sản xuất chất độn trong dược phẩm bằng phản ứng thủy phân cellulose

MCC được sử dụng như là một chất độn, chất làm tan, chất kết dính, chất bôi trơn, và sử dụng trong nén trực tiếp của hầu hết các loại thuốc.. Trong thực tế, được chất ít khi được dùng ri

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

TRUONG DAI HOC CAN THO

KHOA CONG NGHE

LUAN VAN TOT NGHIEP DAI HOC

SAN XUAT CHAT DON TRONG

DUOC PHAM BANG PHAN UNG

THUY PHAN CELLULOSE

MSSV: 2064040

Ngành: Công Nghệ Hóa Học-Khóa 32

Cần Thơ, 11/2010

LOI CAM ON

Trong suốt quá trình thực hiện đề tài luận văn này, em đã nhận được sự giúp

đỡ rất quí báu về mọi mặt của thầy cô, gia đình và bạn bè Em muốn gửi lời cảm ơn

đến Thầy hướng dẫn vì sự tận tình chỉ bảo và hỗ trợ về mọi mặt Tuy Thầy không

dạy chúng em môn học cụ thé nao, nhưng thái độ làm việc nghiêm túc, sự sáng tạo

và nhiệt tình trong công việc của Thầy đã cho chúng em những bài học rất có ý nghĩa Em cũng xin gửi lời cảm ơn đến Bộ môn Công Nghệ Hóa Học vì đã tạo mọi

điều kiện tốt nhất về thời gian và thiết bị thí nghiệm Em cảm ơn bạn bè đã hỗ trợ

trong suốt quá trình thực nghiệm Em muốn cám ơn gia đình đã tạo mọi điều kiện

về vật chất và động viên tinh thần trong thời gian qua Một lần nữa em xin cảm ơn tất cả mọi người đã giúp đỡ em hoàn thành bài tốt nghiệp

GIỚI THIỆU

Trong sản xuất dược phẩm, bên cạnh dược chất thì tá dược cũng là thành phân tạo nên chế phẩm thuốc Vấn đề nghiên cứu tạo ra những chất thay thế tá được đắt tiền mà vẫn đảm bảo chất lượng dược phẩm sẽ đem đến nhiều lợi ích Microcrystalline cellulose (MCC) là một loại bột trăng, không mùi và trơ về mặt hóa học Nhờ có những đặc tính độc đáo như vậy, MCC đã được sử dụng nhiều năm trong nhiều ngành công nghiệp khác nhau như dược phẩm, mỹ phẩm, nhựa, thực phẩm, Nhiều tá dược khác cung cấp nhiều lợi thế và có thê phục vụ mục đích kép nhưng MCC đã nỗi lên như một tá được đa năng trong nghiên cứu thuốc mọi thời đại MCC được sử dụng như là một chất độn, chất làm tan, chất kết dính, chất bôi trơn, và sử dụng trong nén trực tiếp của hầu hết các loại thuốc Thời

gian gần đây, các nhà khoa học vật liệu còn khám phá MCC như chất độn xanh

trong sự phát triển các hợp chất polymer thân thiện môi trường Việc sử đụng MCC trong sản xuất thuốc có thể tiết kiệm nguyên liệu, vốn, thiết bị, và lao động

Tuy nhiên, vì các sản phẩm thương mại hiện có giá cao, nên việc nghiên cứu ra những sản phẩm thay thế tốt sẽ đem lại lợi ích kinh tế và môi trường

Đề tài luận văn “Sản xuất chất độn trong được phẩm bằng phản ứng thủy phân cellulose” với mục đích khảo sát ảnh hưởng của các yếu tố đến phản ứng thủy phân tạo MCC, tim ra điều kiện tối ưu Bên cạnh đó, sản phẩm MCC tạo ra sẽ được đánh giá về khả năng đáp ứng làm tá dược độn dùng trong dược phẩm theo qui trình xây dựng

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Cấu trúc phân tử của celÏulose - + - s2 + £+s2£+££xx+Eszecxcescxe 4

Hình 1.2 Vị trí và sắp xếp các microfibril cellulose trong thành tế bào thực vật 5

Hình 1.3 Nhớt kế OstwaÌ( - ¿-¿ESS< S233 SE E115 315 5111110113 E11E 111111111 ke 7 Hình 1.4 Sự phụ thuộc độ nhớt rút gọn vào nồng đỘ QQ TQ TQ HH xy 8 Hình 1.5 Cấu trúc Microcrystalline Cellu]ose - s- «sex xe 14 Hình 1.6 Cơ chế phản ứng thủy phân cellulose 5-2-2 5s +£+s+£<££<£s2 21 Hình 1.7 Sơ đồ nhiễu xạ kế tỉa XX -¿- ¿2 SE 952 SE S2 3 3E 1 EEEEEEEEEkrkrreee 23 Hình 1.8 Giản đồ nhiễu xạ - GE <S2SESE S11 13213 31111111101 EE11 1.1111 te 24 Hình 2.1 Qui trình tiễn hành thí nghiệm 2 - + 2 E2 E+EE£E£*£E£Erxrez 28 Hình 2.2 Qui trình xác định hàm lượng œ-celÌu]ose -« «+ «+ ««sssss+s+ 29 Hình 2.3 Qui trình xác định chỉ số IDP - 22 +2 S2+E+E£E£E2ESEEEE+zcErkrsrree 30 I0) 820/211 33

Hình 2.5 Qui trình xác định lượng chất tan trong nước - - ¿s5 s+ss¿ 36 Hinh 2.6 May do c& hat Microtrac S3500 eee cccceeessnnececeeeceessnnneeceesessnnaneees 37 Hình 3.1 Ảnh hưởng của thời gian phản ứng thủy phân đối với DP 39

Hình 3.2 Ảnh hưởng của nồng độ acid thủy phân đối với DP - 40

Hình 3.3 Ảnh hưởng của tỉ lệ thể tích phản ứng thủy phân đối với DP 41

Hình 3.4 Ảnh hưởng của nhiệt độ phản ứng thủy phân đối với DP 42

Hình 3.5 Phố nhiễu xạ tia X của mẫu M77 . 2< e k+k+kE*k+k£E£EzEzkrereed 44

Hình 3.6 Phô nhiễu xạ tia X của mẫu MŒC 133 25-++s+++£z£+£z£szscs2 45 Hình 3.7 Phố nhiễu xạ tia X của mẫu MŒC 152 . + +5+£+£+s+£s£cecs¿ 46 Hình 3.8 Phố nhiễu xạ tia X của mẫu Avicel MCC 5-2 < ke sec sees+ 47 Hình 3.9 Phân bố kích thước hạt mẫu MŒC77 -. ¿- +2 +s+s++zEzE+zszzsrxd 52

Hình 3.10 Phân bố kích thước hạt mẫu MŒC133 - - 6s Sẻ 2£ +E+E+E£sxes+ 52

Hình 3.11 Phân bố kích thước hạt mẫu MŒC152 + + 2 5 +c+ssszc5+ẻ 53 Hình 3.12 Phân bố kích thước hạt mẫu Avicel PH101 - 52-5-5552 53

DANH MUC BANG

Giá trị DP của một số loại cellulose + - 5 2 se z2 +e£e£seze£zsz 6 Ứng dụng của MCC . + 52 SE E3 E33 1 1E 3 E11 111 1E re 9 Tiêu chuẩn MCC theo một số được điển - 7 - Sex ve £se sa 10

