở Luân đôn Sau nghĩa vụ

quân sự, Ông về lại Bệnh viện Middlesexx và

được đào tạo về mô bệnh học tại Viện Bland

Sutton ở đây Ông trở thành người đi đầu xây

dựng chuyên ngành của mình thành một khoa

học thực nghiệm Một thời gian được làm việc

bên cạnh GS George Palade ở Viện

Rockefeller tại New York về kỹ thuật kính hiển

vi điện tử là kỹ thuật chủ chốt đã giúp Ông thực

hiện nghề nghiệp nghiên cứu y học của mình

Vào năm 1961 Anthony Epstein gặp Denis

Burkitt và bắt đầu một loạt các nghiên cứu về u

limphô Burkitt và 3 năm sau đó đã có các

thành tựu tột đỉnh về tế bào dòng do EBV tạo

ra, phát hiện nhờ vào kính hiển vi điện tử

Phát hiện đầu tiên này đã mở ra một lĩnh

vực nghiên cứu về virut học và ung thư ở người

Bắt đầu làm việc ở Bệnh viện Middlesexx và từ

1968-1985 ở trường Đại học Tổng hợp Bristol

với cương vị Chủ nhiệm Bộ môn Mô bệnh học

Anthony Epstein đã dẫn đầu trong việc phát

triển lĩnh vực nghiên cứu này thông qua các

công trình của cá nhân mình và qua các công

trình hợp tác nghiên cứu với Werner và

Gertrude Henle ở Philadelphia và George và

Eva Klein ở Stockholm Các cố gắng của các

tác giả này trong vài thập kỷ đ∙ xác nhận vai

trò gây ung thư ở người của EBV, có vai trò gắn

với nguyên nhân gây ra nhiều bệnh lý ác tính,

trong đó ung thư vòm mũi họng được xem là

quan trọng nhất đối với sức khoẻ con người

Anthony Epstein đã được nhiều giải thưởng

y hoc: Giải Quốc tế Gairdner (Canada, 1988),

giải Paul Ehrlich và Ludwig Darmstaedter (Đức,

1973), Giải thưởng của Bristol Myers trong nghiên cứu ung thư (USA, 1982), giải Grifuel (Pháp, 1980) Mề đay Royal (Hội Royal ở Luân

Đôn, 1992) và được ban Tước Hiệp sĩ của Hoàng hậu Anh năm 1991

Nhập đề: Nhận thức và sự chấp nhận về

vai trò gây ung thư của một vài gia đình virut khác nhau đã phát triển rất nhiều trong 40 năm qua và ít nhất là trong vòng các thập kỷ vừa qua Đáng ngạc nhên là vai trò gây ung thư của nhóm virut γ-herpes Mặc dù đa số các chứng cứ đều liên quan đến virut herpes gây ung thư ở súc vật nhưng cũng đã cho ta các hiểu biết quan trọng về các mối tương tác của virut γ-herpes với ung thư của người

Tất cả các thành viên của gia đình virut -herpes lan truyền ngang và gây nhiễm túc chủ

ở tuổi rất bé và thường là không triệu chứng

Do vậy về sau chúng gây nhiễm tiềm ẩn kéo dài cả đời người trong tế bào limphô và trong một số trường hợp cả các tế bào khác nữa, có khả năng gây tăng sinh các tế bào nhiễm virut tiềm tàng trong điều kiện in vivo, tạo ra các nguy cơ gây ung thư qua các virut oncogen hay qua các cơ chế khác

