luận án tiến sĩ hoá học TỔNG HỢP VÀ THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH SINH HỌC MỘT SỐ DẪN XUẤT MỚI CỦA SULFONAMIDE VÀ SULFONYLUREA

HỒ CHÍ MINH – 2022 VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM TỔNG HỢP VÀ THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH SINH HỌC MỘT SỐ DẪN XUẤT MỚI CỦA SULFONAMIDE VÀ SULFONYLUREA... Chính vì hoạt tính sinh học ưu việt của các hợ

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ

-

THẠCH THỊ DÂN

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC

TP HỒ CHÍ MINH – 2022

VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

TỔNG HỢP VÀ THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH

SINH HỌC MỘT SỐ DẪN XUẤT MỚI CỦA SULFONAMIDE VÀ SULFONYLUREA

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ

-

THẠCH THỊ DÂN

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC

TP HỒ CHÍ MINH – 2022

VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

Chuyên ngành: Hóa hữu cơ

Tôi xin cảm ơn PGS.TS Phạm Tiết Khánh, Ban Giám hiệu và quý Thầy Cô Trường Đại học Trà Vinh đã hỗ trợ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu Cảm

ơn các bạn nghiên cứu sinh, các bạn học viên cao học và các bạn sinh viên đã động viên, chia sẻ trong quá trình tôi thực hiện đề tài nghiên cứu sinh

Cảm ơn tất cả người thân trong gia đình đã luôn động viên tinh thần và chia sẻ công việc để tôi tập trung học tập và hoàn thành luận án tiến sĩ

Xin chân thành cảm ơn!

Thành phố Hồ Chí Minh, năm 2022

THẠCH THỊ DÂN

LỜI CAM ĐOAN

Luận án Tiến sĩ Hóa học: “Tổng hợp và thử nghiệm hoạt tính sinh học một

số dẫn xuất mới của sulfonamide và sulfonylurea” do tôi thực hiện, các số liệu, kết quả đều là trung thực

Thành phố Hồ Chí Minh, năm 2022 Nghiên cứu sinh

THẠCH THỊ DÂN

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT iii

DANH MỤC CÁC BẢNG v

DANH MỤC CÁC HÌNH vii

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ VÀ ĐỒ THỊ viii

MỞ ĐẦU 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 4

1.1 Sơ lược về sulfonamide……… 4

1.2 Sơ lược về sulfonylurea……… 6

1.3 Sơ lược về chalcone và pyrazole………8

1.3.1 Sơ lược về chalcone 8

1.3.2 Sơ lược về pyrazole 8

1.4 Ứng dụng vi sóng trong tổng hợp hữu cơ……… 9

1.4.1 Nguyên tắc của lò vi sóng 9

1.4.2 Ứng dụng vi sóng trong tổng hợp hữu cơ 11

1.5 Tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước 11

1.5.1 Tổng hợp dẫn xuất sulfonamide và sulfonylurea 11

1.5.2 Tổng hợp dẫn xuất sulfonamide và sulfonylurea bằng vi sóng 20

CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM 24

2.1 Hóa chất và thiết bị 24

2.2 Nội dung nghiên cứu 25

2.3 Phương pháp nghiên cứu 27

2.3.1 Phương pháp tổng hợp và xác định cấu trúc sản phẩm 27

2.3.2 Phương pháp thử nghiệm hoạt tính sinh học 29

2.4 Thực nghiệm 29

2.4.1 Tổng hợp 4-hydrazinylbenzenesulfonamide (D1) 29

2.4.2 Tổng hợp các dẫn xuất chalcone (D1a-D35a) 30

2.4.3 Tổng hợp các dẫn xuất sulfonamide khung pyrazole (D1b-D35b) 30

2.4.4 Tổng hợp các dẫn xuất phenylhydrazone (D1c–D5c) 30

2.4.5 Tổng hợp dẫn xuất sulfonamide khung thiazolidine-4-one (D1d-D5d) 31 2.4.6 Tổng hợp các dẫn xuất sulfonylurea (D3e, D10e, D21e, D24e, D26e) 31

2.4.7 Phương pháp thử nghiệm hoạt tính sinh học 31

2.4.7.1 Phương pháp thử nghiệm hoạt tính kháng vi sinh vật 31

2.4.7.2 Phương pháp thử nghiệm hoạt tính gây độc tế bào 33

2.4.7.3 Phương pháp thử nghiệm hoạt tính kháng viêm 34

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 37

3.1 Tổng hợp 4-hydrazinylbenzenesulfonamide (D1) 37

3.2 Tổng hợp các dẫn xuất chalcone (D1a-D35a) 39

3.3 Tổng hợp các dẫn xuất sulfonamide khung pyrazole (D1b-D35b) 64

3.3.1 Khảo sát hiệu suất phản ứng tổng hợp dẫn xuất sulfonamide khung pyrazole sử dụng phương pháp hồi lưu thông thường 65

3.3.2 Khảo sát hiệu suất phản ứng tổng hợp dẫn xuất sulfonamide khung pyrazole sử dụng phương pháp vi sóng 66

3.4 Tổng hợp dẫn xuất phenylhydrazone (D1c-D5c) 106

3.5 Tổng hợp dẫn xuất sulfonamide khung thiazolidine-4-one (D1d-D5d) 111 3.6 Tổng hợp dẫn xuất sulfonylurea (D3e, D10e, D21e, D24e, D26e) 120

3.7 Kết quả thử nghiệm hoạt tính sinh học 136

3.7.1 Kết quả thử nghiệm hoạt tính kháng vi sinh vật 136

3.7.2 Kết quả thử nghiệm hoạt tính gây độc tế bào 140

3.7.3 Kết quả thử nghiệm hoạt tính kháng viêm 142

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 146

KẾT LUẬN 146

KIẾN NGHỊ 148 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

CFU Colony Forming Unit

PTSA p-Toluenesulfonide Acid

NSAIDs Non-steroidal anti-inflammatory drugs Thuốc kháng viêm không

steroid

FT-IR Fourier-transform Infrared Spectroscopy Quang phổ hồng ngoại

biến đổi Fourier

1H-NMR Proton Nuclear Magnetic Resonance Cộng hưởng từ hạt nhân

MIC Minimum Inhibitory Concentration Nồng độ ức chế tối thiểu

IC50 Half maximal inhibitory concentration Nồng độ ức chế 50 % MBC Minimum Bactericidal Concentration Nồng độ tối thiểu

PDA Potato Dextrose Agar

MTT

(3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazol bromide) NCI National Cancer Institute Viện ung thư quốc gia

TCA Trichloracetic acid

PBS Phosphate buffer saline

Bảng 3.9 Hiệu suất tổng hợp các dẫn xuất sulfonamide chứa khung

pyrazole phụ thuộc vào vị trí và loại nhóm thế 72

Bảng 3.10 Điểm chảy các dẫn xuất sulfonamide chứa khung pyrazole phụ

Bảng 3.11 Dữ liệu HR-MS và FT-IR của các dẫn xuất sulfonamide khung

Kết quả thử nghiệm hoạt tính kháng VSV của các sulfonamide

khung pyrazole (D1b-D33b) và các sulfonamide khung

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1 Cấu trúc một số loại thuốc ức chế COX-2 5

Hình 1.2 Cấu trúc hóa học của các dẫn xuất thiazolidine-4-one 5

Hình 1.3 Cấu trúc hóa học chất ức chế COX-2 của

Hình 1.4 Phản ứng giữa sulfonamide và isocyanate 6

Hình 1.6 So sánh sự phân bố nhiệt khi đun thường (trái) và vi sóng

(phải)

10

Hình 3.1 TLC và sản phẩm của 4–hydrazinylbenzenesulfonamide (D1) 38

Hình 3.2 Cấu trúc của 4-hydrazinylbenzenesulfonamide (D1) 39

Hình 3.4 Cấu trúc của

4-(5-(3-hydroxyphenyl)-3-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide (D4b) 67

