TRẦN vân ANH TRIỂN KHAI GIÁM sát điều TRỊ (TDM) VANCOMYCIN tại BỆNH VIỆN đa KHOA QUỐC tế hải PHÒNG LUẬN văn THẠC sĩ dƣợc học

Việc theo dõi nồng độ đáy vancomycin với đích 15 đến 20 mg/L không còn được khuyến cáo do không còn đủ bằng chứng cũng như dựa trên dữ liệu hiệu quả - độc tính trên thận ở bệnh nhân mắc

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TS Nguyễn Thị Thu Phương

HÀ NỘI 2022

LỜI CẢM ƠN

Lời đầu tiên, bằng tất cả lòng kính trọng và sự biết ơn sâu sắc nhất tôi xin gửi

lời cảm ơn tới TS.DS Vũ Đình Hòa – Phó Giám đốc Trung tâm DI & ADR Quốc

Gia, Giảng viên bộ môn Dược lâm sàng và TS.BS Nguyễn Thị Thu Phương,

Trưởng khoa Dược bệnh viện Đa khoa Quốc tế Hải Phòng, Trưởng khoa Dược

trường Đại học Y Dược Hải Phòng những người thầy đã trực tiếp hướng dẫn, tận

tình chỉ bảo và luôn quan tâm và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện hoàn

thành luận văn

Tôi muốn gửi lời cảm ơn sâu sắc tới PGS.TS Nguyễn Hoàng Anh, Giám

đốc Trung tâm DI & ADR Quốc Gia đã hướng dẫn tận tình và định hướng cho tôi

những nhận xét quý báu

Tôi xin cảm ơn DS Nguyễn Hoàng Anh (B), DS Nguyễn Trần Nam Tiến,

DS Trịnh Thị Vân Anh đã cùng đồng hành, chia sẻ khó khăn, kinh nghiệm cùng tôi

trong quá trình tìm hiểu vấn đề và nhiều thách thức nhưng cũng nhiều thời sự và

nhiều giá trị để áp dụng trong thực tiễn

Tôi xin chân thành gửi lời cảm ơn tới PGS.TS.BS Nguyễn Thanh Hồi, tập

thể Ban lãnh đạo, Hội đồng Khoa học, Hội đồng Đạo đức và toàn thể các bác sĩ,

dược sĩ, cán bộ nhân viên Khoa Dược, Khoa Vi sinh vật, các khoa Lâm sàng – Bệnh

viện Đa khoa Quốc tế Hải Phòng, lãnh đạo trường Đại học Y Dược Hải Phòng đã

nhiệt tình tạo điều kiện và giúp đỡ cho tôi trong suốt quá trình thực hiện nghiên cứu

Tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn đến Ban giám hiệu, Phòng Sau đại học và

các thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội những người thầy luôn nhiệt huyết đã

truyền đạt kiến thức quý báu trong quá trình đào tạo trong quá trình đào tạo cao học

tại trường

Cuối cùng, tôi xin bày tỏ sự yêu thương và biết ơn sâu sắc tới gia đình và bạn

bè đã luôn bên động viên khi tôi gặp khó khăn trong học tập

Tôi xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, tháng 4 năm 2022

Học viên

Trần Vân Anh

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

ĐẶT VẤN ĐỀ………1

Chương 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Tổng quan về vancomycin 3

1.1.1 Cấu trúc vancomycin 3

1.1.2 Dược động học 3

1.1.3 Dược lực học 6

1.1.4 Liều dùng 7

1.1.5 Chỉ định và chống chỉ định 9

1.1.6 Tác dụng không mong muốn 10

1.2 Tổng quan về các hướng dẫn TDM vancomycin 12

1.2.1 Áp dụng dược động học/dược lực học (PK/PD) trong sử dụng vancomycin 12

1.2.2 Ứng dụng chỉ số PK/PD trong giám sát nồng độ vancomycin trong điều trị (TDM) 14

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25

2.1 Đối tượng nghiên cứu 25

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 1 25

2.1.2 Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 2 25

2.2 Phương pháp nghiên cứu: 26

2.2.1 Phương pháp nghiên cứu cho mục tiêu 1 26

2.2.2 Phương pháp nghiên cứu cho mục tiêu 2 29

2.2.3 Một số quy ước và tiêu chí đánh giá trong nghiên cứu: 32

2.2.4 Phương pháp xử lý số liệu 35

Chương 3 KẾT QUẢ 36

3.1 Phân tích đặc điểm giám sát điều trị vancomycin theo Ctrough tại Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Hải Phòng giai đoạn 2019 – 2020 36

3.1.1 Đặc điểm bệnh nhân 36

3.1.2 Đặc điểm vi sinh 38

3.1.3 Đặc điểm sử dụng vancomycin 39

3.2 Phân tích kết quả bước đầu triển khai quy trình TDM vancomycin theo AUC tại Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Hải Phòng 43

3.2.1 Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu 44

3.2.2 Đặc điểm biến cố trên thận 46

3.2.3 Đặc điểm triển khai TDM vancomycin theo AUC 47

3.2.4 Phân tích tương quan giữa các phương pháp tính AUC 50

Chương 4 BÀN LUẬN 55

4.1 Vấn đề nghiên cứu và phương pháp nghiên cứu 55

4.2 Đặc điểm chung về quần thể nghiên cứu và việc sử dụng vancomycin tại bệnh viện Đa khoa Quốc tế Hải Phòng 57

4.2.1 Đặc điểm của bệnh nhân trong nghiên cứu 57

4.2.2 Đặc điểm vi sinh của mẫu nghiên cứu 59

4.2.3 Đặc điểm sử dụng vancomycin tại bệnh viện 59

4.3 Đặc điểm TDM vancomycin theo nồng độ đáy 60

4.3.1 Đặc điểm liều dùng 60

4.3.2 Đặc điểm nồng độ đáy trong nghiên cứu 61

4.4 Đặc điểm TDM vancomycin theo AUC 63

4.4.1 Đặc điểm sử dụng, giám sát nồng độ và khả năng đạt mục tiêu AUC của vancomycin 63 4.4.2 Mối tương quan giữa các phương pháp TDM vancomycin 64 4.5 Một số ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu 66

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

AUC Area under the curve (Diện tích dưới đường cong)

AUC24 Area under the curve 24h (Diện tích dưới đường cong trong 24h)

Clcr Độ thanh thải creatinin

Ctrough Nồng độ đáy

BMD Phương pháp vi pha loãng

BMI Chỉ số khối cơ thể

Ke Hằng số tốc độ thải trừ

MIC Nồng độ ức chế tối thiểu

MIC90 Nồng độ ức chế tối thiểu sự phát triển của ít nhất 90% số chủng vi

khuẩn MSSA Tụ cầu vàng nhạy cảm với methicillin

MRSA Tụ cầu vàng kháng methicillin

TDM Therapeutic drug monitoring (Giám sát nồng độ thuốc trong máu)

T1/2 Thời gian bán thải

VRSA Tụ cầu vàng kháng vancomycin

hVISA Tụ cầu vàng đề kháng trung gian dị chủng với vancomycin

VISA Tụ cầu vàng đề kháng trung gian với vancomycin

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Tác dụng không mong muốn của vancomycin 10

Bảng 1.2 So sánh một số nội dung trong Hướng dẫn TDM vancomycin AHSP, IDSA, SIDP năm 2009 và năm 2020 20

Bảng 3.1 Đặc điểm bệnh nhân tham gia nghiên cứu 36

Bảng 3.2 Đặc điểm biến cố trên thận 38

Bảng 3.3 Kết quả vi sinh 38

Bảng 3.4 Đặc điểm chỉ định vancomycin 39

Bảng 3.5 Đặc điểm liều nạp và đường dùng vancomycin 39

Bảng 3.6 Đặc điểm TDM vancomycin 41

Bảng 3.7 Đặc điểm chung bệnh nhân được TDM vancomycin theo AUC 44

Bảng 3.8 Đặc điểm biến cố trên thận 46

Bảng 3.9 Đặc điểm vi sinh 46

Bảng 3.10 Đặc điểm liều nạp 47

Bảng 3.11 Đặc điểm triển khai TDM vancomycin theo AUC 48

Bảng 3.12 So sánh AUC tính theo phần mềm dược động học với AUC tính theo phương trình dược động học và AUC ước đoán bằng phần mềm ban đầu 52

Bảng 3.13 So sánh AUCBayesian ước đoán sau khi TDM và AUCBayesian ước đoán ban đầu 54

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 1.1 Cấu trúc hóa học của vancomycin 3Hình 1.2 Mô hình dược động học của nồng độ vancomycin trong máu 5Hình 1.3 Cơ chế tác dụng của vancomycin 7Hình 1.4 Mối liên quan giữa các chỉ số PK/PD và tác dụng diệt khuẩn của vancomycin trên tụ cầu vàng nhạy cảm với methicillin (MSSA) 13Hình 2.1 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu 26Hình 2.2 Sơ đồ quy trình TDM vancomycin tại bệnh viện Đa khoa Quốc tế Hải Phòng ban hành tháng 01 năm 2019 [4] 27Hình 2.3: Quy trình TDM vancomycin theo AUC [3] 30Hình 2.4: Sơ đồ lấy mẫu định lượng theo quy trình giám sát nồng độ theo AUC 33Hình 3.1: Tương quan giữa tổng liều duy trì vancomycin 24h và độ thanh thải creatinin (Clcr) 40Hình 3.2: Nồng độ vancomycin ghi nhận giữa 2 lần định lượng 42Hình 3.3: Kết quả định lượng nồng độ vancomycin trong huyết thanh ở các nhóm bệnh nhân có chức năng thận khác nhau 43Hình 3.4: Sơ đồ lựa chọn mẫu nghiên cứu 44Hình 3.5: Tương quan giữa tổng liều duy trì vancomycin 24h và độ thanh thải creatinin (Clcr) 48Hình 3.6: Tương quan AUCPK và nồng độ đáy (Ctrough) 50Hình 3.7: Biểu đồ Bland – Altman về mức độ tương đồng giữa các phương pháp ước tính AUC theo Bayesian với AUC theo công thức dược động học 51Hình 3.8: Tỷ lệ AUCBayesian và AUCPK 53