EBV là virut đầu tiên và đôi khi là virut độc nhất đã biết đại diện cho gia đình virut này trước khi nó liên kết với nhóm virut herpes hướng tế bào limphô B của loài khỉ của thế giới

cũ (Old world monkeys- khỉ ở các châu á, Âu, Phi) và của loài linh trưởng (apes) và với các virut herpes có liên quan ít với tế bào limphô T của loài khỉ thế giới Mới (New world monkeys-khỉ ở châu Mỹ, có đuôi dài) Về sau này nhiều tác giả đã chứng minh rằng các virut herpes ở chuột nhắt giống với EBV về di truyền, có thể gây ung thư và chỉ sau đó ít năm đã chứng

minh đó là virut herpes gây bệnh Kaposi

sarcoma ở người (KSHV hay đôi khi được gọi là

HHV-8) và đã bổ sung thêm virut gây ung thư ở

người mới được biết đó vào gia đình này Gần

đây nhất một virut -herpes hướng tế bào

limphô B đã thấy trong bệnh u limphô ở khỉ thế

giới mới, được xem như sự đồng tiến hoá

(co-evolution) của một vài virut -herpes gây ung

thư ở túc chủ

Sự xem xét các virut herpes gây ung thư ở

Hội nghị quốc tế mà dành hết cho ung thư vòm

mũi họng (NPC) là phù hợp vì hai lý do Lý do

thứ nhất là vì NPC là một ung thư của người

đầu tiên có kết hợp với một nguyên nhân có

thể là virut

Lý do thứ hai, đặc biệt hơn là EBV bị buộc

cho tội là có bộ gen trong tất cả các tế bào ung

thư vòm mũi họng thể không biệt hoá trong đợt

bệnh toàn phát và là hiện tượng xẩy ra ở khắp

thế giới

Mặc dù các cơ chế chính xác của virut

γ-herpes gây ung thư còn chưa được hiểu rõ, một

số lớn thông tin trên cơ sở phân tử cho các cơ

chế đó đã được tập hợp lại và có thể sẽ được

nhanh chóng hiểu rõ hoàn toàn Nếu hy vọng

rằng trong hội nghị lần này tất cả các tiến bộ

về phương diện này sẽ được thông báo đầy đủ

thì không hợp lý

Một chuyên đề rộng lớn như vậy về viruts

γ-herpes thì không thể nào trình bày tất cả mọi

đặc điểm của các virut này dù khi tổ chức cả

nhiều bài giảng trong một đợt hay nhằm làm

một tổng quan đơn giản về các virut này cũng

là thiếu suy nghĩ và không hợp lý Để thay cho

việc đó chúng ta sẽ tìm hiểu các ý nghĩa chung

hơn là các đặc điểm đặc hiệu hẹp hơn trong

các thành tựu nghiên cứu mới nhất…

Virut Epstein-Barr (EBV)

Trong bối cảnh các virut và ung thư ở người

cần phải xem xét lại một cách tổng quát từ các

phản ứng đến các phát hiện ra EBV cách đây

gần 40 năm Người ta đều biết rằng virut đã

được tìm kiếm trong các mẫu sinh thiết của đợt

toàn phát của bệnh u limphô Burkitt (BL) ở

Đông Phi châu nhưng tất cả các phương pháp

phát hiện virut đều không đưa lại kết quả Các hiện tượng, ý tưởng và các nghiên cứu để cuối cùng đưa đến sự phát hiện ra EBV đã được mô tả đầy đủ gần đây nhưng cần phải nhớ rằng sự thành công là phụ thuộc vào việc nuôi cấy các

tế bào limphoblast của bệnh BL ở thời điểm mà các tế bào tổ chức limphô của người không

được cấy duy trì in vitro trước đó và khi sự chứng minh các virut bằng kính hiển vi điện tử trong tế bào nuôi cấy không có hoạt tính sinh học Việc sử dụng kính hiển vi điện tử để nghiên cứu các bệnh phẩm sinh học lúc bấy giờ còn chưa có kinh nghiệm và chưa hiểu biết

đầy đủ Lúc bấy giờ đó là các phương pháp không chính thống đã gây ra nghi ngờ kéo dài trong nhiều năm, ở thời điểm mà bắt buộc phải

đương đầu với khái niệm rằng virut phải có mối liên kết với nguyên nhân các bệnh lý ác tính ở người