Thuộc tính của một số loại MCC thương mại hiện có 11

Ung dụng chính của một số loại MCC phổ biến . - 20

pH của dung dịch đệm chuẩn ở nhiệt độ khác nhau . - 35 Kết quả xác định hàm lượng ơ-cellulose 2 «2 2 zszszs s2 38 Kết quả nồng độ axit và thể tích nước rửa sau thủy phân 43 Kết quả nồng độ axit và thể tích nước rửa sau thủy phân 44 Tổng hợp kết quá phố nhiễu xạ tỉa XX + 2 2 +EE££Ezxrxzerxở 49 Giá trị pH của các mẫu - + 5c 1S S* E13 3 E3 1x ghe 50 Giá trị độ âm của các mẫu - - tt kSE se SE E3 EEESSEEErksrkrereereed 50 Giá trị độ tan trong nước của các mẫu - 2 s 2 s+s£s£ sex: 50 Kết quả phân tích kích cỡ hạt của các mẫu . - se: 53 Tổng hợp kết quả tính chất MCC tạo thành . - - 5s <¿ 54

DANH MUC NHUNG TU VIET TAT

DP: Degree of Polymerization

LODP: Level-off Degree of Polymerization

MCC: Microcrystalline Cellulose

JP: Japanese Pharmacopeia

BP: British Pharmacopoeia (dugc dién Anh)

USP: The United States Pharmacopeia

USPNF:The United States Pharmacopeia National Formulary

PHEur: European Pharmacopeia

Pa: pascal(s)

pH: the negative logarithm of the hydrogen ion concentration

ppm: parts per million

v/v: volume in volume

v/w: volume in weight

w/v: weight in volume

w/w: weight in weight

Trang

LỜI CẢM ƠN 11 21212132311 111111 0131213111101 11 1101110111 g0102011 011111 krrrưệg ii

GIỚI THIỆU .- 2 - E+E SE SE E3 E2 S2 113 711171 3 11 re rkrki iii DANH MUC HINH .ccccscsccscscccccscscsscsessescssessssesscessanssessscssesecssseeacseeaeasseees iv

DANH MỤC NHỮNG TỪ VIẾT TẮTT - + 2 2 2£ S£s£EzEzEe£e£zzecx¿ vii

CHUONG 1 TONG QUAN

1.1 Một số vẫn đề cơ bản về tá dược trong dược phẩm . 5-5-5: 1

1.1.1 Một vài khái niệm Á << S119 0 Ho ng ng và 1

1.1.2 Vai trò, tác dụng và tầm quan trọng của tá đưỢC ¿- - 5 + x+xccsca 1 1.1.2.1 Tả dược ảnh hưởng tới sinh khả dụng và hiệu lực điễu trị của thuốc 1 1.1.2.2 Ta dược ảnh hưởng đến độ ồn định của thuỐc -+cc ccc sec ssesssss 3 1.1.2.3 Vấn đề độc tính của tá đưỢC -.-cccc Set Set SE SE St SESeeksreekersereeeeed 3 I9) 4

1.2.1 Cấu trúc và tính chất cellulose -:-++2++>c+zx+r+rxszterrrsrrrree 4

1.2.2 Độ trùng hợp (Degree of polymer1ZatIOI)) .- - «5c se eesse 5 1.2.3 Xác định khối lượng phân tử trung bình qua độ nhớt dung dịch 6

1.2.3.2 Nguyên tẮC - (5< < SE k2 SE TRE E1 11111111111 11111111 6 1.3 Microcrystalline Cellulose (MÉC) - - SSSS SH xe 8

1.3.1.1 Tên theo một số dược điỄn -cSc cà kSt SE KH kêu 8

PL 1 ứ.a4 8

1.3.1.4 Công thức tổng quát và khối lượng phân tử: - c se cssxcec: 8 1.3.1.5 Công thee COU tQO eececececccscscssssssesssesssvssssscscscscssscececsessssscaesecstsvsesescenseees 9 1.3.1.6 Phân loại theo ChUC NANQ ccccecesssccscceeececeeeceteeeeeeseeaeececeeeeseeseeeeeeteees 9

'Š“#mM ẻĂnẶn, 9

1.3.1.8 Ứng dụng trong dược phẩm, mỹ phẩm và thực phẩm .-. - 9

1.3.1.9 Tiêu chuẩn MCC theo một số dược điển +: Set setseeersees 10 I.NNUN?.4a.n Ầốố.ố.Ố.Ắ 11

1.3.1.11 Độ ổn định và điễu kién DAO Quan ccecccececceccecscssesvssesetesssescaseseecaceees 13 1.3.1.12 TƯƠNG ẨJW SH HH HH ng ng 13 1.3.1.13 Phương pháp sản XUẤT 5 5c ST SE k1 rreg 13 I.NN w!' T86 nốố e 13

INNbhÂI( 10.24.6187 na ne.= 13

1.3.1.16 Các chất Lien qMđï << kề EEEESE SE SE HE vn crệg 13 INNÈN:' n6 na ee 14

1.3.2 Câu trúc MCC ¿- ¿5+ + t+Ex9212211212711711711117111111111111.21121.11 xe 14 1.3.3 Tính chất lý hóa của MŒC ¿- - - SE + SE E111 111 1c tri 15 1.4 Vai trò của MCC trong dược phẩm - 2-2 2 + SS£xEE£x£Ecerxcxreở 16 No c1 n 16

1.4.2 Chat két dite oe ccccecssecsesssecsessecssscssecsesneeeseesesseesesceesuecaneeseeneseseesesensen 17 vn» 7 7 nan e< 17

mm» 7 ra na ốee 15

co on nn .ẻ ố 17

e0 8n 18

1.4.5 Tang CUONG CAM n)n 18

1.4.6 Chống trào nEƯỢC . G5: +56 S1 3S S3 191111 1015251110111 11111 re 19 IPMV |) 2) 0.0) 5 ~ 20

1.6 Những nghiên cứu gần đây + + 2k SE E3Ex ky, 21 1.7 Phương pháp phan tich tinh thé XRD (X-Ray Powder Diffraction) .23

1.7.1 Câu tạo và nguyên lý hoạt động của nhiễu xạ kế 5s +s+5c: 23

1.7.2 Phân tích phổ nhiễu Xạ 2G s + k+ESEE €k*ESEk SE vn, 24

1.7.2.1 Những đặc trưng của phổ nhiễu xạ tỉa X 55c Sex, 24

1.7.2.2 Phố chuẩn và ứng dụng trong phân tích định tính chất pha 25

1.7.2.3 Phân tích định tính pha, 72/8 25

Chương 2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ THÍ NGHIỆM

2.1 Nội dung nghiên cứu - - - << Ă SH HH HH 27

2.2 Nguyên liệu, hóa chất và thiết bị thí nghiệm eee 27

"55:19 0 27

2.2.3 Thiết bị thí nghiệm - G2 SE S38 ST HT TH E1 5 g1 xe rerkeg 27

2.3 Phuong phap thure hiém 0 00 ccc ccccecssesnsesceceeececeeecessseseesnesseneeaeeees 27 2.3.1 Các bước tién hanh thi nghi6m ccc cee ccscccccscsescscesesssscscseseecssseecsssesseeen 28 2.3.2 Phương pháp xác định hàm lượng œ-cellulose - «««s<+s<ss<2 29 2.3.3 Phản ứng thủy phân cellulose - - c2 33223 6 1 1155111111 cerrree 30

2.3.4 Phương pháp sấy sản phẩm - ¿SE S2 S* S1 13 3 111 111212111 xe 30

2.3.5 Phương pháp xác định độ trùng hợp (DP) . - -Ăc Ăn series 30

2.4.1 Khảo sát ảnh hưởng của thời gian phản Ứng -sccc sssss+s+ss*sxssss 32

2.4.2 Khảo sát ảnh hưởng nồng độ aXÍt - + sẻ k+EEE SE EEEekeE che rerxeg 32 2.4.3 Khảo sát ảnh hưởng của tý lệ thể tích + 5 + 2+2 cxcxexrxrsceee 32

2.4.4 Khảo sát ảnh hưởng của nhiỆt đỘ . c2 << nsseeeerses 32 2.5 Các tính chất có thể đáp ứng làm tá được - - 5 ccc<cscecs¿ 33

