An toàn sử dụng thuốc kháng histamin trong điều trị bệnh da ở trẻ em

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC CẦN THƠ LÊ THỊ MỸ HUYỀN CHUYÊN ĐỀ AN TOÀN SỬ DỤNG KHÁNG HISTAMIN TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH DA TRẺ EM CHUYÊN ĐỀ LỚP BSNT K2021 Chuyên ngành Da liễu CẦN TH.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC CẦN THƠ

LÊ THỊ MỸ HUYỀN

CHUYÊN ĐỀ

AN TOÀN SỬ DỤNG KHÁNG HISTAMIN TRONG ĐIỀU TRỊ

BỆNH DA TRẺ EM

CHUYÊN ĐỀ LỚP BSNT K2021

Chuyên ngành: Da liễu

CẦN THƠ – 2022

LÊ THỊ MỸ HUYỀN

CHUYÊN ĐỀ

AN TOÀN SỬ DỤNG KHÁNG HISTAMIN TRONG ĐIỀU TRỊ

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là chuyên đề của riêng tôi, các số liệu và thông tin trong chuyên đề là trung thực, khách quan

Tác giả chuyên đề

LÊ THỊ MỸ HUYỀN

Lời cam đoan

Mục lục

Danh mục chữ viết tắt

Danh mục các hình ảnh

Danh mục các bảng

Danh mục sơ đồ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 3

TỔNG QUAN VỀ THUỐC KHÁNG HISTAMIN 3

1.1 HISTAMIN 3

1.1.1 NGUỒN GỐC HISTAMIN TRONG CƠ THỂ NGƯỜI 3

1.1.2 HISTAMIN VÀ CÁC THỤ THỂ CỦA NÓ 4

1.1.3 VAI TRÒ CỦA HISTAMIN TRONG TRIỆU CHỨNG NGỨA 6

1.2 THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 12

1.2.1 ĐỊNH NGHĨA 12

1.2.2 CƠ CHẾ TÁC DỤNG 12

1.2.3 SỰ PHÁT TRIỂN CỦA THUỐC KHÁNG HISTAMIN 14

1.2.4 PHÂN LOẠI 18

1.2.5 DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ DƯỢC LỰC HỌC 19

1.2.6 CHỈ ĐỊNH 22

1.2.7 TÍNH AN TOÀN 23

CHƯƠNG 2 34

ỨNG DỤNG THUỐC KHÁNG HISTAMIN VÀO ĐIỀU TRỊ BỆNH DA Ở TRẺ EM 34

2.1 SỬ DỤNG THUỐC ĐƯỜNG TOÀN THÂN Ở TRẺ EM 34

2.1.1 Hấp thu thuốc 34

2.1.2 Phân bố thuốc 35

2.1.3 Chuyển hóa thuốc 35

2.1.4 Thải trừ 35

2.1.5.1 Hệ thần kinh trung ương 35

2.1.5.2 Hệ tim mạch 36

2.1.5.3 Hệ thống điều hòa nhiệt 36

2.2 VAI TRÒ THUỐC KHÁNG HISTAMIN TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH DA Ở TRẺ 36

2.2.1 MÀY ĐAY 36

2.2.1.1 Định nghĩa mày đay 36

2.2.1.2 Dịch tễ học 37

2.2.1.3 Phân loại 39

2.2.1.4 Nguyên nhân 40

2.2.1.5 Cơ chế bệnh sinh 41

2.2.6 Điều trị 43

2.2.6.1 Mày đay cấp tính 43

2.2.6.2 Mày đay mạn tính 44

2.2.2 VIÊM DA CƠ ĐỊA 49

CHƯƠNG 3 57

NGHIÊN CỨU TRONG VÀ NGOÀI NƯỚC 57

Nghiên cứu 1: Yếu tố dự báo mày đay khó kiểm soát [26] 57

Nghiên cứu 2: So sánh tác dụng của các thuốc kháng histamine [3] 58

Nghiên cứu 3: Đánh giá tính an toàn và khả năng dung nạp của bilastine 10 mg trong 12 tuần ở trẻ em bị viêm kết mạc do dị ứng và mày đay mãn tính [60] 59

KẾT LUẬN .63

DANH MỤC VIẾT TẮT

CSU Chronic spontaneous

emergent adverse events

Tác dụng phụ khẩn cấp

Hình 2 Tổng quan về chức năng chính của các thụ thể histamin [42] 5

Hình 3 Chu kỳ ngứa- gãi [7] 8

Hình 4 Cơ chế của ngứa [7] 9

Hình 5 Ngứa cấp tính và mãn tính ở người [7] 9

Hình 6 Tế bào thần kinh cảm giác biểu hiện vô số thụ thể, cung cấp khả năng để đảm bảo việc truyền tín hiệu ngứa cấp tính và mãn tính [7] 11

Hình 7 Cơ chế tác động của thuốc kháng histamin H1 trên thụ thể H1 13

Hình 8 Điều chỉnh trực tiếp tình trạng viêm dị ứng bằng thuốc kháng histamine H1 [43] 14

Hình 9 Lịch sử ra đời của các thuốc kháng histamin 17

Hình 10 Tác dụng phụ của thuốc kháng histamin 24

Hình 11 Sự chiếm giữ thụ thể H1 và sự an thần của thuốc kháng histamine trong não[16] 25

