PHẠM văn TRÚC PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH sử DỤNG THUỐC điều TRỊ đái THÁO ĐƯỜNG týp 2 TRÊN BỆNH NHÂN NGOẠI TRÚ tại KHOA KHÁM BỆNH BỆNH VIỆN đa KHOA cẩm PHẢ LUẬN văn dược sĩ CHUYÊN KHOA cấp i

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI PHẠM VĂN TRÚC PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 TRÊN BỆNH NHÂN NGOẠI TRÚ TẠI KHOA KHÁM BỆNH - BỆNH VIỆN ĐA KHOA CẨM PH

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

PHẠM VĂN TRÚC

PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 TRÊN BỆNH NHÂN NGOẠI TRÚ TẠI KHOA KHÁM BỆNH - BỆNH

VIỆN ĐA KHOA CẨM PHẢ

LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I

CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ – DƯỢC LÂM SÀNG

MÃ SỐ: CK 60720405 Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Đào Thị Vui

Nơi thực hiện: Trường Đại học Dược Hà Nội Bênh viện đa khoa Cẩm Phả

HÀ NỘI - 2022

LỜI CẢM ƠN

Trong suốt quá trình thực hiện khóa luận tốt, em đã nhận được rất nhiều sự quan

tâm, giúp đỡ và chỉ bảo tận tình của các thầy cô cùng gia đình và bạn bè

Đầu tiên, em xin được gửi lời cảm ơn chân thành nhất tới PGS.TS Đào Thị Vui

- Trưởng Bộ môn Dược Lực, Trường Đại học Dược Hà Nội, người đã trực tiếp hướng

dẫn, tận tình chỉ bảo, đóng góp những ý kiến quý báu và giúp đỡ em trong suốt quá trình

thực hiện và hoàn thành khóa luận này

Em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới các Dược sĩ tại Bệnh viện Đa khoa Cẩm Phả

đã giúp đỡ, chỉ dạy và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho em lấy số liệu cũng như hoàn

thành khóa luận

Em cũng xin cảm ơn các thầy cô giáo Trường Đại học Dược Hà Nội, đặc biệt các

thầy cô tại Bộ môn Dược Lực - Dược lâm sàng đã dạy dỗ truyền đạt kiến thức cho em

trong suốt thời gian qua

Và cuối cùng, em xin được gửi lời cảm ơn sâu sắc nhất đến gia đình, bạn bè đã

luôn ủng hộ, động viên em trong suốt quãng thời gian làm khóa luận

Em xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 01 tháng 12 năm 2019 Học viên

Phạm Văn Trúc

MỤC LỤC

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC HÌNH

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Đặc điểm dịch tễ và các yếu tố nguy cơ của ĐTĐ type 2 3

1.2 Các thuốc điều trị đái tháo đường type 2 4

1.2.1 Sulfonylurea (SU) 4

1.2.2 Chủ vận GLP-1 4

1.2.3 Ức chế DPP-4 5

1.2.4 Ức chế kênh đồng vận chuyển Natri – glucose SGLT-2 6

1.2.5 Biguanid 7

1.2.6 Meglinitid 8

1.2.7 Thiazolidinedion(TZD) 8

1.2.8 Ức chế a- glucosidase 9

1.2.9 Insulin 10

1.3 Mục tiêu điều trị và cập nhật hướng dẫn điều trị đái tháo đường type 2 11

1.3.1 Mục tiêu điều trị 11

1.3.2 Cập nhật hướng dẫn điều trị ĐTĐ type 2 theo hướng dẫn điều trị của BYT 2022……… 12

1.3.3 Cập nhật hướng dẫn điều trị ĐTĐ type 2 theo ADA 2019 [24] 14

1.4 Phòng ngừa và kiểm soát biến chứng mạn tính 15

1.5 Tổng hợp các nghiên cứu tại Việt Nam và Thế giới về ĐTĐ type 2 18

1.5.1 Các nghiên cứu trên thế giới về ĐTĐ type 2 18

1.5.2 Các nghiên cứu tại Việt Nam về ĐTĐ type 2 19

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21

2.1 Đối tượng nghiên cứu 21

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 21

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 21

2.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 21

2.3 Phương pháp nghiên cứu 22

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 22

2.3.2 Mẫu nghiên cứu 22

2.3.3 Sơ đồ thu thập số liệu 22

2.4 Các nội dung nghiên cứu 24

2.4.1 Khảo sát thực trạng sử dụng thuốc điều trị đái tháo đường typ 2 trên bệnh nhân ngoại trú………… 24

2.4.2 Phân tích tính hợp lý và hiệu quả sử dụng thuốc sau 3 tháng điều trị 24

2.5 Các tiêu chuẩn đánh giá sử dụng trong nghiên cứu 24

2.5.1 Chỉ tiêu đánh giá chỉ số khối cơ thể (BMI) 24

2.5.2 Chỉ tiêu đánh giá glucose máu, HbA1C, lipid máu, huyết áp 25

2.5.3 Cơ sở phân tích tính hợp lý trong sử dụng thuốc cho BN ĐTĐ typ 2 26

2.5.4 Phân tích sử dụng thuốc theo độ lọc cầu thận 26

2.6 Phương pháp xử lý số liệu 27

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU………29

3.1 Khảo sát thực trạng sử dụng thuốc điều trị đái tháo đường typ 2 trên bệnh nhân ngoại trú 29

3.1.1 Đặc điểm của bệnh nhân tham gia nghiên cứu 29

3.1.2 Đặc điểm sử dụng thuốc của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 33

3.2 Phân tích tính hợp lý và hiệu quả sử dụng thuốc sau 3 tháng điều trị trên mẫu nghiên cứu 37

3.2.1 Phân tích tính hợp lý trong sử dụng thuốc 37

3.2.2 Phân tích hiệu quả điều trị sau 3 tháng 40

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 42

4.1 Khảo sát thực trạng sử dụng thuốc điều trị đái tháo đường typ 2 trên bệnh nhân ngoại trú 42

4.1.1 Đặc điểm của bệnh nhân nghiên cứu tham gia nghiên cứu 42

4.1.2 Đặc điểm sử dụng thuốc điều trị ĐTĐ typ 2 trong mẫu nghiên cứu 44

4.2 Phân tích tính hợp lý và hiệu quả sử dụng thuốc sau 3 tháng điều trị trên mẫu nghiên cứu 48

4.2.1 Phân tích tính hợp lý trong sử dụng thuốc 48

4.2.2 Phân tích hiệu quả điều trị sau 3 tháng 50

4.3 Hạn chế của nghiên cứu 52

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ……… 53 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

ADA: : Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ (American Diabetes

Association) ASCVD: Bệnh tim mạch do xơ vữa (Atherosclerotic cardiovascular

disease) BMI: Chỉ số khối cơ thể (Body Mass Index)

BN: Bệnh nhân

Clcr: Độ thanh thải creatinine (Clearance creatinine)

DPP-4: Enzym DPP-4 (Dipeptidyl peptidase-4)