CHƯƠNG 3 KÉT QUÁ VÀ THẢO LUẬN

3.1 Damh gid nguyen LeU 06 38

3.2 Kết quả khảo sát các yếu tố ảnh hướng đến phản ứng thúy phần cellulose - << Ă G1199 Hee 38 3.2.1 Sự ảnh hưởng của thời gian phản ứng thủy phân đối với DP 39

3.2.2 Sự ảnh hưởng của nồng độ axit thủy phân đối với DP - - 40

3.2.3 Sự ảnh hưởng của tỉ lệ thể tích phản ứng thủy phân đối với DP 41

3.2.4 Sự ánh hướng của nhiệt độ phản ứng thủy phân đối với DP 42

3.2.5 Thê tích nước rửa và nồng độ axit sau thủy phân . + 2 sec: 43 3.3 Các kết quả phân tích và kiểm tra tính chất sản phẩm 45

3.3.1 Kết quả XIRD - - SH 151311120101 215 T1 0111111 HH Hư 45 3.3.2 Các tính chất đáp ứng làm tá được - + 255 sec £zEsrerzrred 49 582: 50 3.3.2.2 Độ ẩm LG St v21 1 111213151301 71 01111 1501021311 1111 1111010307110 15 11T trreg 50 KV 69 và: 0(0iï50ìì) v0 50

3.3.2.4 Sự phân bố kích cỡ hạt ¿- 5-52 SE SSEEEEEEEEEEcExtrkrxrrki 51

KIÊN NGHỊ, SE 5e SE ES3 111 313111113 5111111111111 1.1111 110111 gryg 57 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHU LUC BANG

Chương 1

TONG QUAN

1.1 Một số vẫn dé co ban vé ta duge trong dugc pham[1]

1.1.1 Một vài khái niệm

Dạng thuốc (dạng bào chế - Dosage form) là sản phẩm cuối cùng của quá trình bào chế, trong đó được chất được bào chế và trình bày dưới dạng thích hợp để đảm bảo an toàn và hiệu lực điều trị, thuận tiện cho người dùng, dé bao quản và có

giá thành hợp lý

Trong thực tế, được chất ít khi được dùng riêng trực tiếp cho người bệnh, bởi

vì riêng một được chất chưa thể tạo thành dạng thuốc mà phải kết hợp với các tá dược được nhà bào chế cho thêm vào một cách có chủ định đề tạo thành dạng thuốc Như vậy, dạng thuốc bao gồm các được chất và tá dược

Dược chất (hay hoạt chất) là một chất có hoạt tính (có tác dụng được lý, có tác dụng điều trị) được nhà sản xuất sử dụng để sản xuất ra các chế phẩm thuốc

Tá dược là các chất không có hoạt tính ở lượng sử dụng, được nhà bào chế cho thêm vào một cách có chủ định để xây dựng công thức chế phẩm thuốc

Như vậy, dược chất và tá dược đều giữ vai trò là nguyên liệu, là thành phân tạo nên chế phẩm thuốc

Nguyên liệu (raw material) là các chất có hoạt tính hoặc không có hoạt tinh, không bị biến đổi hoặc bị biến đôi, được sử dụng vào quá trình bào chế và không phải tất cả các chất này nhất thiết phải còn lại trong sản phẩm

1.1.2 Vai trò, tác dụng và tầm quan trọng của tá dược

Tá được có vai trò, tác dụng và tầm quan trọng rất lớn trong bào chế thuốc: s* Tá dược ảnh hưởng tới sinh khả dụng và hiệu lực điều trị của thuốc

s Tá dược ảnh hưởng đến độ ôn định của thuốc

s* Độc tính của các tá dược

1.1.2.1 Tả dược ảnh hưởng tới sinh khả dụng và hiệu lực điễu trị của thuốc

Trước khi sinh dược học ra đời và phát triển, người ta thường quan niệm tá dược là chất trơ về hóa học và được lý, không ảnh hưởng đến sinh khả dụng và hiệu lực điều trị của thuốc Do vậy, người ta lựa chọn, thay thế tùy tiện và tác hại đã xảy

ra mà không thê giải thích được

Chương 1: Tổng quan

Trước đây người ta coi thuốc là một thứ hàng hóa đơn thuần và cũng chỉ đề

ra những tiêu chí cho thành phẩm thuốc dựa trên tính chất lý hóa như: độ chảy, độ nhớt, độ trong, màu sắc, mùi vị, thời gian rã, thời gian biến dang, va quan trọng nhất chỉ là hàm lượng dược chất ở trong chế phẩm Vì vậy, khi chọn tá dược dé lap công thức bào chế, người ta chỉ chú ý sao cho bào chế được thuốc thành phẩm đạt

các tiêu chuẩn lý hóa mà thôi Quan niệm hàng hóa đó đã dẫn đến những kết luận

sai lầm cho rằng tác dụng của thuốc chỉ là đo được chất quyết định Người ta không thấy được thuốc là một hệ thống lý hóa phức tạp, trong đó có sự liên quan chặt chẽ

và có sự tác động tương hỗ giữa nhiều thành phần (dược chất với được chất, tá dược với tá dược, dược chất với tá được), chịu tác động của nhiều yếu tố (kỹ thuật bào chế, bao bì, điều kiện bảo quản) Người ta cũng ít quan tâm đến quan hệ hữu cơ giữa thuốc (một hệ thống hóa lý phức tạp) và người bệnh (một hệ thống sinh học vô cùng phức tạp)

Ngày nay, từ khi sinh học hình thành và phát triển, coi thuốc là một hệ thống các thành phân, các yếu tố tương tác với nhau trong dạng thuốc (một hệ thống hóa

lý phức tạp) và sau đó là sự tương tác với cơ thể (một hệ thống sinh học vô cùng phức tạp) thì sinh dược học là cơ sở lý thuyết và thực hành để giúp chúng ta hiểu được vị trí, vai trò của tá được và kỹ thuật bào chế, giải quyết đúng đắn các vấn đề liên quan đến nghiên cứu thiết kế công thức chế phẩm, xây dựng qui trình sản xuất

và triển khai sản xuất

Với quan điểm sinh dược học, việc nghiên cứu tác dụng dược lý của bất kỳ dược chất nào sẽ không có ý nghĩa nếu không có các tá dược tham gia thành phần công thức để tạo nên một dạng thuốc cụ thể của được chất được nghiên cứu Trong một dạng thuốc, khái niệm dược chất, tá dược và chất phụ là không còn chính xác nữa Mà tất cả đều là nguyên liệu, là thành phần của đạng thuốc và mỗi chất có vai trò cụ thể, tác động tương hỗ với nhau tạo nên dạng thuốc- một hệ thống lý hóa phức tạp Nói cách khác, tá dược cần phải được nghiên cứu sử dụng một cách cụ thé

đối với từng được chất ở một chế phẩm thuốc cụ thê Bởi vi tá dược ảnh hưởng đến

khả năng giải phóng và hấp thụ được chất và hiệu lực điều trị của thuốc, nghĩa là không thể có tá được chung cho tất cả mọi được chất, mọi dạng thuốc Việc sử dụng các tá được thiếu cơ sở khoa học có thể dẫn tới việc làm giảm, đảo ngược hay mất hoàn toàn tác dụng điều trị của dược chất Điều này xảy ra chủ yếu là vì có sự tương tác giữa các dược chất, giữa các dược chất với tá được và giữa tá dược với tá dược khi bào chế thuốc và cả trong quá trình bảo quản Cơ sở của tương tác như vậy là lợi thế cho việc tạo phức và hấp thụ có khả năng làm thay đổi tốc độ và mức hấp thu dược chất từ dạng thuốc vào cơ thê