Hình 3.5 Cấu trúc chung của các dẫn xuất phenylhydrazone (D1c-D5c) 108

Hình 3.6 Cấu trúc chung dẫn xuất sulfonamide khung

Hình 3.7

Hình ảnh sau 15 phút thử nghiệm in vivo ức chế phù tai chuột

sử dụng D4b (A), D5b (B), D8b (C), D23b (D), D25b (E) và

mẫu điều khiển (F) Khả năng ức chế của các chất sau 15, 30

và 60 phút (G); Dấu * cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống

kê so với mẫu điều khiển (p < 0,05)

143

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ VÀ ĐỒ THỊ

Sơ đồ 1.1 Sơ đồ phản ứng tổng hợp chalcone 8

Sơ đồ 1.2 Sơ đồ phản ứng tổng hợp enaminoketone 11

Sơ đồ 1.4 Tổng hợp các pyrazole chứa nhóm benzensulfonamide (3-15) 12

Sơ đồ 1.5 Tổng hợp dẫn xuất thiazolidine-4-one (16-20) 13

Sơ đồ 1.6 Tổng hợp 1,3,5-substituted pyrazole từ aldehyde, hydrazine và

Sơ đồ 1.7 Tổng hợp một số dẫn xuất pyrazoline và pyrazole mới 14

Sơ đồ 1.8 Tổng hợp các dẫn xuất pyridine-3-sulfonamide được thay thế 4

Sơ đồ 1.9 Tổng hợp szulfonylurea chứa 1,2,4-triazolinone 16

Sơ đồ 1.10 Tổng hợp dẫn xuất 2-pyrazole và 2-isoxazoline khung

Sơ đồ 1.11 Tổng hợp dẫn xuất chalcone pyrazole và bipyrazole 17

Sơ đồ 1.12 Tổng hợp 1-(4-substituted pyridine-3-sulfonyl)-3-phenylurea 18

Sơ đồ 1.13 Tổng hợp các dẫn xuất thiazolidine-4-one mới 19

Sơ đồ 1.14 Tổng hợp chất tương tự arylidene dùng piperidine làm xúc tác 19

Sơ đồ 1.15 Tổng hợp dẫn xuất benzothiazole-1,2,3-triazole 20

Sơ đồ 1.16 Tổng hợp một số dẫn xuất oxazolone 21

Sơ đồ 1.17 Tổng hợp sulfonamide chứa vòng pyrazole 21

Sơ đồ 1.18 Tổng hợp một số dẫn xuất triazolinone mới 22

Sơ đồ 1.19 Tổng hợp các dẫn xuất thiazolidine-2,4-dione 22

Sơ đồ 2.1 Tổng hợp dẫn xuất sulfonamide khung pyrazole, khung

thiazolidine-4-one và dẫn xuất sulfonylurea từ sulfonamide 26

Đồ thị 3.1 Biểu diễn hiệu suất tổng hợp hợp chất D4b thay đổi theo thời

gian với phương pháp hồi lưu thông thường 65

Đồ thị 3.2 Biểu diễn hiệu suất tổng hợp hợp chất (D4b) thay đổi theo thời

gian với công suất chiếu xạ vi sóng 450W 66

Đồ thị 3.3 Biểu diễn hiệu suất tổng hợp hợp chất (D4b) thay đổi theo công

suất chiếu xạ vi sóng với thời gian 40 phút 67

Sơ đồ 3.5 Tổng hợp dẫn xuất phenylhydrazone (D1c-D5c) 106

Sơ đồ 3.6 Cơ chế phản ứng tổng hợp phenylhydrazone 106

Đồ thị 3.4 Khảo sát phản ứng tổng hợp các phenylhydrazone sử dụng hồi

Sơ đồ 3.7 Tổng hợp dẫn xuất sulfonamide chứa khung

thiazolidine-4-one từ dẫn xuất phenylhydrazthiazolidine-4-one (D1d-D5d) 111

MỞ ĐẦU

Kháng thuốc kháng sinh xảy ra khi một loại vi sinh vật tiến hóa để đề kháng mạnh hơn hoặc hoàn toàn với kháng sinh mà trước đây có thể dùng để điều trị được [1, 2] Sulfonamide đặc biệt được coi là tiền chất thiết yếu để phát triển các loại thuốc mới trong ngành Dược Các sulfonamide thường có các hoạt tính sinh học như kháng khuẩn, kháng nấm, kháng viêm, gây độc tế bào ung thư… Trong tế bào vi khuẩn, các sulfonamide là chất ức chế cạnh tranh của enzyme dihydropteroate synthase tham gia vào quá trình tổng hợp folate [3] Một số loại thuốc sulfonamide được phát triển từ các hợp chất thơm có cấu trúc dị vòng (heterocyclic) như thiazole, triazole, imidazole, oxazole, pyrole và pyrazole đã được sử dụng trong điều trị kháng khuẩn Sulfonamide

và sulfamethoxazole là các loại thuốc trị liệu kháng khuẩn đơn giản nhất thường được

sử dụng trong điều trị vi khuẩn gram dương và gram âm cũng như trong điều trị nấm

và nhiễm trùng động vật nguyên sinh Các sulfonamide này gây độc một cách chọn lọc đối với vi khuẩn thông qua việc ngăn chặn sự tổng hợp acid folic [4] Bên cạnh

đó, một số thuốc chống viêm mới ức chế hoạt động của enzyme COX-2 chọn lọc như Celecoxib, Rofecoxib và Valdecoxib gọi chung là Coxib, chúng có khả năng giảm các tác dụng phụ trên hệ thống tiêu hóa so với các thuốc NSAIDs thông thường Cấu trúc chung của Coxib bao gồm một lõi có cấu trúc dị vòng (heterocyclic) như thiazole, triazole, imidazole, oxazole, pyrole và pyrazole Những nghiên cứu gần đây cho thấy các dẫn xuất vòng pyrazole có hoạt tính rất tốt về khả năng kháng viêm là yếu tố quyết định độ chọn lọc COX-2 và hiệu quả của thuốc trong cơ thể [5] Ngoài ra, các hợp chất sulfonylurea có các hoạt tính sinh học như chống ung thư, lợi tiểu, chống viêm, chống sốt rét và chống nhiễm trùng [6] Trong đó, các hợp chất chứa dị vòng pyrazole đang nhận được sự quan tâm của nhiều nhà nghiên cứu bởi hoạt tính sinh học đa dạng của chúng Một số dẫn xuất chứa dị vòng pyrazole có tác dụng điều trị hen suyễn, viêm khớp, tăng hoạt tính của một số enzyme… [7] trong khi một số dẫn xuất khác có khả năng kháng khuẩn, kháng nấm, ức chế khối u [8-10]

Chính vì hoạt tính sinh học ưu việt của các hợp chất sulfonamide và

sulfonylurea nên chúng tôi chọn nghiên cứu đề tài "Tổng hợp và thử nghiệm hoạt

tính sinh học một số dẫn xuất mới của sulfonamide và sulfonylurea" với mục tiêu

tổng hợp ra các dẫn xuất mới của sulfonamide và sulfonylurea có hoạt tính sinh học

cao được ứng dụng trong y học, góp phần mở rộng hướng nghiên cứu tìm thêm các kháng sinh mới, các thuốc có tác dụng điều trị một số bệnh do nấm, khuẩn gây bệnh,

và thuốc có tác dụng điều trị một số bệnh ung thư

Mục tiêu của đề tài

Tổng hợp một số dẫn xuất mới của sulfonamide và sulfonylurea chứa khung pyrazole và khung thiazolidine-4-one, và thử nghiệm hoạt tính sinh học các dẫn xuất

đã tổng hợp

Nội dung chính của luận án

- Tổng hợp dẫn xuất sulfonamide chứa khung pyrazole từ hydrazinylbenzenesulfonamide và các dẫn xuất chalcone