ĐTĐ: Đái tháo đường

eGFR: Độ lọc cầu thận ước tính (estimate Glomerular filtration rate) ESRD: Bệnh thận giai đoạn cuối (End-stage renal disease)

FDA: Cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm (Food and Drug

Administration) FPG: Glucose huyết đói (Fasting plasma glucose)

GLP-1: Thụ thể GLP-1 (Glucagon-like peptid-1)

HbA1c: Phức hợp giữa đường và hemoglobin (glycated hemoglobin/

Hemoglobin A1c) HDL-C: Cholesterol tỷ trọng cao (High Density Lipoprotein –

Cholesterol) IDF: Liên đoàn Đái tháo đường quốc tế (International Diabetes

Federation) IGT: Rối loạn dung nạp glucose (Impaired glucose tolerance) LDL-C: Cholesterol tỷ trọng thấp (Low Desity Lipoprotein –

Cholesterol) In: Insulin

Met: Metformin

OGTT: Liệp pháp dung nạp glucose đường uống (Oral glucose

tolerance test) RLLP: Rối loạn lipid máu

SGLT2: Kênh đồng vận chuyển Natri-glucose (Sodium Glucose

Transporter 2) SU: Sulfonylurea

THA: Tăng huyết áp

TZD: Thiazolidinedion

ƯCMC: Ức chế men chuyển

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Các thuốc ức chế DPP4 6

Bảng 1.2 Các loại Insulin 10

Bảng 1.3 Mục tiêu điều trị 11

Bảng 2.1 Chỉ tiêu đánh giá chỉ số khối cơ thể ……… 25

Bảng 2.2 Chỉ tiêu đánh giá glucose máu, HbA1C, lipid máu, huyết áp 25

Bảng 2.3 Liều metformin theo độ lọc cầu thận 27

Bảng 2.4 Khuyến cáo sử dụng các thuốc điều trị ĐTĐ nhóm sulfonylurea 27

Bảng 3.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân (N=204) 29

Bảng 3.2 Đặc điểm các bệnh mắc kèm của các bệnh nhân trong nghiên cứu 30

Bảng 3.3 Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân nghiên cứu tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu……….31

Bảng 3.4 Đặc điểm của các bệnh nhân mới điều trị ngoại trú 32

Bảng 3.5 Tỷ lệ các thuốc điều trị ĐTĐ type 2 33

Bảng 3.6 Tỷ lệ các phác đồ điều trị được sử dụng 34

Bảng 3.7 Các biến cố bất lợi bệnh nhân gặp phải trong quá trình điều trị 34

Bảng 3.8 Danh mục thuốc điều trị THA 35

Bảng 3.9 Phác đồ điều trị THA ở các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 36

Bảng 3.10 Danh mục thuốc điều trị RLLP máu 37

Bảng 3.11 Phác đồ được sử dụng trên bệnh nhân mới chuẩn đoán 37

Bảng 3.12 Phác đồ được sử dụng trên các nhóm bệnh nhân đặc biệt 38

Bảng 3.13 Phân tích sử dụng metformin theo chức năng thận 39

Bảng 3.14 Phân tích sử dụng SU theo chức năng thận 39

Bảng 3.15 Sự thay đổi chỉ số FPG sau 3 tháng điều trị 40

Bảng 3.16 Thay đổi chỉ số HbA1C sau 3 tháng điều trị………40

Bảng 3.17 Tỷ lệ đạt mục tiêu điều trị huyết áp và lipid máu sau 3 tháng điều trị 41

kê trong 10 năm của bệnh viện nội tiết Trung ương: Số người bệnh mắc đái tháo đường

ở nước ta tăng 211% từ 2,7 % dân số năm 2002 lên 5,7% dân số năm 2012, Việt Nam nằm trong số quốc gia có tốc độ tăng người bệnh đái tháo đường cao nhất thế giới [2] Theo ước tính của Liên đoàn Đái tháo đường Quốc tế (IDF) năm 2018, Việt Nam có khoảng 3,53 triệu người đang chung sống với bệnh đái tháo đường, theo dự đoán đến năm 2045, nước ta sẽ có tới 6,3 triệu người mắc căn bệnh này, tăng xấp xỉ 79% [28] Bệnh luôn gắn liền với xu hướng phát triển các bệnh lý về thận, đáy mắt, thần kinh và các bệnh tim mạch khác [7] Bệnh ĐTĐ nếu không được quản lý và kiểm soát chặt chẽ sẽ dẫn đến xuất hiện các biến chứng nặng nề trên nhiều hệ thống và các cơ quan trong cơ thể và gây giảm chất lượng cuộc sống của người bệnh, thậm chí tử vong [14] ĐTĐ được xếp là một trong những bệnh mạn tính, điều đó đồng nghĩa với việc bệnh nhân ĐTĐ phải sử dụng thuốc suốt đời để làm giảm các triệu chứng và biến chứng do tăng glucose máu gây ra Do đó, bệnh nhân ĐTĐ phải tốn một chi phí điều trị bệnh không hề nhỏ, đây quả thực là một gánh nặng không chỉ với bệnh nhân nói riêng

mà cả toàn xã hội nói chung [29] Hiện nay, hầu hết các bệnh nhân sau khi được chẩn đoán ĐTĐ thường được điều trị bệnh ngoại trú bằng cách kết hợp giữa việc dùng thuốc, chế độ ăn và luyện tập Tuy nhiên việc kiểm soát glucose máu còn gặp nhiều khó khăn,

do đó đa số bệnh nhân không đạt được mục tiêu điều trị Mục tiêu quan trọng nhất điều trị ở bệnh nhân ĐTĐ là phải kiếm soát, duy trì nồng độ glucose máu ở mức bình thường, trong đó có việc hạn chế tăng glucose máu sau ăn, kiểm soát nồng độ glucose máu đói

và HbA1c [22]

Bệnh viện đa khoa Cẩm Phả là một bệnh viện đa khoa hạng 2 tuyến huyện thực hiện chức năng khám chữa bệnh cho nhân dân trong toàn Thành phố Hiện nay phòng khám mãn tính thuộc khoa khám bệnh của bệnh viện đang quản lý và theo dõi điều trị

ngoại trú gần 2.000 bệnh nhân đái tháo đường mỗi năm theo chương trình đái tháo đường quốc gia, trong đó phần lớn là bệnh nhân ĐTĐ týp 2, nhằm nâng cao chất lượng điều trị đái tháo đường, cũng như tăng hiệu quả điều trị cho các bệnh nhân Bệnh viện đã kết hợp với khoa khám bệnh, tư vấn sử dụng thuốc nhằm nâng cao việc hiệu quả điều trị của bệnh nhân điều trị ngoại trú Xuất phát từ thực tế này, chúng tôi tiến hành

đề tài: “Phân tích tình hình sử dụng thuốc điều trị Đái tháo đường týp 2 trên bệnh nhân ngoại trú tại Khoa khám bệnh - Bệnh viện Đa khoa Cẩm Phả” với hai mục tiêu