Chương 1: Tổng quan

1.1.2.2 Tả dược ảnh hưởng đến độ ôn định của thuốc

Khi bào chế thuốc, yêu cầu cần đạt được là thuốc phải đảm bảo an toàn và

hiệu lực cho người dùng, nghĩa là thuốc phải đảm bảo chất lượng trong suốt quá

trình báo quản từ khi xuất xưởng tới khi hết hạn dùng Xét về mặt kỹ thuật bào chế,

thuốc phải 6n định trong quá trình bảo quản Thuốc được coi là ổn định khi tất cả

các tiêu chí chất lượng về vật lý, hóa lý, hóa học, vi sinh, độc tính, sinh dược học và

đặc biệt là hiệu lực điều trị không thay đổi hoặc thay đổi trong giới hạn cho phép

Độ ổn định của thuốc chịu tác động của nhiều loại yếu tố Các yếu tố cụ thể khác nhau tùy dạng thuốc, nhưng khái quát có 3 nhóm yếu tố chính sau:

- _ Yếu tố nội tại của dạng thuốc (dược chất, tá được, kỹ thuật bào chế)

- - Bao bì thuốc

- _ Điều kiện bảo quản (nhiệt độ, độ âm, ánh sáng )

Dưới ảnh hưởng của 3 nhóm yếu tố đã nêu, cụ thé là đưới ảnh hưởng của các tương tác giữa dược chất với được chất, dược chất với tá được, tá được với tá dược;

ảnh hưởng của kỹ thuật bào chế; ảnh hưởng của tương tác giữa dạng thuốc và bao bì

cũng như khả năng bảo vệ của bao bì khỏi ảnh hưởng của các yếu tố bên ngoài như

nhiệt độ, độ âm, ánh sáng trong điều kiện bảo quản, thuốc sẽ mất ôn định (hỏng)

và sự mất ôn định được biểu hiện dưới dạng các biến đôi khác nhau như:

- _ Biến đổi vật lý

- _ Biến đổi hóa học

- _ Biến đổi về độ nhiễm khuẩn

- _ Biến đổi về độc tính

- _ Biến đổi về sinh khả dụng

Do vậy, khi nghiên cứu công thức và kỹ thuật bào chế, việc lựa chọn các tá dược, kỹ thuật bào chế và bao bì phù hợp với từng dược chất và dạng thuốc trong một dạng thuốc cụ thể để tạo ra chế phẩm có độ ổn định cao là hết sức quan trọng

Ở đây vai trò, tác dụng của tá được là vô cùng lớn Nhiều công trình nghiên cứu khoa học đã chứng minh điều đó

1.1.2.3 Vấn đề độc tỉnh của tả được

Như đã biết, sử dụng tá dược không chỉ tính đến yêu cầu kỹ thuật bào chế,

các tiêu chí lý hóa của dạng thuốc mà phải tính đến độc tính của tá được Độc tính

của tá dược được xem xét trên 2 phương diện:

Glucose, có công thức cầu tạo là (CaHoOs)u hay [C¿H;O;(OH):]a trong đó n có thé

nằm trong khoảng 5000-14000 Những chuỗi cellulose tuyến tính được bó lại với nhau như microfbril xoắn trong thành tế bào thực vật

Celloblose based unit

40-50%)

Nhiều tính chất của cellulose phụ thuộc vào độ dài chuỗi hoặc mức độ trùng hợp số lượng các đơn vị glucose tạo thành một phân tử polymer Cellulose từ bột gỗ

có chiều dài chuỗi điển hình khoảng 300 đến 1700 đơn vị; bông và sợi thực vật khác

cũng như cellulose vi khuẩn có chiều dài chuỗi khác nhau, khoảng từ 800 đến

10.000 đơn vị Cellulose có nguồn ốc từ thực vật thường bị nhiễm hemicellulose,

lignin, pectin và các chất khác

cadmiumethylenediamine (Cadoxen), N-methylmorpholine N-oxide va lithium chloride/dimethylformamide Cho một vật liệu có chứa cellulose, phần carbohydrate không hòa tan trong NaOH 17,5% 6 20°C 1a a-cellulose

Chương 1: Tổng quan

Trái ngược với cellulose, hemicellulose có nguồn gốc từ một số loại đường như glucose, đặc biệt là xylose và còn bao gồm ca mannose, galactose, rhamnose va arabinose Hemicellulose bao gồm các chuỗi ngắn hơn, khoảng 200 đơn vị glucose Hơn nữa, hemixenluloza là nhánh, trong khi cellulose là cành

Hình 1.2 Vị trí và sắp xếp các microfibril cellulose trong thanh té bao thuc vat

( Nguồn: htip://en.wikipedia.org/wiki/Cellulose) Cellulose được sử dụng để tạo ra nước hòa tan chất kết dính, chất kết dính như là cellulose methyl và carboxymethyl cellulose được sử dụng trong nền dán Microcrystalline cellulose và cellulose bột được sử dụng làm chất độn trong thuốc dạng viên, chất làm đặc và ôn định trong thực phẩm chế biến

1.2.2 Độ trùng hợp (Degree of Polymerization_DP)

Kích thước phân tử của cellulose có thể được xác định bởi mức độ trùng hơp

trung bình của nó (DP) Các giá trị của DP của các mẫu cellulose rất khác nhau,

tùy thuộc vào nguồn sốc và sự tiền xử lý Giá trị DP của một số loại cellulose tự nhiên và tái sinh được trình bày trong Bảng 1.1

Bột cellulose (do thủy phân một phần và tan rã cơ học) | 100-200

Khi hòa tan polymer trong dung môi, polymer sẽ làm cho độ nhớt của dung

dịch tăng lên một cách đáng kể Nguyên nhân của việc tăng độ nhớt chủ yếu

là do thể tích thủy động của polymer rất lớn làm cho các phân tử của dung môi không còn không gian chuyển động một cách tự đo (ngoài ra trong một

số trường hợp còn tương tác giữa polyme và dung môi)

Thực nghiệm cho thấy độ nhớt tỷ lệ thuận với chiều dài của mạch phân tử polyme, mạch phân tử càng dài thì độ nhớt càng tăng khi có cùng một nồng

độ

Độ nhớt là một đại lượng đặc trưng cho dung dịch polymer Tùy theo dung môi tốt, xấu, độ nhớt của dung dịch cũng có thay đôi tuy nhiên độ nhớt riêng lại liên hệ với khối lượng phân tử trung bình của polymer

Một trong những ứng dụng của dung dịch polymer là mối liên quan của độ

nhớt với khối lượng phân tử trung bình Nguyên tắc đo và mối quan hệ độ nhớt,

khối lượng phân tử trung bình như sau:

+ Pha nhiều nồng độ dung dịch của polymer cần xác định khối lượng phân tử

trung bình với một loại dung môi xác định

Chương 1: Tổng quan

+ Lần lượt đo thời gian cần thiết để một thể tích xác định đi từ vạch A đến vạch B của nhớt kế (thường là nhớt kế Ostwalt) đối với các dung dịch trên và với dung môi không có polymer

Goi to: là thời gian chảy dung môi không có polymer

t: thời gian chảy của dung dịch ở một nồng độ cụ thê

Có các định nghĩa độ nhớt:

- _ Độ nhớt tương đối Nhe Ng =

Mark-Houwink, đặc trưng cho từng cặp polymer - dung môi cụ thể

PhEur: Cellulosum microcristallinum

USPNF: Microcrystalline cellulose

Chương 1: Tổng quan

1.3.1.6 Phân loại theo chức năng

Chất hấp phụ; tác nhân tạo dịch treo; tá dược độn, dính và rã trong thuốc viên nén, viên nang

1.3.1.7 Mô tả

MCC là bột kết tinh trắng không màu, không vị, không mùi, gồm những hạt

xốp Chất này có nhiều loại trên thị trường, khác nhau về cỡ hạt và độ 4m nên có tính chất và áp dụng khác nhau

1.3.1.8 Ứng dụng trong dược phẩm, mỹ phẩm và thực phẩm

MCC duoc dùng rộng rãi trong công thức thuốc viên nén, viên nang làm tá dược dính và độn, được dùng cả trong quá trình tạo hạt ướt và dập thang Chắt này có phần làm trơn khi đập và rã cho viên, hữu ích trong đập viên