ĐẶT VẤN ĐỀ

Vancomycin là kháng sinh được sử dụng trên lâm sàng trong điều trị bệnh lý nhiễm trùng do các chủng vi khuẩn gram (+), đặc biệt là tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA) Xu hướng tụ cầu vàng đề kháng với vancomycin ngày càng gia tăng, gánh nặng tương đối cao của MRSA trong các cơ sở y tế và cộng đồng là mối quan tâm lớn trên toàn thế giới Thêm vào đó, xu hướng tăng nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của vancomycin (hiện tượng “MIC creep”) với sự xuất hiện của các

chủng S aureus đề kháng trung gian (VISA) (MIC=4-8 µg/mL), các chủng S

aureus kháng hoàn toàn vancomycin (VRSA) (MIC ≥ 16 µg/mL) và dị kháng với

vancomycin (hVISA) đang là thách thức trong lâm sàng trong việc đảm bảo hiệu quả điều trị và khả năng đạt đích PK/PD của vancomycin [29] Vì vậy, kỹ thuật giám sát nồng độ thuốc trong máu (TDM) thông qua các thông số dược động học như AUC/MIC và Ctrough là công cụ hữu ích để góp phần gia tăng hiệu quả điều trị, giảm thiểu độc tính của thuốc và đã được khuyến cáo áp dụng thường quy trong thực hành lâm sàng

Năm 2009, Hướng dẫn đồng thuận trong theo dõi điều trị của vancomycin cho bệnh nhân người lớn tại Hoa Kỳ đã được ban hành lần đầu tiên dưới sự phối hợp của Hiệp hội Dược sĩ trong hệ thống Chăm sốc Y tế Hoa Kỳ (ASHP), Hiệp hội bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (IDSA) và Hiệp hội Dược sĩ trong lĩnh vực các bệnh truyền nhiễm (SIDP) [53] Trong đó, khuyến cáo AUC24h/MIC ≥ 400 là yếu tố dự đoán PK/PD chính của vancomycin, và nồng độ đáy ( ) mục tiêu của vancomycin trong huyết thanh từ 15 đến 20 mg/L cho các nhiễm khuẩn nặng có nguy cơ thất bại điều trị cao có thể thay thế cho AUC/MIC tối ưu nếu MIC ≤ 1mg/L

ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu gần đây cho thấy không ước tính được chính xác AUC0-24h ( ước tính AUC24

thấp hơn thực tế lên đến 33%) [78] Đồng thời, nhiều nghiên cứu khác chỉ ra rằng,

do có sự khác nhau giữa các cá thể nên với cùng một giá trị có thể cho giá trị AUC0-24h rất khác nhau [82] Mới đây, bản đồng thuận sửa đổi năm 2020 đã được công bố trên cơ sở cập nhật, đánh giá các dữ liệu khoa học hiện có và các tranh luận

liên quan đến việc sử dụng vancomycin và theo dõi nồng độ thuốc trên bệnh nhân nặng mắc nhiễm khuẩn do MRSA Việc theo dõi nồng độ đáy vancomycin với đích

15 đến 20 mg/L không còn được khuyến cáo do không còn đủ bằng chứng cũng như dựa trên dữ liệu hiệu quả - độc tính trên thận ở bệnh nhân mắc nhiễm khuẩn nghiêm trọng do MRSA Thay vào đó, cần hiệu chỉnh liều dựa trên AUC/MIC mục tiêu từ 400mg.h/L đến 600mg.h/L [82]

Hiện nay, việc theo dõi nồng độ vancomycin trong máu một cách thường quy

đã được đưa vào hướng dẫn thực hành lâm sàng ở nhiều nước và được thực hiện rộng rãi tại các bệnh viện Ở Việt Nam, một số bệnh viện đã tiến hành triển khai giám sát nồng độ vancomycin trong máu, tuy nhiên việc theo dõi nồng độ này chủ yếu dựa trên theo dõi nồng độ Ctrough [6] Năm 2019, Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Hải Phòng đã triển khai giám sát nồng độ vancomycin trong máu dựa trên Ctrough[4] Sau đó, dựa trên Hướng dẫn đồng thuận cập nhật năm 2020, Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Hải Phòng đã chuyển sang áp dụng quy trình theo dõi nồng độ thuốc Vancomycin cho người lớn dựa trên AUC/MIC vào năm 2021 [82] Trong bối cảnh

đó, để đánh giá được hiệu quả chương trình TDM theo Ctrough và phân tích được

hiệu quả triển khai quy trình TDM theo AUC, nghiên cứu “Triển khai giám sát

điều trị vancomycin (TDM) tại bệnh viện Đa khoa Quốc tế Hải Phòng” được triển

khai với các mục tiêu:

1 Phân tích đặc điểm giám sát điều trị vancomycin theo Ctrough tại Bệnh viện

Đa khoa Quốc tế Hải Phòng giai đoạn 2019 - 2020

2 Phân tích kết quả bước đầu triển khai quy trình TDM vancomycin theo AUC

tại Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Hải Phòng

Kết quả nghiên cứu hy vọng sẽ cung cấp các dữ liệu trong thực hành lâm sàng, định hướng đến những quy trình TDM phù hợp với thực tế tại bệnh viện góp phần thúc đẩy sử dụng kháng sinh hợp lý, an toàn tại bệnh viện

Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan về vancomycin

1.1.1 Cấu trúc vancomycin

Vancomycin có công thức phân tử là C66H75C12N9O24 và được phân lập từ

Streptococcus orientalis Vancomycin là một kháng sinh có cấu trúc glycopeptid ba

vòng phức tạp, có phân tử lượng khoảng 1500 dalton, bao gồm 7 chuỗi peptid liên kết với disaccharide được tạo từ đường glucose và đường amin vancosamin [88] Cấu trúc hóa học của vancomycin được biểu diễn tại Hình 1.1

Hình 1.1 Cấu trúc hóa học của vancomycin 1.1.2 Dược động học

1.1.2.1 Hấp thu

Vancomycin được sử dụng đường tĩnh mạch để điều trị các nhiễm khuẩn toàn thân [5] Trong trường hợp bệnh nhân có chức năng thận bình thường, truyền tĩnh mạch liều lặp lại 1g vancomycin (15 mg/kg) trong 60 phút tạo ra nồng độ trung bình trong huyết tương xấp xỉ 50-60 mg/L, 20-25 mg/L và 5-10mg/L lần lượt sau các thời điểm sau khi kết thúc truyền, 2 giờ và 11 giờ sau khi kết thúc truyền Nồng

độ huyết tương thu được sau khi dùng nhiều liều tương tự như nồng độ đạt được sau khi dùng một liều duy nhất Vancomycin là kháng sinh thân nước, trọng lượng phân

tử lớn nên hấp thu rất kém qua đường uống và khó thấm qua màng theo cơ chế khuếch tán thụ động Do đó vancomycin hấp thu rất kém qua đường uống, vancomycin sử dụng đường uống chỉ được chỉ định trong điều trị nhiễm khuẩn

đường ruột do Clostridium difficile Vancomycin tiêm bắp gây hoại tử nơi tiêm nên

độ thuốc trong dịch não tủy khoảng 7-30% nồng độ thuốc trong huyết tương [86] Khả năng thấm của vancomycin giảm xuống nếu bệnh nhân mắc kèm đái tháo đường [59] Vancomycin thấm vào phổi cũng rất hạn chế, tỷ lệ nồng độ vancomycin trong phổi bằng khoảng 1/4 nồng độ thuốc trong huyết tương Thuốc qua được nhau thai và phân bố vào máu cuống rốn [23]

Hầu hết các nghiên cứu chỉ ra rằng, khả năng gắn kết vancomycin với protein huyết tương ở mức độ trung bình (< 50%) Ở nồng độ vancomycin vào khoảng 10 mg/L đến 100mg/L, tỷ lệ vancomycin liên kết với protein huyết tương khoảng 30–55% [70] Nồng độ này có thể giảm xuống (19 - 29%) ở người bệnh bị giảm albumin máu (bệnh nhân bỏng, suy thận giai đoạn cuối) [5]

1.1.2.3 Chuyển hóa và thải trừ

Vancomycin bị chuyển hóa rất ít Ở người có chức năng thận bình thường, khoảng 75 - 90% liều dùng được thải trừ ở dạng còn nguyên vẹn còn hoạt tính, độ

thanh thải vancomycin dao động từ 0,71 đến 1,31 ml/phút/kg Chỉ một lượng nhỏ vancomycin được loại bằng phương pháp thẩm phân máu hay thẩm phân màng bụng [5]

Các bệnh nhân có độ thanh thải vancomycin thay đổi bao gồm: bệnh nặng, bỏng, lọc máu, và người cao tuổi [71] Thời gian bán thải (t1/2) của thuốc là khoảng 4-6 giờ, và có thể kéo dài đến 7 ngày đối với bệnh nhân suy thận [70]

1.1.2.4 Mô hình dược động học

Mô hình dược động học của vancomycin rất phức tạp Sau khi truyền tĩnh mạch, nồng độ vancomycin trong máu có thể được mô tả theo mô hình dược động học một ngăn, hai ngăn hoặc ba ngăn [53], [69]