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Đặc điểm dịch tễ và các yếu tố nguy cơ của ĐTĐ type 2

Theo thống kê của Liên đoàn Đái tháo đường Quốc tế (IDF) năm 2018 cho thấy: Trên thế giới có khoảng 425 triệu người trong độ tuổi 20-79 mắc bệnh đái tháo đường trong đó có trên 90% mắc đái tháo đường type 2 và có xu hướng ngày càng tăng [28] Đồng thời, ĐTĐ cũng là nguyên nhân hàng đầu gây bệnh tim mạch, mù lòa, suy thận,

và cắt cụt chi và chiếm tới 12% chi phí y tế trên toàn cầu những năm gần đây Tuy nhiên, bệnh đái tháo đường type 2 có thể dự phòng, ngăn chặn được Có tới 70% BN đái tháo đường type 2 có thể đề phòng hoặc làm chậm xuất hiện bệnh bằng tuân thủ lối sống lành mạnh, dinh dưỡng và tập thể lực hợp lý, con số này có thể tới 160 triệu người vào năm

2040 [25]

Tại Việt Nam, theo thống kê trong 10 năm của bệnh viện nội tiết Trung ương: Số người bệnh mắc đái tháo đường ở nước ta tăng 211% từ 2,7 % dân số năm 2002 lên 5,7% dân số năm 2012, Việt Nam nằm trong số quốc gia có tốc độ tăng người bệnh đái tháo đường cao nhất thế giới [2] Theo ước tính của Liên đoàn Đái tháo đường Quốc tế (IDF) năm 2018, Việt Nam có khoảng 3,53 triệu người đang chung sống với bệnh đái tháo đường, theo dự đoán đến năm 2045, nước ta sẽ có tới 6,3 triệu người mắc căn bệnh này, tăng xấp xỉ 79% [28]

Có 2 yếu tố cơ bản đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ typ

2 là kháng insulin và rối loạn tiết insulin kết hợp với nhau Trong đó, rối loạn tiết insulin nghĩa là tế bào β đảo tụy bị rối loạn về khả năng sản xuất insulin bình thường về mặt số lượng cũng như chất lượng để đảm bảo cho chuyển hóa glucose bình thường Những rối loạn đó có thể là: sự bất thường về nhịp tiết và động học bài tiết insulin hoặc bất thường

về số lượng tiết insulin Đi cùng với đó, hoặc xảy ra riêng biệt là tình trạng kháng insulin Hình thức kháng insulin cũng rất phong phú bao gồm, giản khả năng ức chế sản xuất glucose (gan), giảm khả năng thu nạp glucose (ở mô ngoại vi) và giảm khả năng sử dụng glucose (ở các cơ quan) [3], [24], [25], [28] Nhìn chung, sinh lý bệnh của đái tháo đường typ 2 rất phức tạp và liên quan đến tương tác giữa các gen và môi trường Người

ta thấy các yếu tố liên quan giữa gen và ĐTĐ typ 2 như: tỷ lệ mắc ĐTĐ typ 2 khác nhau giữa các dân tộc Bên cạnh đó, tình trang thừa cân, béo phì, ít hoạt động thể lực là những đặc điểm thường thấy ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 có kháng insulin, kháng insulin

còn gặp ở người tiền đái tháo đường, tăng huyết áp vô căn, người mắc hội chứng chuyển hóa [8]

1.2 Các thuốc điều trị đái tháo đường type 2

1.2.1 Sulfonylurea (SU)

Cơ chế và tác dụng

Nhóm sulfonylurea có chứa nhân sulfonic acid urea, khi thay đổi cấu trúc hóa học sẽ cho ra các loại chế phẩm khác nhau về hoạt tính Thuốc kích thích tế bào beta tụy tiết insulin bằng cách gắn vào kênh kali phụ thuộc ATP (K-ATP) nằm trên màng tế bào beta tụy làm đóng kênh này, do đó làm phân cực màng tế bào Khi màng tế bào beta phân cực, kênh calci phụ thuộc điện thế sẽ mở ra, calci sẽ đi vào trong tế bào làm phóng thích insulin từ các hạt dự trữ [3], [24] Tuy nhiên cũng chính vì hoạt động phụ thuộc vào chức năng tế báo beta đảo tụy, thuốc sẽ nhanh bị giảm hiệu lực theo thời gian Thuốc làm giảm HbA1c từ 1 – 1,5% [3]

Tác dụng không mong muốn

Một trong những nhược điểm lớn nhất của nhóm là có khả năng gây hạ đường huyết, đặc biệt là các thuốc có thời gian bán hủy kéo dài Nguy cơ hạ đường huyết do

SU tăng ở các bệnh nhân cao tuổi, suy gan, suy thận và dinh dưỡng kém [28] Theo khuyến cáo mới nhất hiện nay của ADA năm 2019, các SU chỉ được xem xét ban đầu với các bệnh nhân có vấn đề lớn với kinh phí điều trị, do giá thành hiện nay của các SU thường rẻ hơn so với các nhóm thuốc uống khác, như SGLT-2 và DPP-4 [24]

12 giờ [3] Việc kích thích tiết insulin phụ thuộc vào glucose máu sẽ giúp thuốc giảm đường máu sau ăn và ít nguy cơ hạ đường huyết khi sử dụng đơn độc Đồng thời việc

kích thích tiết Glucagon phụ thuộc vào glucose máu cũng giúp giảm sản xuất glucose ở gan, giảm đường huyết máu đói Nhiều nghiên cứu cũng đã chỉ ra, thuốc đồng vận GLP-

1 có khả năng giảm tử vong liên quan đến bệnh tim mạch ở bệnh nhân có nguy cơ cao Theo ADA 2019, GLP-1 được khuyến cáo có lợi khi bổ sung vào phác đồ đường uống nếu không kiểm soát được với metformin đối với bệnh nhân có bệnh tim mạch xơ vữa Thông tin kê toa của Liraglutide cũng có chỉ định về việc giảm biến cố tim mạch với mức độ bằng chứng tốt [24] Bên cạnh đó, liệu pháp insulin dành cho bệnh nhân ĐTĐ týp 2 theo hướng dẫn 2019 của ADA đã sửa đổi trong cách tiếp cận điều trị thuốc bằng đường tiêm: với những bệnh nhân cần dùng thuốc đường tiêm để tăng hiệu quả hạ đường huyết, thuốc chủ vận thụ thể GLP-1 hiện được khuyến nghị là lựa chọn đầu tiên trước insulin cho hầu hết bệnh nhân mắc ĐTĐ type 2

Tác dụng không mong muốn

Tác dụng phụ chính của thuốc là buồn nôn, nôn gặp khoảng 10% trường hợp, tiêu chảy Có thể gặp viêm tụy cấp nhưng hiếm Trên chuột thí nghiệm thuốc làm tăng nguy

cơ ung thư giáp dạng tủy, tuy nhiên tuyến giáp người ít thụ thể với GLP-1 Khả năng hiện tượng này ở người là thấp nhưng không thể loại trừ hoàn toàn Liraglutide nên được

sử dụng thận trọng ở người có tiền sử cá nhân hoặc gia đình bị ung thưgiáp dạng tủy hoặc bệnh đa u tuyến nội tiết loại 2 [3]

