CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ LYMPHOMA CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ LYMPHOMA BSNT HÀ VĂN QUỐC – LÊ PHÙ NHẬT THỊNH GVHD

CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ LYMPHOMA CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ LYMPHOMA BSNT HÀ VĂN QUỐC – LÊ PHÙ NHẬT THỊNH GVHD THS BS TRẦN QUỐC TUẤN MỤC TIÊU BÀI HỌC Biết một số cơ chế bệnh sinh lymphoma Nhận diện, thực hiệ.

CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ

LYMPHOMA

BSNT: HÀ VĂN QUỐC – LÊ PHÙ NHẬT THỊNH

GVHD: THS BS TRẦN QUỐC TUẤN

MỤC TIÊU BÀI HỌC

1 Biết một số cơ chế bệnh sinh lymphoma

2 Nhận diện, thực hiện những CLS định hướng chẩn đoán khi nghi

ngờ lymphoma

3 Những tình huống cấp cứu

4 Theo dõi điều trị

5 Điều trị, dự phòng các bệnh nội khoa đi kèm

BỆNH ÁN MINH HỌA

Bệnh nhân: VŨ THỊ N Giới: Nữ, 29 tuổi

Địa chỉ: Lạc Long Quân, P.5, Q.11, TPHCM

Nhập viện lần đầu: 19/06/2018

Lí do nhập viện: Đau bụng

BỆNH SỬ

 5/2018: Bệnh khoảng 1 tuần, bệnh nhân phát hiện bụng to, căng dần, đau bụng âm ỉ BN khám tại bệnh viện Q.11 được siêu âm phát hiện hạch ổ bụng Sau đó bệnh nhân được chuyển BV 115 nội soi ổ bụng sinh thiết hạch làm GPB, kết quả GPB: Lymphoma tế bào B lớn lan tỏa BN được chuyển

BV TMHH

Tiền căn : Chưa ghi nhận bất thường

CLS lúc chẩn đoán (06/2018)Huyết đồ

Albumin 37,96 g/L Protein TP 58 g/L Bil TT 9,59 umol/L Bil TP 1,26 umol/L B2-

HBsAg (-) HBctotal (-) Anti HBs (-) Anti HCV (-) EBV IgM (-)

EBV IgG (+) CMV IgM (-)

CMV IgG (+)

CLS lúc NV

Tủy đồ: Tăng eosinophil 18%

Sinh thiết tủy: Mật độ tủy 60%, tăng eosinophil Không

thấy tế bào ác tính

-Sinh thiết hạch: U lympho lan tỏa tế bào B lớn CD 20 (+)

nhóm không trung tâm mầm - Nhuộm hóa mô miễn dịch: CD3 (+) tế bào nhỏ, CD5 (+) tế bào nhỏ, CD10 âm tính,

PET CT:

 Vài hạch cổ trái nhóm II d# 0,7 -1,2 cm, tăng hấp thu FDG maxSUV = 7,08 Các hạch thượng đòn trái d# 1-2cm max SUV= 11,35 Hạch cổ (P) nhóm IV d# 0,5 cm max SUV= 2,03

 Hạch cạnh thực quản 1/3 giữa, d# 1 cm maxSUV = 4.9, hạch nách: d# 0.6-1.5cm, max SUV = 10,13

 Dày manh tràng 1 đoạn 4cm tăng hấp thu FDG max SUV

= 15,83

 Nhiều hạch quanh tụy mạc treo, dọc hai bên động mạch chủ bụng, bó mạch chậu 2 bên, d# 1-4cm tăng hấp thu FDG maxSUV = 19,53

CLS lúc NV:

https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/fullarticle/2432463

Chẩn đoán

Lymphoma tế bào B lớn lan tỏa CD20 (+), giai đoạn IVA, IPI 2 điểm (nguy cơ trung bình cao – với IPI theo tuổi - NCCN)

Điều trị

Thử nghiệm lâm sàng hoặc

Phác đồ R-CHOP x 6 đợt

https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/b-cell.pdf

DIỄN TIẾN SAU ĐIỀU TRỊ (4 đợt)

PET CT: (10/2018)

 Tổn thương manh tràng: không còn thấy

 Hạch vùng bụng chậu: Còn 1 hạch mạc treo

tràng trên, d# 2,7cm, max SUV = 10.16

Không còn thấy hạch bụng chậu khác

 ĐIỂM LUGANO: 5 điểm

Đạt lui bệnh 1 phần  tiếp tục phác đồ

RCHOP thêm 2 đợtPhác đồ BV Truyền máu Huyết Học TP Hồ Chí Minh 2016

DIỄN TIẾN SAU ĐIỀU TRỊ

PET CT: (12/2018)