Với những bệnh nhân có nồng độ vancomycin trong máu theo mô hình 2 ngăn, thuốc được phân bố theo 2 pha: pha phân bố alpha kéo dài từ 30 phút đến 1 giờ nồng độ thuốc giảm nhanh do quá trình phân bố từ máu vào các mô, pha thải trừ beta kéo dài từ 6 đến 12 giờ nồng độ thuốc giảm chậm hơn và tốc độ thải trừ ở pha này không thay đổi, phụ thuộc vào chức năng thận Biểu diễn nồng độ - thời gian

của vancomycin truyền tĩnh mạch theo mô hình 2 ngăn tại Hình 1.2.[86]

Hình 1.2 Mô hình dược động học của nồng độ vancomycin trong máu

Với những bệnh nhân có nồng độ vancomycin trong máu tuân theo mô hình dược động học 3 ngăn, có một pha phân bố trung gian xuất hiện giữa pha alpha và pha beta trên đồ thị Tuy nhiên mô hình này khó áp dụng trên lâm sàng do cần xử lý

các công thức toán học phức tạp Vì vậy, mô hình dược động học 1 ngăn đơn giản được sử dụng rộng rãi và cho phép tính liều chính xác khi nồng độ đỉnh được đo sau khi pha phân bố kết thúc [69] Nồng độ này cần được định lượng sau khi kết thúc truyền 0,5 – 1 giờ

1.1.3 Dược lực học

Vancomycin là kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc thời gian [53], [69], [70] Hoạt tính diệt khuẩn của vancomycin hiệu quả nhất khi nồng độ thuốc trong máu gấp khoảng 3 – 5 lần nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) [69]

1.1.3.1 Cơ chế diệt khuẩn của vancomycin

Vancomycin là kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn bằng cách ức chế quá trình sinh tổng hợp vách tế bào bằng cách gắn với ái lực cao vào D-alanyl-D-alanin tận cùng của pentapeptide mới hình thành trong chuỗi peptidoglycan Từ đó ức chế phản ứng transglycosylase tạo ra chuỗi polymer của peptidoglycan, dẫn đến ức chế quá trình hình thành vách tế bào Vancomycin ức chế ở giai đoạn sớm hơn so với các kháng sinh nhóm beta – lactam Cơ chế tác dụng này tạo ra hiệu lực diệt khuẩn của vancomycin đối với vi khuẩn gram dương tuy nhiên vancomycin không có hiệu lực trên các chủng vi khuẩn gram âm do thuốc có kích thước lớn nên không thấm qua màng tế bào vi khuẩn Gram (-) [88] Ngoài ra, vancomycin còn tác động đến tính thấm màng tế bào và ức chế quá trình tổng hợp RNA của vi khuẩn Do vị trí tác dụng khác nhau nên không xảy ra kháng chéo của vi khuẩn giữa các kháng sinh beta-lactam và vancomycin Cơ chế tác dụng của vancomycin được minh họa ở

Hình 1.3 [5], [43]

Hình 1.3 Cơ chế tác dụng của vancomycin

1.1.3.2 Phổ tác dụng

Vancomycin có tác dụng trên nhiều vi khuẩn Gram dương cả kị khí và hiếu

khí, bao gồm: tụ cầu, đặc biệt là Staphylococcus aureus, Staphylococcus

epidermidis (kể cả các chủng kháng methicilin), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes và một số chủng Streptococci nhóm B, tuy nhiên chỉ có tác

dụng kìm khuẩn đối với Streptococcus faecalis Vancomycin có tác dụng trên hầu hết các chủng Enterococcus faecalis và một số chủng Enterococcus faecium tuy

nhiên không có tác dụng diệt khuẩn do MBC cao gấp 32 lần so với MIC Các vi khuẩn Gram âm, Mycobacteria và nấm đều kháng tự nhiên với vancomycin [5], [88]

1.1.4 Liều dùng

Liều dùng và cách dùng vancomycin được cân nhắc dựa trên vị trí nhiễm trùng, mức độ nghiêm trọng của bệnh, trọng lượng bệnh nhân, chức năng thận và tính nhạy cảm của vi khuẩn gây bệnh Việc cá thể hóa và tiến hành TDM vancomycin là rất quan trọng để tối ưu hóa liều vancomycin [71]

 Liều nạp

Liều nạp giúp nhanh chóng đạt mục tiêu ở bệnh nhân nặng hoặc có nghi ngờ hoặc xác định nhiễm trùng MRSA nặng [73], [80], [79] Liều nạp giúp tăng khả

năng đạt đích nồng độ Ctrough và AUC/MIC so với không dùng liều nạp Việc sử dụng liều nạp vancomycin không làm gia tăng độc tính trên thận [76], [77]

Đối với đường truyền ngắt quãng, liều nạp khuyến cáo từ 20 đến 35 mg/kg (dựa trên cân nặng thực, làm tròn đến 250mg) và không vượt quá 3000 mg [82] Trong khoảng liều đó, sử dụng liều cao hơn ở bệnh nhân nặng điều trị Hồi sức tích cực, liều thấp hơn với bệnh nhân béo phì hoặc bệnh nhân truyền liên tục Với bệnh nhân nặng béo phì có nhiễm khuẩn MRSA nghiêm trọng có thể sử dụng liều nạp với liều từ 20 đến 25 mg/kg theo trọng lượng cơ thể thực tế và không vượt quá 3000 mg [82] Đối với đường truyền liên tục, liều nạp khuyến cáo từ 15 mg/kg – 20 mg/kg (dựa trên cân nặng) [82]

 Liều duy trì

Đối với đường truyền ngắt quãng, liều duy trì ban đầu khuyến cáo của vancomycin là 15-20mg/kg (dựa trên cân nặng thực tế ABW) mỗi 8 đến 12 giờ đối với bệnh nhân có chức năng thận bình thường, liều đơn không được vượt quá 2g [53], [71], [82] Đối với bệnh nhân suy thận, liều duy trì cần phải hiệu chỉnh (giảm liều dùng hoặc tăng khoảng đưa liều) và được hiệu chỉnh liều dựa trên độ thanh thải creatinin của bệnh nhân (ước tính theo công thức Cockcroft - Gault) [71] Liều duy trì được dùng sau khi truyền liều nạp 1 lần khoảng cách đưa thuốc, ví dụ 8h, 12h hoặc 48h [89]

Đối với đường truyền liên tục, liều duy trì ban đầu thông thường là 30-40

mg/kg (tối đa lên tới 60 mg/kg) để đạt nồng độ mục tiêu 20 đến 25 mg/L ở trạng thái cân bằng và được dùng ngay sau liều nạp [82] Điều chỉnh tốc độ truyền thuốc

để đạt nồng độ mục tiêu

Khi tiến hành TDM vancomycin, liều duy trì và khoảng liều sẽ được hiệu

chỉnh dựa trên nồng độ nồng độ đáy hoặc AUC/MIC

 Phác đồ truyền vancomycin: truyền ngắt quãng và truyền liên tục

Vancomycin có thể được truyền ngắt quãng hoặc truyền liên tục, trong đó chế độ truyền ngắt quãng được áp dụng phổ biến hơn Truyền liên tục vancomycin

có thể được sử dụng thay thế truyền ngắt quãng nếu truyền ngắt quãng không thể

đạt mục tiêu Vancomycin dùng đường truyền tĩnh mạch liên tục và truyền tĩnh mạch ngắt quãng không có sự khác biệt về hiệu quả điều trị lâm sàng [53] Tuy nhiên, truyền tĩnh mạch liên tục có ưu điểm như không phụ thuộc thời gian lấy mẫu, chỉ cần lấy một mẫu tại trạng thái cân bằng và dễ dàng hiệu chỉnh liều thông qua thay đổi tốc độ truyền, nhanh đạt mục tiêu dược động học, ít biến động khi nồng độ thuốc ở trạng thái cân bằng ngoài ra có thể giảm và độc tính trên thận [71], [74], [82] Việc tính toán AUC thuận lợi hơn khi áp dụng truyền liên tục bằng cách lấy nồng độ thuốc ở trạng thái ổn định nhân với 24 Có rất nhiều nghiên cứu cho kết quả truyền liên tục giảm độc tính trên thận và tăng khả năng đạt đích khi so sánh với truyền ngắt quãng nhưng không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong [65], [54], [63] Như vậy, bên cạnh các lợi ích về dễ theo dõi nồng độ thuốc, nhanh đạt đích mục tiêu, giảm độc tính trên thận, đường truyền liên tục có bất lợi như phải dùng đường truyền riêng biệt và sự tương kỵ với các thuốc khác nếu phải dùng chung đường truyền [65], [54]

1.1.5 Chỉ định và chống chỉ định

 Chỉ định

Điều trị nhiễm khuẩn nặng, đe dọa tính mạng (viêm phổi, nhiễm khuẩn huyết, viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn, viêm tủy xương, nhiễm khuẩn thần kinh trung ương, nhiễm khuẩn da mô mềm biến chứng…) nghi ngờ do các vi khuẩn Gram dương như: tụ cầu kháng methicilin (MRSA), phế cầu kháng penicilin

(PRSP) và Enterococcus kháng ampicilin

Điều trị nhiễm khuẩn nghi ngờ do vi khuẩn Gram dương trên các bệnh nhân không dung nạp (ví dụ: dị ứng) các kháng sinh betalactam hoặc các bệnh nhân đã dùng kháng sinh betalactam nhưng kém đáp ứng điều trị