1.2.3 Ức chế DPP-4

Cơ chế tác dụng: ức chế enzyme DDP- 4, một enzym thoái giáng GLP-1, do đó làm tăng nồng độ GLP-1 (glucagon-like peptide 1) có hoạt tính Thuốc ức chế enzym DPP-4 làm giảm HbA1c từ 0,5 – 1,4% [30] Thuốc ít nguy cơ gây hạ glucose huyết do tăng nồng độ GLP1 đáp ứng với bữa ăn, đồng thời không làm thay đổi cân nặng do mức

độ tăng GLP1 quá nhỏ để dẫn đến giảm cân đáng kể và dung nạp tốt Theo ADA 2019, nhóm ức chế DPP-4 có hiệu quả tốt trên đối tượng chưa có bệnh tim mạch biến chứng hoặc suy thận mạn cần giảm thiểu cân hoặc khuyến khích giảm cân [24] Hiện nay tại Việt Nam, có lưu hành các thuốc ức chế DPP-4 là vidagliptin, saxagliptin, sitagliptin, linagliptin

Bảng 1.1 Các thuốc ức chế DPP4 [45]

Thuốc

SK

D (%)

Liên kết protei

n (%)

Số lần dùng/

ngày

Liều (mg/

ngày )

T1/2 (h) Chuyển hóa Bài tiết

Sitagliptin 87 38 1 100 8-24 Không đổi

~80% qua nước tiểu

Vildaglipti

Hydrolysis và oxy hóa, không qua CYP enzym Bất hoạt

~80% qua nước tiểu

Saxagliptin 67 Rất ít 1 5 2-7 CYP3A4/5

Có hoạt tính

~60% qua nước tiểu Linagliptin 30 >80 1 5 10-40 Hầu như không ~80% qua

mật Alogliptin 100 20 1 25 12-21 Hầu như không

>70% qua nước tiểu

1.2.4 Ức chế kênh đồng vận chuyển Natri – glucose SGLT-2

Cơ chế và tác dụng

Glucose được lọc qua cầu thận sau đó được tái hấp thu chủ yếu ở ống thận gần dưới tác dụng của kênh đồng vận chuyển Natri-glucose (Sodium Glucose coTransporters (SGLT) SGLT2 giúp tái hấp thu khoảng 90% glucose lọc qua cầu thận,

do đó ức chế tác dụng kênh này ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 sẽ làm tăng thải glucose qua đường tiểu và giúp giảm glucose huyết [41] Các nghiên cứu gần đây đã cho kết quả khả quan khi sử dụng SGLT-2 trên đối tượng bệnh nhân suy thận mạn (CKD) hoặc suy tim (HF) [47], [48], [50] Thử nghiệm EMPAG-REG OUTCOME cho thấy việc sử dụng Empagliflozin có thể làm giảm tỷ lệ tử vong do tim mạch và tỷ lệ tử vong tổng thể [50] Đồng thời trong phân tích tổng hợp các RCT của tác giả Savarese G và cộng sự cũng đã chỉ ra, các SGLT-2 (canagliflozin, dapagliflozin và empagliflozin) đã làm giảm đáng kể

tỷ lệ mắc bệnh nhồi máu cơ tim và giảm tỷ lệ nhập viện do suy tim [49] Theo ADA

2019, các SGLT-2 cũng đã được khuyến cáo ưu tiên trên các đối tượng bệnh nhân có bệnh tim mạch thực thể, suy tim, suy thận mạn nếu như eGFR đủ, đồng thời cũng là một lựa chọn có lợi trên các bệnh nhân cần giảm thiểu hạ đường huyết

Hiện nay tại Việt Nam hành thuốc dapagliflozin dapagliflozin giúp giảm HbA1c 0,5-0,8% khi dùng đơn độc hoặc phối hợp với thuốc viên khác hoặc insulin Các nghiên cứu đối chứng giả được cho thấy điều trị với dapagliflozin 10mg làm giảm 3,7 mmHg huyết áp tâm thu và giảm 0,5 mmHg huyết áp tâm trương ở tuần 24 so với ban đầu Sự giảm tương tự được ghi nhận đến tuần 104 Dapagliflozin 10mg cho hiệu quả giảm cân

từ 2 -4kg, do giảm lượng mỡ thay vì giảm mô nạc khi đo bằng DXA Liều thường dùng

là 10 mg, liều 5 mg được khuyến cáo khởi đầu ở người suy gan nặng (Child Pugh C), nếu dung nạp tốt tăng lên 10mg Thuốc sẽ giảm tác dụng khi độ lọc cầu thận suy giảm, thông tin kê toa cho biết không khuyến cáo sử dụng Dapagliflozin cho bệnh nhân suy thận trung bình đến suy thận nặng (độ thanh thải creatinin [CrCl] < 60 ml/phút hoặc độ lọc cầu thận ước tính [eGFR] < 60 ml/phút/1,73 m2) [3], [52]

Tác dụng không mong muốn

Nhiễm nấm đường niệu dục, nhiễm trùng tiết niệu Có thểgặp nhiễm ceton acid với mức glucose huyết bình thường (do đó không sử dụng thuốc này ở ĐTĐ típ 1 và thận trọng nếu nghi ngờ bệnh nhân ĐTĐ típ 2 thiếu insulin trầm trọng) Thống kê qua

22 nghiên cứu lâm sàng, những trường hợp ung thưbàng quang mới được chẩn đoán được báo cáo ở nhóm bệnh nhân điều trị với dapagliflozin là 10/6045 (0,17%) và ở nhóm bệnh nhân điều trị với giả dược hoặc thuốc so sánh là 1/3512 (0,03%) Các yếu tố nguy

cơ ung thưbàng quang và tiểu máu (một dấu chỉ cận lâm sàng của khối u đã có) tương

tự nhau giữa các nhóm điều trị lúc ban đầu Tuy nhiên chưa có bằng chứng rõ ràng là dapagliflozin tăng tỉ lệ các loại ung thư này [3]

1.2.5 Biguanid

Metformin là thuốc duy nhất trong nhóm còn được sử dụng hiện nay Phenformin

và Buformin đều đã bị rút khỏi thị trường vì tăng nguy cơ gây nhiễm toan lactic [3]

có thể giảm tỷ lệ bệnh tim mạch [32] Metformin hiện nay vẫn thường được khuyến cáo

là lựa chọn là thuốc khởi đầu điều trị ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 [24], [36]

Chống chỉ định và thận trọng

Thuốc được chống chỉ định trên các bệnh nhân suy thận (độ lọc cầu thận ước tính eGFR < 30 mL/phút, giảm liều khi độ lọc cầu thận ước tính trong khoảng 30-45 ml/phút), suy tim nặng, các trường hợp giảm lượng máu đến tổ chức (mô) và/hoặc giảm oxy đến các tổ chức (mô) như choáng, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính Nếu bệnh nhân ĐTĐ mới chẩn đoán đã có độ lọc cầu thận ước tính <45ml/phút, nên cân nhắc cẩn thận việc dùng metformin [3], [52]