4 Tổng hợp dẫn xuất sulfonamide chứa khung thiazolidine4 44 one từ các dẫn xuất phenylhydrazone và mercapto acetic acid

- Tổng hợp các sulfonylurea từ dẫn xuất sulfonamide chứa khung pyrazole và dẫn xuất isocyanate

- Thử nghiệm hoạt tính kháng nấm, kháng khuẩn, kháng viêm, độc tính tế bào của các dẫn xuất sulfonamide đã tổng hợp

Những đóng góp mới của luận án

- Tổng hợp 85 hợp chất trong có 32 dẫn xuất mới bao gồm 25 dẫn xuất mới của sulfonamide chứa khung pyrazole được tổng hợp từ 4-hydrazinylbenzenesulfonamide và các dẫn xuất chalcone, 2 dẫn xuất mới của sulfonamide chứa khung thiazolidine-4-one được tổng hợp từ các dẫn xuất phenylhydrazone và mercapto acetic acid, và 5 dẫn xuất mới của sulfonylurea được tổng hợp từ dẫn xuất sulfonamide chứa khung pyrazole và dẫn xuất isocyante

- Đã ứng dụng thành công kỹ thuật vi sóng trong điều chế dẫn xuất phenylhydrazone, phản ứng đóng vòng tạo dị vòng pyrazole, phản ứng đóng vòng tạo

dị vòng thiazolidine-4-one, phản ứng tổng hợp sulfonylurea từ dẫn xuất sulfonamide chứa khung pyrazole góp phần cải tiến hiệu suất và rút ngắn thời gian phản ứng

- Kết quả thử nghiệm hoạt tính kháng nấm, kháng khuẩn, kháng viêm, độc tính tế bào của các dẫn xuất sulfonamide, đặc biệt là kết quả thử nghiệm đã cho thấy được tiềm năng kháng viêm tốt của các dẫn xuất sulfonamide chứa khung pyrazole

Ý nghĩa khoa học và thực tiễn

- Về mặt học thuật, kết quả mà luận án thu được làm phong phú và đa dạng thêm kiến thức trong kỹ thuật tổng hợp các dẫn xuất sulfonamide và sulfonylurea chứa khung pyrazole và thiazolidine-4-one

- Về mặt thực tiễn, kết quả mà luận án thu được góp phần phát triển nghiên cứu tổng hợp các hoạt chất có tính kháng viêm bằng một số kỹ thuật tổng hợp hiện đại trong lĩnh vực Hóa Dược ở Việt Nam

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Sơ lược về sulfonamide

Sulfonamide là thuốc kháng khuẩn được tổng hợp thành công đầu tiên từ rất sớm, trước cả kháng sinh Cơ chế chống vi sinh vật của sulfonamide có liên quan đến

sự ức chế cạnh tranh tổng hợp acid folic, ngăn chặn sự phát triển và sinh sản của vi sinh vật Do cơ chế này nên sulfonamide thuộc nhóm tác nhân kìm khuẩn Sulfonamide

đã được áp dụng trong trị liệu hơn 70 năm Sulfonamide đầu tiên được sử dụng làm thuốc kháng sinh, chúng có tên thương mại là prontosildo có thêm nhóm -SO2NH2, là chất kháng khuẩn đầu tiên thu được bằng phương pháp tổng hợp toàn phần Trong công

thức của prontosil chứa các azoic được điều chế bằng cách diazo hóa aminobenzenesulfonamide ngưng tụ với m-phenylendiamine Khi thay m-phenylendiamine bằng các amine hoặc các phenol khác chúng ta thu được các dẫn

p-chất có tác dụng kháng khuẩn Tuy nhiên, khi thay sulfonamide bằng các aniline khác nhau thì thu được các chất không có tác dụng kháng khuẩn Như vậy, có thể thấy rằng nhóm sulfonamide có tác dụng kháng khuẩn Việc phát hiện ra prontosil và sulfonamide đã mở ra một kỷ nguyên mới cho việc hóa trị liệu các bệnh nhiễm khuẩn [11, 12] Hoạt tính kháng khuẩn của sulfonamide xảy ra do khả năng ức chế hoạt tính cạnh tranh của enzyme dihydropteroate synthase (DHPS), một loại enzyme liên quan đến tổng hợp folate Như vậy, sulfonamide ức chế sự phát triển và nhân lên của vi khuẩn mà không giết chết chúng Ngoài ra, sulfonamide còn được sử dụng trong thành phần một số loại thuốc điều trị ho và dị ứng, với chức năng chính là kháng nấm và chống sốt rét [13]

Quá trình điều chế sulfonamide được tiến hành trong phòng thí nghiệm với nhiều cách khác nhau, trong đó dễ dàng nhất là đi từ phản ứng của sulfonyl chloride với amine, pyridine được thêm vào để trung hòa acid HCl được tạo ra sau phản ứng

R 1 SO 2 Cl + R 2 NH Rpyridine 1 SO 2 NR 2 + HCl

Các sulfonamide kháng khuẩn là dẫn chất của p-aminobenzensulfonamide, có

công thức cấu tạo chung là:

SO 2 NHR 1

R 2 HN

Trong đó thường gặp R1 là H, và cũng chỉ khi R1 là H thì sulfonamide mới có hoạt tính kháng khuẩn, khi R1 ≠ H thì chất đó là tiền chất dùng làm thuốc R1 có thể

là mạch thẳng, dị vòng Tuy nhiên, nếu R1 là dị vòng thì hiệu lực kháng khuẩn mạnh hơn, thông thường là các dị vòng 2-3 dị tố Khi R1 và R2 đều là gốc hydro thì thu được sulfonamide có cấu tạo đơn giản nhất là sulfonamide

Dẫn xuất của sulfonamide được sử dụng làm thuốc chủ yếu chứa nhóm

-SO2NH2 (Hình 1.1) Hai loại chứa nhóm sulfonamide có hoạt tính sinh học phổ biến

là thuốc chống viêm Ampiroxicam và thuốc chống co giật Sultiame

O O O O O

N

S NH 2 O

O N

S O O

Sulfonamide Ampiroxicam Sultiame

Hình 1.1 Một số dẫn xuất thuốc của sulfonamide

So với NSAIDs không chọn lọc, NSAIDs chọn lọc COX-2 ngoài hiệu quả tương đương các NSAIDs không chọn lọc thì còn có khả năng làm giảm đáng kể biến chứng đường tiêu hóa trên lâm sàng Chính vì vậy, việc tổng hợp ra các loại thuốc ức chế chuyên biệt COX-2 mở ra hướng nghiên cứu mới trong lĩnh vực tổng hợp thuốc NSAIDs thế hệ mới Tác dụng kháng viêm của NSAIDs phát sinh từ khả năng ức chế enzyme cyclooxygenase (COX) Hiện tại, enzyme cyclooxygenase tồn tại ít nhất hai đồng dạng riêng biệt, một dạng cấu thành (COX-1) và một dạng cảm ứng (COX-2) [14] Enzyme COX-1 đóng vai trò quan trọng và chịu trách nhiệm duy trì các chức năng sinh lý như bảo vệ niêm mạc dạ dày, cân bằng mạch máu… thì việc khám phá

ra đồng vị thứ hai của cyclooxygenase (COX-2), mang lại khả năng phát triển thuốc NSAIDs mới, giảm thiểu các tác dụng phụ với đường tiêu hóa của các thuốc NSAIDs

hiện có [15] Cấu trúc chung của các coxib [16-18] (Hình 1.2)

N N

CF 3

S

O

NH 2 O

O

S

O

CH 3 O

N O

S

O

NH 2 O

O

Celecoxib (CelebrexTM) Refecoxib (VioxxTM) Vadecoxib (BextraTM)

Hình 1.2 Cấu trúc một số loại ức chế COX-2

Một số thuốc chống viêm mới ức chế hoạt tính của COX-2 chọn lọc như celecoxib, rofecoxib và valdecoxib đã được giới thiệu với khả năng giảm các tác dụng phụ cho hệ thống tiêu hóa so với các thuốc NSAIDs thông thường