Chương 1: Tổng quan

1.3.1.9 Tiêu chuẩn MCC theo một số dược điển

Bang 1.3: Tiêu chuẩn MCC theo một số được điển

Chất tan trong ether <0,05% | <0,05% <0,05% | <0,05%

- PHEur: European Pharmacopeia

- USPNF: The United States Pharmacopeia National Formulary

- BP: British Pharmacopoeia

( Nguon: Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2006)

Chương 1: Tổng quan

1.3.1.10 Đặc tính

Góc đọng: 34.4 cho Emcocel 90M

Điểm nóng chảy: 260-270fC

Độ âm: < 5% w/w Tuy nhiên, những loại khác nhau có thê có những lượng

âm khác nhau Microcrystalline cellulose là chất hút âm

Cỡ hạt : 20-200 /ưn

Độ hòa tan: thực tế không tan trong nước, acid loãng và phân lớn dung môi

hiru co ; ft tan trong dung dich NaOH 5% w/v

Bảng 1.4: Thuộc tính của một số loại MCC thương mại hiện có

Kích thước

Đô ẩm

nghĩa trung R lại trên lưới (%)

(%)

60 <1.0 Avicel PH-101 50 <5.0

200 < 30.0 Avicel PH-105“ 20 400 <1.0 <5.0 Avicel PH-112 100 60 <8.0 <1.5

60 < 1.0

200 < 30.0

60 > 10.0 Avicel PH-200%® 180 <5.0

100 >50.0

Chương 1: Tổng quan

60 <1.0 Avicel PH-301® 50 <5.0

200 <30.0

60 < 8.0 Avicel PH-302 100 <5.0

Nhà cung cấp : (a) FMC Biopolymer

(b) International Specialty Product

(c) Asahi Kasei Corporation

(đ) J Rettenmaler & So hne GmbH

( Nguôn: Handbook oƒ Pharmaceutical Excipients, 2006)

Chương 1: Tổng quan

1.3.1.11 Độ ồn định và điều kiện bảo quản

MCC là chất Ôn định tuy thân nước

Nguyên liệu cần được tôn trữ trong thùng kín, để nơi khô và mát

1.3.1.14 Tính an toàn

MCC được dùng rộng rãi trong công thức thuốc và thực phẩm; thường được coi là không độc và không kích ứng Khi uống, chất này không được phan bé toàn thân và khả năng gây độc nhỏ Khi uống một lượng lớn, chất này có thể có tác dụng nhuận tràng Việc lạm dụng các công thức chứa nhiều cellulose, cả đường khí dung hay tiêm, dẫn đến hình thành các tổ chức hạt xơ cellulose trong cơ thể

1.3.1.15 Thận trọng khi xứ lý

Tôn trọng những thận trọng thông thường thích hợp theo hoàn cảnh và khối lượng phải xử lý MCC có thể kích ứng với mắt Cần có biện pháp chống bụi Tại Anh, giới hạn phơi nhiễm dài hạn (8 giờ) là 10mg/m” cho cellulose trong tổng lượng bụi hít phải còn ngăn hạn là 20mg/mi

1.3.1.16 Các chất liên quan

Microcrystalline cellulose va carrageenan; microcrystalline cellulose va sodium carboxymethylcellulose; microcrystalline cellulose va guar gum, bdt cellulose; microcrystalline cellulose silic héa

Microcrystalline cellulose va sodium carboxymethylcellulose

+ Từ đồng nghĩa: Avicel CL-611; Avicel RC-5§1; Avicel RC-591; keo

cellulose, phân tán cellulose

+ Hình thức: màu trắng, không mùi! và không vị, bột hut âm

+ Tính acid/ kiềm: dịch phân tán trong nước 1,2% w/w có pH= 6-8

+ Độ âm: không quá 6,0% w/w

Chương 1: Tổng quan

+ Kích thước hạt phân phối:

Avicel CL-611: < 0,1% giữ lại trên rây # 60 mesh và < 50% giữ lại trên ray

1.32 Cấu trúc MCC|ð]

Microcrystalline cellulose (MCC) là một hợp chất cao phân tử cellulose tự nhiên bao gồm các don vi monomer B-D-glucose kết nối với nhau bằng các liên kết B-1.4 Trong khi cellulose là vật liệu hữu cơ phong phú nhất thì microcrystalline cellulose chỉ có thể được bắt nguồn từ một lớp đặc biệt của alpha cellulose

reductive cham ern non reductive chain end

Chương 1: Tổng quan

Định nghĩa "microcrystalline" liên quan đến thứ tự của các chuỗi sợi cellulose trong tự nhiên Vùng có độ cao hơn được gọi là "microcrystalline", cac khu vực khác với mức độ thấp dé duoc gọ1 là vô định hình Cellulose tự nhiên chứa khoảng 40-45% microcrystalline va 55-60% phan vô định hình Sự cô lập của các MCC được thực hiện bởi phản ứng thủy phân acid với HCI/H;O ở nhiệt độ cao Thực tế là quá trình thủy phân cellulose vô định hình nhanh hơn so với thủy phân mIcrocrystalline và có thể được loại bỏ bằng cách lọc Do đó, độ nén và kết dính được tăng lên Mức độ két tinh cha MCC 1a khoảng 70% Hình thái của các hạt MCC tắt quan trọng về mặt chức năng, thu được trong bước cuối cùng sau khi sấy

Về mặt hóa học, MCC 6n định và phản ứng chậm Chỉ có những tác nhân oxy

hóa mạnh mới có thể phá hủy các phân tử cellulose Trong phần cuối của chuỗi

polymer vẫn còn những nhóm có đặc tính khử và có thể gây ra một số biến đồi Theo lý thuyết, MCC còn được mô tả thêm một số khả năng không tương thích với

các API (như Levothiroxine) Nhưng nhìn chung MCC được xem là ổn định và là tá được thích hợp hơn trong hầu hết các công thức nén trực tiếp và tạo hạt ướt

Điều bất lợi lớn nhất của MCC là tính không hòa tan với nước của nó Công

thức thuốc viên có hoạt tính hòa tan thấp trong đó MCC là chất độn chính không thé

tái tạo thành công (ví dụ như steroid) Microcrystalline cellulose là chất không chuyên hóa và là chất có nguồn gốc thực vật dị ứng thấp

1.3.3 Tính chất lý hóa của MCC

MCC được sử dụng ngày càng nhiều trong công thức thuốc viên Loại tá được gân như là phố biến, trơ về mặt hóa học, nén tốt và đa năng MCC có thể được sử dụng trong công thức liều cao hay thấp, tất cả các loại tạo hạt ướt, đùn và nén trực tiếp

Như đã đề cập ở mục 1.3.2 microcrystalline cellulose được tạo ra bằng phản

ứng thủy phân cellulose tự nhiên Hai loại MCC được biết đến là bulk dried (BD) và

spray dried (SD) Sự khác biệt giữa là hai loại chỉ là bước làm khô và hình dạng hạt tạo thành Đặc trưng của BD là hạt xơ và đặc trưng của SD là những hạt hình tròn Yếu tố đó quan trọng đối với dòng chảy và trong một số trường hợp cho sự đồng đều của các thành phần khác nhau ngoại trừ sự nén Vì vậy, khi so sánh giữa BD và

SD của MCC sản xuất từ một loại bột gỗ, có cùng kích thước hat va khối lượng hạt,

SD có chất lượng chảy tốt hơn vì nó hạt tròn

Chương 1: Tổng quan

1.4 Vai trò của MCC trong dược phẩm

Nhiều tá được khác cung cấp nhiều lợi thế và có thể phục vụ mục đích kép nhưng MCC đã nổi lên như một tá được đa năng trong nghiên cứu thuốc mọi thời