Thận trọng khi dùng Metformin ở bệnh nhân > 80 tuổi, những bệnh nhân có nguy

cơ nhiễm acid lactic nhưsuy thận, nghiện rượu mạn Ngưng Metformin 24 giờ trước khi chụp hình với thuốc cản quang, phẫu thuật Cho bệnh nhân uống đủ nước hay truyền dịch để phòng ngừa suy thận do thuốc cản quang [3], [52]

Tác dụng không mong muốn

Thuốc dùng đơn độc không gây hạ glucose huyết, không làm thay đổi cân nặng hoặc có thể giảm cân nhẹ, làm giảm hấp thu vitamin B12 nhưng ít khi gây thiếu máu Tác dụng phụ thường gặp là buồn nôn, đau bụng, tiêu chảy, có thể hạn chế bằng cách dùng liều thấp tăng dần, uống sau bữa ăn hoặc dùng dạng phóng thích chậm [3]

1.2.7 Thiazolidinedion(TZD)

Cơ chế và tác dụng

Các thiazolidinedion là chất tăng tính nhạy cảm với insulin tại mô đích, thông qua tác dụng kích hoạt các thụ thể sao cheps trên nhân tế bào (Peroxisome Proliferator –

Activated Receptor gamma) gọi tắt là PPAR-gamma Các TZD làm tăng độ nhạy của insulin với mô đích như mô mỡ, cơ xương và gan do đó cải thiện khả năng kiểm soát đường huyết khi dùng đơn trị liệu hay phối hợp với các thuốc hạ đường huyết khác [39].Mặc dù có những lợi điểm như nguy cơ hạ đương huyết thấp và giá rẻ, tác dụng hạ đường huyết của thuốc thường chậm, thường mất từ 2-3 tháng để đạt được tác dụng tối

đa từ đó dẫn đến việc phải kéo dài điều trị Bên cạnh đó đáp ứng điều trị cũng cho thấy

có sự khác biệt đáng kể giữa các cá thể [37] Tóm lại thuốc làm tăng nhạy cảm với insulin ở tế bào cơ, mỡ và gan Giảm HbA1c từ 0.5 – 1,4% Hiện nay tại Việt Nam chỉ

có Pioglitazon còn được sử dụng Thuốc được dùng 1 lần mỗi ngày, không phụ thuộc bữa ăn với liều khuyến cáo là 15-45 mg/ngày [3]

Tác dụng không mong muốn

Nhóm TZD không gây hạ glucose huyết nếu dùng đơn độc Thuốc làm phù/tăng cân 3-4%, khi dùng cùng với insulin, có thể tăng cân 10-15% so với mức nền và tăng nguy

cơ suy tim Thuốc cũng làm tăng nguy cơ gãy xương (ở phụ nữ), thiếu máu [3]

Sau các nghiên cứu về tính an toàn của pioglitazon, FDA đã cập nhật trong hướng dẫn sử dụng các thuốc có chứa hoạt chất này rằng việc sử dụng hơn một năm có thể tăng nguy cơ ung thư bang quang [52] Mặc dù vậy hiện nay Bộ Tế Việt Nam vẫn cho phép

sử dụng pioglitazon, tuy nhiên khi sử dụng pioglitazon cần phải hỏi kỹ bệnh nhân về tiền sử ung thư, đặc biệt là ung thư bàng quang, kiểm tra nước tiểu tìm hồng cầu trong nước tiểu, nên dùng liều thấp và không nên dùng kéo dài [3]

1.2.8 Ức chế a- glucosidase

Các chất ức chế a – glucosidase cạnh tranh và ức chế tác dụng của enzym thủy phân đường phức thành đường đơn, do đó làm chậm hấp thu carbohydrat từ ruột Thuốc chủ yếu giảm glucose huyết sau ăn, dùng đơn độc không gây hạ glucose huyết Tác dụng phụ chủ yếu ở đường tiêu hóa do tăng lượng carbohydrat không được hấp thu ở ruột non đến đại tràng, bao gồm: sình bụng, đầy hơi, đi ngoài phân lỏng Các thuốc này phải được uống thuốc ngay trước ăn hoặc ngay sau miếng ăn đầu tiên và bữa ăn phải có carbohydrat Hiện nay ở Việt Nam chỉ có đại diện Acarbose (Glucobay), hàm lượng 50

mg Liều đầu có thể từ 25 mg uống ngay đầu bữa ăn, 3 lần/ngày [3], [6], [24], [30]

1.2.9 Insulin

Insulin luôn giữ vai trò quan trọng trong điều trị ĐTĐ vì vai trò đối với chuyển hóa các chất carbonhydrat, lipid, protid của cơ thể và khả năng kiểm soát đường máu toàn diện, không giới hạn, sử dụng được cho nhiều tình trạng bệnh lý Trong ĐTĐ typ 2, sự tăng đường máu là do giảm tiết hay có sự đề kháng insulin nên phương pháp điều trị chủ yếu là điều chỉnh chế độ ăn và dùng thuốc uống giúp hạ đường máu Tuy nhiên, bệnh nhân bị bệnh ĐTĐ typ 2 kéo dài, tuỵ mất dần khả năng bài tiết insulin, gây thiếu hụt insulin Lúc này, người bệnh ĐTĐ typ 2 cần một lượng insulin đưa vào cơ thể để đáp ứng nhu cầu chuyển hoá đường Insulin là chỉ định bắt buộc trong các trường hợp bệnh nhân có đường máu quá cao [43], được xem xét sử dụng khi mức HbA1c > 10% hoặc trên mức mục tiêu > 2% và được chỉ định sử dụng ngay nếu HbA1c >11% theo khuyến cáo của ADA 2019 [24]

Bảng 1.2 Các loại Insulin [27]

Loại insulin Thời gian khởi

phát tác dụng

Thời gian đạt đỉnh

Thời gian duy trì tác dụng

Insulin tác dụng kéo dài

Insulin detemir 0 - 2 giờ Không có đỉnh < 24 giờ

Insulin glargine 0 - 2 giờ Không có đỉnh ~ 24 giờ

Insulin degludec 30 – 60 phút Không có đỉnh ~ 42 giờ

1.3 Mục tiêu điều trị và cập nhật hướng dẫn điều trị đái tháo đường type 2

Glucose huyết tương mao

mạch lúc đói, trước ăn 80 – 130 mg/dL (4,4 – 7,2 mmol/L)*

Đỉnh glucose huyết tương

mao mạch sau ăn 1-2 giờ < 190 mg/dL (10,0 mmol/L)*

Huyết áp

Tâm thu <140 mmHg, Tâm trương <90 mmHg Nếu đã có biến chứng thận: Huyết áp <130/80-85 mmHg