Điều trị nhiễm khuẩn đã xác định do tụ cầu kháng methicilin (MRSA), phế

cầu kháng penicilin (PRSP) và Enterococcus kháng ampicilin hoặc vi khuẩn Gram

dương đã kháng với các kháng sinh khác và còn nhạy cảm với vancomycin

Vancomycin dùng đường uống được sử dụng trong điều trị viêm đại tràng do

Clostridium difficile cho những bệnh nhân bị bệnh rất nặng đe dọa tính mạng, bệnh

nhân bị dị ứng hoặc không đáp ứng với metronidazol uống

 Chống chỉ định

Người có tiền sử dị ứng với thuốc

1.1.6 Tác dụng không mong muốn

Biểu hiện và tỷ lệ ghi nhận của một số tác dụng không mong muốn do

vancomycin được tóm tắt tại Bảng 1.1

Bảng 1.1 Tác dụng không mong muốn của vancomycin

Tỷ lệ ghi nhận của một số tác dụng không mong muốn của vancomycin

Hạ huyết áp, nóng bừng

Da: Hội chứng người đỏ

Sốt do thuốc, ớn lạnh Huyết học: Giảm bạch cầu có thể hồi phục

Độc tính trên tai, thận, giảm tiểu cầu, viêm mạch máu

Độc tính trên thận:

Độc tính trên thận là tác dụng không mong muốn quan trọng của vancomycin Cơ chế gây độc tính trên thận có thể liên quan sự tích tụ thuốc trong tế bào biểu mô ống lượn gần Trong một phân tích meta bao gồm 15 nghiên cứu, tỷ lệ gây độc thận do vancomycin dao động từ 5 - 43 % và có thể phục hồi [62] Kết quả của nghiên cứu cũng cho thấy thời gian khởi phát biến cố trên thận là 4,3 đến 14 ngày kể từ ngày bắt đầu sử dụng vancomycin Cách xác định tổn thương thận cấp

do vancomycin rất khác nhau giữa các tài liệu, khái niệm biến cố trên thận được sử dụng nhiều trong các nghiên cứu là giá trị creatinin huyết thanh tăng ≥ 0,5 mg/dL (≥ 44,21 µmol/L) so với giá trị creatinin huyết thanh tại khoảng 48 giờ trước đó hoặc giá trị creatinin huyết thanh tăng lên ≥ 50% creatinin huyết thanh nền trong ít nhất 2 ngày liên tiếp [87] Ngoài ra, theo khuyến cáo quốc tế đồng thuận lần thứ 2 của nhóm ADQI, biến cố thận được định nghĩa là tăng nồng độ creatinin huyết thanh trên 1,5 lần hoặc mức lọc cầu thận tính theo công thức Cockroft-Gault giảm trên

25% so với giá trị tại thời điểm trước khi bắt đầu dùng thuốc, duy trì trong ít nhất 24 giờ và xảy ra sau ít nhất 2 ngày dùng vancomycin [14]

Các yếu tố nguy cơ tăng độc tính trên thận do vancomycin bao gồm: tổng liều > 4g/ngày; dùng các thuốc độc với thận (aminoglycosid, amphotericin B, hóa trị liệu, thuốc lợi tiểu quai, thuốc vận mạch, tacrolimus, colistin…); phối hợp vancomycin với piperacillin/tazobactam tăng nguy cơ suy thận cấp, thường xảy ra sau 3 ngày phối hợp thuốc; Ctrough > 15mg/L; AUC24h lớn hơn 700 mg.h/L; liều đơn > 2 g; tổng liều > 4g/ngày, béo phì (BMI>30kg/m2); thời gian sử dụng vancomycin trên 2 tuần; có tiền sử tổn thương thận cấp; suy thận; bệnh nhân nặng; nhiễm khuẩn huyết [83]

Độc với thính giác: tỷ lệ bệnh nhân xuất hiện độc tính trên thính giác liên

quan đến vancomycin hiếm xảy ra và hiều trường hợp, độc tính này có hồi phục [17] Các yếu tố nguy cơ bao gồm bệnh nhân cao tuổi, những bệnh nhân bị rối loạn chức năng thận trước đó hoặc rối loạn thính lực từ trước hoặc sử dụng đồng thời với thuốc có độc tính với thính giác Triệu chứng bao gồm chóng mặt, ù tai [51], [18], [28]

Hội chứng người đỏ (Redman): Trong quá trình điều trị vancomycin gây

giải phóng histamin từ tế bào mast, xảy ra khoảng 3,7 – 47% với các biểu hiện như: ngứa ở cổ, mặt, nửa người trên, chóng mặt, ớn lạnh, sốt… trường hợp nặng có thể đau ngực, khó thở Phản ứng này có thể xảy ra ngay hoặc bất kì thời điểm nào trong quá trình điều trị bằng vancomycin Đây là phản ứng giả dị ứng không qua trung gian miễn dịch IgE Phản ứng này có thể phòng tránh bằng cách giảm tốc độ truyền (không quá 500mg/giờ) và sử dụng thuốc kháng histamin trước hoặc trong khi truyền [13], [58], [49]

Tác động trên hệ tạo máu: vancomycin có thể gây giảm bạch cầu trung

tính và giảm tiểu cầu với tỷ lệ hiếm gặp Giảm bạch cầu trung tính do vancomycin thường liên quan đến việc sử dụng vancomycin kéo dài sau 1 tuần điều trị hoặc khi tổng liều điều trị ≥ 25g với tỉ lệ 2% – 12% Cần kiểm tra số lượng bạch cầu (WBC) hàng tuần với bệnh nhân sử dụng vancomycin dài hơn 7 ngày Cần ngừng ngay

vancomycin nếu có nghi ngờ giảm bạch cầu trung tính liên quan với vancomycin Giảm bạch cầu có thể hồi phục nhanh chóng sau khi ngừng sử dụng vancomycin [15] Khi số lượng tiểu cầu giảm 50% so với thời điểm ban đầu cần ngừng ngay vancomycin Giảm tiểu cầu sẽ hồi phục sau 5-6 ngày ngừng vancomycin [44]

1.2 Tổng quan về các hướng dẫn TDM vancomycin

1.2.1 Áp dụng dược động học/dược lực học (PK/PD) trong sử dụng vancomycin

1.2.1.1 Thông số PK/PD dự đoán hiệu quả điều trị của vancomycin

Nhiều thông số PK/PD đã được đề xuất để dự đoán hiệu quả của vancomycin bao gồm: thời gian nồng độ thuốc duy trì trên MIC (T > MIC); tỷ số giữa diện tích dưới đường cong theo thời gian và MIC (AUC24/MIC); tỷ số giữa nồng độ lớn nhất trong máu (Cmax) và MIC (Cmax/MIC) Dựa vào kết quả của nhiều nghiên cứu dựa trên mô hình động vật và một số nghiên cứu trên người, thông số PK/PD dự đoán hiệu quả của vancomycin là AUC24/MIC

Các đánh giá in vitro và in vivo đối với các mô hình dược động học / dược

lực học (PK/PD) chứng minh rằng hoạt động diệt khuẩn có thể đạt được khi diện tích dưới đường cong nồng độ thời gian trong 24 giờ vancomycin trên nồng độ ức chế tối thiểu được xác định bằng phương pháp vi pha loãng (AUC/MICBMD) ≥ 400 mg.giờ/L Các nghiên cứu trên mô hình gây giảm bạch cầu trên chuột đã chỉ ra rằng AUC24/MIC là thông số tốt nhất để dự đoán hiệu quả của vancomycin trong điều trị

S.aureus bao gồm cả S.aureus nhạy cảm với methicillin (MSSA), S.aureus kháng

methicullin (MRSA), và các chủng giảm nhạy cảm với vancomycin (VISA) Mối liên quan giữa các chỉ số PK/PD và tác dụng diệt khuẩn của MSSA được thể hiện ở

Hình 1.4 [81]

Hình 1.4 Mối liên quan giữa các chỉ số PK/PD và tác dụng diệt khuẩn của vancomycin trên tụ cầu vàng nhạy cảm với methicillin (MSSA)

Nói chung, MIC xác định theo phương pháp vi pha loãng (MICBMD) có xu hướng thấp hơn từ 1,5 đến 2 lần so với MIC được xác định bởi Etest (MICEtest)

Ngoài ra, dữ liệu in vitro gợi ý rằng AUC <400 mg.giờ/L làm tăng khả năng xuất hiện của S aureus kháng methicillin (MRSA) và các chủng S aureus trung gian với

vancomycin (VISA) [82] Với các nhiễm khuẩn nặng, xâm lấn do MRSA, thông số PK/PD mục tiêu dự đoán hiệu quả là AUC/MICBMD = 400 – 600 mg.giờ/L Mục tiêu này dựa trên giá trị MICBMD phân lập được bằng 1 và được thiết lập dựa trên nghiên cứu quan sát trên quần thể bệnh nhân mắc nhiễm khuẩn huyết Hạn chế của các nghiên cứu này là hầu hết đều sử dụng công thức thanh thải đơn giản (dựa trên liều dùng vancomycin hằng ngày và chức năng thận ước tính được) để tính toán AUC Nhìn chung, phương pháp này ước tính thanh thải của vancomycin cao hơn

40 đến 50 %, do đó sẽ không chính xác về dự đoán AUC [82] Ngoài ra, nghiên cứu của tác giả Casapao chỉ ra rằng mục tiêu AUC/MICBMD > 600 mg.giờ/L nên áp dụng cho bệnh nhân bị viêm nội tâm mạc do MRSA [19] Tuy nhiên mục tiêu này còn gây tranh cãi vì ngoài việc đảm bảo hiệu quả thành công trên lâm sàng còn cần quan tâm đến độc tính liên quan đến vancomycin Một số kết quả nghiên cứu đã chỉ

ra đối với những bệnh nhân nhiễm khuẩn do MRSA có kết quả MICBMD ≥ 2 mg/L,

vancomycin không có hiệu quả trong trường hợp này, do đó không nên áp dụng mục tiêu AUC/MICBMD > 400 mg.giờ/L, và nên thay đổi kháng sinh [82]