Những nghiên cứu gần đây cho thấy các dẫn xuất thiazolidine-4-one có hoạt tính tốt về khả năng kháng viêm Trong đó vòng pyrazole của các celecoxib được thay thế bằng nhân thiazolidine-4-one, nhóm tolyl được thay thế các nhóm khác nhau của aryl, nhóm aminosulfonyl phenyl là yếu tố quyết định chủ yếu độ chọn lọc COX-

2 và hiệu quả của thuốc trong cơ thể (Hình 1.3)

N S

O NH

Hình 1.3 Cấu trúc hóa học của các dẫn xuất thiazolidine-4-one

Năm 2007, Zarghi A và cộng sự đã đưa ra phương pháp tổng hợp thuốc NSAIDs ức chế COX-2 mới dựa trên cấu trúc 2,3-diaryl-1,3-thiazolidine-4-one, có mang nhóm dược tính -SO2CH3 (Hình 1.4) [18, 19]

S N

S

O

CH 3 O

O R

(R: -H; -F; -Me; -OMe)

Khung thiazolidine-4-one

Hình 1.4 Cấu trúc hóa học chất ức chế COX-2 của dẫn xuất

2,3-diaryl-1,3-thiazolidine-4-one

Kết quả nghiên cứu của nhóm Zarghi A và cộng sự khẳng định: nhóm thế

p-methylsulfone trên 1 nhóm phenyl là điều kiện cần thiết để sở hữu tính chọn lọc với

COX-2 Ngoài ra, nhóm thế R trên vòng N-3-phenyl cũng có ảnh hưởng tới tính chất

và độ chọn lọc COX2 của thuốc Kết quả cho thấy các dẫn xuất trên (R: H; F; Me; -OMe) đều có tính chọn lọc với COX-2, trong đó hợp chất có chứa nhóm -F cho

-khả năng ức chế COX-2 là cao nhất so với các dẫn xuất còn lại

1.2 Sơ lược về sulfonylurea

Về mặt hóa học, tất cả các sulfonylurea có thể được tổng hợp dễ dàng bằng phản ứng giữa sulfonamide (R-C6H4-SO2NH2) và isocyanate (R2-NCO)

R-C 6 H 4 -SO 2 -NH 2 + R 2 -NCO R-C 6 H 4 -SO 2 -NHCO-NH-R 2

Ar và R của cấu trúc trên có tính ưa dầu trong khi một hợp phần -SO2CO-NH- là ưa nước Vì thế, hai nhóm Ar và R có khác biệt về hiệu nghiệm, sự trao đổi chất, thời gian và đường bài tiết Mặt khác, các dẫn xuất sulfonylurea lại là một loại thuốc điều trị bệnh đái tháo đường type 2 Bên cạnh việc được sử dụng làm kháng sinh và điều trị bệnh đái tháo đường, những kết quả nghiên cứu phát triển mới của các dẫn xuất sulfonamide và sulfonylurea về khả năng gây độc tế bào ung thư [20-23] và về khả năng sử dụng chúng làm thuốc kháng các tế bào ung thư hoặc làm chậm

-NH-sự phát triển của tế bào ung thư [24, 25] đang có bước phát triển nhanh Nhiều dẫn xuất sulfonamide và sulfonylurea đã chứng tỏ được khả năng gây độc tế bào tốt không kém gì một số thuốc điều trị ung thư hiện hành như doxorubicin, sorafenib…[26] Ngay cả một số thuốc trị tiểu đường có gốc là dẫn xuất của sulfonylurea cũng được nghiên cứu sử dụng làm thuốc điều trị ung thư [25, 27, 28]

Bảng 1.1 Cấu trúc của các thế hệ sulfonylurea

Thế hệ thứ 1

S

N

H N H O

O O O

Acetohexamide

Cl

S N H

N H

O O O

O

HN O

N N

Glipizide (Glucotrol)

S N

H N H

N

O O O

Gliclazide

S N

H N H

N

O O O

Cl

Glyclopyramide

Thế hệ thứ 3

N O

H N O

S N H

O

O

O N H

Glimepiride (Amaryl)

1.3 Sơ lược về chalcone và pyrazole

1.3.1 Sơ lược về chalcone

Chalcone và các dẫn chất của chalcone đặc biệt là chalcone dị vòng hiện nay được quan tâm nghiên cứu như là tác nhân kháng vi sinh vật tiềm năng

Thông thường chalcone có nguồn gốc tự nhiên chứa 2 vòng benzene liên kết với nhau qua cầu nối 3 carbon Ngày nay trong tổng hợp hữu cơ các chalcone được tổng hợp từ dẫn xuất benzaldehyde và dẫn xuất acetophenone trong môi trường kiềm

ở 25oC phản ứng được thực hiện theo Sơ đồ 1.1

O

R 5

R 4 H

Chalcone

Sơ đồ 1.1 Sơ đồ phản ứng tổng hợp chalcone

Chalcone tuy là một nhóm phụ của flavonoid nhưng gần đây có nhiều dẫn chất của chalcone được tổng hợp có tác dụng sinh học rất đa dạng như kháng khuẩn, kháng nấm, kháng ung thư, chống oxy hóa, trung hòa gốc tự do, kháng viêm, giảm đau… [29, 30]

Trong tổng hợp hữu cơ, chalcone là tiền chất tổng hợp các flavonoid, các flavon, isoflavone có hoạt tính sinh học đa dạng, các dẫn chất dị vòng như pyrazole, isoxazoline, có tác dụng kháng vi sinh vật [28, 31, 32] Khả năng giảm thương tổn gan của các chalcone vòng 1,4-dioxane từ mức độ trung bình đến mạnh [33]

1.3.2 Sơ lược về pyrazole

Về mặt hóa học, pyrazole là hợp chất dị vòng 5 cạnh chứa 2 dị tố nitơ ở vị trí

1, 2 Pyrazole có công thức phân tử là C3H4N2, phân tử khối M = 68 đvC (Hình 1.5)

NH N

Hình 1.5 Cấu tạo của pyrazole

Cùng với sự phát triển của hóa học hữu cơ nói chung, các hợp chất dị vòng đã được nghiên cứu và ứng dụng trong nhiều ngành khoa học, kĩ thuật, cũng như trong đời sống Các hợp chất chứa dị vòng pyrazole đang nhận được sự quan tâm nghiên cứu của nhiều tác giả bởi hoạt tính sinh học phong phú của chúng như kháng vi sinh vật [32-36], kháng viêm [37, 38, 40-47], chống ung thư [38, 39,48] Một số dẫn xuất chứa dị vòng pyrazole có tác dụng điều trị hen suyễn, viêm khớp, tăng hoạt tính của một số enzyme… Một số dẫn xuất khác có khả năng kháng khuẩn, kháng nấm, ức

chế khối u [8] Bên cạnh đó, các hydrazide, hydrazide N-thế, dị vòng

oxadiazoline,…cũng là các trung tâm mang nhiều hoạt tính sinh học [51, 52]

1.4 Ứng dụng vi sóng trong tổng hợp hữu cơ

1.4.1 Nguyên tắc của lò vi sóng

Lò vi sóng thông thường được sử dụng rộng rãi trong các gia đình để nấu hay hâm nóng thức ăn Ở tần số 20 GHz, nước bị đun nóng rất mạnh, trong khi đó ở lò vi sóng thông thường chỉ dùng 2,45 GHz Với tần số trên, phân tử nước đã bị dao động

2 tỷ lần trong 1 giây, nhờ đó mà thức ăn nóng lên nhanh chóng [5]

Nguồn vi sóng được tạo ra từ magnetron là diod nhiệt ion có anode và bộ phận

bị đốt làm cathode Điện trường rất mạnh được tạo nên theo phương thẳng đứng với anod và tạo hiệu ứng cho chùm electron di chuyển từ cathod đến anod