 Tổn thương manh tràng: không còn thấy

 Hạch vùng bụng chậu: Còn 1 hạch mạc treo tràng trên, d#

2,7cm, max SUV 9,13 ) Không còn thấy hạch bụng chậu khác

 ĐIỂM LUGANO: 5 điểm

 Đạt lui bệnh 1 phần

Tủy đồ: Tăng BCH ưa acide 18%

Sinh thiết tủy: Mật độ 60%, tăng

eosinophil, không thấy tế bào

Tủy đồ: trong giới hạn bình thường

Sinh thiết tủy: Mật độ tế bào tủy 50 – 70% Không thấy tế bào ác tính xâm nhập

DIỄN TIẾN SAU ĐIỀU TRỊ

CLS khác

 Xquang ngực thẳng: chưa ghi nhận bất thường

 Siêu âm tim: hở 3 lá ¼, PAPs 17 mmHg, EF: 66%, không rối loạn chức năng tâm trương/

 Siêu âm bụng: trong giới hạn bình thường

 Nước tiểu: bình thường

Tóm tắt bệnh án

BN nữ, 28 tuổi (12/2018)

1 Lymphoma tế bào B lớn lan tỏa CD20(+) giai đoạn IVA, IPI 2 điểm, không xâm lấn tủy/ TKTW

2 Đạt PR sau 6 đợt RCHOP /PET CT scan

 Hướng xử trí tiếp theo là gì?

Bệnh nhân được dùng phác đồ DA-EPOCH-R (hiện tại đã được 2 đợt)

Dose-Adjusted (DA)-EPOCH-R (Etoposide + Prednisone +

Vincristine + Cyclophosphamide + Doxorubicin + Rituximab)

Định nghĩa

Là nhóm bệnh lí ác tính của tế bào B, tế bào T và tế bào NK

(natural killer), thường có nguồn gốc từ hạch bạch huyết, có thể

ảnh hưởng bất kì cơ quan nào trong cơ thể

Williams Hematology 9th ed

Lịch sử

 1832: Hodgkin phát hiện ra bệnh lí ác tính xuất phát từ hạch lympho

 1871: Billroth sử dụng thuật ngữ lymphoma

 1898: Sternberg và Reed phát hiện tế bào hai nhân đặc trưng của Hodgkin

lymphoma

 1956: Rappaport đưa ra bảng phân loại NHL

 1994: phân loại REAL ra đời đưa ra sự đồng thuận mô tả nguồn gốc tế bào B

và T của NHL

 2001: WHO chấp nhận bảng phân loại của REAL

 2008: WHO đưa ra bảng phân loại u có nguồn gốc từ mô lympho và mô tạo

máu (xuất bản lần 4)

 2016: WHO đưa ra phân loại mới nhất về tân sinh của các tế bào lympho, mô

bào và dendritic cell.

Wintrobe’s clinical hematology 14th ed

Phân loại Lymphoma theo WHO 2016

Dịch tễ

Williams Hematology 9th ed

Tỉ lệ mới mắc của HL không đổi theo thời gian, nhưng tỉ số mới mắc của NHL

tăng từ năm 1970 đến năm giữa những năm 1990 và đạt bình nguyên từ năm

1996 (Data from the Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER)

Program (www.seer.cancer.gov) Research Data (1973-2011), National Cancer

Institute, DCCPS, Surveillance Research Program, Surveillance Systems

Branch, released April 2014, based on the November 2013 submission.;

2014.)

Theo tuổi

Người lớn: mô học đa dạng, thường dạng nang grade thấp hoặc

tổn thương lan tỏa với tế bào ác tính có kích thước nhỏ

Trẻ em: tổn thương lan tỏa, grade cao và tế bào ác tính giống

blast và chỉ số phân bào cao

Wintrobe’s clinical hematology 14th ed

Phân bố mô học

Lymphoblastic lymphoma thường gặp ở trẻ em, lymphoma Burkitt

thường gặp trong độ tuổi 20-64, lymphoma tế bào B trung thất

nguyên phát thường gặp ở quanh tuổi 35

Lymphoma dạng nang chiếm 25% NHL tại US nhưng rất thường

gặp ở các nước châu Á, đặc biệt là Nhật Bản và Trung Quốc

Lymphoma Burkitt thường gặp ở nước cận Saharan

Lymphoma/bạch cầu cấp dòng tế bào T thường gặp ở Tây Nam

Nhật Bản, Đông Nam Hoa Kì, Đông Bắc Bắc Mĩ và vùng

Caribbean

Williams Hematology 9th ed

Yếu tố nguy cơ của NHL theo số liệu dịch tễ

 Suy giảm miễn dịch: bẩm sinh hoặc mắc phải

 Tác nhân nhiễm trùng

 Nam

 Lớn tuổi

 Tiền căn gia đình có NHL: tăng nguy cơ NHL gấp 1.5-4 lần

 Tiền căn ung thư trước đó

 Dùng thuốc ức chế miễn dịch, thuốc chống động kinh

 Bệnh lí tự miễn

 Phơi nhiễm nghề nghiệp: thuốc diệt cỏ, thuốc diệt côn trùng, dung môi công nghiệp