Hình 12 Lợi ích và rủi ro của thuốc kháng histamin [41] 26

Hình 13 Sự phân bố trên toàn cầu của bệnh mề đay( tỷ lệ nổi mề đay trên 100.000 dân năm 2017) [37] 37

Hình 14 Tỷ lệ mắc và tỷ lệ phổ biến toàn cầu được chuẩn hóa theo độ tuổi [37] 38

Hình 15 Cơ chế bệnh sinh mày đay [64] 42

Hình 16 Sang thương da của mày đay cấp tính ở trẻ 6 tháng tuổi Error! Bookmark not defined Hình 17 Trẻ em (%) mắc bất kỳ biến cố nào liên quan đến điều trị cấp cứu (TEAE) trong dân số nói chung hoặc theo độ tuổi Các TEAE bao gồm trong bảng 8 60

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1 Thời gian bán hủy của thuốc kháng histamin H1 thế hệ thứ nhất [10]

15

Bảng 2 Phân loại theo công thức hóa học và theo thế hệ [41] 18

Bảng 3 Tóm tắt dược động học một số thuốc kháng histamin thường dùng 21

Bảng 4 So sánh tác dụng phụ trên 2 nhóm thuốc kháng histamin 28

Bảng 5 Phân loạt trẻ em theo lứa tuổi 34

Bảng 6 Phân loại mày đay mạn 39

Bảng 7 Liều dùng thuốc kháng histamin H1 ở trẻ em [35] [8] 51

Bảng 8 Tác dụng phụ của Bilastin và giả dược trong một nghiên cứu 61

Sơ đồ 1 Sơ đồ để lựa chọn thuốc kháng histamine thế hệ thứ hai cho bệnh [38] nhân mày đay Việc lựa chọn thuốc đã được liệt kê theo thứ tự bảng chữ cái dựa trên hướng dẫn của ARIA và EAACI / GA (2) LEN / EDF / WAO cho viêm mũi dị ứng và mày đay 31

Sơ đồ 2 Các bước trong điều trị mày đay cấp tính [68] 44

Sơ đồ 3 Hướng dẫn điều trị bệnh mày đay theo EAACI / GA²LEN / EuroGuiDerm / APAAACI năm 2021 47

Thuốc kháng histamin H1 hiện cũng là một trong những loại thuốc được sử dụng phổ biến ở trẻ nhỏ Chúng được sử dụng để điều trị các triệu chứng phụ thuộc vào sự giải phóng histamin, cụ thể là các bệnh dị ứng, chẳng hạn như viêm mũi dị ứng, hen suyễn, nổi mề đay, phản vệ và viêm da cơ địa So sánh đặc điểm giữa các thế hệ thuốc kháng histamin H1, thuốc kháng histamine H1 thế hệ thứ nhất và thứ hai có tác dụng dược lý và chỉ định điều trị tương tự nhau, nhưng thuốc kháng histamin H1 thế hệ thứ hai có ít tác dụng phụ hơn Nghịch lý là hiện nay thuốc kháng histamin H1 thế hệ đầu vẫn được sử dụng nhiều, một phần của lý do đó là thuốc kháng histamin H1 thế hệ 2 đã có mặt trên thị trường đã lâu, nhưng vẫn chưa có nhiều nghiên cứu về tính an toàn của thuốc kháng histamin H1 thế hệ 2, đặc biệt là ở trẻ nhỏ Thêm vào đó, với sự xuất hiện lâu đời của thuốc kháng histamin H1 thế hệ đầu làm cho chúng trở nên quen thuộc hơn, một số thuốc thế hệ đầu được kê đơn ngoài nhãn, đặc biệt

ở trẻ em dưới 2 tuổi, là nhóm tuổi thiếu hầu hết các dữ liệu về tính an toàn của thuốc và có nhiều loại thuốc kháng histamin được khuyến cáo không nên sử

dụng [35] Do đó, để có cái nhìn khái quát hơn và cập nhật tính tính mới về sử dụng thuốc kháng histamin ở trẻ em, tôi thực hiện chuyên đề: “ AN TOÀN SỬ DỤNG THUỐC KHÁNG HISTAMIN TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH DA TRẺ EM” với các mục tiêu như sau:

- Hiểu rõ về histamin và các vấn đề liên quan đến thuốc kháng histamin

- Ứng dụng điều trị bằng thuốc kháng histamin trong các bệnh lý về da ở trẻ em

- Cập nhật các nghiên cứu có liên quan

3

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN VỀ THUỐC KHÁNG HISTAMIN 1.1 HISTAMIN

1.1.1 NGUỒN GỐC HISTAMIN TRONG CƠ THỂ NGƯỜI

Như đã biết, đáp ứng miễn dịch được kiểm soát bởi hệ miễn dịch một cách nghiêm ngặt và chặt chẽ, giúp bảo vệ cơ thể khỏi các tác nhân nhiễm khuẩn và không nhiễm khuẩn (các kháng nguyên vô hại từ môi trường như bụi nhà, phấn hoa ) Tuy nhiên, ở một số bệnh nhân, đáp ứng miễn dịch được kích hoạt quá mức dẫn đến tình trạng tiền viêm, làm kích hoạt, mở rộng và làm sai lệch hoạt động của các quần thể tế bào lympho T như Th1, Th2, Th17, Th22 và T điều hòa Trong quá trình đáp ứng miễn dịch đó , có nhiều chất hóa học trung gian