Bên cạnh đó năng lượng của vi sóng là năng lượng điện tử Năng lượng photon của vi sóng rất thấp Tại 2,45 GHz, năng lượng photon của vi sóng vào khoảng 0,0016eV (0,037Kcal/mol) trong khi năng lượng của một nối hóa học là 80-120 Kcal/mol (H-O là 4,8eV, CH3-CH3 là 3,61eV, nối hydrogen là 0,04-0,44eV) Do đó

vi sóng không ảnh hưởng đến cơ cấu phân tử hợp chất hữu cơ Sự kích thích phân tử của vi sóng thuần túy là về động học Sự đun nóng bằng chiếu xạ vi sóng có kết quả

từ sự tương tác giữa vật liệu và sóng Là bức xạ điện từ, vi sóng có thể được chia thành hai hợp phần: điện và từ trong đó chỉ có hợp phần điện thể hiện tác động đun nóng thông qua hai cơ chế chính:

❖ Cơ chế phân cực hoá lưỡng cực (Dipolar polarization mechanism)

Điện trường chỉ có tác động trên các phân tử có moment lưỡng cực, tương tự như H2O Các phân tử phân cực có tính chất định hướng theo chiều điện trường Thông thường các phân tử lưỡng cực sắp xếp ngẫu nhiên và chỉ có chuyển động Brown Khi có dòng điện, các phân tử sắp xếp theo hướng xác định Nếu có dòng

điện xoay chiều, điện trường đảo chiều liên tục, các phân tử lưỡng cực có khuynh hướng sắp xếp lại theo chiều điện trường Các phân tử khí ở cách xa nhau, do đó sự sắp xếp lại xảy ra nhanh chóng Với các phân tử lỏng, sự có mặt của các phân tử khác ngăn cản sự sắp xếp này Khả năng của các phân tử chất lỏng sắp xếp phụ thuộc vào tần số của điện trường áp dụng cũng như độ nhớt của chất lỏng Với bức xạ tần số thấp, phân tử sẽ quay trong pha với điện trường dao động Theo cách này, phân tử sẽ thu được năng lượng nhưng hiệu quả đun nóng không đáng kể

Ngược lại, với bức xạ tần số cao, lưỡng cực không có đủ thời gian để đáp ứng lại trường dao động nên sự quay không xảy ra Bởi vì không có sự vận động của phân

tử nên không có sự truyền năng lượng và không có sự đun nóng Tuy nhiên, nếu trường áp dụng trong vùng vi sóng, hiện tượng xảy ra nằm giữa hai thái cực trên Trong vùng bức xạ vi sóng, tần số của bức xạ áp dụng đủ nhỏ để lưỡng cực có thời gian đáp ứng lại sự thay đổi điện trường nên có sự quay

❖ Cơ chế dẫn (Conduction mechanism)

Nếu ta có hai mẫu nước tinh khiết (cất) và nước thông thường lần lượt được đun nóng trong lò vi sóng với năng lượng bức xạ và thời gian cố định thì nhiệt độ cuối cùng của nước thông thường cao hơn Hiện tượng này được giải thích trên cơ chế dẫn: Ion trong một dung dịch sẽ di chuyển trong toàn bộ dung dịch dưới tác dụng của điện trường, va chạm nhau và chuyển năng lượng động học thành nhiệt

Hình 1.6 So sánh sự phân bố nhiệt khi đun thường (trái) và lò vi sóng (phải)

Thông thường, các phản ứng hóa học diễn ra trong bình thí nghiệm ngâm trong bồn dầu truyền thống hoặc đặt trong vỏ gia nhiệt có thể kéo dài thời gian phản ứng đến hàng giờ Nhưng ở điều kiện quá nhiệt và áp suất cao có thể được thực hiện

với các thiết bị vi sóng, những phản ứng hóa học có thể được thực hiện chỉ trong vài phút, phản ứng phụ cũng thường ít xảy ra, nhờ đó hiệu suất phản ứng cao và sản phẩm ít nhiễm tạp chất hơn Ngoài ra, các phản ứng có thể được tiến hành như bình thường trong nước hoặc đôi khi không cần sử dụng dung môi, không cần sử dụng xúc tác hoặc chỉ cần sử dụng một lượng xúc tác rất nhỏ Khả năng thực hiện phản ứng nhanh, ở nhiệt độ cao trong thiết bị vi sóng đã thu hút sự quan tâm của nhiều nhà nghiên cứu Họ đã ứng dụng vi sóng trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ, tổng hợp thuốc với mục đích tìm kiếm các loại dược phẩm mới Mặt khác, phương pháp vi sóng cũng được ứng dụng trong các phòng thí nghiệm vật liệu nano để tổng hợp vật liệu nano, tổng hợp peptide pha rắn, phát triển các polymer

1.4.2 Ứng dụng vi sóng trong tổng hợp hữu cơ

Phản ứng ester hóa, phản ứng deacetyl hóa, loại nhóm bảo vệ t-butyldimethylsilyl

ether, loại carboxylic từ acid indole-2-carboxylic, xà phòng hóa ester, phản ứng alkyl

hóa nhóm methylene, N-alkyl hóa saccharin, phản ứng ngưng tụ aldehyde với methylene

hoạt hóa, và đặc biệt là phản ứng tổng hợp enaminoketone [5]

Phản ứng giữa -diketone với amine được mô tả ở Sơ đồ 1.2 là một ví dụ vừa

sử dụng xúc tác và tiến hành trong lò vi sóng Chất mang có thể dùng silica hay

bentonite, xúc tác phản ứng này là p-toluensulfonic acid, thời gian phản ứng vài phút

Sơ đồ 1.2 Sơ đồ phản ứng tổng hợp enaminoketone

1.5 Tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước

1.5.1 Tổng hợp dẫn xuất sulfonamide và sulfonylurea

Năm 2010 Mihigo và cộng sự tổng hợp và thử nghiệm sinh học của bichalcone

1, 2 trên tế bào và động vật nguyên sinh hầu hết chúng không có hoặc ít độc tính tế

bào Quá trình tổng hợp các chalcone qua các giai đoạn theo Sơ đồ 1.3 [53]

OH HO

OH

O H

a b c d

e f g

Năm 2011, Bashir và cộng sự đã tổng hợp một số pyrazole mới qua 2 bước

phản ứng theo Sơ đồ 1.4 và thử nghiệm hoạt tính chống ung thư Trong đó, các hợp

chất 7, 8, 9, 10, và 11 thể hiện các hoạt tính kháng khối u đáng kể đối với toàn bộ các

dòng tế bào khối u đã được thử nghiệm [41]

3 R: H & Ar: phenyl

4 R: H & Ar: 2-hydroxyphenyl

5 R: H & Ar: 2-chlorophenyl

6 R: H & Ar: 4-chlorophenyl

7 R: H & Ar: ethylenephenyl

8 R: H & Ar: 3,4-dimethoxyphenyl

9 R: H & Ar: 3,4,5-trimethoxyphenyl

10 R: CH 3 & Ar: phenyl

11 R: CH 3 & Ar: 3-hydroxyphenyl

12 R: CH 3 & Ar: ethylenephenyl

13 R: CH 3 & Ar: N,N-dimethylaminophenyl

14 R: CH 3 & Ar: 3,4dimethoxyphenyl

15 R: CH 3 & Ar: 3,4,5-trimethoxyphenyl

Sơ đồ 1.4 Tổng hợp các pyrazole chứa nhóm benzenesulfonamide (3-15)

Tác chất a) ArCHO, NaOH/EtOH, >10oC; b) Hydrazinylbenzenesulfonamide hydrochloride, EtOH, hồi lưu 24h

Năm 2012, Unsal-Tan O và cộng sự thiết kế mô hình phân tử, tổng hợp và sàng lọc hoạt tính sinh học của một số dẫn xuất sulfonamide chứa khung thiazolidine-