đại MCC được sử dụng như là một chất độn, chất làm tan, chất kết dính, chất bôi

trơn, và sử dụng trong nén trực tiếp của hầu hết các loại thuốc

1.4.1 Chất độn[6,7]

Chất pha loãng, hay chất độn, tạo thành một phần thiết yếu của một viên

thuốc đặc biệt là trong trường hợp viên thuốc với liều thấp Để đạt được tính đồng

đều trong thành phần, kích thước viên thuốc ít nhất phải được lớn hơn 3 mm và trọng lượng tương ứng phải được hơn 50 mg Chất pha loãng có vai trò thực hiện các yêu cầu này Gần đây, MCC có thể được coi như là chất pha loãng sử dụng rộng rãi nhất trong nén trực tiếp và kết hạt ướt để tạo nên sản phẩm Hai loại được sử

dụng rộng rãi nhất là Avicel PH-101 và Avicel PH-102 (Tổng công ty FMC,

Princeton, NJ, Mỹ), với PH là viết tắt của các loại được phẩm của MCC Avicel-PH

101 là lớp gốc và PH-102 là sản phẩm liên kết một phân, có phân bố kích thước hạt

lớn hơn và tính lưu động tốt hơn một chút nhưng không có sự khác biệt đáng kê trong việc nén

® MCC là chất độn nén trực tiếp

MCC là chất chịu nén nhất trong tất cả các chất độn nén trực tiếp và có khả năng pha loãng cao nhất Khả năng đó được định nghĩa là số lượng thành phần hoạt chất mà một chất pha loãng có thể mang được trong kỹ thuật nén trực tiếp Điều này

có thể được giải thích trên cơ sở bản chất của các hạt MCC, chúng được nối với nhau bởi liên kết hydro trong cùng một cách mà một tờ giấy hoặc một khối nước đá được gan kết Những hạt MCC bị biến dạng dẻo dưới lực nén đến một số lượng rất lớn các bề mặt sạch tạo thành một biến đạng mạnh ngay cả dưới lực nén thấp

Một yếu tố khác khiến MCC trở thành chất pha loãng được ưa chuộng nhất

là mật độ khối lượng thấp Một tá được với mật độ khối lượng thấp và kích thước

hạt phân phối lớn sẽ biểu hiện một tiềm năng pha loãng cao trên cơ sở khối lượng, mật độ đóng gói tối ưu, phạm vi bao phủ thuốc và nguyên liệu tá dược khác

Nói chung, Avicel là chất độn nén trực tiếp, phát huy hiệu quả trộn khô các

thành phần và sản xuất thuốc viên với độ cứng cao và tính bở thấp với khả năng nén

tuyệt vời Chất độn MCC sản xuất ra thuốc viên của độ trắng cao cấp và màu ôn

định

chất làm tan rã khi nén khô Một số công thức Avicel, chẳng hạn như loại PH-113,

có thể hoạt động như một chất kết dính khô Những công nghệ mới để sản xuất dạng bào chế viên nang đã tạo ra một lĩnh vực khác dé ap dung MCC Nhu mot chat kết dính, MCC đặc biệt hữu ích trong công thức mà nó được nén trước khi chèn vào trong viên nang gelatin cứng

1.4.2.2 Chất kết dính ướt

MCC có thé duoc str dung nhu mot chất kết dính thứ yêu trong tạo hạt ướt và

có thê được sử dụng dé nghién cả bột hòa tan và bột không hòa tan Sự tạo hạt ướt nén một cách nhanh chóng và sản xuất thuốc viên nói chung là không cứng so với

độ tuổi Sự thoát âm nhanh chóng của MCC thúc đây nhanh chóng và thậm chí làm ướt hỗn hợp bột Điều này đặc biệt hữu ích trong sự kết hạt độ âm cao vì nó liên kết với lượng âm thừa, gitt cho sự tạo hạt khô và không chảy

1.4.3 Chat lam tan rã[13]

Chất này trải rộng và hòa tan khi làm ướt viên thuốc, gây chia tách ở đường

tiêu hóa và giải phóng các thành phần linh hoạt để hấp thu Chúng phá vỡ một viên thuốc thành những mảnh nhỏ hon làm tăng diện tích bề mặt của liều lượng thuốc và

tỷ lệ hấp thu thuốc Chất làm tan rã sẽ giúp sự hấp thu đễ dàng hơn hoặc hỗ trợ việc

Chương 1: Tổng quan

làm vỡ viên thuốc MCC được sử dụng rộng rãi như một chất làm rã trong nén khô

và qui trình tạo hạt ướt MCC giúp tăng cường sự hòa tan thuốc bằng cách tăng tốc

sự rã của của nó, cung cấp mức cao nhất của lực tan rã ở những mức sử dụng thấp Ngoài ra MCC còn sử dụng cơ chế tan rã kép của sự thoát âm và sự căng ra cho tan

rã nhanh chóng hơn

Avicel có một tỷ lệ thoát âm nhanh và biến dạng đàn hồi nhỏ Cả hai tính

chất này tạo điều kiện cho các hiệu ứng tan rã của nó Tuy nhiên, Avicel cố xu

hướng phát triển sự trao đối tĩnh với độ âm tăng lên, đôi khi gây chia tách trong sự

tạo hạt này Điều này xảy ra khi độ âm trong Avicel là trên 3%, trong đó sản xuất trao đối tĩnh trong suốt quá trình trộn và nén Điều này có thê được khắc phục bằng cách làm khô Avicel để loại bỏ hơi âm Avicel tạo hạt ướt được làm khô và nén sẽ làm mất một ít tính tan rã của nó Không giống như tỉnh bột, Avicel không thể được dùng tạo hạt ướt mà không bị mất một ít tính tan rã của nó Thông thường, Avicel

và tinh bột được sử dụng kết hợp để sự tan rã của viên nén diễn ra dễ dàng và nhanh chóng hơn Avicel đã được sử dụng như là một chất làm tan rã trong thuốc viên

uống phân hủy cũng làm nhiệm vụ như một chất tăng độ hòa tan

Avicel có hệ số ma sát tĩnh và động thấp, vì vậy mà nó không có yêu cầu tự bôi trơn Tuy nhiên, khi lượng dược chất và tá được khác được thêm vào hơn 20%

thì chất bôi trơn là cần thiết

1.4.5 Tăng cường cảm quan[14]

MCC sẽ tạo ra một cảm giác tuyệt vời khi được sử dụng như viên nén phân tán trong miệng Một số chất độn kết dính không hòa tan bao gồm MCC có tính

chất bố sung lợi thế đó làm cho nó được sử dụng nhiều hơn so với chất kết đính

tương tự khác Avicel PH-113 có thể hoạt động như một chất kết dính khô Tuy nhiên, khi được đặt trong một môi trường dung dịch nước, chắng hạn như trong

Chương 1: Tổng quan

miệng của bệnh nhân, các chất kết dính có thể thực sự hỗ trợ trong việc tan rã của viên thuốc Ngoài ra, MCC tạo ra một cảm giác mịn gần như là kem trong miệng giúp bù đắp những tác động tiêu cực tử sự không hòa tan của nó Việc sử dụng chất kết dính như vậy do đó giúp giảm số lượng tông thể của chất làm tan rã cần sử dụng

Viên nén nhai như là một hình thức đang phát triển phổ biến Viên nén nhai cung cấp tiện lợi cho khách hàng Khi mở rộng phạm vi áp dụng công thức này đến người già và trẻ em thì sự tuân thủ trong việc điều trị gia tăng Trong ứng dụng này, việc sử dụng Avicel ° CE-15 có thê mang lại sự êm dịu, cảm giác mịn trong miệng,

ít bị đóng kẽ răng, mà không bị mat hoặc nén chặt

Về cơ chế, các viên nén tan rã trong dạ dày để phóng thích hạt mucoadhesive Các hạt từ từ giải phóng capsalcin vào dạ dày Khi sự trào ngược xảy ra, capsaicin sẽ được chảy ngược với các chất chứa trong dạ dày để che thực quản