đã và đang được chú ý, trong đó có histamin (2- [4-imidazolyl] - ethylamine) [32], là một amin sinh học hiện diện rộng rãi trong cơ thể người

Histamin được sản xuất trong nhiều loại mô, bao gồm các tế bào miễn dịch, niêm mạc dạ dày, hệ thần kinh trung ương, cơ trơn, cảm giác thần kinh, tim, Các tế bào sản xuất histamin có thể được chia thành hai loại: chuyên biệt và không chuyên biệt Các tế bào chuyên biệt sản xuất histamin như tế bào mast, basophils, tế bào ECL của niêm mạc dạ dày và tế bào thần kinh Tế bào Mast

và basophils là nguồn tế bào chính của histamin Trong những tế bào này, histidine được khử carboxyl trong bộ máy Golgi bởi histidine decarboxylase (HDC) để tạo thành histamin và được lưu trữ trong các hạt tế bào chất Tế bào Mast và basophils nhạy cảm và giải phóng histamin sau khi có kích thích cụ thể Sau đó histamin được giải phóng Tế bào Mast có ở da, ruột có nghĩa là histamin cũng có nhiều ở những khu vực này

L-Các tế bào sản xuất histamin không chuyên bao gồm nhiều tế bào khác nhau, trong số đó có tế bào đuôi gai và tế bào lympho T Tại đây, histamin được tổng hợp và đi qua màng tế bào bằng các protein mang theo gradien nồng độ

Hình 1 Công thức hóa học của Histamin [33]

1.1.2 HISTAMIN VÀ CÁC THỤ THỂ CỦA NÓ

Là một amin sinh học nội sinh phân bố khắp nơi trong cơ thể

Hiện diện ở nồng độ cao trong phổi, da và đường tiêu hóa và hoạt động như chất trung gian Bên cạnh đó histamin còn là một chất dẫn truyền thần kinh trong hệ thần kinh Histamin mang lại những thay đổi sinh lý phức tạp, bao gồm dẫn truyền thần kinh, viêm, co cơ trơn, giãn mao mạch, điều hòa hóa học, sản xuất cytokine và tiết axit dạ dày

Những thay đổi sinh học này xảy ra thông qua bốn loại thụ thể liên kết với protein G (GPCR- G protein coupled receptor): thụ thể H1 , thụ thể H2 , thụ thể H3 và thụ thể H4 được đặt tên theo thứ tự thời gian tìm ra chúng [4] Các protein GPCR xuyên màng này đại diện cho họ protein xuyên màng lớn nhất trong bộ gen người [22] [27] và đã được chứng minh là một trong những nhóm protein làm mục tiêu tác động của thuốc đáng giá nhất cho đến hiện nay

Nồng độ tương đối của histamin cần thiết để kích hoạt các loại thụ thể histamine tương ứng là khác nhau Ví dụ, thụ thể H1 và thụ thể H2 có ái lực tương đối

5

thấp với histamin so với thụ thể H3 và thụ thể H4 (Hình 2) Thêm vào đó, nồng

độ khác nhau của histamin ở từng nơi và sự biểu hiện chức năng khác nhau của các loại thụ thể làm tăng thêm tính đặc hiệu cho các loại đáp ứng histamin trên các thụ thể khác nhau [39]

Hình 2 Tổng quan về chức năng chính của các thụ thể histamin [41] Chú thích: Histamin được tìm thấy ở các tế bào: tế bào Mast, tế bào ưa bazơ,

tế bào ECL ở dạ dày, tế bào thần kinh, bạch cầu, tiểu cầu, tế bào nội mô, tế bào sụn, tế bào u, tế bào khác Các thụ thể H1 và H2 có ái lực tương đối thấp( low affinity receptor) với histamin so với các thụ thể H3 và H4 có ái lực cao( high affinity receptor)

Thụ thể histamin H1 liên quan viêm nhiễm dị ứng

Histamin gắn kết lên thụ thể H1 là protein Gαq/11 tạo ra tác dụng thay đổi tính thấm thành mạch -> thoát huyết tương -> phù nề -> tăng kết dính tế bào vào thành mạch -> thu hút tế bào viêm

Ngoài ra, histamin tự do hoạt động trên các thụ thể H1 trong não, tiểu não và tủy sống như một chất dẫn truyền thần kinh, và nó gây ra các chức năng sinh

lý chính như sau: duy trì mức độ kích thích, tăng vận động tự phát, tăng cường trí nhớ và chức năng học tập, ức chế hành vi ăn, và ức chế các cơn co giật

Thụ thể histamin H2 liên quan sự tiết acid dạ dày

Histamin gắn kết lên thụ thể H2 là protein Gα/is tạo ra tác dụng tăng tiết acid

Thụ thể H3 liên quan dẫn truyền trong hệ thần kinh

Điều hòa tế bào thần kinh, chức năng nhận thức

Thụ thể H4 liên quan miễn dịch

Điều hòa hóa học tế bào miễn dịch, phản ứng viêm, phản ứng miễn dịch [4]

