Uống thuốc cùng ăn bưởi: một tương tác hay, nhưng nguy hiểm (Taking drugs with grapefruit juice: an interesting but dangerous interaction) pot

Hoàng Tích Huyền* Một số thức ăn nguồn gốc thực vật có thể tương tác với chuyển hoá của nhiều thuốc qua cơ chế enzym, hoặc ức chế chuyển hoá của thuốc, hoặc gây cảm ứng enzym, kết quả c

Uống thuốc cùng ăn bưởi: một tương tác hay,

nhưng nguy hiểm

(Taking drugs with grapefruit juice: an interesting but

dangerous interaction)

GS TSKH Hoàng Tích Huyền*

Một số thức ăn nguồn gốc thực vật có thể

tương tác với chuyển hoá của nhiều thuốc

qua cơ chế enzym, hoặc ức chế chuyển hoá

của thuốc, hoặc gây cảm ứng enzym, kết

quả của tương tác "thức ăn - thuốc" này có

khi có ích, nhưng thường là bất lợi

Nước quả bưởi (viết tắt: nước bưởi) vị hơi

đắng, nên có tính giải khát Ngoài vitamin C,

nước bưởi còn chứa nhiều chất chống oxy

hoá phức tạp (lycopen, limonoid ), lượng

lớn pectin Những hoạt chất trong nước bưởi

được nghiên cứu nhiều nhất về tính tương

tác với thuốc là flavonoid (naringin,

naringenin, furanocoumarin (psoralen), 6 - 7

- (OH)2 - bergamottin (bercapten)

Và đến một phát hiện ngẫu nhiên! Lúc

đầu, các tác giả chỉ muốn khảo sát trên

bệnh nhân về ảnh hưởng của ethanol tới tác

dụng chống tăng huyết áp của felodipine, và

cho uống "thêm" nước bưởi chỉ để che lấp

mùi vị khó chịu của ethanol Và tình cờ thấy

nồng độ felodipine trong huyết tương tăng

đột ngột 200% Lần kiểm tra lại không cho

uống ethanol, chỉ phối hợp nước bưởi với

felodipine, vẫn thấy nồng độ felodipine

trong huyết tương bệnh nhân tăng ghê gớm

Cơ chế tác dụng

Ngày nay đã chứng minh sở dĩ nước bưởi

có ảnh hưởng tới sự hấp thu của nhiều thuốc

vì:

1 Chuyển hoá của nhiều thuốc tại ruột

non bị ức chế bởi một số hoạt chất của nước

bưởi như flavonoid (naringin, naringenin),

các coumarin (bergamottin, bercapten) thuộc cùng một nhóm lớn là polyphenol

2 Nước bưởi kìm hãm có chọn lọc "sự chuyển hoá lần đầu tiên" (first pass metabolism) của một số thuốc tại ruột non,

đây là kết quả tất yếu của tác dụng của nước bưởi trên cytôchrôm P450, phân nhóm 3A4 (viết tắt: CYP3A4) là isozym chính của chuyển hoá thuốc và trên glycoprotein G (viết tắt: glyco G) ở tế bào ruột non

Cần lưu ý là chỉ có nước bưởi mới tác

động được trên CYP3A4 và glyco G ở ruột, còn các dịch citric khác (như cam, quýt, chanh ) không có tác dụng này

Glycoprotein G nằm ở màng tế bào ruột non, là "chiếc bơm hữu hiệu”, đẩy thuốc từ dịch kẽ trở lại lòng ruột Khi được cảm ứng, hàm lượng glyco G tăng lên sẽ giúp thải thuốc nhanh mạnh hơn vào lòng ruột, hậu quả là làm giảm mức huyết thanh của thuốc Nếu ức chế glyco G, thì kết quả sẽ ngược lại: làm tăng sự thu hút một số thuốc từ ống tiêu hoá vào dịch kẽ, nên nồng độ tăng trong huyết thanh Tác dụng này có liên quan tới bercapten trong nước bưởi

Không những có mặt ở tế bào ruột non, glyco G còn nằm tại tế bào ống thận, tế bào gan (vì vậy, tham gia vào sự bài tiết của thuốc qua thận và mật) Glyco G cũng nằm trong tế bào nội mạc của hàng rào máu - não, nên hạn chế sự thâm nhập của nhiều thuốc vào thần kinh trung ương

Những chất ức chế chuyển hoá làm giảm

* Nguyên trưởng Bộ môn Dược lý, trường Đại học Y Hà Nội

hoạt tính của CYP3A4 và của glyco G ở ruột

non (như ketoconazole) sẽ làm tăng nồng

độ của các chất ức chế khác (như ritonavir,

saquinavir), đặc biệt làm tăng nồng độ của

những chất này trong dịch não- tuỷ, do cản

trở tốc độ của các chất này đi từ dịch kẽ vào

lòng ruột

Ngày nay, đã chứng minh được rằng

uống 20mL nước bưởi có thể làm giảm

chuyển hoá của nhiều thuốc qua xúc tác

của CYP3A4 và ức chế glycoprotein G ở tế

bào ruột non, rút cuộc nồng độ những thuốc

này sẽ tăng trong huyết tương, nên thuốc sẽ

tăng hoạt tính và độc tính

Thời gian ức chế:

- Tác dụng ức chế của nước bưởi sẽ tối

đa khi uống cùng lúc với thuốc hoặc trước

khi uống thuốc 1 giờ

4 giờ sau khi chỉ uống một cốc nước quả

bưởi, đã thấy rất rõ hoạt tính của CYP3A4 bị

giảm Nếu lại uống trong 5 ngày liền, thì

lượng cytochrôm này đã giảm tới 70%! Về

nguyên tắc, bệnh nhân phải đợi cách quãng

3 ngày giữa lần ăn bưởi cuối cùng với thời

gian bán tổng hợp isozym CYP3A4 mới

Ngay cả khi ăn bưởi 12 giờ trước khi uống

thuốc đã có thể có tương tác, ví dụ sáng ăn

bưởi, rồi tối uống thuốc

Tác động của nước bưởi trên CYP 3 A 4

và glyco G ruột non là nhịp nhàng,

nhưng có khi phân ly:

Hai tác dụng lên CYP3A4 và glycoprotein

G thường là nhịp nhàng: hoặc ức chế hoặc

gây cảm ứng liên hợp lên cùng cả hai đích,

ví dụ uống nước bưởi cùng saquinavir sẽ

làm tăng sinh khả dụng của saquinavir, làm

tăng nồng độ của thuốc này trong máu

Clarithromycin, erythromycin, ketoconazole,

itraconazole cũng là những chất ức chế

chuyển hoá, làm giảm cùng lúc hoạt tính

của cả CYP3A4 và glycoprotein G

Với vinblastin hoặc digoxin, thì nước bưởi

lại ưu tiên gây cảm ứng glyco G, nên làm

tăng thải hai thuốc này vào lòng ruột, tức làm giảm nồng độ trong máu

Nhưng tác dụng trên 2 đích này có khi bị phân ly, ví dụ uống nước bưởi cùng indanavir: nước bưởi ức chế CYP3A4, nhưng lại gây cảm ứng glycoprotein G, rút cuộc khi

ăn bưởi không những không làm thay đổi,

mà còn có khi làm giảm nồng độ indanavir trong máu, do tác dụng gây cảm ứng glyco

G trội hơn tác dụng ức chế CYP3A4 tại ruột non

Hệ quả trong thực tế

Những tương tác kể trên, trong thực tế vấp phải điều bất lợi cơ bản, đó là sự khác nhau giữa các cá thể, chủ yếu liên quan tới

2 yếu tố:

1 Trữ lượng rất không thuần nhất về protein enzym CYP3A4 ở tế bào ruột, dao

động rất mạnh từ người này sang người khác

2 Hàm lượng thay đổi về hoạt chất của nước thải, tuỳ theo nơi trồng bưởi (khí hậu, thổ nhưỡng, mùa v.v )

Nước bưởi chỉ có tương tác chủ yếu với thuốc theo đường uống (với cùng một thuốc

mà dùng đường tiêm, thì nước bưởi không có hoặc rất ít có tương tác, chứng tỏ CYP3A4 ở gan hầu như không bị ảnh hưởng bởi nước bưởi)

Nước bưởi cũng dễ có tương tác với thuốc uống mà sinh khả dụng thấp do có lẫn chuyển hoá ban đầu mạnh (first pass metabolism) và với thuốc uống nào mà đích chuyển hoá ở ruột

là CYP3A4, ví dụ saquinavir, felodipine, nitrendipine, verapamil, midazolam, triazolam, ciclosporin, sildenafil (Viagra)

Ví dụ nổi bật là tương tác nước bưởi với các thuốc chống tăng huyết áp thuộc nhóm chẹn kênh Ca2+; tác dụng hạ áp càng mạnh khi sinh khả dụng (uống) càng thấp, tác dụng rõ nhất với felodipine, nitrendipin, nimodipin (sinh khả dụng < 30%), tác dụng hạ áp không rõ rệt với nifedipin, verapamil (sinh khả dụng 40 – 50%), còn với

amlodipin, thì tương tác với nước bưởi coi

như không có (vì sinh khả dụng > 80%)

Một số tác giả mong muốn tận dụng ăn

bưởi cùng một số thuốc để làm giảm liều

lượng (tức là giảm độc tính) Ví dụ:

- Phối hợp cùng ciclosporin để làm giảm

độc tính với thận, nhưng phải kiểm tra rất

chặt nồng độ thuốc này trong máu để tránh

quá liều hoặc dưới liều, vì thuốc có ranh giới

điều trị rất hẹp;