Có cùng kích cỡ hạt nhưng tỷ trọng lớn hơn và chảy tốt hơn PH-

Avicel PH-301 wee 101, nén trực tiếp, kết hạt khô và ướt, cho tính chảy tốt ¬ :

1.5 Thuy phan cellulose

Thủy phân là một phản ứng hóa học giữa hợp chất nào đó với nước Là loại phản ứng được sử dụng để phá vỡ các polyme nhất định Phản ứng thường xúc tác

bởi acid hoặc kiềm, ví dụ như H;SO¿, HC] hoặc NaOH

1.6 Những nghiên cứu gan day [17,18,19,20,23,25]

Nhiéu nha nghiên cứu đã báo cáo về sự tạo ra MCC và các đặc tính hạt MCC chuẩn bị từ nhiều nguồn cellulose khác nhau (Chakraborty và nhóm nghiên cứu,

2005; Lu và nhóm nghiên cứu, 2006; Mathew và Dufresne, 2002; Shlieout va

nhóm nghiên cứu, 2002; Tang và nhóm nghiên cứu, 1996) Tang và nhóm nghiên cứu (1996) đánh giá những thay đổi trong hạt microcrystalline cellulose chế từ các nguồn khác nhau như tơ viscose, bã mía, gai và bông thủy phân bằng acid loãng Những báo cáo trên trình bày những thay đổi trong tinh thể, kích thước của tỉnh thể, sự phân phối kích thước hạt và các tính năng hình thái của các hạt MCC Họ kết luận rằng sự tái kết tỉnh trong một số các tỉnh thể có khiếm khuyết và sự giảm bậc trong các vùng mất trật tự của cellulose xảy ra đồng thời trong quá trình thủy

phân sơ bộ trong quá trình sản xuất của MCC Nhóm nghiên cứu của Shlieout

(2002) nghiên cứu về bột và tính chất cơ học của MCC với mức độ khác nhau của

phản ứng trùng hợp (DOP) MCC được tạo ra bằng cách thủy phân bột cellulose

với acid clohydric loãng và thiết lập một mối tương quan giữa DOP với khả năng

ép và nén của các hat MCC Họ kết luận rằng tinh thê không có một ảnh hưởng

chính đến các tính chất cơ học của thuốc viên MCC được sản xuất Lu và nhóm nghiên cứu (2006) tao ra tinh thé nano cellulose tir cdc soi gai bằng sự thủy phân với acid sulfuric 64% Một loạt các sợi nhỏ được tạo ra (0,1-1 um) Cac tỉ lệ cao là công cụ quan trọng cho các ứng dụng tiềm năng của các loại sợi siêu nhỏ Choi và Simonsen (2006) tạo tinh thể nano cellulose từ cotton với axit sulfuric 65%, tiếp theo là trung hòa và khử hoạt tính Bhatnagar và Sain (2005) tạo MCC bằng thủy

phân acid sau khi tiền xử lý sợi với kiềm Bondeson và nhóm nghiên cứu (2006)

Chương 1: Tổng quan

phân lập tỉnh thể nano từ microcrystalline cellulose bằng cách thủy phân với axid sulfuric 63,5% Họ thu được tỉnh thể nano/nanowhiskers với chiều dài từ 200 đến

400 nm và độ rộng nhỏ hơn 10 nm trong 2 giờ Nhóm nghiên cứu của Cao (2008)

đã thủy phân sợi lanh (acid sulfuric 64%) để tạo ra MCC nano trong khoảng 100-

500 nm và sử dụng chúng như công cụ tăng cường phát triển tỉnh bột nanocomposites Ngoài việc tạo nanofibrils cellulose, mạng cấu trúc nanofiber cellulose, câu trúc của cellulose nanopaper có độ đai cao cũng đang được nghiên cứu (Henriksson và nhóm cộng sự, 2008; Iwamoto và nhóm cộng sự, 2008), mở ra

con đường mới về sự đa đạng và thân thiện với môi trường ứng dụng

Vì vậy, sự chuẩn bị MC cellulose từ tài nguyên thiên nhiên có thể là một phương tiện hiệu quả để sản xuất biocomposites một cách kinh tế Mặc dù thủy phân acid đã được thực hiện trong nhiều năm qua bởi nhiều nhà nghiên cứu, nhưng trong hầu hết các công trình, nồng độ acid sulfuric được giữ trong khoảng 63-72 wt% (Chakraborty nhóm nghiên cứu, 2005; Choi và Simonsen, 2006; Lu và nhóm nghiên cứu, 2005; HabIbi và Dufresne, 2008; Cao và nhóm nghiên cứu, 2008) Nếu nông độ acid này có thể được giảm đến một mức độ thấp hơn thì sẽ tạo ra cả hiệu quả kinh tế cũng như lợi ích môi trường

Theo những hướng nghiên cứu khác, Thomas và Pourcelot báo cáo rằng có

sự khác biệt giữa chỉ số nén của 5 loại MCC thương mại Rowe và nhóm nghiên cứu chỉ ra rằng kích thước hạt của MCC ảnh hưởng đến đặc điểm thuốc viên nhiều hơn so với tỉnh thể Pesonen và Paronen kết luận răng tính chất nguyên liệu quan trọng nhất ảnh hưởng đến lực phá vỡ các viên nén là: diện tích bề mặt của nguyên liệu được sử dụng Bên cạnh đó, không có mối tương quan giữa tính thể, kích thước hạt, hoặc hình dạng hạt của nguyên liệu ban đầu và tính chất nén viên thuốc Ikeda và cộng sự đánh giá tính nén của cellulose bột, có độ hơn trùng hợp (DP)

cao hơn so với MCC Suzuki và Nakagami MCC nghiền thành bột đề thay đối các

tỉnh thể của một MCC thương mại (Avicel PH 101) Họ kết luận rằng các thông sé nén được hạ xuống khi mức độ tỉnh thể của MCC giảm Kleinebudde và nhóm nghiên cứu báo cáo rằng thay đôi DP dẫn đến thay đổi lớn trong hành vi của vật

liệu trong quá trình đồng nhất và ép đùn Dybowski nghiên cứu tính chất vật lý của

các MCC khác nhau, chúng có DP khác nhau và đã được sản xuất từ các loại gỗ khác nhau với DP khác nhau Kết quả cho thấy không phải là DP mà là nguồn gốc của nguyên liệu và phương pháp sản xuất mới ảnh hưởng quyết định đến các đặc tính của MCC Họ sản xuất thuốc viên bằng cách sử dụng một máy quay viên có

hệ số thiết lập không đôi, kết quả đo lực nén khác nhau vì mật độ khối lượng của các loại MCC khác nhau Cuối cùng, viên nén có độ dày, trọng lượng, và lực rã khác nhau đã được sản xuất

Chương 1: Tổng quan

Ở Việt Nam cũng đã có nghiên cứu điều chế được MCC từ nguồn nguyên

liệu cellulose sẵn có trong nước (bông và bột giấy) đạt chất lượng làm tá được trong công nghệ bào chế được phẩm Sản phẩm MCC có DP = 198 - 220 Cỡ hạt trung bình 90 mm Tỷ trọng khối 0,34 - 0,38 g/cm’

1.7 Phương pháp phân tích tỉnh thể XRD (X-Ray Powder

Diffraction)[28,32]

X-ray powder diffraction (XRD) 1a mot k¥ thuat phan tich nhanh chong chu yếu được sử dụng để xác định pha của một vật liệu tinh thể và có thể Cung cấp

thông tin về kích thước ô đơn vị Các vật liệu phân tích được nghiền mịn, đồng

nhất, và có khối lượng trung bình xác định

1.6.1 Câu tạo và nguyên lý hoạt động của nhiễu xạ kế

Nhiễu xạ kế bao gồm những bô phận chính sau đây:

e Ong phat tia X

e Bộ lọc đơn sắc: chùm tia từ ống phát tia X gồm nhiều bước sóng thường dùng

đơn tinh thể để đơn sắc hóa chùm tia (nghĩa là chùm tia chỉ còn 1 bước sóng

duy nhất)