1.1.3 VAI TRÒ CỦA HISTAMIN TRONG TRIỆU CHỨNG NGỨA

Ngứa là một cảm giác khó chịu, kích thích ham muốn gãi Ngứa được cảm nhận bởi các sợi thần kinh ở da được gọi là cơ quan cảm nhận ngứa Các sợi hướng tâm chính này đóng vai trò như các tua và liên tục tìm kiếm tiếp nhận các kích thích từ môi trường bên ngoài lên trên bề mặt da để phát hiện và phản ứng với các tín hiệu đó bằng hành động gãi

Vai trò chính của cảm giác ngứa và hành động gãi là loại bỏ các tác nhân gây hại từ môi trường lên da Chính vì thế, ngứa được coi là một cảm giác bảo vệ

cơ thể bằng cách phản ứng lại với kích thích từ môi trường

Gần đây người ta còn cho rằng gãi tạo điều kiện thích hợp cho việc cảm nhận được sự tác động của các tác nhân bên ngoài

7

Chu kỳ ngứa- gãi bao gồm giao tiếp giữa hệ thống thần kinh và miễn dịch bên trong da, để chống lại các thành phần của hệ vi sinh vật, có thể gây ngứa và đau ( hình 3)

Khởi nguồn của các tình trạng ngứa cấp và mãn tính là các chất gây dị ứng, chất gây ngứa và chất kích ứng tiếp xúc với da Ở da, histamine chủ yếu được giải phóng từ các tế bào mast và sau đó liên kết với các thụ thể histamin H1( thụ thể H1 ) trên các tế bào nội mô vi mạch Các nhánh tận cùng của sợi tế bào thần kinh( nhận cảm) hướng tâm những chất này khi chúng tiếp xúc với da Các tín hiệu được dẫn truyền từ các phần ngoại vi tới thân tế bào thần kinh ở rễ lưng hoặc hạch sinh ba, sau đó là sự tiếp hợp với các tế bào thần kinh thứ hai trong tủy sống Sau đó, đồi thị hỗ trợ giải mã các tín hiệu ngứa, hành vi gãi trong chu

kỳ “ ngứa- gãi” sẽ kích thích các dây thần kinh cảm giác ở vùng da nhạy cảm, gây giải phóng các neuropeptide Sau đó, neuropeptide này kích thích tế bào mast tiết ra histamine và các chất khác Người ta tin rằng hiện tượng này khiến cơn ngứa ngày càng lan rộng (hình 4) Cuối cùng kết quả là ngứa cùng với các nốt sần và ban đỏ, chẳng hạn như mày đay Viêm da cơ địa cũng có biểu hiện ngứa, nhưng các báo cáo về mối liên quan với histamine còn nhiều mâu thuẫn

Hình 3 Chu kỳ ngứa- gãi [7]

Hàng rào da như một cái phễu với các tế bào miễn dịch liên kết các sợi thần kinh hướng tâm, kết nối với tế bào thần kinh tủy sống và tác động lên não

9

Hình 4 Cơ chế của ngứa [7]

Hình 5 Ngứa cấp tính và mãn tính ở người [7]

Ngứa được phân làm 2 loại là ngứa cấp tính và ngứa mãn tính

Ngứa cấp tính được định nghĩa là tình trạng ngứa kéo dài dưới 6 tuần, trong

khi ngứa mãn tính kéo dài trong 6 tuần hoặc lâu hơn

Trong ngứa cấp tính, histamin thông qua việc kích hoạt các thụ thể của nó

trên tế bào thần kinh cảm giác Ngứa không do histamin có thể được gây ra bởi rất nhiều phân tử, trong đó có interleukin (IL) -31 được giải phóng từ các tế bào miễn dịch bao gồm CD4 +Tế bào TH2 và tế bào mast

Các thụ thể IL-31 được biểu hiện trên các tế bào thần kinh và được cho là chất trung gian đóng vai trò trung tâm gây ngứa, đặc biệt ở những bệnh nhân bị viêm

da cơ địạ

Trong ngứa mãn tính, quá trình viêm làm các tế bào miễn dịch giải phóng các

cytokine khác bao gồm IL-4 và IL-13 thông qua thụ thể IL-4Rα và IL-13Rα1( hình 6) và được báo cáo là chất tăng cường tế bào thần kinh cho các con đường ngứa khác nhau và giảm ngưỡng phản ứng với các yếu tố gây ngứa

Axit mật gần đây đã được báo cáo là kích hoạt MRGPRX4 và do đó có thể góp phần gây ngứa do ứ mật

nó đối với triệu chứng ngứa ngoại trừ trong mày đay, hiện được coi là hạn chế,

vì ở các tế bào thần kinh nhận cảm còn có vô số thụ thể khác đảm nhận nhiệm

vụ truyền tính hiệu ngứa

1.2 THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1

1.2.1 ĐỊNH NGHĨA

Thuốc kháng histamine là các “ chất chủ vận ngược” có ái lực ưu tiên với trạng thái không hoạt động của thụ thể và ổn định nó ở dạng này nên thuốc có tác động làm giảm mức độ hoạt động của các thụ thể histamine H1 cũng như ngăn chặn các tác dụng chủ vận của histamin.