- Phối hợp cùng một số thuốc hạ áp nhóm chẹn kênh Ca2+ mà có sinh khả dụng thấp (như felodipin, nitrendipin) và có ranh giới điều trị tương đối rộng, để tránh thay đổi quá mức huyết áp và giảm được liều, nhưng

dù sao vẫn phải kiểm tra huyết áp luôn

Một số tương tác với nước bưởi có thể gây độc tính của thuốc do tăng nồng độ

trong máu

Thuốc phối hợp Biểu hiện của độc tính

Astemizole, cisaprid,

Midazolam, triazolam

Các statin (atorvastatin,

lovastatin, simvastatin)

Ketoconazole, itraconazole

Fluoxetin

Sildenafil (Viagra)

Thuốc chẹn kênh Ca2+ mà sinh

khả dụng yếu

Erythromycin, clarithromycin

Losartan

Loạn nhịp tim Tăng gây ngủ, nguy cơ làm dịu quá mức Nguy cơ tiêu cơ vân tăng lên

Tăng độc với gan (cần theo dõi transaminase và giảm liều) Tăng nguy cơ kích thích serotonin

Tăng nguy cơ hạ huyết áp Nguy cơ giảm mạnh huyết áp, kèm nhịp tim nhanh, nhức đầu,

đỏ bừng mặt

Cần giảm liều Giảm nồng độ chất chuyển hoá có hoạt tính, do tăng nồng độ losartan Nên thay bằng thuốc khác (telmisartan, valsartan)

Trường hợp phối hợp với nước bưởi

mà không có tương tác

1 Thuốc dùng theo đường khác, không

phải theo đường uống

2 Thuốc mà sinh khả dụng hoàn toàn khi

uống, như theophylin, amlodipin, diltiazem

3 Thuốc chuyển hoá qua isoenzym khác

với CYP3A4, ví dụ qua CYP1A2, CYP2C9,

CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2A6, như với

các cơ chất cafein, theophylin, thuốc uống

chống đông máu, corticoid, oestrogen,

paracetamol, propafenon, quinidin v.v

4 Thuốc không qua chuyển hoá, như

lithium, saccharin, bromid

Có tác giả đề nghị phối hợp nước bưởi

với uống một số thuốc có độc tính và đắt

tiền (như ciclosporin, sildenafil), mong làm sao giảm được liều, làm giảm độc tính của thuốc, rẻ tiền hơn mà vẫn giữ được hiệu lực mong muốn (dose sparing effect), nhưng dù sao vẫn cần kiểm tra theo dõi chặt nồng độ thuốc trong máu để tránh quá liều hoặc dưới liều điều trị

Điều rất có ích là nếu bệnh nhân uống các thuốc nêu ở bảng dưới đây cần được cảnh báo về tương tác "thức ăn - thuốc" này, cần biết được về hậu quả có thể gặp, dù đã uống thuốc đúng liều quy định

Bảng: Thuốc "bị tăng hiệu lực và độc tính khi uống cùng nước quả bưởi

ức chế kênh calci (thuốc

tim mạch)

Nifedipin, amlodipin, nicardipin, felodipin, isradipin, nitrendipin, lacidipin, minodipin, nisoldipin, lercandipin

Thuốc hạ áp khác Losartan, verapamil, diltiazem

Chống loạn lipid - máu Simvastatin, atorvastatin, pravastatin, fluvastatin

Chống động kinh Carbamazepin, primidon

Kháng histamin H1

(không gây ngủ)

Terfenadin, astemizol, loratadin, fexofenadin, azelastin

Kháng khuẩn, chống

nấm

Erythromycin, clarithromycin, clindamycin, dapson, isoniazid, itraconazol, ketoconazol, miconazol, troleandomycin

Chống ung thư Vinblastin

Hormon Testosteron, corticoid, progesteron, tamoxifen, ethinylestradiol,

methylprednisolon, gestadon Thuốc tâm thần Alprazolam, midazolam, triazolam, diazepam, imipramin,

amphetamin, ectasy, methadon, buprenorphin, flunitrazepam, buspiron, zopiclon

ức chế miễn dịch Cyclosporin, tacrolimus

Chống retrovirus Saquinavir, indanavir, nevirapin, efavirenz, ritonavir, amprenavir,

nelfinavir, delaviridin Các nhóm khác Digoxin, fentanyl, quinin, sildenafil (Viagra), alfentanil, ergotamin,

dihydroergotamin, perhexilin, warfarin, mibefradil, repaglinid, cisaprid, mirtazapin

Tài liệu tham khảo

1 J Pharm Belgique; 2002; 57; số 3 (Mai - Juin); trang 71 - 72

2 La Presse médicale; 21/9/2002; tập 31, số 30; trang 1416 – 1422

3 Medline; 2000 - 2002