(trichloroethylene), keo nhựa (epoxy glue), bụi gỗ

 Phơi nhiễm tia xạ

 Khác: thuốc nhuộm tóc (tăng nguy cơ FL), dinh dưỡng, truyền máu, hút thuốc lá

Wintrobe’s clinical hematology 14th ed

BỆNH SINH LYMPHOMA

BỆNH SINH LYMPHOMA TẾ BÀO B

Tế bào B trưởng thành ở tủy sau khi đã tái sắp

xếp chuỗi nặng và chuỗi nhẹ, có receptor bề

mặt, sau đó ra cơ quan lympho ngoại vi, được

gọi là tế bào B naive

Tế bào B khi tiếp xúc với kháng nguyên sẽ cho

đáp ứng miễn dịch ngay, hoặc sau khi tiếp xúc

với tế bào T, sẽ đi vào hạch, và biệt hóa tại trung

tâm mầm với 2 sự kiện: siêu đột biến và chuyển

đổi lớp kháng thể

Biệt hóa của tế bào B

MECHANISMS OF B-CELL LYMPHOMA PATHOGENESIS – Nature review

Tín hiệu sống còn của B qua BCR

Signalling for B cell survival, Cell biology – ScienceDirect https://doi.org/10.1016/j.ceb.2017.10.002

Các lymphoma phụ thuộc tín hiệu BCR:

• Mantle-cell lymphoma.

• Diffuse large B-cell lymphoma.

• Splenic marginal-zone lymphoma.

• Lymphocyte-predominant Hodgkin’s lymphoma.

• Hairy-cell leukaemia.

• Prolymphocytic leukaemia.

• Burkitt’s lymphoma.

• Lymphoplasmacytic lymphoma.

Các lymphoma không phụ thuộc tín hiệu BCR:

• Classical Hodgkin’s lymphomas

• Post-transplant lymphomas

• Primary effusion lymphomas

• Primary mediastinal B-cell lymphomas

Nhắc lại cấu trúc Immunoglobulin

Mechanisms of b-cell lymphoma pathogenesis – Nature Review

Đột biến c-myc

Myc (proto-oncogene) là

một protein nằm trên đường

giao thoa của chuỗi truyền

tín hiệu tăng trưởng

Khi có đột biến làm tăng

biểu hiện của MYC, kích

hoạt sự hoạt động của ARF

Đột biến chuyển vị

http://www.pathologyoutlines.com/topic/lymphomafollicular.html Các chuyển vị: vd t(14:18) trong follicular lymphoma hay t(11:14) trong Mantle cell lymphoma.

Các đột biến làm thoát khỏi apoptosis

Self-consumption: the interplay of autophagy and apoptosis – Nature review

Chuyển vị t(11:14)

Cyclin D là một thành viên trong họ

gia đình protein liên quan trong

điều hòa chu trình tế bào

Chỉ có hiệu lực khi tạo thành phức

hợp CCD-CDK4/6 (dưới tín hiệu

của các grow factor), hoạt hóa con

đường pRB-E2F, dẫn đến tăng

phiên mã

t(11;14)(q13;q32) dẫn đến điều hòa

tăng cyclin D1 mà không cần có

mặt của các GF

Đột biến ATM

ATM là một protein quan trọng trong điều kiện chuỗi DNA bị

gãy, có vai trò:

• Kích hoạt tín hiệu sửa chửa

• Kích hoạt tín hiệu apoptosis

thông qua p53

Cơ chế bệnh sinh BCL

Cơ chế bệnh sinh BCL

T Cell LYMPHOMA

Đại cương:

Là bệnh lý của tế bào T trưởng thành (sau khi đã rời tuyến ức)

Chiếm 15% non-Hodgkin lymphoma

Hầu hết là dạng tiến triển nhanh

40% là tổn thương ngoài hạch (extranodal)