1.2.2 CƠ CHẾ TÁC DỤNG

Thụ thể histamin H1 là một trong nhóm những thụ thể kết hợp với protein G với 7 domain nằm trên màng tế bào (G-protein coupled receptors- GPCR) GPCR có thể được xem là “công tắc di động” tồn tại trong một trạng thái cân bằng giữa trạng thái không hoạt động “tắt” và trạng thái hoạt động “bật” (Hình 4a)

Trong trường hợp histamin liên kết chéo ở các vị trí trên domain III và V, làm cho trạng thái cân bằng chuyển sang vị trí “bật”( Hình 4b)

Do đó, thuốc kháng histamin H1 không phải là thuốc đối kháng thụ thể, mà là chất chủ vận ngược vì chúng tạo ra tác dụng ngược lại trên thụ thể đối với

histamin [28]

13

Hình 7 Cơ chế tác động của thuốc kháng histamin H1 trên thụ thể H1

Hình 8 Điều chỉnh trực tiếp tình trạng viêm dị ứng bằng thuốc kháng histamin H1 [42]

1.2.3 SỰ PHÁT TRIỂN CỦA THUỐC KHÁNG HISTAMIN

Thuốc kháng histamin H1 thế hệ đầu tiên là nguồn gốc cho sự phát triển những thuốc khác như thuốc đối kháng muscarinic, kháng cholinergic, thuốc an thần, thuốc chống loạn thần và thuốc hạ huyết áp, do đó thuốc kháng histamin thế hệ đầu tiên có tính chọn lọc thụ thể kém và thường tương tác với các thụ thể khác gây ra tác dụng kháng muscarinic, kháng α-adrenergic và kháng

15

serotonin Nhưng nhược điểm lớn nhất của chúng là khả năng vượt qua hàng rào máu não và cản trở sự dẫn truyền thần kinh liên quan histaminergic

Thật vậy, histamin là một chất dẫn truyền thần kinh quan trọng trong não người,

có khoảng 64.000 tế bào thần kinh sản xuất histamin Thụ thể H1 có ở tất cả các bộ phận chính của đại não, tiểu não, thùy sau tuyến yên và cột sống Histamin làm tăng hưng phấn thần kinh, củng cố khả năng học tập và trí nhớ, đồng thời có vai trò trong việc cân bằng dịch, ức chế ăn, kiểm soát nhiệt độ cơ thể, kiểm soát hệ thống tim mạch, làm trung gian giải phóng hormone vỏ thượng thận (ACTH) và b-endorphin từ tuyến yên do căng thẳng kích hoạt Khi dùng thuốc kháng histamin H1 thế hệ thứ nhất vào ban ngày, ngay cả với liều lượng khuyến cáo của nhà sản xuất, thuốc cũng thường gây tác dụng phụ buồn ngủ, an thần, mệt mỏi, suy giảm khả năng tập trung và trí nhớ

Khi dùng thuốc kháng histamin H1 thế hệ đầu vào ban đêm, thuốc kháng histamin thế hệ đầu tiên làm tăng độ trễ khi bắt đầu pha chuyển động mắt nhanh (REM) và giảm thời gian của giấc ngủ REM Những ảnh hưởng của giấc ngủ kém, bao gồm suy giảm khả năng chú ý, cảnh giác, trí nhớ làm việc và hiệu suất vận động giác quan vẫn còn vào sáng hôm sau

Tác dụng phụ này đặc biệt nổi trội với các loại thuốc thế hệ đầu có thời gian bán thải dài (Bảng 2) Một số nghiên cứu đã chứng minh thuốc kháng histamin H1 thế hệ đầu tiên có ảnh hưởng lên hệ thần kinh trung ương đối với việc học tập ở trẻ em và suy giảm khả năng làm việc, lái xe và lái máy bay của người lớn [10]

Bảng 1 Thời gian bán hủy của thuốc kháng histamin H1 thế hệ thứ nhất [10]

Chlorpheniramine 21-27

Từ những lý do trên, một bước tiến mới trong quá trình phát triển thuốc kháng

histamin đã xảy ra vào những năm 1980 với sự ra đời của thuốc kháng histamin

H1 thế hệ thứ hai, ít hoặc không gây tác dụng phụ lên hệ thần kinh trung ương

vì sự xâm nhập hạn chế của chúng qua hàng rào máu não Ngoài ra, những loại

thuốc này có tính chọn lọc cao đối với thụ thể histamin H1 và không có tác

dụng kháng cholinergic

Hình 8 Công thức hóa học của một số thuốc kháng histamin H1

17

Hình 9 Lịch sử ra đời của các thuốc kháng histamin

Thuốc kháng histamin được phân loại theo chức năng thành hai nhóm dựa vào các tính chất:

- Thuốc kháng histamine thế hệ thứ nhất là loại thuốc ưa mỡ vượt qua hàng rào máu não, có tính an thần bằng cách tác động lên các thụ thể H1 trong hệ thần kinh trung ương Tác dụng phụ này được ứng dụng trong điều trị chứng mất ngủ Chúng cũng có tác dụng chống nôn trung ương, ngăn chặn cảm giác buồn nôn khi say tàu xe (ví dụ như cyclizine, promethazine)