4-one mới Phản ứng được thực hiện qua 2 giai đoạn theo Sơ đồ 1.5 các hợp chất

được tổng hợp từ 16-20 và khảo sát hoạt tính ức chế chọn lọc đối với enzyme

COX-1 và COX-2 [54]

ii

N S

N H O

R 2

O 2 SR 1

(16-20) hydrazone

(R1: NH2 hoặc CH3; R2: H, Cl, F, CH3, CF3)

Sơ đồ 1.5 Tổng hợp dẫn xuất thiazolidine-4-one (16-20)

Tác chất i) HCOC6H4R2, acid acetic, hồi lưu; ii) Mercaptoacetic acid, 60oC

Năm 2012, Liu P và cộng sự tổng hợp các 1,3,5-substituted pyrazole từ aldehyde, hydrazine và alkyne với xúc tác PTSA, phản ứng được thực hiện một bước

theo Sơ đồ 1.6 Hiệu suất phản ứng đạt từ 63 – 88% [55]

a

R 1 -CHO R 2

H N

NH 2 R 3

N N R 1

R 3

R 2

1 ' R 1 : phenyl; R 2 : phenyl; R 3 : phenyl

2 ' R 1 : phenyl; R 2 : phenyl; R 3 : 4-methoxyphenyl

3 ' R 1 : phenyl; R 2 : phenyl; R 3 : 4-Fluorophenyl

4 ' R 1 : phenyl; R 2 : phenyl; R 3 : 4-Bromoxyphenyl

5 ' R 1 : phenyl; R 2 : phenyl; R 3 : 4-Methylphenyl

6 ' R 1 : phenyl; R 2 : phenyl; R 3 : 2-methoxyphenyl

7 ' R 1 : phenyl; R 2 : phenyl; R 3 : 5-Butyl

8 ' R 1 : 4-methoxyphenyl; R 2 : phenyl; R 3 : phenyl

9 ' R 1 : 4-methylphenyl; R 2 : phenyl; R 3 : phenyl

10 ' R 1 : 4-Chlorophenyl; R 2 : phenyl; R 3 : phenyl

11 ' R 1 : 2-Thienyl; R 2 : phenyl; R 3 : phenyl

12 ' R 1 : 4-Nitrophenyl; R 2 : phenyl; R 3 : phenyl

13 ' R 1 : 4-Nitrophenyl; R 2 : phenyl; R 3 : 4-methoxyphenyl

14 ' R 1 : phenyl; R 2 : 4-methoxyphenyl; R 3 : 4-Fluorophenyl

15 ' R 1 : phenyl; R 2 : 4-Nitrophenyl; R 3 : phenyl

Sơ đồ 1.6 Tổng hợp 1,3,5-substituted pyrazole từ aldehyde, hydrazine và

alkyne

Tác chất a) 20 mol % PTSA, CH2Cl2, hồi lưu

Năm 2013, Seham Y Hassan và cộng sự tổng hợp dẫn xuất pyrazoline và

pyrazole mới phản ứng tổng hợp được trình bày theo Sơ đồ 1.7 Đồng thời thử hoạt

tính kháng khuẩn và kháng nấm của các sản phẩm đã tổng hợp Trong đó các hợp chất 23, 24, 26 và 27 thể hiện hoạt tính kháng vi sinh vật cao [56]

N H

O

CHO

a

N H

O

C H

O

Ar N HN

N H

O

Ar N O

N H

O

Ar N N S

O

Ar N N

O

Ar N N

SO 2 NH PhNCS

S N

Br 2 /CH 3 COOH

N H

O

Ar N N Br

PhNCS

N H

O

Ar N N

SO 2 NH

S HN Br

Sơ đồ 1.7 Tổng hợp một số dẫn xuất pyrazoline và pyrazole mới

Tác chất a) Ar-CCH3=O; b) H2NCSNHNH2/K2CO3; c) N2H4.HCl; d) NH2OH.HCl;

e) NH2NHC6H4SO2NH2

Năm 2013, Slawinski và cộng sự tổng hợp các dẫn xuất

pyridine-3-sulfonamide qua các giai đoạn theo Sơ đồ 1.8 Đồng thời thử nghiệm hoạt tính ức chế

của 20 hợp chất đối với các isozyme I và II của tế bào người và các isozyme liên quan

đến khối u xuyên màng IX và XII Trong số đó có 6 phân tử piperazine mang dichlorophenyl) cho thấy phổ ức chế phát triển rộng trong khoảng 25-89% trên 26 dòng tế bào đại diện cho tất cả các khối u [22]

NH 2

NH 2 e

Năm 2013, Zhuo L và cộng sự đã tổng hợp các sulfonylurea chứa

1,2,4-triazolinone qua các bước theo Sơ đồ 1.9 và thử nghiệm hoạt tính diệt cỏ Kết quả

hợp chất 55h và 56h cũng thể hiện hoạt tính diệt cỏ tuyệt vời đối với Bassica napus

ở 15g/ha, có thể so sánh với triasulfuron thương mại [57]

O

NH HN O

OR 1

N

N HN O

OR 1

R 2

N N N O

OR 1

R 2

O PhO

c '

O

R 3

S NH 2 O O Cl +

Cl

O N N N

O R 2

OR 1

51h-53h

47b: R 1 = Me, R 2 = Me; 48b: R 1 = Et, R 2 = Me;

49b: R 1 = n-Pr, R2 = Me; 50b: R 1 = i-Pr, R2 = Me;

47c: R 1 = Me, R 2 = Et; 48c: R 1 = Et, R 2 = Et;

49c: R 1 = n-Pr, R2 = Et; 50c: R 1= i-Pr, R2 = Et;

51h: R 3 = Cl; 52h: R 3 =Br; 53h: R 3 =OCH 2 CH 2 Cl

Sơ đồ 1.9 Tổng hợp các dẫn xuất sulfonylurea khung 1,2,4-triazolinone

Tác chất a) KSCN, pyridine, EtOAc, 50 - 60°C, R1OH; b) NH2NH2·H2O, KOH, triethylamine (TEA), CH3OH, hồi lưu; c) KOH, (CH3)2SO4(R2=CH3), hồi lưu, 4h; d) ClCOOPh, K2CO3, acetone, hồi lưu, 2h; a’) 1,2-dichloroethane, NaOH, Bu4NCl,

80oC; b’) chlorosulfonic acid, 120oC; c’) ammonia(aq.), hồi lưu, qua đêm; d’) diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), CH3CN, hồi lưu, qua đêm

1,8-Năm 2013, Lavania A và cộng sự thực hiện hai phản ứng tổng hợp dẫn xuất pyrazole và isoxazoline khung anthracene sử dụng PEG (400) làm chất xúc tác quy

trình tổng hợp được thực hiện theo Sơ đồ 1.10 [58]

Sơ đồ 1.10 Tổng hợp dẫn xuất pyrazole và isoxazoline khung anthracene

Tác chất a) OHC-R, NaOH, PEG 400; b) NH2NH2.H2O, PEG 400; c) NH2OH.HCl, PEG

400

Năm 2015, Faidallah và cộng sự tổng hợp và đánh giá sinh học của chalcone pyrazole

và bipyrazole có nguồn gốc như các chất chống viêm và chống oxy hóa Kết quả thử

tính chống viêm và chống oxy hóa của một số hợp chất mới Trong đó, các chất 76, 78

và 82 thể hiện hoạt tính chống oxy hóa, và chống viêm từ trung bình đến tốt Quá

trình tổng hợp được thực hiện qua 3 giai đoạn Sơ đồ 1.11 [59]

Sơ đồ 1.11 Tổng hợp dẫn xuất chalcone pyrazole và bipyrazole

Tác chất a) KOH, EtOH, hồi lưu, 6h; b) NH2NH2.H2O 98%, EtOH, hồi lưu, 4h; c) 4-substituted phenylhydrazine, EtOH, hồi lưu, 4-8h; d) Br2/H2O, hồi lưu, 0,5h