BỆNH SINH LYMPHOMA T

Cơ chế nội bào

1 TCR/CD3

2 Con đường NOTCH

3 Con đường JAK-STATs

4 RhoA và PI3K-AKT-Mtor

5 Điều hòa ngoại gene

6 Yếu tố phiên mã AP-1

Transcription factor Cytokine cho các TF

Treg FOXP3 IL-6, IL-10, IL-2,

and transforming growth factor β (TGFβ)

Th1 Tbet interferon gamma and interleukin

(IL)–12

Th17 RORγt IL-17, IL-21,

IL-23, TGFâ, and IL-6

Cơ chế nội tại tế bào

của tế bào T, tạo ra sự tăng sinh và biệt hóa thông qua hàng loạt con đường tín hiệu nội bào bên dưới Khi có tình trạng tăng hoạt quá mức con đường này.

lymphoma)

NPM-ALK fussion: t(2:5): gene ALK thông thường

không biểu hiện, khi có chuyển vị, sẽ làm có hoạt tính

tyrosine kinase, thông qua hoạt hóa STAT3.

pathway

Tín hiệu TCR/CD3 và các COS

NOTCH pathway: NOTCH là một phân tử xuyên màng, khi có ligand gắn, phân tử nội bào của nó là ICN đi vào nhân, tương tác với RBPJ, hình thành phức hợp phiên mã.

Yếu tố upregulation: IL7R, IGFR1, PTCRA: làm hoạt hóa con đường JAK-STAT và PI3K

Đột biến mất chức năng FBXW7 (E3 ubiquitin ligase) làm mất quá trình điều hòa thông qua cơ chế ubiquitin-proteasome

JAK-STAT:

 STAT là một protein thuộc họ gia đình các yếu tố phiên mã

 Khi được hoạt hóa JAK, sẽ gây phosphoryl hóa STAT, phân tử STAT sẽ đi vào nhân, gây phiên mã

 4 yếu tố ức chế: SOSC protein (ức chế JAK), PTPase (ức chế STAT), ubiquitin, PIAS: ức chế dạng hoạt động của STAT (ức chế phiên mã)

 Khi có đột biến  tăng sinh

STAT-signaling-mediates-the-brain_fig1_279301847

https://www.researchgate.net/figure/JAK-STAT-signaling-as-an-anti-inflammatory-target-JAK-Đột biến STAT3 và STAT 5: làm tăng tính ổn định phân tử STAT, tăng quá trình phiên mã

JAK 1 Gly 1097: vị trí gắn của SOSC3 protein trên phân tử JAK

Annual Review of Pathology: Pathogenesis of Peripheral T Cell Lymphoma

Thay đổi ngoại gene

DNA methylation: thường ở promoter, làm ức chế quá trình phiên mã

Điều hòa nó là DNMT3A: đột biến DNMT3A làm sai lệch quá trình methyl hóa

Vai trò của vi môi trường

1 Tế bào ác tính cần giảm tính sinh miễn dịch, để lẫn tránh miễn dịch

 Thay đổi MHC: đột biến trên HLA –A và B (vai trò sản xuất chuỗi alpha) hoặc gene B2M (sản xuất B2-microglobulin)

 Đột biến phân tử costimulator: CD28, CD80

2 điều hòa tín hiệu môi trường

 Tạo môi trường thu hút các bạch cầu: các subset của B, T, các TAM, eosinophil, và tế bào nội mô

 Tác động lên các điểm kiểm soát: PDL1-PD1

EBV

HTLV

Tổng hợp bệnh sinh lymphoma T

CHẨN ĐOÁN

Lâm sàng

Hạch to không đau (2/3 TH lúc hiện diện), thường cổ và thượng

đòn

Triệu chứng toàn thân: liên quan bệnh tiến triển

Giảm dòng tế bào máu: hiếm gặp, liên quan tủy xương hoặc miễn

dịch, cường lách, thực bào máu

Bạch cầu cấp: hiếm gặp

Tổn thương ngoài hạch: thường gặp nhất là ống tiêu hóa

Tổn thương tim phổi: 20% BN NHL có hạch trung thất phát hiện

lúc khám/X quang ngực

Wintrobe’s clinical hematology 14th ed

Uptodate 2018

Triệu chứng cơ năng

Triệu chứng B:

 Sốt > 38oC

 Đổ mồ hôi trộm về đêm (gây ướt sũng áo quần)

 Sụt cân > 10% cân nặng trong vòng 6 tháng

Mệt, nổi ban, ngứa hoặc đau do rượu trên BN HL nên được chú ý

bởi nó là dấu hiệu bệnh tái phát sau điều trị

Williams Hematology 9th ed

Triệu chứng thực thể

Hạch to > 1.5cm, thường không đau, chắc

Khám họng: khám vòng Waldayer (mô lympho vùng hầu họng)