>50 mg/dL (1,3 mmol/L) ở nữ

*Mục tiêu điều trị ở các cá nhân có thể khác nhau tùy tình trạng của bệnh nhân

- Mục tiêu điều trị có thể nghiêm ngặt hơn: HbA1c <6,5% (48 mmol/mol) nếu có thể đạt được và không có dấu hiệu đáng kể của hạ đường huyết và những tác dụng có hại của thuốc: Đối với người bị bệnh ĐTĐ trong thời gian ngắn, bệnh ĐTĐ typ 2 được điều trị bằng thay đổi lối sống hoặc chỉ dùng metformin, trẻ tuổi hoặc không có bệnh tim mạch quan trọng

- Ngược lại, mục tiêu điều trị có thể ít nghiêm ngặt (nới lỏng hơn): HbA1c <8% (64 mmol/mol) phù hợp với những bệnh nhân có tiền sử hạ glucose huyết trầm trọng, lớn

tuổi, các biến chứng mạch máu nhỏ hoặc mạch máu lớn, có nhiều bệnh lý đi kèm hoặc bệnh ĐTĐ trong thời gian dài và khó đạt mục tiêu điều trị

- Nếu đã đạt mục tiêu glucose huyết lúc đói, nhưng HbA1c còn cao, cần xem lại mục tiêu glucose huyết sau ăn, đo vào lúc 1 – 2 giờ sau khi bệnh nhân bắt đầu ăn

1.3.2 Cập nhật hướng dẫn điều trị ĐTĐ type 2 theo hướng dẫn điều trị của BYT

2020

Hướng dẫn năm 2020 của Bộ Y tế đã cập nhật kết quả các nghiên cứu trên thế giới cũng như hướng dẫn điều trị của các nước trên thế giới, các bệnh nhân có nguy cơ cao hoặc đã có bệnh tim mạch do xơ vữa, bệnh thận mạn, suy tim ưu tiên phối hợp metformin với SGLT2i hoặc GLP-1 RA Điểm khác biệt thứ hai là việc cân nhắc phối hợp 2 thuốc trên là độc lập với HbA1c ban đầu hay mục tiêu HbA1c Hình 1.1 thể hiện chi tiết cụ thể những hướng dẫn này

Hình 1.1 Lược đồ lựa chọn thuốc và phương pháp điều trị ĐTĐ type 2 theo

hướng dẫn điều trị của BYT 2020

1.3.3 Cập nhật hướng dẫn điều trị ĐTĐ type 2 theo ADA 2019 [24]

Trong hướng dẫn 2019, các chuyên gia của ADA nhắc lại sự cần thiết của việc

cá thể hóa mục tiêu điều trị Trong đa số các trường hợp, bên cạnh chế độ ăn kiêng, cố gắng giảm cân và tăng cường vận động thể lực, metformin là thuốc được lựa chọn hàng đầu Metformin có hiệu quả giảm HbA1c cao và nguy cơ hạ đường huyết nặng thấp Thuốc không ảnh hưởng đến cân nặng và tương đối rẻ tiền Những bệnh nhân ĐTĐ typ

2 mới được chẩn đoán có đường máu tăng cao rõ rệt hay HbA1c cao và/hoặc kèm theo các triệu chứng rõ rệt cần cân nhắc điều trị bằng insulin, có hoặc không kèm theo các thuốc hạ đường huyết khác Bên cạnh đó, ADA 2019 cũng nhấn mạnh để tránh trì hoãn trên lâm sàng, bệnh nhân cần đánh giá lại các phác đồ định kì sau 3-6 tháng

Cách tiếp cận điều trị trong ADA 2019 cũng hoàn toàn mới, khi khuyến cáo nên phân nhóm bệnh nhân ĐTĐ type 2 thành các nhóm bệnh nhân có hay không có bệnh tim mạch xơ vữa, bệnh thận mạn hay suy tim Điều trị khởi đầu vẫn là metformin, sau đó:

BN có bệnh tim mạch có biến chứng, CKD hay suy tim sẽ khuyến cáo dùng SGLT2 hoặc đồng vận GLP-1

BN không có bệnh tim mạch có biến chứng, CKD hay suy tim sẽ lựa chọn thuốc tùy theo nhu cầu của BN: cần giảm nguy cơ hạ ĐH thì sử dụng DPP-4 hoặc đồng vận GLP-1 hoặc SGLT-2 hoặc TZD, cần giảm cân thì khuyến cáo SGLT-2 hay đồng vận GLP-1, hay cần chi phí thấp thì nên dùng SU hoặc TZD

Insulin là chỉ định bắt buộc trong các trường hợp bệnh nhân có đường máu quá cao [43], được xem xét sử dụng khi mức HbA1c > 10% hoặc trên mức mục tiêu > 2%

và được chỉ định sử dụng ngay nếu HbA1c >11% theo khuyến cáo của ADA 2019 Điểm mới của ADA 2019 là đã khuyến nghị sử dụng thuốc chủ vận thụ thể GLP-1 đầu tiên trước insulin cho hầu hết bệnh nhân mắc ĐTĐ type 2 cần sử dụng đường tiêm Việc sử dụng đồng vận GLP-1 mang lại nhiều lợi ích như giảm cân, giảm tần suất tiêm và đã được chứng minh lợi ích trên tim mạch BN được bắt đầu khởi trị với đồng vận GLP-1 với liều khởi đầu và chỉnh dần đến liều duy trì Nếu đồng vận GLP-1 không thích hợp hoặc bệnh nhân thích dùng insulin hơn hoặc khi đánh giá lại mà HbA1c vẫn trên mục tiêu, BN có thể được xem xét sử dụng thêm hoặc đơn độc insulin nền Liều insulin nền đơn độc vẫn là 10 IU hoặc 0,1-0,2 IU/kg/ngày Đối với bệnh nhân dùng insulin nền + đồng vận GLP-1, có thể xem xét dạng phối hợp iDegLira với 10-16 đơn vị hoặc iGlarlixi

với 10-15 đơn vị Việc chỉnh liều insulin và đồng vận GLP-1 vẫn phải dựa vào FPG của

BN Nếu HbA1c vẫn trên mục tiêu dù đã chỉnh liều đầy đủ hoặc FPG không đạt mục tiêu sau 3 – 6 tháng thì cần bổ sung thêm insulin trước bữa ăn Tương tự, có thể xem xét thêm các phác đồ trộn sẵn 2-3 lần/ngày

1.4 Phòng ngừa và kiểm soát biến chứng mạn tính

Tăng huyết áp [3], [24]

a) Theo dõi huyết áp: Phải đo huyết áp định kỳ ở mỗi lần thăm khám Nếu huyết áp tâm thu ≥ 130mmHg hay huyết áp tâm trương ≥80 mmHg cần phải kiểm tra lại huyết áp vào ngày khác Chẩn đoán tăng huyết áp khi kiểm tra lại có huyết áp tâm thu ≥140 mmHg và/hay huyết áp tâm trương ≥90 mmHg

b) Mục tiêu điều trị về huyết áp: Mục tiêu huyết áp tâm thu <140 mmHg phù hợp với