Nghiên cứu của Moise Broder và cộng sự (2004) nghiên cứu mối quan hệ của AUC24/MIC và hiệu quả của nhóm bệnh nhân viêm phổi do MRSA đã cho thấy AUC24/MIC là thông số tốt nhất để dự đoán hiệu quả lâm sàng của vancomycin Hiệu quả trên lâm sàng và khả năng diệt trừ vi khuẩn của vancomycin ở nhóm AUC24/MIC ≥ 400 cao hơn so với nhóm AUC24/MIC < 400 (p=0,0046) Như vậy, vancomycin là kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc cả nồng độ và thời gian với thông

số PK/PD được khuyến cáo tốt nhất của vancomycin là AUC24/MIC Tỷ lệ AUC24/MIC ≥ 400 là mục tiêu điều trị cho hiệu quả lâm sàng của vancomycin [53], [71], [70], [69]

Thông số mục tiêu AUC24/MIC đảm bảo hiệu quả điều trị còn cần quan tâm vấn đề độc tính Dựa trên các bằng chứng hiện có, có nhiều nghiên cứu tổng quan

hệ thống và phân tích meta chỉ ra mối liên quan giữa tổn thương thận cấp và AUC24[57], [62] Nghiên cứu tiến cứu đa trung tâm trên bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do MRSA của tác giả Lodise 2019 chỉ ra rằng nguy cơ độc thận cao nhất khi AUC24 ≥

793 [38] Nghiên cứu hồi cứu của tác giả Zasowski năm 2018 trên nhóm bệnh nhân viêm phổi và nhiễm khuẩn huyết do MRSA cho thấy nguy cơ độc thận tăng 3,7 lần (RR= 3,7; 95% CI: 1,646 – 8,470) khi AUC24 ≥ 677 mg.h/L hoặc tăng 3,1 lần (RR

= 3,1 95% CI: 1,243 – 7,755) khi Ctrough ≥ 18,8 mg/L [67] Từ kết quả của các nghiên cứu, ngưỡng AUC24 làm tăng độc tính AKI liên quan đến vancomycin dao động từ 600 – 1300 mg.h/L Do đó, dựa trên các bằng chứng về AKI hiện có, hướng dẫn đồng thuận 2020 đã khuyến cáo AUC24/MIC đảm bảo hiệu quả và giảm thiểu độc tính là 400-600 với MICBMD ≤ 1 mg/L (xác định bằng phương pháp vi pha loãng) [82]

1.2.2 Ứng dụng chỉ số PK/PD trong giám sát nồng độ vancomycin trong điều trị (TDM)

Vai trò của TDM vancomycin

Giám sát nồng độ thuốc trong máu (TDM) là thực hành lâm sàng định lượng nồng độ thuốc trong máu theo khoảng thời gian xác định, nhằm tối ưu hóa chế độ liều dùng của thuốc TDM được khuyến cáo với các thuốc có khoảng điều trị hẹp, thuốc có dược động học thay đổi, các thuốc khó đạt nồng độ mục tiêu, thuốc có mối tương quan giữa nồng độ - hiệu quả - tác dụng phụ Mục tiêu của TDM là cá thể hóa chế độ liều nhằm tối đa hóa hiệu quả điều trị và giảm tác dụng không mong muốn của thuốc [33]

Hướng dẫn đồng thuận về giám sát nồng độ thuốc trong máu của vancomycin năm 2009 chỉ ra rằng với Ctrough < 10 mg/L có thể làm xuất hiện và gia tăng chủng vi khuẩn kháng thuốc và dẫn đến thất bại điều trị [33] Do đó cần duy trì đích Ctrough > 10 mg/L để phòng tránh sự gia tăng các chủng VISA Thêm vào đó, hướng dẫn đồng thuận 2020 cũng chỉ ra rằng, độc tính trên thận tăng lên khi Ctrough

> 15-20 mg/L và AUC>600 mg.h/L [62] Vì vậy, việc giám sát nồng độ vancomycin trong máu là rất cần thiết và được khuyến cáo rộng rãi [75]

Nghiên cứu của tác giả Zhi Kang Ye và cộng sự (2013) tiến hành phân tích gộp một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) và năm nghiên cứu thuần tập cho thấy tiến hành TDM vancomycin làm tăng đáng kể tỷ lệ hiệu quả lâm sàng và giảm tỷ lệ độc tính trên thận ở bệnh nhân điều trị bằng vancomycin [85] Kết quả của nghiên cứu cho thấy: nhóm TDM làm tăng hiệu quả điều trị gấp 2,5 lần (OR = 2,62, CI 95% 1,34–5,11; p = 0,005) và độc tính trên thận giảm khoảng 75%

ở nhóm TDM vancomycin (OR = 0,25, CI 95% 0,13–0,48; p= 0,0001) [66]

Vì vậy, triển khai TDM vancomycin nhìn chung sẽ giúp giảm thiểu tác dụng không mong muốn của vancomycin, và tăng hiệu quả điều trị, giảm sự xuất hiện các chủng kháng vancomycin [53], [84]

1.2.2.1 TDM vancomycin dựa trên C trough

Mặc dù nhiều thông số PK/PD khác nhau đã được đề xuất, nhưng các dữ liệu cho tới nay xác định tỉ lệ AUC/MICBMD (MIC xác định bằng phương pháp vi pha loãng – BMD) vẫn là chỉ số phù hợp nhất đánh giá hiệu quả điều trị của

vancomycin với đích AUC/MICBMD ≥ 400 [82] Tuy nhiên, việc tính toán AUC bằng nhiều nồng độ thuốc trong máu rất phức tạp và không phù hợp để áp dụng thường quy trên lâm sàng Vì vậy, nồng độ đáy (Ctrough) được đồng thuận coi là thông số thay thế cho AUC trong giám sát nồng độ vancomycin trong hướng dẫn của IDSA năm 2009 [53] Mục tiêu nồng độ đáy Ctrough > 10 mg/L được khuyến cáo

để đảm bảo hiệu quả diệt khuẩn và giảm nguy cơ phát sinh chủng vi khuẩn kháng thuốc [40], [53] Trong các nhiễm khuẩn nghiêm trọng, mục tiêu Ctrough được khuyến cáo cần đạt 15 – 20 mg/L [53]

Tại Hướng dẫn giám sát nồng độ vancomycin trong máu của Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Hải Phòng năm 2019, mục tiêu nồng độ đáy được khuyến cáo là 10 –

15 mg/L cho các nhiễm khuẩn ở mức độ nhẹ và trung bình, hoặc 15 – 20 mg/L cho các nhiễm khuẩn nặng, nhiễm khuẩn thần kinh trung ương [4]

1.2.2.2 TDM vancomycin dựa vào AUC

Cùng với hướng dẫn đồng thuận về giám sát nồng độ thuốc trong máu của vancomycin năm 2009, cho đến nay có rất nhiều hướng dẫn giám sát nồng độ vancomycin trong máu dựa vào theo dõi nồng độ Ctrough [33], [53] Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu gần đây cho thấy phương pháp giám sát điều trị vancomycin chỉ dựa vào

Ctrough không thực sự là giá trị đại diện tốt cho AUC/MIC Nhiều trường hợp Ctrough đạt mục tiêu 15-20 mg/L nhưng vẫn thất bại trên lâm sàng trong điều trị nhiễm khuẩn xâm lấn do vi khuẩn Gram (+) [21] Trong khi đó, phương pháp ước tính AUC thông qua 2 nồng độ thuốc giúp dự đoán hiệu quả điều trị tốt hơn và giảm độc tính trên thận so với phương pháp chỉ theo dõi Ctrough [21], [48]

Năm 2020, Hướng dẫn đồng thuận trong theo dõi điều trị của vancomycin cho bệnh nhân người lớn dưới sự phối hợp của Hiệp hội Dược sĩ Bệnh viện Hoa Kỳ (ASHP), Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (IDSA) và Hiệp hội Dược sĩ về các bệnh truyền nhiễm (SIDP) đã không còn khuyến cáo việc theo dõi dựa trên nồng độ đáy vancomycin với đích 15 đến 20 mg/L do không còn đủ bằng chứng cũng như dựa trên số liệu hiệu quả - độc tính trên thận ở bệnh nhân bị nhiễm trùng nghiêm trọng do MRSA Thay vào đó, cần hiệu chỉnh liều dựa trên AUC/MIC mục tiêu từ

400 mg.h/L đến 600 mg.h/L (với giả thuyết MIC = 1) Nếu MIC < 1mg/L, không khuyến cáo để giảm liều Do khoảng AUC để đảm bảo hiệu quả điều trị và giảm thiểu độc tính trên thận của AUC là khá hẹp, cách chính xác và tối ưu nhất để hiệu chỉnh liều vancomycin là thông qua giám sát AUC [82]

Việc TDM dựa vào AUC đang được khuyến cáo bằng hai phương pháp tiếp cận sau đây:

Phương pháp TDM dùng công thức dược động học bậc 1 [82]:

Đây là phương pháp tính toán AUC sử dụng 2 điểm nồng độ dựa trên phương trình dược động học bậc 1 Hai mẫu nồng độ được thu thập khi nồng độ thuốc đạt trạng thái cân bằng khoảng 5-7 lần thời gian bán thải (thường trong khoảng từ 24-48h) sau khi bắt đầu dùng thuốc, hai mẫu này được sử dụng để ước tính AUC24 bao gồm nồng độ đỉnh Cpeak (thu thập trong khoảng 1-2 giờ sau khi kết thúc truyền) và mẫu nồng độ đáy Ctrough (thu thập lấy cuối khoảng đưa liều ngay trước liều tiếp theo) Hai nồng độ này không bắt buộc nhưng khuyến khích trong cùng khoảng liều là tối ưu nhất Từ kết quả của 2 mẫu nồng độ, tính toán các thông

số PK và AUC của bệnh nhân bằng các phương trình PK bậc một Nếu kết quả AUC ngoài khoảng mục tiêu, việc chỉnh liều dựa vào nguyên tắc tam suất:

Liều mới = Liều hiện tại x AUC mục tiêu/AUC tính được

Ưu điểm của cách tiếp cận này là đơn giản và các thông số dược động học (PK) đều được tính toán và là đây thông số của cá thể bệnh nhân Hạn chế của phương pháp TDM dùng công thức dược động học bậc 1 là AUC24 tính toán được bằng phương pháp này có thể không chính xác nếu chức năng thận của bệnh nhân bị thay đổi sau khi lấy mẫu [43] Đây là lý do khiến phương pháp này không giải quyết được vấn đề cấp bách trong điều trị Ngoài ra, áp dụng phương pháp dược động học bậc 1 có nguy cơ ước tính quá hoặc ước tính thấp hơn giá trị AUC thực tế (đặc biệt với trường hợp bệnh nhân bị thay đổi chức năng thận) và đòi hỏi quá trình tính toán phức tạp [47] Vì vậy, Đồng thuận TDM vancomycin năm 2020 khuyến cáo ưu tiên

sử dụng thuật toán Bayesian để tính toán AUC và lựa chọn liều dùng phù hợp cho bệnh nhân

Phương pháp TDM dựa vào AUC ước đoán từ phương pháp Bayesian:

Phương pháp Bayesian là phương pháp hiệu chỉnh liều dùng thông qua giá trị AUC mục tiêu với sự giúp đỡ của các phần mềm tính toán sẵn có Các phần mềm ước tính theo phương pháp Bayesian này đã được tích hợp các mô hình dược động học quần thể của vancomycin và sử dụng nó làm giá trị “tiền Bayes” Mô hình Bayesian được sử dụng để tối ưu hóa sử dụng vancomycin dựa trên việc thu thập một hoặc hai nồng độ vancomycin, với ít nhất một nồng độ đáy Nên lấy hai mẫu

PK (1 đến 2 giờ sau khi kết thúc truyền và cuối khoảng cách đưa thuốc) để ước tính AUC theo phương pháp Baysian Chỉ sử dụng nồng độ đáy cũng có thể ước tính AUC theo phương pháp Baysian ở một số bệnh nhân nhưng vẫn chưa đủ dữ liệu để đánh giá tính khả thi của phương pháp này Sau đó, kết hợp với các thông tin lâm sàng và dữ liệu thu được là nồng độ thuốc của cá thể bệnh nhân để tính toán các thông số dược động học cho bệnh nhân đó (giá trị “hậu Bayes”) Từ đó, phần mềm đưa ra đề xuất các chế độ liều tối ưu cho từng bệnh nhân cụ thể [82]

Ưu điểm của phương pháp TDM vancomycin theo Bayesian là có thể thu thập mẫu nồng độ sớm hơn trạng thái cân bằng của thuốc (thường sau 3- 4 liều dùng), do đó, có thể hiệu chỉnh liều sớm trong vòng 24-48 giờ đầu tiên Điều này giúp sớm đạt nồng độ điều trị, đặc biệt quan trọng trong tình trạng nhiễm khuẩn nặng Ngoài ra phương pháp này có thể chỉ cần ít mẫu nồng độ hơn phương pháp dược động học bậc 1 (thu thập 1 hoặc 2 mẫu nồng độ, với ít nhất 1 nồng độ đáy); có các phần mềm sẵn có để tính toán [72], [82] Nhược điểm của phương pháp TDM vancomycin theo Bayesian là mô hình Bayesian được xây dựng trên một quần thể nhất định do đó có thể không chính xác ở các quần thể bệnh nhân khác không tương đồng như quần thể được sử dụng trong phần mềm Hơn nữa có rất nhiều mô hình dược động học quần thể khác nhau, vì vậy kết quả có thể chính xác với một mô hình dược động học quần thể không đồng nghĩa là tất cả các mô hình dược động học quần thể khác đều sẽ chính xác [72]

1.2.2.3 So sánh TDM vancomycin dựa vào AUC và TDM vancomycin dựa trên

C trough

Cho tới hiện tại có 2 phương pháp TDM giám sát nồng độ thuốc trong máu

là giám sát dựa trên AUC/MIC hoặc giám sát dựa trên Ctrough Để điều trị MRSA cho nhiễm khuẩn nặng và chức năng thận ổn định, TDM dựa trên AUC được ưu tiên sử dụng hơn TDM bằng Ctrough [53], [82] Việc TDM dựa trên AUC yêu cầu cần hướng dẫn thêm nhân lực y tế, phần mềm ước đoán AUC, công việc Nếu như các

cơ sở y tế gặp khó khăn và nhiều thách thức trong cách tiếp cận mới thì giám sát nồng độ vancomycin theo Ctrough vẫn là một giải pháp hiệu quả Việc lấy mẫu định lượng để tính AUC24h/MIC gặp rất nhiều khó khăn để có thể áp dụng trên lâm sàng, nồng độ đáy Ctrough được xác định có tương quan với AUC24h nên sử dụng

Ctrough thay AUC được chấp nhận và khuyến cáo là phương pháp phù hợp [53]

Một tổng quan hệ thống và phân tích gộp đã so sánh hiệu quả và an toàn của vancomycin khi giám sát nồng độ thuốc trong máu bằng ước đoán AUC và sử dụng nồng độ đáy [90] Kết quả cho thấy tỷ lệ biến cố xuất hiện độc tính trên thận thấp hơn ở phương pháp TDM vancomycin bằng AUC so với TDM vancomycin bằng Kết quả này cũng được khẳng định ở nhiều nghiên cứu khác, trong một nghiên cứu hồi cứu trên 1280 bệnh nhân sử dụng vancomycin của tác giả Finch [26], tỷ lệ độc tính trên thận ở nhóm TDM bằng AUC thấp hơn nhóm TDM bằng

Ctrough (OR = 0,52, 95% CI 0,34 – 0,8) Tương tự kết quả nghiên cứu này, trong một nghiên cứu tiến cứu trên 252 bệnh nhân sử dụng vancomycin được giám sát bằng

Ctrough 10 đến 20 mg/L hoặc ước tính bằng Bayesian ≥ 400 mg.giờ/L, tỷ lệ độc tính trên thận ghi nhận ở hai nhóm lần lượt là 8% và 2% Ở nhóm xuất hiện độc tính trên thận, trung bình nồng độ Crough bằng 15,7 mg/L và trung bình AUC = 625 mg.giờ/L [32] Trong nhóm không xuất hiện độc tính trên thận, trung bình nồng độ

Ctrough vancomycin bằng 8,7 mg/L và trung bình AUC = 423 mg.giờ/L Một nghiên cứu khác của Jordan thực hiện đánh giá tổng liều vancomycin dùng trong ngày khi giám sát theo dõi nồng độ vancomycin bằng AUC và , kết quả chỉ ra rằng theo dõi vancomycin bằng AUC có thể giảm tổng liều sử dụng trong ngày so với

theo dõi bằng đặc biệt đối với nhóm bệnh nhân có BMI cao [22] Nghiên cứu của Jono đã so sánh tỷ lệ gặp độc tính trên thận khi theo dõi vancomycin bằng AUC và và cho thấy độc tính trên thận cao hơn đối với nhóm TDM vancomycin bằng [45] Dựa trên các kết quả nêu trên, Đồng thuận 2020 đã thống nhất mục tiêu cần đạt AUC 400 – 600 mg.h/L (coi MIC ≤ 1) để đảm bảo hiệu quả và độc tính [82] Một số điểm khác biệt trong đồng thuận TDM vancomycin

năm 2009 và 2020 của được trình bày ở Bảng 1.2

Bảng 1.2 So sánh một số nội dung trong Hướng dẫn TDM vancomycin

AHSP, IDSA, SIDPnăm 2009 và năm 2020 Thông số

khuyến cáo

Mục tiêu Phác đồ truyền ngắt quãng:

Nồng độ đáy Ctrough 15 – 20 mg/L với MIC ≤ 1 trên bệnh nhân có mức lọc cầu thận bình thường, Ctrough >= 20 mg/L không được khuyến cáo do tăng nguy cơ độc tính trên thận

Ctrough > 10 mg/L để tránh gia tăng các chủng kháng thuốc

Phác đồ truyền liên tục: không khuyến cáo

Mục tiêu AUC/MIC = 400 – 600 mg.giờ/L với MIC ≤ 1 MIC < 1: không khuyến cáo giảm liều Khuyến cáo trên cả phác đồ truyền ngắt quãng và liên tục Truyền tĩnh mạch liên tục có thể được sử dụng thay thế khi truyền ngắt quãng không thể đạt mục tiêu AUC

Liều nạp Truyền ngắt quãng 25 – 30

mg/kg, tối đa 2000 mg

Truyền ngắt quãng: 20 – 35 mg/kg, tối đa 3000 mg

Truyền liên tục: 15 – 20 mg/kg Lấy máu

định lượng

Trong vòng 30 phút trước liều duy trì thứ 4

AUC theo phương trình dược động học bậc 1: lấy mẫu 2 điểm

Thông số

khuyến cáo

Cpeak và Ctrough, lấy nồng độ Cpeak sau khi kết thúc truyền 01 – 02 tiếng, Ctrough lấy lúc ngay khi trước truyền liều tiếp theo, nên lấy 2 mẫu trong cùng khoảng liều