Khám da và CNS: khi lymphoma tiến triển

Khám gan và lách

Khám bụng: tìm hạch nằm sâu (quanh động mạch chủ, xương

chậu)

Williams Hematology 9th ed

LÂM SÀNG

Cấp cứu ung thư Oncologic emergencies

Chuyển hóa: tăng calci, acid uric, hội chứng ly giải bướu

TKTW: viêm màng não, u

HUYẾT HỌC: Tăng độ quánh máu (Waldenström macroglobulinemia), tăng bạch cầu, tán huyết tự

miễn, giảm tiểu cầu

Rối loạn chức năng gan nặng

 Có vai trò trong phân giai đoạn và ban đầu

và đánh giá đáp ứng điều trị cho tất cả

lymphoma ái tính với FDG (gồm HL,

DLBCL, lymphoma dạng nang, mantle cell

lymphoma, Burkitt lymphoma, ALCL và hầu

hết subtype của lymphoma tế bào T ngoại

biên)

 PET/CT cải thiện độ chính xác trong phân

giai đoạn tại hạch và ngoài hạch so với CT

scan, làm thay đổi phân độ giai đoạn trong

10-30% BN, thường là tăng giai đoạn

 Quan trọng trước khi xem xét xạ trị: vì vị trí

bệnh ngoài trường chiếu của lymphoma có

thể thay đổi kế hoạch điều trị

Williams Hematology 9th ed

NCCN B-cell lymphoma guideline 2018

FDG-PET

Thang 5 điểm Deauville: so sánh khả năng bắt thuốc tại vị trí u so

với mức độ bắt thuốc bình thường của trung thất và gan trên

PET/CT ở BN lymphoma

 Điểm 1: bắt thuốc (FDG) tại vị trí u không đáng kể so với nền

 Điểm 2: bắt thuốc < bể máu ở trung thất

 Điểm 3: bắt thuốc > bể máu ở trung thất nhưng < gan

 Điểm 4: bắt thuốc > gan

 Điểm 5: bắt thuốc >> gan và/hoặc tổn thương mới có vẻ như là

lymphoma

 X: vị trí mới bắt thuốc không có vẻ như liên quan lymphoma

CT scan có cản quang

Dùng cho một số subtype mà FDG-PET không tin cậy như hầu

hết marginal zone lymphoma, chronic lymphocytic leukemia/small

lymphocytic lymphoma, lymphoplasmacytic lymphoma, mycosis

fungoides và lymphoma tế bào B thể da

Tuy nhiên dùng cản quang liều cao làm tăng phơi nhiễm với tia xạ

và thường không thay đổi kế hoạch điều trị

Williams Hematology 9th ed

Sinh thiết bệnh phẩm

Test đơn giản nhưng quan trọng

Nên bộc lộ để sinh thiết trọn hạch hoặc mô bệnh

Trước khi dùng steroid

Khi nào sinh thiết:

Sinh thiết bệnh phẩm

FNA:

 KHÔNG là phương pháp để thiết lập chẩn đoán lymphoma vì

chỉ là chẩn đoán tế bào học, không đánh giá cấu trúc mô

 Có thể giúp ích trong phát hiện tái phát hoặc loại trừ tổn

thương không do bệnh lí lymphoid gây hạch to

Mẫu sinh thiết nên được tiến hành khảo sát mô học dưới KHV,

hóa mô miễn dịch, flow cytometry và di truyền học tế bào

Williams Hematology 9th ed

Tủy đồ và sinh thiết tủy

Trước đây dùng để phân giai đoạn lymphoma

PET/CT có độ nhậy cao → thủ thuật trên không cần thiết trên BN

HL và DLBCL có hình ảnh PET/CT âm tính ở xương và tủy xương

Sinh thiết lõi cùng với flow cytometry và di truyền học tế bào:

được khuyến cáo để phân giai đoạn cho một số subtype

lymphoma để đánh giá đầy đủ giai đoạn

Williams Hematology 9th ed

Hóa mô miễn dịch

Giúp phân loại subtype lymphoma

 Tế bào B: CD19, CD20, CD79a, PAX5

 Tế bào T/NK: CD2, CD3, CD5, CD7

Xác định dòng tế bào B và một số kháng nguyên chuyên biệt

trong 1 số tình huống

Bệnh phẩm: cố định trong formalin (lưu ý: các mẫu bệnh phẩm

làm Karyotype phải cố định trong nước muối sinh lý vì formalin sẽ

làm chết tế bào)

Williams Hematology 9th ed