Năm 2015, Szafrański K và cộng sự tổng hợp các hợp chất 1-(4-substituted

pyridine-3-sulfonyl)-3-phenylurea qua 3 giai đoạn theo Sơ đồ 1.12 và thử hoạt tính sinh học Trong đó, hợp chất N-[(4-chlorophenyl)carbamoyl]-4-[4-(3,4-

dichlorophenyl)piperazin-1-yl]pyridine-3-sulfonamide đã thể hiện tính chọn lọc đối với các tiểu phân bào của bệnh bạch cầu, ung thư ruột kết và u ác tính, với giá trị IC50trung bình dao động từ 13,6 đến 14,9µM [23]

Me c

O N H

R 2

92-109

Sơ đồ 1.12 Tổng hợp 1-(4-substituted pyridine-3-sulfonyl)-3-phenylurea

Tác chất a) Thioure, MeCN, hồi lưu 3h; b) NaOH, H2O/THF, 5oC trong 0,5h, hồi lưu 5h; c) 5-methyl-1,3,4-thiadiazole-2-thiol, MeCN, hồi lưu 2h, 100oC trong 24h; d) 4-Ar-piperazine, MeOH, hồi lưu 24h; e) NH2NH2.H2O, MeOH, hồi lưu 20h; f) 3-R1-2,4-pentanedione, AcOH, hồi lưu 2h; 1) Arylisocyanate, K2CO3, acetone khô, hồi lưu 24h; 2) 5mL H2O, 4% HCl pH 2, hồi lưu 16h

Năm 2016, Abdellatif K.R.A và cộng sự thực hiện quá trình tổng hợp dẫn xuất

thiazolidine-4-one mới qua 3 bước phản ứng theo Sơ đồ 1.13 và thử hoạt tính kháng

viêm trên enzyme COX-2 cho kết quả đầy hứa hẹn, hoạt tính chống kích thích và an toàn cho dạ dày [60, 61]

110-112

CHO

R' +

SO 2 NH 2

NHNH 2 .HCl

113 R': H; 114 R': CH 3 ; 115 R': Cl; 116 R': F; 117 R': CF 3

a' b'

R'

S N

113-117

NH

CH 3 O

SO 2 NH 2

Sơ đồ 1.13 Tổng hợp các dẫn xuất thiazolidine-4-one

Tác chất a) I2, thiourea, 60oC, 3-5h; b) Chloroacetyl chloride, hồi lưu 24h; c) Ammonium thiocyanate, EtOH, hồi lưu, 24h;a’) AcONa, EtOH, hồi lưu, 12-18h; b’) thiolactic acid, 60oC, 3h

Namera, Thakkar và cộng sự (2020), tổng hợp, xác định đặc tính, trong nghiên

cứu in silico và in vitro Trong nghiên cứu này, một loạt các chất tương tự arylidene được tổng hợp bằng cách ngưng tụ 4-(3-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-

yl)benzensulfonamide với aldehyde thơm trong methanol dùng piperidine làm chất xúc tác Các chất được tổng hợp được thử trên các dòng tế bào NRK-52E Các thông

số dược động học trong silico của các hợp chất được đánh giá để kiểm tra tính chất

ứng dụng của chúng như một loại thuốc, điều này cho thấy các chất có khả năng ức chế COX chọn lọc tương tự celecoxib [62] Quy trình tổng hợp các hợp chất tương

tự aryliden được thực hiện theo Sơ đồ 1.14

Sơ đồ 1.14 Tổng hợp chất tương tự arylidene dùng piperidine làm xúc tác

R

123

Tác chất a) Methyl acetoacetate, HCl,18h; b) R-CHO, piperidine, EtOH, 6-8h

Almehmadi, Aljuhani và cộng sự đã tổng hợp, thiết kế mô hình hóa và tính toán DFT của các base Schiff liên kết các dẫn xuất benzothiazole-1,2,3-triazole Những phân tử này đã được sàng lọc các hoạt tính chống ung thư với các dòng tế bào ung thư phổi A549 và H1299 Nghiên cứu liên kết DNA cũng được thực hiện để xem

cơ chế hoạt tính và hằng số liên kết DNA có giá trị tốt nằm trong khoảng từ 2,0×105

và 14,7×105 M– 1, kết quả của mô hình phù hợp với kết quả thực nghiệm Tất cả các phân tử được tổng hợp có hoạt tính như các chất chống ung thư bằng cách tương tác với DNA Quy trình tổng hợp các benzothiazole-1,2,3-triazole được thực hiện qua 3

giai đoạn theo Sơ đồ 1.15 [63-66]

S

N

N S

N N N Q

O OEt b

S

N S

N N N Q

O NHNH 2

S

N S

N N N Q

O

Ar c

127135

128136

129137

130 138

131 139

Sơ đồ 1.15 Tổng hợp dẫn xuất benzothiazole-1,2,3-triazole

Tác chất a) N3-Q-COOEt, CuSO4, sodium ascorbate, DMSO/H2O (1:1); b)

NH2NH2.H2O, EtOH, hồi lưu; c) ArCHO, EtOH, CH3COOH

1.5.2 Tổng hợp dẫn xuất sulfonamide và sulfonylurea bằng vi sóng

Năm 2013, Pandey I và cộng sự tổng hợp một số dẫn xuất oxazolone mới bằng

phương pháp hồi lưu nhiễu xạ vi sóng theo Sơ đồ 1.16 Các hợp chất tổng hợp đã được

sàng lọc về hoạt tính hạ đường huyết qua đường uống bằng mô hình streptozotocin ở chuột với liều 50 mg/kg thể trọng Kết quả chỉ ra rằng hầu như tất cả các hợp chất làm

giảm mức đường huyết ở chuột mắc bệnh tiểu đường so với thuốc đối chiếu glibenclamide Trong số tất cả các chất thử nghiệm, hợp chất có nhóm Cl gắn vào vòng benzene ở vị trí para thể hiện hoạt tính chống đái tháo đường nổi bật với liều 125,67 mg/dL [67]

O

O

N O O

R

107 ' -115 '

106 '

(R: H; 2-Cl; Phenyl ethyl; 4-OCH3 ; 4-N-(CH 3 ) 2 ; 3-Cl; 2-OH; 3-OCH 3 ; 3-NO 2)

Sơ đồ 1.16 Tổng hợp một số dẫn xuất oxazolone

Tác chất a) 2-Furoylcholoride, 10% NaOH; b) Furfuraldehyde; c) R-benzaldehyde

Năm 2014, Namera D.L và cộng sự đã tổng hợp sulfonamide cấu trúc lõi

pyrazolone [68] thực hiện với 3 bước phản ứng theo Sơ đồ 1.17

O

O

N O O

R

140 ' -148 '

116 '

Sơ đồ 1.17 Tổng hợp sulfonamide chứa vòng pyrazolone

Tác chất a) NH2NH2; b) EAA, HCl; c) R-CHO; xúc tác piperidine, MeOH

Năm 2014, Sun N.B và cộng sự tổng hợp một loạt các dẫn xuất mới

1,2,4-triazol-5 (4H)-one dưới chiếu xạ vi sóng thông qua phản ứng nhiều bước theo Sơ đồ

1.18 Kết quả thử hoạt tính kháng nấm chỉ ra rằng các hợp chất 142, 146 và 148 thể hiện hoạt tính tốt chống lại Pythium ultimum, và các hợp chất 141 và 142 cho thấy

hoạt tính tốt chống lại Corynespora cassiicola [69]

O O

a

d

N N N O

O R

141-155

(R: 3,4-Cl2Ph; 4-BrPh; 4-ClPh; 4-CNPh; 2-(phenyl)-2-(methoxyimino)acetate; undecyl; 3-ClPh; 2-ClPh; 3-CNPh; 4-MeOPh; 3-FPh; 5-chloropyridin-2-yl; 2-FPh)