- Thuốc kháng histamine thế hệ thứ hai (không an thần) như cetirizine, fexofenadine, loratadine, mizolastine ưa nước hơn Chúng vượt qua hàng rào

máu não rất ít, do đó ít có tác dụng an thần Chúng cũng có rất ít tác dụng kháng muscarinic Các thuốc mới nhất trong nhóm này là chất chuyển hóa có hoạt tính hoặc đồng phân quang học của thuốc thế hệ thứ hai, chẳng hạn như desloratadine và levocetirizine, trong một số nhóm phân loại, chúng được gọi

là nhóm thuốc kháng histamin thế hệ thứ ba [40, 63], chúng được phát triển nhằm hoàn thiện hơn so với tiền chất của chúng [12]

1.2.4 PHÂN LOẠI

Thuốc kháng histamin H1 được phân loại theo lớp hóa học và theo chức năng

Bảng 2 Phân loại theo công thức hóa học và theo thế hệ [40]

diphenylpyraline, ketotifen

Astemizole,

desloratadine, ebastine, fexofenadine,

levocabastine,

loratadine,

mizolastine olopatadine,

terfenadine

19

dimenhydrinate, diphenhydramine, doxylamine, phenyltoloxamine

ba vòng)

Azelastine, emedastine epinastine

1.2.5 DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ DƯỢC LỰC HỌC

HẤP THU VÀ PHÂN BỐ

Thuốc kháng histamine kháng H1 thế hệ đầu tiên (ví dụ, clemastine,

diphenhydramine, promethazine) có thể được quản lý bằng cách tiêm, uống hoặc bôi tại chỗ, bao gồm cả tác dụng trên da, mũi và mắt [35] Sau khi uống, hầu hết chúng được hấp thu tốt từ đường tiêu hóa, chúng liên kết với protein huyết tương (70 - 97%) và sau đó được chuyển hóa qua gan và phần lớn bài tiết qua nước tiểu trong vòng 24 giờ sau khi uống Hiệu quả điều trị bắt đầu xuất hiện trong vòng 30-60 phút, đạt cực đại trong vòng 1 - 3 giờ và thường tồn tại trong 4 - 6 giờ Một số chế phẩm có tác dụng kéo dài hơn (ví dụ: chlorpheniramine, hydroxyzine), với thời gian bán thải trên 20 giờ ở người lớn, ở trẻ em thời gian bán thải ngắn hơn, nên chuyển hóa các thuốc này nhanh hơn [41]

Đối với các thuốc kháng histamin H1 thế hệ thứ hai, có nhiều đường

dùng khác nhau, chẳng hạn như sử dụng bằng đường uống( ví dụ: thuốc

nhỏ, xi-rô, viên nén) và để sử dụng tại chỗ ở mũi, mắt và da [9, 50] [41] [62]

Thời gian tác dụng của tất cả các loại thuốc này khá đa dạng và dài hơn nhiều so với thời gian bán thải trong huyết tương, điều này có liên quan đến sự phân bố của thuốc, cũng như hoạt động của các chất chuyển hóa vẫn ở dạng hoạt động trong thời gian dài

Sự gắn kết của những thuốc này với protein huyết tương khá cao, từ 88

- 98% Sự kiểm soát triệu chứng của phản ứng ở da do histamin( phát ban histamin) vẫn duy trì trong 12 - 24 giờ sau khi dùng một liều duy nhất của loratadine và cetirizine, tác dụng có thể được duy trì trong 7 - 10 ngày tùy thuộc vào loại thuốc được sử dụng

CHUYỂN HÓA VÀ THẢI TRỪ

Tất cả các thuốc kháng histamin H 1 thế hệ thứ nhất và hầu hết các thuốc kháng histamin H 1 thế hệ thứ hai, đều trải qua quá trình chuyển hóa ở gan bởi hệ thống enzym cytochrom P450 của gan Uống một số thuốc kháng histamine, chẳng hạn như terfenadine hoặc astemizole, cùng với các loại thuốc có khả năng ức chế hệ thống này (ví dụ: thuốc chống nấm như ketoconazole hoặc kháng sinh macrolide) hoặc một số thực phẩm (ví dụ: bưởi, bưởi, mâm xôi) có thể gây ra tăng nồng độ thuốc 1 cách bất thường của các thuốc này trong cơ thể, hậu quả là có nguy cơ xuất hiện tác dụng phụ của thuốc, đặc biệt là ở tim như loạn nhịp nhanh, xoắn đỉnh, kéo dài khoảng QT, rung thất Những tác dụng này là hậu quả của sự tắc nghẽn các kênh kali trong quá trình tái phân cực tim Vì lý do này mà terfenadine và astemizole bị rút khỏi sử dụng lâm sàng trong nhiều quốc gia

21

Các thuốc thế hệ mới hơn như loratadine và desloratadine được chuyển hóa

bởi nhiều hệ thống enzym hơn, do đó hạn chế được tương tác với các thuốc khác chuyển hóa cùng hệ thống P450 của gan [30]

Fexofenadine gần như không được chuyển hóa, nó được thải trừ chủ yếu qua

bài tiết mật ( khoảng 80%) và qua nước tiểu( khoảng 10%)

Với cetirizine và levocetirizine được thải trừ qua nước tiểu khoảng 60-70%,

chỉ khoảng 10% được thải trừ qua gan Cetirizine và levocetirizine, được thải trừ nhanh hơn ở trẻ nhỏ Nên dùng cetirizine và levocetirizine hai lần mỗi ngày