AUC Bayesian dựa trên thu thập

1 hoặc 2 nồng độ, với ít nhất 1 nồng độ đáy Nên lấy 2 mẫu PK (1 đến 2 giờ sau khi kết thúc truyền và cuối khoảng cách đưa thuốc) để ước tính AUC theo phương pháp Bayesian Chỉ sử dụng nồng độ đáy cũng có thể ước tính AUC theo phương pháp Bayesian ở một số bệnh nhân nhưng vẫn chưa đủ dữ liệu để đánh giá tính khả thi của phương pháp này

Chú thích: IDSA: Hiệp hội Bệnh Truyền nhiễm Hoa Kỳ; ASHP: Hiệp hội Dược sỹ Bệnh viện Hoa Kỳ, PIDS: Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm nhi khoa, SIDP: Hiệp hội Dược sỹ về các Bệnh Truyền nhiễm Hoa Kỳ

Tại Việt Nam, hiện chưa có hướng dẫn giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên quy mô quốc gia Một số đơn vị điều trị đã bắt đầu triển khai xây dựng và

áp dụng quy trình sử dụng và TDM vancomycin tại cơ sở như Bệnh viện Bạch Mai (bắt đầu nghiên cứu triển khai từ năm 2011) và Bệnh viện Đại học Y dược Thành phố Hồ Chí Minh (từ năm 2017) Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Hải Phòng bắt đầu

triển khai giám sát nồng độ thuốc vancomycin trong máu theo Ctrough từ năm 2019 [4]

Nghiên cứu về sự tương đồng giữa các phương pháp TDM theo AUC

Nhìn chung, mỗi phương pháp ước tính AUC24 của vancomycin đều có ưu điểm riêng Phương pháp động học bậc 1 ít tốn chi phí phần mềm, có thể tính toán thủ công bằng các công thức và cũng ít phụ thuộc các mô hình tiên nghiệm giả định, trong khi đó phần mềm Bayesian giúp hạn chế gánh nặng lấy mẫu cũng như giúp ước tính AUC24 trước khi vancomycin đạt nồng độ ổn định Tuy nhiên tính phù hợp với quần thể bệnh nhân cũng là vấn đề khá lớn Tháng 2 năm 2022, Katie B Olney

và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu thuần tập hồi cứu, đơn trung tâm trên 978 bệnh nhân nhập viện sử dụng vancomycin đường tĩnh mạch từ năm 2017 đến năm 2019 Lựa chọn bệnh nhân sử dụng vancomycin ít nhất 72h và được lấy 2 nồng độ vancomycin, sau đó được tính toán AUC bằng phương pháp dược động học bậc một, phương pháp Bayesian 2 nồng độ, và Bayesian 01 nồng độ Phần mềm InsightRx™ được sử dụng để tính Bayesian AUC24 Kết quả của nghiên cứu cho thấy AUC tính bằng phương pháp dược động học và Bayesian hai điểm có mối tương đồng chặt chẽ với độ biến thiên có thể chấp nhận được và có thể coi là tương đương nhau trong việc ước tính AUC24 của vancomycin Ước tính AUC bằng Bayesian một điểm và AUC tính bằng phương pháp dược động học cho thấy độ biến động đáng kể và mức độ tương đồng không quá tối ưu, do đó cần cân nhắc các khả năng thay thế cho nhau của hai phương pháp này trong thực hành lâm sàng, đặc biệt khi dùng để đánh giá kết quả AUC24 trên hoặc dưới ngưỡng điều trị [46]

Nghiên cứu của Neely và cộng sự so sánh sự tương đồng giữa AUC ước đoán bằng phần mềm Bayesian theo 1 nồng độ Ctrough (AUCBayestrough) và theo 2 nồng độ Cpeak, Ctrough (AUCBayes.PT) với AUC tính toán dựa trên dữ liệu nhiều điểm nồng độ vancomycin làm giá trị tiêu chuẩn (AUCFull) Kết quả cho thấy mối tương quan chặt chẽ của cả 2 giá trị ước đoán theo Bayesian so với AUC tiêu chuẩn (R2tương ứng 0,7 và 0,94) Giá trị AUC trung bình AUCBayestrough và AUCBayes.PT thấp hơn có ý nghĩa thống kê với AUCFull, lần lượt bằng 78% và 86% của AUCFull [78]

Một nghiên cứu của tác giả Tuner năm 2018 so sánh trực tiếp giữa phương pháp ước tính AUC dựa trên phương trình dược động học bậc một 2 điểm với 5 phần mềm DoseMe, InsightRxTM, APK, Precise PK, BestDose dựa trên phương pháp Bayesian trên nhóm bệnh nhân nặng, cho thấy phương pháp dựa trên dược động học bậc 1 cho kết quả tương đương hoặc vượt trội hơn phương pháp Bayesian [61]

Một số nghiên cứu về áp dụng TDM vancomycin theo AUC trên thế giới

Năm 2021, Brian và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu phân tích chi phí hiệu quả của TDM vancoycin theo Bayesian, TDM vancomycin theo AUC 2 điểm và TDM vancomycin theo Ctrough Nghiên cứu sử dụng cây quyết định để lập mô hình xác suất và chi phí độc tính trên thận liên quan đến (AKI) vancomycin từ 48h đến 21 ngày Các chi phí bao gồm chi phí định lượng nồng độ vancomycin, phần mềm Bayesian, nhập viện do độc tính trên thận Kết quả nghiên cứu cho thấy TDM theo Bayesian và TDM AUC 2 điểm đem lại hiệu quả cao hơn, giảm độc tính trên thận và chi phí thấp hơn có ý nghĩa so với TDM theo Ctrough bao gồm chi phí định lượng nồng độ vancomycin, phần mềm Bayesian, nhập viện do độc tính trên thận [37]

Trên quần thể người lớn béo phì độ III, tác giả Meagan và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu trên 63 bệnh nhân nhằm mục đích so sánh liều dùng trong phương pháp TDM theo AUC và TDM theo Ctrough Liều dùng được tính toán để đạt mục tiêu AUC24=400 mg.giờ/L và Ctrough=15 mg Kết quả của nghiên cứu cho thấy TDM vancomycin theo AUC giảm tổng liều vancomycin và làm giảm độc tính trên thận so với TDM bằng Ctrough [36]

Năm 2021, Wasan Katip và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu nhằm mục đích đánh giá mối tương quan AUC/MIC vancomycin và hiệu quả lâm sàng và độc tính

trên thận trên nhóm bệnh nhân nhiễm khuẩn do Enterococcus Trong nghiên cứu

này, AUC24 được ước tính bằng phương pháp Bayesian và được thực hiện trong 72h đầu sau khi bắt đầu sử dụng thuốc Kết quả của nghiên cứu cho thấy nhóm bệnh nhân có mục tiêu AUC/MIC ≥ 400 mg.h/L đáp ứng hiệu quả lâm sàng tốt hơn nhóm

AUC/MIC < 400 mg.h/L (aHR: 0,50, 95% CI: 0,26-0,97; p = 0,042) AUC/MIC ≥

400 mg.h/L làm tăng hiệu quả diệt khuẩn (aHR: 0,37, 95% CI: 0,14-0,94; p = 0,036), so với nhóm AUC/MIC < 400 mg.h/L Tuy nhiên, độc tính trên thận ở nhóm AUC/MIC ≥400 mg.h/L cao hơn AUC/MIC <400 mg.h/L (aHR: 3,96, 95% CI: 1,09-14,47; p = 0,037) [34]

Năm 2021, Nicole Bradley và cộng sự đã tiến hành cuộc khảo sát quy mô trực tuyến nhằm phân tích việc thực hiện kế hoạch triển khai TDM vancomycin theo AUC tại các bệnh viện ở Mỹ Kết quả của nghiên cứu bao gồm phản hồi từ 202 dược sĩ đa số hoạt động chuyên môn tại các bệnh viện có 251-500 giường Hầu hết người trả lời vẫn chưa áp dụng giám sát TDM vancomycin theo AUC (142/202, 70,3%) nhưng đa số dự định triển khai trong năm tới (81/142, 57,0%) Trong số những đơn vị đã triển khai chương trình giám sát AUC, 38,3% đơn vị đã mua phần mềm Bayesian và 35,0% đơn vị tự xây dựng phần mềm Người đã dùng phần mềm Bayesian có xu hướng giới thiệu phần mềm của họ đối với các tổ chức khác và xếp hạng mức độ thân thiện với người dùng cao hơn so với người không mua phần mềm Như vậy, ngày càng có nhiều cơ sở quan tâm đến phương pháp này để áp dụng hướng dẫn giám sát nồng độ vancomycin theo AUC trong tương lai [16]

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Nghiên cứu được chia làm 2 giai đoạn tương ứng với 2 mục tiêu:

 Mục tiêu 1: Phân tích đặc điểm giám sát điều trị vancomycin theo Ctrough tại Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Hải Phòng giai đoạn 2019 - 2020 thông qua Hồi cứu hồ sơ bệnh án từ 01/01/2019 đến 31/12/2020

 Mục tiêu 2: Phân tích kết quả bước đầu triển khai quy trình TDM vancomycin theo AUC tại Bệnh viện Đa khoa quốc tế Hải Phòng được thực hiện Tiến cứu thông qua hoạt động chuyên môn của dược sĩ lâm sàng theo hướng dẫn được phê duyệt của bệnh viện trên bệnh nhân từ 01/01/2021 đến 31/03/2022

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 1

Tiêu chuẩn lựa chọn

Tất cả hồ sơ bệnh án của bệnh nhân điều trị nội trú tại bệnh viện đa khoa Quốc tế Hải Phòng từ 01/01/2019 đến 31/12/2020, được chỉ định vancomycin đường tĩnh mạch ít nhất 24 giờ và được áp dụng quy trình theo dõi nồng độ thuốc vancomycin theo Ctrough [4]

Tiêu chuẩn loại trừ:

Bệnh nhân dùng vancomycin với mục đích dự phòng phẫu thuật

2.1.2 Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 2

Tiêu chuẩn lựa chọn

Bệnh nhân điều trị nội trú tại Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Hải Phòng từ 01/01/2021 đến 31/03/2022, được chỉ định vancomycin đường tĩnh mạch ít nhất 24

giờ và được áp dụng quy trình theo dõi nồng độ thuốc vancomycin theo AUC [3]

Tiêu chuẩn loại trừ:

- Bệnh nhân dùng vancomycin với mục đích dự phòng phẫu thuật

- Bệnh nhân lọc máu

2.2 Phương pháp nghiên cứu:

Thiết kế nghiên cứu

Sơ đồ thiết kế nghiên cứu được thể hiện tại Hình 2.1

Hình 2.1 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu

2.2.1 Phương pháp nghiên cứu cho mục tiêu 1

2.2.1.1 Phương pháp nghiên cứu và thu thập dữ liệu:

Nghiên cứu hồi cứu mô tả dựa trên dữ liệu thu thập từ hồ sơ bệnh án (Hình 2.1) Danh sách bệnh nhân dùng vancomycin được chỉ định giám sát nồng độ thuốc trong máu được trích xuất từ hệ thống quản lý báo cáo điện tử của bệnh viện Mỗi

hồ sơ bệnh án được tiếp cận và rà soát theo tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ Dữ liệu của các bệnh nhân thỏa mãn các tiêu chuẩn này được thu thập vào

“Phiếu thu thập thông tin bệnh nhân” (Phụ lục 1) Việc sử dụng và giám sát nồng độ

vancomycin đƣợc triển khai dựa trên Quy trình giám sát nồng độ thuốc vancomycin

của bệnh viện đã ban hành tháng 1 năm 2019 và đƣợc tóm tắt tại Hình 2.2 [4]

*Đối với bệnh nhân không đạt nồng độ mục tiêu Tổ DLS thực hiện chỉnh liều Với chế độ truyền ngắt quãng, chỉnh liều theo nguyên tắc tam suất Với chế độ truyền liên tục, điều chỉnh tốc độ truyền tương ứng nồng độ

Hình 2.2 Sơ đồ quy trình TDM vancomycin tại bệnh viện Đa khoa Quốc tế Hải

Liều duy trì dựa trên CrCl Liều duy trì dựa trên CrCl

Thời điểm lấy mẫu: trong

- Đặc điểm chung: Tuổi, giới, cân nặng, khoa điều trị, thời gian nằm viện, tình trạng xuất viện

- Tình trạng bệnh nhân tại thời điểm bắt đầu sử dụng vancomycin

+ Chức năng thận của bệnh nhân: creatinin máu, độ thanh thải creatinin ước tính theo công thức Cockcroft Gault [42]

+ Tình trạng bệnh nhân thở máy, sử dụng thuốc vận mạch, lọc máu, chấn thương, ung thư

- Đặc điểm kết quả vi sinh, giá trị MIC

 Đặc điểm sử dụng vancomycin và giám sát nồng độ thuốc trong máu

(TDM)

- Bệnh lý nhiễm khuẩn: nhiễm khuẩn da mô mềm, nhiễm khuẩn hô hấp, nhiễm khuẩn tiết niệu, nhiễm khuẩn huyết, nhiễm khuẩn thần kinh trung ương…

- Thời gian sử dụng kháng sinh vancomycin

- Đường dùng vancomycin: số lượng, tỷ lệ bệnh nhân dùng phác đồ liên tục hoặc ngắt quãng

- Liều dùng: liều nạp, liều duy trì

- Số mẫu định lượng: tổng số mẫu định lượng đã thực hiện, số mẫu định lượng trung bình thực hiện trên một bệnh nhân

- Đặc điểm giám sát nồng độ đáy vancomycin

+ Kết quả Ctrough

+ Tỷ lệ đạt đích Ctrough Bệnh nhân được xác định là đạt đích dựa vào mục tiêu Ctrough được khuyến cáo trong quy trình theo dõi nồng độ thuốc vancomycin được ban hành tại bệnh viện tháng 01 năm 2019

+ Thời gian cần thiết để đạt nồng độ đích (tính theo ngày kể từ khi bắt đầu sử dụng phác đồ vancomycin đến ngày có mẫu định lượng đầu tiên đạt đích)

 Tỷ lệ xuất hiện và đặc điểm độc tính trên thận trong mẫu nghiên cứu

- Biến cố trên thận nghi ngờ liên quan đến vancomycin: được xác định bằng tỷ

lệ % bệnh nhân gặp biến cố thận trên tổng số bệnh nhân nghiên cứu Biến cố thận được định nghĩa là tăng nồng độ creatinin huyết thanh trên 1,5 lần hoặc mức lọc cầu thận tính theo công thức Cockroft-Gault giảm trên 25% so với giá trị tại thời điểm trước khi bắt đầu dùng thuốc, duy trì trong ít nhất 24 giờ

và xảy ra sau ít nhất 2 ngày dùng vancomycin [14]

- Thời gian khởi phát biến cố trên thận sau khi dùng vancomycin: số ngày từ lúc bắt đầu sử dụng vancomycin đến ngày xảy ra biến cố bất lợi trên thận

2.2.2 Phương pháp nghiên cứu cho mục tiêu 2

2.2.2.1 Phương pháp nghiên cứu và thu thập dữ liệu

Nghiên cứu được thực hiện tiến cứu thông qua hoạt động chuyên môn của Dược sĩ lâm sàng theo hướng dẫn của bệnh viện Thông tin bệnh nhân và thông tin

áp dụng quy trình theo dõi nồng độ thuốc trong máu theo AUC được thu thập hằng

ngày theo “Phiếu thông tin người bệnh” (Phụ lục 2) trong thời gian điều trị nội trú

tại bệnh viện Việc sử dụng và giám sát nồng độ vancomycin giai đoạn 2 được triển khai dựa trên Quy trình giám sát nồng độ thuốc vancomycin của bệnh viện đã ban hành tháng 1 năm 2021 được sơ đồ hóa ở Hình 2.3

Hình 2.3: Quy trình TDM vancomycin theo AUC [3]

2.2.2.2 Chỉ tiêu nghiên cứu

Liều duy trì dựa trên CrCl

Thời điểm lấy mẫu (02) Lần 1: sau khi kết thúc truyền liều thứ ba 01-02 giờ (Cpeak)

Lần 2: trong vòng 30 phút trước liều thứ tư (Ctrough)

Tính AUC bằng phần mềm dược động học

Mục tiêu: AUC 400-600

Hiệu chỉnh liều theo nguyên tắc tam suất

Định lượng lại 1 mẫu Cpeak hoặc Ctrough

sau 24-48h Tính lại AUC bằng phần

mềm dược động học theo Bayesian

Duy trì liều, định lượng lại trong vòng 1

tuần

- Thời gian sử dụng kháng sinh vancomycin

- Liều dùng: liều nạp, liều duy trì

 Đặc điểm TDM vancomycin theo AUC

- Kết quả Cpeak, Ctrough, AUC tính theo công thức dƣợc động học bậc 1 dựa trên

2 điểm Cpeak và Ctrough (AUCPK),

Tỷ lệ xuất hiện và đặc điểm độc tính trên thận trong mẫu nghiên cứu

- Độc tính trên thận nghi ngờ liên quan đến vancomycin, Thời gian khởi phát biến cố trên thận sau khi dùng vancomycin

Phân tích quan giữa các phương pháp ước tính AUC vancomycin:

- AUCBayes.peak, AUCBayes.trough được ước tính dựa trên phương pháp Bayesian tương ứng với giá trị Cpeak hoặc Ctrough đo được trên mỗi bệnh nhân và mô hình Dược động học quần thể tiên nghiệm trong nghiên cứu trên quần thể bệnh nhân người lớn[31]

- Mối tương quan giữa AUCPK và Ctrough được đánh giá thông qua phân tích mỗi tương quan giữa giá trị AUCPK ước tính theo phương trình dược động học dựa trên hai nồng độ Cpeak và Ctrough (AUCPK) với kết quả TDM Ctroughcủa các bệnh nhân sau chế độ liều đầu

- Sự tương đồng giữa các phương pháp ước tính AUC được đánh giá dựa trên biểu đồ Bland-Altman, giá trị độ lệch (% bias), và độ đúng (accuracy) Theo

đó, AUCPK được sử dụng làm giá trị tham chiếu và so sánh các giá trị AUC ước đoán theo Bayesian (AUCBayes) bao gồm AUCBayes.peak và AUCBayes.trough với AUCPK [20], [61] Độ lệch của 2 phương pháp được kỳ vọng nằm trong giới hạn tương đồng (limit of agreement) độ lệch ± 1,96SD Hai phương pháp càng tương đồng khi độ lệch càng nhỏ và khoảng giới hạn tương đồng càng hẹp [20] Kết quả về mức độ tương đồng này phục vụ cho việc thẩm định phần mềm trên quần thể bệnh nhân trong nghiên cứu

2.2.3 Một số quy ước và tiêu chí đánh giá trong nghiên cứu:

- Độ thanh thải creatinin (ClCr) của bệnh nhân: được tính theo công thức

Cockcroft – Gault [42], trong đó nồng độ creatinin huyết thanh và cân nặng của bệnh nhân được lấy tại thời điểm bệnh nhân bắt đầu sử dụng phác đồ vancomycin

( )

( ) ( ) ( )

( )

- Việc sử dụng và giám sát nồng độ vancomycin trong nghiên cứu được thực

hiện dựa vào “Quy trình giám sát nồng độ thuốc trong máu vancomycin” đã được phát hành tại Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Hải Phòng lần 1 vào tháng 01/2019 và lần 2 vào tháng 01/2021 [4], [3], [5]