Sơ đồ 1.18 Tổng hợp một số dẫn xuất triazolinone mới

Tác chất a) KNCS, 55oC; b) MeOH, 55oC; c) NH2NH2, 0oC; d) Me2SO4, 55oC; e) RCl, DMF, NaOH, MW

Năm 2021, Gaonkar S.L và cộng sự đã tổng hợp một loạt các dẫn xuất thiazolidine-2,4-dione được thay thế N mang các nhóm thế có khả năng hoạt tính

sinh học bằng phương pháp chiếu xạ vi sóng theo Sơ đồ 1.19 Các hợp chất đã được

đánh giá các hoạt tính kháng khuẩn Trong số các hợp chất được nghiên cứu, hợp chất 148 và 153 cho thấy các hoạt tính kháng khuẩn [70]

Cl

OH

N H O O

S

O R (156-164)

R:

Sơ đồ 1.19 Tổng hợp các dẫn xuất thiazolidine-2,4-dione

Tác chất i) H2O, MW hồi lưu, 10 phút; ii) DMF/2CO3, MW, 10 phút

Theo kết quả lượt khảo tài liệu từ năm 2010 đến năm 2021 các dẫn xuất sulfonamide chứa khung pyrazole, khung thiazolidine-4-one và sulfonylurea đang được quan tâm nghiên cứu và phát triển làm thuốc kháng nấm, kháng viêm, hay thuốc chống khối u trên thế giới

Thêm vào đó, chúng tôi có thể ứng dụng kỹ thuật mới trong tổng hợp hữu cơ

cụ thể là ứng dụng lò vi sóng để thực hiện các phản ứng nhằm mục tiêu rút ngắn thời gian phản ứng và nâng cao hiệu suất Nguyên liệu đầu là sulfonamide, sơ đồ được lựa chọn là Sơ đồ tương đối đơn giản để tổng hợp các dẫn xuất sulfonamide chứa khung

pyrazole và khung thiazolidine-4-one rồi từ các sulfonamide chứa khung này bằng phản ứng với isocyanate có thể điều chế các sulfonylurea

CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM 2.1 Hóa chất và thiết bị

❖ Nguyên liệu, hóa chất

Bảng 2.1 Hóa chất sử dụng

Pipet 1 mL, 5 mL, 10 mL Lò vi sóng gia dụng EMM 2015

Elextrolux (Trung Quốc)

Ống hút, đũa thủy tinh, ống mao quản Cân phân tích HADAM AEP-250G

ELECTROTHERMAL Bình cầu cổ nhám 500 mL Đèn UV 254 mm

Giá đỡ thí nghiệm, vv Máy phổ hồng ngoại FT-IR Bruker

Equinox 55

Bình, phễu lọc

Máy khối phổ HR-MS, ESI (electrospray ionization), X500R QTOF (Sciex)

Bản mỏng TLC Silica gel 60 F₂₅₄ Merck

Máy cộng hưởng từ hạt nhân (NMR SPECTROMETER) Model DRX500 (tần số 500 MHz) BRUKER AVANCE

2.2 Nội dung nghiên cứu

Các dẫn xuất sulfonamide khung pyrazole, khung thiazolidine-4-one và dẫn

xuất sulfonylurea được tổng hợp từ sulfanilamide theo Sơ đồ 2.1 Sơ đồ này có những

đặc điểm như sau:

Thứ nhất: Nguyên liệu đầu là sulfanilamide và các dẫn xuất của benzaldehyde,

acetophenone là những nguyên liệu có thể mua ở thị trường Việt Nam

Thứ hai: Sơ đồ được lựa chọn là tương đối đơn giản để tổng hợp các dẫn xuất

sulfonamide chứa khung pyrazole và khung thiazolidine-4-one, sau đó thực hiện phản ứng giữa dẫn xuất sulfonamide chứa khung pyrazole với isocyanate tạo ra các dẫn

xuất sulfonylurea Thêm vào đó, chúng tôi cũng có thể ứng dụng kỹ thuật vi sóng với công suất thích hợp trong các phản ứng này nhằm rút ngắn thời gian và nâng cao hiệu suất của phản ứng

Chi tiết diễn giải về Sơ đồ 2.1 cụ thể như sau:

N N

R 1

MeOH, reflux 6h

or MW, 45 min

SO 2 NH 2

N N

R 1

S HN HN

R 4 O O O

1 K 2 CO 3 /acetone (dry) Aryl isocyanates, reflux, 12h or MW, 1h

R 1

H 2 N SO 2 NH 2

NaNO 2 , SnCl 2 /HCl

O NH

SO 2 NH 2

R 1

MeOH reflux, 240 min;

or MW, 1h

(D1d-D 5d)

(D1)

(D1c-D5c) Sulfanilamide

Sơ đồ 2.1 Tổng hợp dẫn xuất sulfonamide khung pyrazole, khung

thiazolidine-4-one và dẫn xuất sulfonylurea từ sulfonamide

❖ Tổng hợp các dẫn xuất sulfonamide chứa khung pyrazole

Để tổng hợp các dẫn xuất của sulfonamide chứa khung pyrazole, chúng tôi chọn nguyên liệu đầu là sulfonamide, dẫn xuất của benzaldehyde (hoặc dẫn xuất của cinnamaldehyde) và dẫn xuất của acetophenone Trước hết, tạo muối diazonium từ

sulfonamide rồi chuyển hóa thành 4-hydrazinylbenzenesulfonamide (D1) Tiếp theo

là tổng hợp các dẫn xuất của chalcone (D1a-D35a) từ dẫn xuất của benzaldehyde

(hoặc dẫn xuất của cinnamaldehyde) và dẫn xuất của acetophenone Phản ứng đóng

vòng (2+3) tạo dẫn xuất sulfonamide chứa khung pyrazole (D1b-D35b) được thực hiện giữa 4-hydrazinylbenzenesulfonamide với các dẫn xuất của chalcone (D1a-

D35a) Các giai đoạn phản ứng mô tả ở trên được trình bày qua Sơ đồ 2.1 [71]

❖ Tổng hợp các dẫn xuất sulfonamide khung thiazolidine-4-one

Dựa vào những kết quả nghiên cứu trước đây về tổng hợp các dẫn xuất của thiazolidine-4-one [54, 60], chúng tôi chọn nguyên liệu đầu là sulfonamide để tổng hợp dẫn xuất sulfonamide khung thiazolidine-4-one qua trung gian imine là các dẫn xuất phenylhydrazone

Đầu tiên, 4-hydrazinylbenzenesulfonamide (D1) phản ứng với các dẫn xuất của benzaldehyde tạo thành các imine dạng phenylhydrazone (D1c-D5c) Tiếp đó

thực hiện phản ứng đóng vòng base Schiff thành các sulfonamide khung

thiazolidine-4-one (D1d-D5d) dưới sự hiện diện của mercaptoacetic acid Các giai đoạn phản ứng

được trình bày qua Sơ đồ 2.1 theo phương pháp hồi lưu thông thường và phương

pháp chiếu xạ vi sóng

❖ Tổng hợp các dẫn xuất sulfonylurea

Phản ứng tổng hợp các dẫn xuất sulfonylurea được thực hiện bằng cách đun hồi lưu hỗn hợp của dẫn xuất sulfonamide với các isocyanate, xúc tác K2CO3 trong dung môi acetone khan với tổng thời gian > 24 giờ hồi lưu trong điều kiện chống ẩm tốt [23, 72, 73] Chúng tôi chọn thực hiện phản ứng này dưới điều kiện vi sóng (450W), nhằm rút ngắn thời gian và cải thiện hiệu suất phản ứng, được thể hiện qua

Sơ đồ 2.1

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Phương pháp tổng hợp và xác định cấu trúc sản phẩm

• Tổng hợp 4-hydrazinylbenzenesulfonamide (D1)