để đạt được hiệu quả ở trẻ em dưới 6 tuổi [12]

Bảng 3 Tóm tắt dược động học một số thuốc kháng histamin thường dùng

Tốt

Chú thích:

DSL( desloratadine), FXF( fexofenadine), LCT( levocetirizine) Desloratadine, fexofenadine và levocetirizine được coi là thuốc kháng histamin thế hệ mới, chúng được phát triển nhằm hoàn thiện hơn so với tiền chất của chúng DSL so với loratadine có sự cải thiện hơn về dược động học và tương tác thuốc, FXF cải thiện hơn về tính an toàn và độc tính trên tim so với terfenadine, LCT cải thiện về ái lực và tính chọn lọc trên thụ thể hơn so với cetirizine Các thuốc kháng histamin H1 khác như bilastin, rupatadine, được phát triển gần đây, nhưng vẫn còn thiếu các nghiên cứu ở trẻ em

• Giảm tác dụng (thuốc kháng acid cho fexofenadine)

• Tăng tác dụng khi dùng cùng thuốc kháng sinh macrolide, thuốc chống nấm ketoconazole, thuốc kháng vi-rút và nước ép bưởi cho rupatadine

1.2.6 CHỈ ĐỊNH

23

Sử dụng thuốc kháng histamin H1 để chống dị ứng được xem là chỉ định chính, bên cạnh đó thuốc kháng histamin còn được dùng để ngừa say tàu xe, chống nôn( cyclizin, promethazine)

Hiệu quả sử dụng của thuốc không giống nhau trong các bệnh lý, điều này tùy thuộc vào mức độ đóng góp của histamine đối với triệu chứng trên lâm sàng và các quy định của cơ quan y tế địa phương

Thuốc kháng histamine H1 thế hệ thứ hai có lợi thế do các đặc tính dược lý của chúng, không chỉ được sử dụng trong điều trị đợt cấp tính

mà còn trong điều trị lâu dài ở các bệnh dị ứng [31]

Đường uống là đường dùng chính, trong khi đường tiêm chỉ có thể thực hiện được với một số thuốc thế hệ thứ nhất, được dùng để phòng ngừa hoặc điều trị các trường hợp phản vệ nghiêm trọng (ví dụ, các đợt sốc phản vệ, truyền máu, phản ứng có hại của thuốc)

Đường dùng tại chỗ dành riêng cho mắt, mũi hoặc bệnh ngoài da (thuốc nhỏ mắt, xịt, kem, gel) Đường bôi ngoài da, mặc dù có dấu hiệu của vết côn trùng cắn và viêm da ngứa, nên được sử dụng hết sức thận trọng vì nó thường gây nhạy cảm với ánh sáng [16]

1.2.7 TÍNH AN TOÀN

Hiện nay, việc sử dụng các thuốc thế hệ đầu tiên bị hạn chế nhiều bởi một số đặc điểm dược lý của chúng Các tác dụng phụ nổi bật của nhóm thuốc này bao gồm:

- Buồn ngủ hoặc suy giảm chức năng vận động tâm thần (hoạt động của thụ thể CNS H1), đặc biệt là với các hợp chất thế hệ thứ nhất, mặc dù kích thích cũng

có thể xảy ra ở trẻ em và người già

- Đau đầu

- Khô miệng, mờ mắt, bí tiểu và rối loạn tiêu hóa (tác dụng anti-muscarinic) với các hợp chất thế hệ thứ nhất

- Rối loạn nhịp tim là một biến chứng hiếm gặp với một số thuốc kháng histamin, thường do kéo dài khoảng QT trên điện tâm đồ (ECG)

- Thuốc kháng histamine bôi ngoài da có thể gây phản ứng quá mẫn [63]

Hình 10 Tác dụng phụ của thuốc kháng histamin

Cụ thể, ở nhóm thuốc kháng histamin thế hệ đầu tiên, do khả năng hòa tan trong

mỡ cao nên thuốc có thể dễ dàng đi qua hàng rào máu não và gây ra tác dụng

25

phụ an thần, buồn ngủ, giảm tập trung Đây là những tác dụng phụ thường gặp nhất trên nhóm thuốc này [11] Một nghiên cứu về khả năng xâm chiếm của thuốc kháng histamin H1 lên các thụ thể ở não bằng cách sử dụng chụp cắt lớp phát xạ (PET) đã cho kết luận rằng thuốc thế hệ 1 gắn lên các thụ thể ở não

nhiều nhất là chlorpheniramine, ketotifen và hydroxyzine[43]

Trong số các thuốc kháng histamin thế hệ thứ hai, certirizine và loratadine dường như có liên quan đến tỷ lệ buồn ngủ nhưng mức độ vẫn thấp hơn so với thuốc thế hệ đầu tiên [15] [20]

Hình 11 Sự chiếm giữ thụ thể H1 và sự an thần của thuốc kháng histamine trong não[15]

Các thuốc kháng histamine kháng H1 thế hệ đầu tiên cũng có tác dụng kém chọn lọc trên các thụ thể H1 vì chúng cũng có thể tương tác với

các thụ thể không phải histamine (đặc biệt là thụ thể serotonergic, cholinergic, và α-adrenergic) gây ra các tác dụng phụ khác như khô miệng, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, táo bón, khó tiểu, bí tiểu, tăng cảm giác thèm ăn và

nhịp tim nhanh Cyproheptadine và ketotifen có thể gây tăng cảm giác thèm

ăn và tăng cân do hoạt động trên con đường serotonergic [6]