Nguyên lý: trong đơn tỉnh thể, mỗi hệ mặt sẽ chọn một bước sóng nhất định

để nhiễu xạ, chỉ còn chọn lọc một tia nhiễu xạ từ hệ mặt ta sẽ có chùm tia đơn

(được quay dan những diéu kién nhiéu xq)

tia X đến từ may phat

Hinh 1.7 So d6 nhiéu xa ké tia X

e Giá đê mâu: gôm curvet với nhiêu kích thước khác nhau đê chứa mẫu bột hoặc mâu khôi mỏng được cắt ra từ vật liệu đa tinh thê Ciá đê mâu cùng với mâu có thê quay quanh vi tri dé các hệ mặt đêu rơi vào góc nhiều xạ

Chương 1: Tổng quan

e Ống đếm: dùng để ghi cường độ tia nhiễu xạ làm việc đựa trên nguyên lý iôn hóa chất khí chứa trong ỗng đếm bởi chùm tia X nhiễu xạ Ống đếm là một buồng trụ chứa khí trơ (Ar, Xe, ) trong có hai điện cực anode và katode Dòng điện bên ngoài xuất hiện phụ thuộc vào mức độ lôn hóa của chùm tia X nhiễu xạ đi vào ống

* Nguyên lý hoạt động của nhiễu xạ kế:

- Ong đếm quay từ góc 0' (vị trí của chùm xuyên thẳng) đến góc 180, khi đó

tat cả các nón nhiễu xạ từ mẫu được ghi lại đưới dạng phổ

- Khi ống đếm gặp nón nhiễu xạ cường độ dòng điện ngoài tăng vọt (do cường độ ở mạch ngoài phụ thuộc vào cường độ chùm tia nhiêu xạ và trên giản đô nhiều xạ xuât hiện một đỉnh

1.6.2.1 Những đặc trưng của phổ nhiễu xạ tia X

- Phố nhiễu xạ tia X XRD gồm những đỉnh (mỗi, peak) mang chỉ số (hk]), các đỉnh này do các hệ nhiễu xạ theo điều kiện Vulf-Bragg

- Các hệ mặt có chỉ số (hkl) khác nhau, hoặc khác về đơn vị cấu trúc câu tạo nên chúng vẫn nhiễu xạ trên cùng một vạch nếu có d giống nhau

Chương 1: Tổng quan

- Các hệ có d lớn sẽ nhiễu xạ ở góc nhỏ và ngược lại Từ trái qua phải các

đỉnh có giá trị đ giảm dân

- Trục tung biểu thị cường độ của đỉnh (peak), trục hoành biểu thị góc 20; (nửa nón nhiễu xạ của họ, hệ hoặc khác hệ nhưng cùng d)

- Biết góc 20; của mỗi đỉnh dễ dàng xác định d; của chúng:

1.6.2.2 Phổ chuẩn và ứng dụng trong phân tích định tỉnh chất pha

‹ - Phố chuẩn được chụp trên chất tinh khiết (đơn pha), được tính toán chỉ tiết

cdc gid tri dig va chỉ số (hkl) của từng đỉnh (peak)

° Phé gồm những vạch là những đường thẳng tại cực trị nhiễu xạ không có bề rộng

«Ổ Mỗi phổ được kèm theo một bản thuyết minh, trong đó cho biết chỉ tiết về cấu trúc mạng, thông số mạng, thứ tự, chỉ SỐ, giá trỊ dụ và cường độ từng vạch

‹ _ Hiện nay đã có phô chuẩn của gần vài trăm ngàn chất tinh khiết được lưu trữ trong những phần mềm chuyên dụng

‹ Phố chuẩn được ứng dụng chủ yếu trong phân tích định tính pha (chất) và phân tích bán định lượng

‹ Phố chuẩn mang thông tin về cấu trúc tinh thể của một chất nên giúp ít rất nhiều trong phân tích pha sau khi định tính

1.6.2.3 Phân tích định tính pha, chất

‹ - Vật liệu đa tỉnh thể đơn pha: (một pha) chỉ gồm một bộ vạch duy nhất của pha đó Việc định tính pha đó tương đối đơn giản Đầu tiên người ta tính các giá trị d, của những vạch có cường độ mạnh (không ít hơn 3 vạch mạnh nhất)

và so sánh d; này với các di các vạch mạnh nhất của phổ chuẩn, nếu có sự trùng khích cả về giá trị và thứ tự cường độ (vạch mạnh nhất của phô chuẩn

Chương 1: Tổng quan

trùng với vạch mạnh nhất của phố chất nghiên cứu, vạch mạnh thứ 2 của phố chuẩn trùng với vạch mạnh thứ 2 của phổ chất nghiên cứu, tương tự đối với vạch thứ 3 ) lúc đó tên của chất cần định tính chính là tên của chất trên phổ

chuân

‹_ Đối với vật liệu đa tỉnh thể đa pha: việc định tính phức tạp hơn rất nhiều do những phố của các pha khác nhau chồng chất trên một phố chung, chúng ta chưa rõ có bao nhiêu pha và vạch nào là của pha nào, trong trường hợp này

ta không thể lấy 3 vạch mạnh nhất trên phô cần phân tích làm chuẩn trong phép định tính nữa (vì vạch có cường độ yếu có thể là vạch mạnh nhất của pha nào đó và ngược lại, cắc vạch mạnh nhất trên phố lại chưa hắn thuộc về một pha )

Việc phán tích định tính vật liệu đa pha ở dạng bột hay khối đêu được thực hiện theo những bước sau đây:

e Tinh d; của tât cả các vạch trên phô

° Lay d; của 3 vạch mạnh nhất của phố chuẩn so sánh với d; vừa tính được trên phố nghiên cứu, nếu có sự trùng giá trị với 3 vạch nào đó trên phố nghiên cứu thì phải trùng theo đúng thứ tự cường độ trong những vạch đã trùng (vạch mạnh nhất phổ chuẩn trùng với vạch mạnh nhất của 3 vạch đã trùng, vạch mạnh thứ 2 của phố chuẩn phải trùng với vạch mạnh thứ 2 trong 3 vạch

đã trùng, tương tự đối với vạch mạnh thứ 3 ), khi điều này xảy ra thì tất cả những vạch còn lại của phố chuẩn sẽ trùng với một loạt vạch khác trên phổ nghiên cứu, ta đã xác định được một pha, chất Loại bỏ các vạch đã xác định, làm tương tự đối với những vạch còn lại để xác định được tất cả các pha

trong mẫu

¢ Sau khi định tính tất cả các pha có mặt trong mẫu, với bảng thuyết minh kèm

theo của phô chuẩn ta sẽ biết được tất cả các thông tin vi cấu trúc của pha đó (kiểu mạng tinh thể, thông số mạng )

Ae aA y

- Khảo sát thực hiện phản ứng thủy phân cellulose với các tác nhân khác

nhau nhắm tìm ra điêu kiện tôi ưu

- Viết Xây dựng và thực hiện qui trình đánh giá chất lượng sản phẩm -thu

được thông qua các tiêu chuẩn (British Pharmacopoeia)

2.2 Nguyên liệu hóa chất và thiết bị thí nghiệm._N

~ TT “| Formatted: Top: 1.18", Header distance from |

: edge: 0.59", Footer distance from edge: 0.59" |

+ Formatted: Bullets and Numbering

“ 4 Formatted: Bullets and Numbering

ra | Formatted: Border: Top: (Double solid lines,

fi Auto, 0.5 pt Line width), Tab stops: 5.68", i

: 4 Formatted: Font: 11 pt

A Formatted: Font: 11 pt