Một ví dụ về các nghiên cứu đương thời là làm thế nào để giải thích các cơ chế phân tử có thể cắt nghĩa cho sự mơ hồ, bối rối kéo dài liên quan đến EBV và bệnh tăng bạch cầu đơn nhân nhiễm khuẩn giết chết người bệnh Bệnh tăng sinh limphô liên kết nhiễm sắc thể giới tính (XLP-X link lymphoproliferative disease) lần

đầu tiên được Barr và cs (đôi khi bệnh này

được gọi là hội chứng Duncan) phát hiện trong một gia đình và sau đó được Purtilo nghiên cứu tiếp tục Trong một số ít gia đình, quãng 50% trẻ trai có liên quan chặt chẽ huyết thống bị chết do nhiễm EBV tiên phát gây suy đa hệ thống do tổ chức bị phá huỷ bởi phản ứng của

tế bào Tc chống lại EBV mà cơ thể không kiểm soát được Trong bệnh, hoạt tính độc tế bào lan rộng từ các tế bào đích chính thức (tế bào nhiễm EBV) sang cả các tế bào bình thường của các cơ quan có chức năng sống còn Mới

đây, gen trong hội chứng bệnh tăng sinh limphô liên kết nhiễm sắc thể giới tính đã được tách dòng phân tử, nằm trên cánh dài nhiễm sắc thể X và tìm thấy rằng nó mã hoá một protein chịu trách nhiệm kiểm soát sự hoạt hoá các tế bào T Do gen này bị biến dị trong bệnh nhân bị bệnh XLP nên sự kiểm soát này bị suy yếu và là cơ chế phân tử của bệnh phù hợp với

các đặc điểm gia đình và mô bệnh học của

bệnh đã đựoc nhận biết trong quá khứ

Một đặc điểm mới khác trong các nghiên

cứu về EBV nhưng ở mức quần thể là khả năng

có thể kiểm soát bệnh bằng tiêm chủng chống

virut Trong nhiều năm qua nhiều tác giả đã

nghiên cứu các kháng nguyên màng (MA) biểu

lộ trên bề mặt các tế bào nhiễm virut thấy các

kháng thể chống lại các MA này trung hoà

được virut Các công trình nghiên cứu này cuối

cùng đã chứng minh rằng các glycoprotein tinh

khiết của các MA (gp 340) có thể cảm ứng sự

sản xuất các kháng thể trung hoà virut và các

đáp ứng Tc khi tiêm MA cho khỉ đầu bông

(Saguinus oedipus oedipuss) và về sau này

người ta đã biết rằng loài khỉ này là động vật

duy nhất được dùng trong thực nghiệm để gây

các tổn thương do nhiễm EBV Khi tiêm chủng

vacxin sẽ bảo vệ được 100% vật bị tiêm liều

virut gây ung thư Mới đây, gp340 tinh khiết

chiết từ các dịch nuôi cấy tế bào động vật có

vú có biểu lộ kháng nguyên MA đã được sử

dụng có kết quả cho người tình nguyện ở pha

thử nghiệm 1 Pha thử nghiệm 2 được tiến

hành tiếp trong một nhóm thanh niên trưởng

thành với số đối tượng lớn hơn cũng đã cho các

kết quả sơ bộ đáng khích lệ Hiện nay pha thử

nghiệm thứ 2 có kiểm chứng placebo đang

được tiến hành Nếu tất cả đều trôi chảy như

mong muốn, vacxin này có thể ngăn ngừa

nhiễm EBV, loại bỏ được hậu quả kể cả các

hậu quả lâu dài như phát triển các loại ung thư

kết hợp

Virut -herpes ở con linh trưởng:

1) Sau khi phát hiện EBV một thời gian

ngắn, các kháng thể có phản ứng chéo với nó

cũng tìm thấy trong huyết thanh của vượn, khỉ

Rhesus Các virut hướng tế bào limphô B liên

quan với EBV cũng đã được chứng minh là gây

được các nhiễm trùng tự nhiên tồn tại tiềm ẩn,

im lặng trong nhiều loại khỉ thế giới cũ, khỉ hình

người (không đuôi) và khỉ đầu chó

2) Cùng thời gian này các virut - herpes

mới đã phân lập được từ hai chủng khỉ của thế

giới mới nhưng chúng đều hướng tới tế bào T

limphô và không liên quan nhiều đến EBV

Mặc dù cả hai virut này, HVS-herpesvirus saimiri và HVA-herpesvirrus ateles, đều không gây bệnh trong túc chủ của chúng nhưng đều

có vai trò quan trọng vì chúng đều gây ung thư mạnh và nhanh chóng khi tiêm cho các khỉ xa lạ (không cùng chủng) của thế giới mới Hiện tượng này cho thấy có cơ sở phân tử của các virut HVS và HVA trong việc gây ung thư cần phải được nghiên cứu thêm

Sự khám phá sớm các khác biệt đáng kể giữa virut -herpes của khỉ thế giới cũ và mới sớm dẫn đến ý kiến cho rằng EBV và các chủng liên quan trong các linh trưởng thế giới

cũ đã có trong cây tiến hoá tổ tiên linh trưởng rất sớm sau khi tách đôi thành các nhánh khỉ thế giới cũ và mới (cách đây 35 đến 45 triệu năm-My) nhưng trước các nhánh khỉ khác nhau của thế giới cũ và khỉ đầu người tách rời khỏi chủng người chứng tỏ rằng các proto-EBV phải

là các ký sinh vật rất cũ của các linh trưởng

đang phát triển

3) Song quãng 18 tháng trước đây một phát hiện quan trọng và bất ngờ là các virut kết hợp với u limphô, một virut liên quan với EBV, hướng tế bào B trong các khỉ đuôi sóc ở Nam

Mỹ, chứng tỏ rằng virut này phải đã có mặt trong dòng tiến hoá của linh trưởng một thời gian trước khi tách đôi thành loài khỉ thế giới cũ

và mới và do đó chúng còn là các nhiễm trùng

cũ hơn so với proto-virus của người Sự đồng tồn tại từ rất lâu của virut và túc chủ liên quan giải thích cho điều là tại sao EBV ngày nay, trong đại đa số trường hợp là một yếu tố vô hại như thế do có tương tác tinh tế cân bằng với người

Virut Herpes 68 của chuột nhắt:

Virut Herpes 68 ở chuột nhắt (MHV68) đã

được tìm thấy ở loài gậm nhấm hoang dại cách

đây 20 năm ở Slovakia trong khi đi tìm kho dự trữ các arbovirus ở súc vật Nó thích nghi nhanh chóng với chuột nhắt của phòng thí nghiệm và đã được chứng minh ngay là gây ra một nhiễm trùng sinh sản cấp tính khi cho tiếp xúc nguyên phát và tiếp theo là một dạng tiềm

ẩn kéo dài trong đời sống tế bào B và các tế bào khác với việc chậm gây ra tăng sinh

Các nhận xét kết luận

limphô và/hay các biến chứng tăng sinh limphô

ở 10% số súc vật thí nghiệm Hơn nữa, MHV68

có liên quan với EBV về mặt di truyền và hiện

nay được sử dụng như một mô hình súc vật đặc

biệt trong nghiên cứu bệnh sinh học và đáp

ứng miễn dịch của vật chủ

Khi tìm dược rằng EBV có kết hợp với 2 ung thư ở người, đầu tiên là u limphoma Burkitt sau đến NPC thì lúc đầu các nhà khoa học cho rằng virut khó là nguyên nhân của ung thư-ung thư của người không có gì chung với virut Thái

độ của các nhà khoa học thay đổi đối với virut gây ung thư ở người từ năm 1964 khi tìm ra EBV và năm 1994 khi tìm ra KSHV Cả hai đều