Hình 12 Lợi ích và rủi ro của thuốc kháng histamin [40]

Liên quan đến tác dụng phụ lên tim, ngoài terfenadine và astemizole đã bị rút

khỏi sử dụng lâm sàng trong nhiều quốc gia, còn có những cảnh báo khác, về

sự an toàn của những loại thuốc trong nhóm thế hệ đầu, gần đây là vào năm

2015, Cơ quan quản lý dược phẩm châu Âu (EMA) đã đưa ra những cảnh báo

về việc sử dụng kháng histamin H1 thế hệ đầu tiên cho trẻ dưới 2 tuổi, đặc biệt

27

là đối với hydroxyzine Theo đó, hydroxyzine có liên quan đến nguy cơ gây

kéo dài khoảng QT và xoắn đỉnh

Dựa trên những dữ liệu đánh giá thì EMA khuyến nghị có thể sử dụng với điều kiện là thực hiện các biện pháp để giảm thiểu nguy cơ các vấn đề về tim như sau:

- Sử dụng thuốc hydroxyine ở liều thấp nhất có hiệu quả trong thời gian ngắn nhất có thể

- Không khuyến khích sử dụng hydroxyzine ở người cao tuổi

- Liều tối đa hàng ngày của hydroxyzine không được quá 100 mg ở người lớn (50 mg ở người cao tuổi nếu không thể tránh được việc sử dụng) và

2 mg/kg khi sử dụng cho trẻ em có cân nặng dưới 40 kg

- Phải tránh sử dụng ở những bệnh nhân đã có các yếu tố nguy cơ rối loạn nhịp tim hoặc đang dùng các loại thuốc khác làm tăng nguy cơ kéo dài

QT

- Lưu ý ở những bệnh nhân đang dùng thuốc làm chậm nhịp tim hoặc giảm nồng độ kali trong máu, vì những loại thuốc này cũng làm tăng nguy cơ mắc các vấn đề về nhịp tim [13]

Một nghiên cứu gần đây do Mauro Cataldi và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu tính an toàn cho tim của thuốc kháng histamin H1 thế hệ 2 đã kết luận rằng bilastine, cetirizine, levocetirizine, ebastine, fexofenadine, loratadine, desloratadine, mizolastine và rupatadine có tính an toàn tốt, không có bằng chứng độc tính trên tim ngay cả khi được dùng với liều gấp bốn lần liều tiêu chuẩn Tuy nhiên các bác sĩ vẫn nên cân nhắc cẩn thận và loại trừ các yếu tố nguy cơ tiềm ẩn gây độc cho tim, chẳng hạn như sự hiện diện của hội chứng

QT dài di truyền, tuổi già, rối loạn tim mạch, hạ kali máu và hạ kali máu,…[48]

Quá liều kháng histamin đã được ghi nhận với thuốc diphenhydramine, đặc

biệt là trẻ em, một phần vì nhiều chế phẩm được bán mà không cần kê đơn Tác

hại nghiêm trọng của quá liều lên thần kinh như: co giật, hôn mê, Đôi khi không thể phục hồi [11]

Một số thuốc khác như ebastine hoặc mizolastine có thể kéo dài khoảng QT,

đặc biệt khi sử dụng với các thuốc khác cũng có thể gây kéo dài khoảng QT như macrolide [30, 31]

Bảng 4 So sánh tác dụng phụ trên 2 nhóm thuốc kháng histamin

suy giảm chức năng nhận thức, trí nhớ và hoạt động tâm thần;

nhức đầu, loạn trương lực cơ, rối loạn vận động, kích động,

lú lẫn và ảo giác Có thể gây tác dụng phụ ở trẻ sơ sinh nếu mẹ dùng ngay trước khi sinh; có thể gây khó chịu, buồn ngủ hoặc ức chế hô hấp ở trẻ bú mẹ

-Không dùng với fexofenadine, lên đến

360 mg tổng liều hàng ngày (ngoài nhãn) -Cetirizine 10 mg hoặc cao hơn, có thể gây an thần ở người lớn

-Không có tác dụng phụ được báo cáo ở trẻ

sơ sinh hoặc trẻ bú mẹ

Không có mối quan tâm lớn kể từ khi phê duyệt astemizole và terfenadine được rút lại

29

INa, Ito, IKI và

IKs

diphenhydramine, doxepin, hydroxyzine và các thuốc khác

kích thích thèm ăn và tăng cân (cyproheptadine, ketotifen);

chống chỉ định ở bệnh nhân tăng nhãn áp hoặc phì đại tuyến tiền liệt

Không có báo cáo

mê ở người lớn; kích thích nghịch lý, cáu kỉnh, tăng động, mất ngủ, ảo giác, co giật ở trẻ

sơ sinh và trẻ nhỏ;

-Tác dụng lên hệ thần kinh trung ương chiếm ưu thế so với tác dụng phụ trên tim- tử vong

có thể xảy ra trong vài giờ sau

Không có tác dụng độc hại nghiêm trọng hoặc

tử vong được báo cáo