đã được chứng minh dường như bằng các phương pháp không chính thống ở thời điểm phát hiện EBV bằng kính hiển vi điện tử, KSHV bằng RDA là phương pháp mới được mô tả một năm trước đây, còn với EBV thì đã được nhận biết từ 15 năm trước đây và cho rằng là có một phần vai trò trong gây ung thư ở người trong lúc KSHV thì ngay tức khắc được xem là một virut gây ung thư ở người

Herpesvirus trong bệnh sarcoma Kaposi

(KS)

Giống như các EBV, KSHV đã được tìm

thấy bằng các phương pháp không chính

thống Mặc dù bệnh KS là bệnh cổ điển tương

đối hiếm đã được nhận biết từ hơn một thế kỷ

nay, nhưng từ năm 1980 có sự tăng đột ngột

các khối u KS ở đàn ông trẻ tuổi kèm theo sự

bắt đầu dịch bệnh AIDS Các nghiên cứu dịch

tể cẩn thận đã chứng minh rằng sự tăng cao

bệnh KS đi theo bệnh lây truyền bằng đường

tình dục (STD) do một yếu tố khác đã thêm vào

với virut gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV)

Để có thể nhận dạng yếu tố này người ta đã sử

dụng một kỹ thuật phân tử mới hoàn toàn là kỹ

thuật phân tích sự khác biệt đại diện

(RDA-representational differrence analysis), hoàn

toàn khác với bất cứ phương pháp chuẩn nào

để phát hiện các virut Kỹ thuật RDA cho phép

mẫu bệnh phẩm của bệnh KS tìm được các

trình tự đơn độc DNA của linh trưởng (không

phải là người) tồn tại đặc hiệu trong các thương

tổn và thu được kết quả chắc chắn là có

herpesvirus, ngày nay được biết đó là các

KSHV Các cá thể bị nhiễm KSHV không có

triệu chứng mang virut trong tế bào B và nó

cũng gây nhiễm các tế bào KS được xem như

các tế bào xuất phát từ các tế bào tiền thân

của nội mạc KS không tìm được trong các

người mang virut khoẻ mạnh, nhưng lại xẩy ra

ở những người có suy giảm miễn dịch một mức

độ nào đó

Ngày nay đa số các chuyên gia đều cho rằng có đến 20-25% số ung thư của người là

do virut Virut bằng con đường nào đó đã được xem xét đến tác dụng gây ung thư: EBV trong bệnh BL, NPC, một số u limphoma Hodgkin, u limphoma do ức chế miễn dịch và có thể cả carcinoma dạ dày; HBV, HCV trong ung thư tế bào gan, nhiều kiểu gen của HPV trong ung thư đường sinh dục và các ung thư liên bào khác, HTLV trong một thể đặc biệt của leukemia và mới đây KSHV trong sarcoma Kaposi, u limphoma nguyên phát và có thể bệnh Castleman (angioimmunoblastic lymphoproliferative disease) Ngoài ra, hiện tại

ở Đài Loan chúng ta vừa có các kết quả đầu tiên về việc kiểm soát một ung thư khu trú quan trọng ở người, bệnh ung thư tế bào gan bằng chương trình tiêm chủng cho cộng đồng để ngăn ngừa nhiễm HBV Và hiện nay đang khích lệ các thử nghiệm ở người để tiêm chủng văcxin chống HPV để ngăn ngừa nhiễm trùng

và về lâu dài giảm ung thư cổ tử cung

Các nghiên cứư phân tử và dịch tễ nhanh

chóng chứng tỏ rằng KSHV là một γ-herpes

giống với HVS về di truyền và về nguyên nhân

liên quan với KS và u limphoma liên quan, đó

là virut gây bệnh ung thư ở người mới được

phát hiện cuối cùng

Đối với EBV của chúng ta nói đến ở đây và tin rằng chúng có vai trò là các virut gây ung thư và khả năng có thể kiểm soát chúng bằng văcxin, thì các sự thay đổi về nhận thức và dấu hiệu thực hành là cần phải được hoan nghênh