đa số bệnh nhân đái tháo đường Mục tiêu huyết áp tâm trương < 90 mmHg Có thể đặt mục tiêu huyết áp tâm thu cao hơn hay thấp hơn tùy vào đặc điểm của bệnh nhân và đáp ứng với điều trị Bệnh nhân còn trẻ, có thể giảm huyết áp đến <130/90-80 mmHg nếu bệnh nhân dung nạp được Mục tiêu huyết áp ở bệnh nhân ĐTĐ và bệnh thận mạn có thể <130/80-85 mmHg

c) Điều trị:

- Bệnh nhân có huyết áp tâm thu từ 130-139 mmHg và/hoặc tâm trương 80-89 mmHg cần điều trị bằng cách thay đổi lối sống trong thời gian tối đa là 3 tháng Sau đó nếu vẫn chưa đạt được mục tiêu huyết áp, cần điều trị bằng thuốc hạ huyết áp

- Bệnh nhân có tăng huyết áp nặng hơn (HA tâm thu ≥140 và/hoặc HA tâm trương ≥90 mmHg) vào thời điểm chẩn đoán hay khi theo dõi cần điều trị bằng với thuốc

hạ huyết áp kết hợp với thay đổi lối sống

- Điều trị tăng huyết áp bằng cách thay đổi lối sống bao gồm giảm cân nếu có thừa cân Dùng chế độ ăn dành cho người tăng huyết áp, bao gồm giảm muối và tăng lượng kali ăn vào; hạn chế uống rượu và tăng hoạt động thể lực

- Thuốc điều trị hạ áp ở bệnh nhân tăng huyết áp có đái tháo đường phải bao gồm thuốc ức chế men chuyển hay ức chế thụ thể Nếu bệnh nhân không dung nạp được nhóm này, có thể dùng nhóm khác thay thế Không phối hợp ức chế men chuyển với ức chế thụ thể

- Thông thường cần phải phối hợp nhiều thuốc hạ huyết áp (nhiều hơn hai thuốc

ở liều tối đa) để đạt được mục tiêu huyết áp Phối hợp thường được khuyến cáo là ức chế men chuyển hoặc ức chế thụ thể phối hợp với lợi tiểu, ức chế men chuyển hoặc ức chế thụ thể phối hợp với thuốc chẹn kênh calci (thí dụ amlodipin) Nếu phối hợp 3 loại thuốc, bắt buộc phải có thuốc lợi tiểu

- Nên dùng một hay nhiều thuốc hạ huyết áp ở thời điểm trước khi đi ngủ

- Nếu đang dùng thuốc ức chế men chuyển, ức chế thụ thể hay lợi tiểu, cần phải theo dõi chức năng thận và nồng độ kali máu

- Bệnh nhân bị đái tháo đường thường có tăng huyết áp, với tần suất vào khoảng 50-70%, thay đổi tùy thuộc loại đái tháo đường, tuổi, béo phì Tăng huyết áp là yếu

tố nguy cơ chính của bệnh mạch vành, đột quị và biến chứng mạch máu nhỏ Ở bệnh nhân bị đái tháo đường típ 1 tăng huyết áp là hậu quả của biến chứng thận, ngược lại ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 tăng huyết áp thường có sẵn cùng với các yếu tố nguy

cơ tim mạch chuyển hóa khác

Rối loạn lipid máu

- Thay đổi lối sống: Để điều chỉnh rối loạn lipid máu, thay đổi lối sống tập trung vào giảm mỡ bão hòa, mỡ trans và lượng mỡ ăn vào; tăng acid béo n-3, chất xơ hòa tan

và stanols/sterols thực vật; giảm cân; khuyên bệnh nhân tăng hoạt động thể lực để cải thiện lipid máu ở bệnh nhân đái tháo đường [3]

- Điều trị bằng thuốc [3], [24]:

+ Điều trị statin kết hợp với thay đổi lối sống ở những bệnh nhân đái tháo đường sau (bất kể trị số lipid máu ban đầu là bao nhiêu): Có bệnh tim mạch; Không có bệnh tim mạch nhưng lớn hơn 40 tuổi và có nhiều hơn một yếu tố nguy cơ tim mạch khác + Ở bệnh nhân không có các nguy cơ ở trên, nên xem xét điều trị statin kết hợp với thay đổi lối sống nếu nồng độ LDL cholesterol vẫn còn >100 mg/dL hay có nhiều yếu tố nguy cơ tim mạch

+ Ở bệnh nhân không có bệnh tim mạch, mục tiêu chính là LDL cholesterol <100 mg/dL (2,6 mmol/L) Ở bệnh nhân đã có bệnh tim mạch, mục tiêu LDL cholesterol là <70 mg/dL (1,8 mmol/L), có thể xem xét dùng statin liều cao

+ Nếu bệnh nhân không đạt được mục tiêu lipid máu với với statin ở liều tối đa có thể dung nạp được, có thể đặt mục tiêu điều trị là giảm LDL ~30-40% so với ban đầu

+ Các mục tiêu lipid máu khác bao gồm nồng độ triglycerides <150 mg/dL (1,7 mmol/L)

và HDL cholesterol >40 mg/dL (1,0 mmol/L) ở nam và >50 mg/dL (1,3 mmol/L) ở nữ Cần chú ý ưu tiên mục tiêu điều trị LDL cholesterol với statin trước

+ Nếu vẫn không đạt được mục tiêu với statin ở liều tối đa có thể dung nạp được, có thể phối hợp statin và thuốc hạ lipid máu khác, tuy nhiên các phối hợp này chưa được đánh giá trong các nghiên cứu về hiệu quả lên tim mạch hay tính an toàn Theo nghiên cứu ACCORD lipid, nếu triglycerides ≥ 204 mg/dL (2,3 mmol/L) và HDL ≤ 34 mg/dL (0,9 mmol/L) ở nam giới có thể phối hợp Statin với Fenofibrat

+ Chống chỉ định statin trong thai kỳ

Các biến chứng mạch máu nhỏ và chăm sóc bàn chân [3]

a) Bệnh thận do đái tháo đường: Ít nhất mỗi năm một lần, đánh giá albumin niệu và mức lọc cầu thận ở tất cả các bệnh nhân ĐTĐ típ 2 và ở tất cả các bệnh nhân có tăng huyết

áp phối hợp

b) Bệnh võng mạc do đái tháo đường:

- Bệnh nhân ĐTĐ típ 2 cần được khám mắt toàn diện, đo thị lực tại thời điểm được chẩn đoán bệnh ĐTĐ

- Nếu không có bằng chứng về bệnh võng mạc ở một hoặc nhiều lần khám mắt hàng năm và đường huyết được kiểm soát tốt, có thể xem xét khám mắt 2 năm một lần Nếu

có bệnh võng mạc do ĐTĐ, khám võng mạc ít nhất hàng năm Nếu bệnh võng mạc đang tiến triển hoặc đe dọa đến thị lực, phải khám mắt thường xuyên hơn

c) Bệnh thần kinh do ĐTĐ

Tất cả bệnh nhân cần được đánh giá về bệnh thần kinh ngoại biên tại thời điểm bắt đầu được chẩn đoán ĐTĐ típ 2 và 5 năm sau khi chẩn đoán bệnh tiểu đường típ 1, sau đó ít nhất mỗi năm một lần

d) Khám bàn chân:

- Thực hiện đánh giá bàn chân toàn diện ít nhất mỗi năm một lần để xác định các yếu tố nguy cơ của loét và cắt cụt chi

- Tất cả các bệnh nhân ĐTĐ phải được kiểm tra bàn chân vào mỗi lần khám bệnh

Sử dụng thuốc chống kết tập tiểu cầu [3], [24]

a) Phòng ngừa nguyên phát: ĐTĐ có tăng nguy cơ tim mạch Nam > 50 tuổi, nữ > 60 tuổi có kèm ít nhất 1 nguy cơ tim mạch:

- Tiền sử gia đình có bệnh tim mạch

- Dị ứng aspirin, không dung nạp aspirin: dùng clopidogrel 75 mg/ngày

1.5 Tổng hợp các nghiên cứu tại Việt Nam và Thế giới về ĐTĐ type 2

1.5.1 Các nghiên cứu trên thế giới về ĐTĐ type 2

Nghiên cứu của Sultana G và cộng sự tại Ấn Độ đã cho thấy trong mô hình thuốc điều trị ĐTĐ, insulin luôn được sử dụng ít phổ biến hơn cả sau metformin và sulfonylurea [40] Về sử dụng thuốc, tác giả Jawad A Al-Lawati cũng chỉ ra 69% BN dùng thuốc chống đái tháo đường dạng uống, 9% sử dụng insulin đơn độc hoặc phối hợp thuốc uống, còn lại không sử dụng thuốc; 52% dùng thuốc chống tăng huyết áp và 40% dùng thuốc hạ lipid máu Tỷ lệ bệnh nhân đạt mục tiêu HbA1c (<7%) là 30%; đạt mục tiêu huyết áp (< 130/80mmHg) là 26%; đạt mục tiêu cholesterol (<5,2 mmol/L) là 55%; đạt mục tiêu LDL-C (<1,8mmol/L) là 4,5%; đạt mục tiêu HDL-C (>1mmol/L với nam giới, >1,3mmol/L với nữ) là 52%; đạt mục tiêu triglycerid (<1,7 mmol/L) là 61%; hơn 37% bệnh nhân có vi albumin niệu và 5% có bệnh thận do đái tháo đường [33] Một nghiên cứu thực hiện tại Mỹ với dữ liệu điều tra về Sức khỏe và Dinh dưỡng quốc gia (NHANES) giai đoạn 1988-1994, 1999-2002, 2003- 2006 và giai đoạn 2007-2010 nhằm xác định tỷ lệ bệnh nhân ĐTĐ đạt mục tiêu kiểm soát đường huyết, huyết áp, LDL-c cho thấy từ năm 2007-2010, tỷ lệ bệnh nhân ĐTĐ đạt HbA1C

< 7,0% là 52,5%; đạt được huyết áp <130/80 mmHg là 51,1%; đạt LDL<100mg/dL là 56,2% và 18,8% bệnh nhân đạt được cả ba mục tiêu [38] Một nghiên cứu khác được tiến hành ở Thái Lan với mục đích đánh giá các cải thiện của chiến lược quản lý bệnh nhân đái tháo đường [34] Nghiên cứu với 2273 bệnh nhân từ khoa nội bệnh viện OPD Ratchaburi từ 10/2008 đến 9/2009, trong đó nữ chiếm 66,3%, tuổi trung bình là 63±11,4 năm, BMI trung bình 27±4,8 kg/m2, thời gian mắc bệnh trung bình là 8,52±5,24 năm Kết quả cho thấy 48,7% đạt FPG mục tiêu (3,9 – 7,2 mmol/L); 57% có HbA1c < 7%;

62% có LDL < 100mg/dL ( < 2,6mmol/L); 52,5% có HA < 130/80 mmHg; 16,6% đạt

cả 3 mục tiêu và 54% đạt ít nhất 2 mục tiêu

1.5.2 Các nghiên cứu tại Việt Nam về ĐTĐ type 2

Về phác đồ thuốc điều trị ĐTĐ được sử dụng, các nghiên cứu gần đây cho các kết quả đa dạng Khảo sát việc sử dụng thuốc hạ đường huyết trong điêu trị đái tháo đường type 2 tại bệnh viện Thống Nhất, tác giả Phạm Thị Thu Hiền [16] đã cho thấy các thuốc được dùng chủ yếu lần lượt là biguanid (56,6%), insulin (54,1%), sulfonylurea (43,4%)

và ức chế DPP-4 (1,5%) Đáng nói là tỉ lệ sử dụng insulin trong nghiên cứu này cao hơn hẳn các nghiên cứu khác như của Đoàn Thị Kim Ngân [9] với tỉ lệ 18,86%, nghiên cứu của Đoàn Thị Thu Hương [10] với tỉ lệ 6,4% hay nghiên cứu của Trần Bảo Bình [1] với

tỉ lệ insulin đơn trị chỉ là 9,4% và dạng phối hợp với thuốc uống chiếm 29,3% Cơ cấu các phác đồ và sự phối hợp cũng khác nhau giữa các nghiên cứu Tại Bệnh viện Y học

cổ truyền Bộ Công An [10] các nhóm thuốc được sử dụng lại là biguanid (metformin), sulfonylurea (gliclazid, glimepiride), acarbose và insulin, trong đó chủ yếu là biaguanid

và sulfonylurea Nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thị Nga [13] lại cho thấy sulfonylure mới là nhóm thuốc ĐTĐ được sử dụng nhiều nhất với tỉ lệ lên tới 78,5%

Về kiểm soát đường huyết của bệnh nhân đái tháo đường typ 2, nghiên cứu của tác giả Phù Hạnh Nguyên tại BV đa khoa Tp Cần Thơ cho thấy kết quả sau nồng độ glucose máu trung bình của BN lúc nhập viện là 14,9 ± 9 mmol/l và lúc ra viện là 7,6 ± 2,2 mmol/l, tuy nhiên tỉ lệ bệnh nhân kiểm soát đường huyết kém sau khi ra viện còn rất cao (37%) [17] Nghiên cứu trên đối tượng bệnh nhân ngoại trú tại BV Đại học Y dược Thành phố Hồ Chí Minh [1] cũng cho kết quả tỉ lệ bệnh nhân kiểm soát được đường huyết thấp Tỉ lệ BN kiểm soát được đường huyết đói là 66,7%, tỉ lệ kiểm soát được HbA1c là 47,8%, tuy nhiên chỉ có 36,8% bệnh nhân kiểm soát được cả 2 thông số này

Về biến chứng và ADR của các bệnh nhân ĐTĐ type 2, nghiên cứu của tác giả Phạm Ngọc Hoa đã cho thấy kết quả đánh giá tần suất các biến chứng về mắt, thận, thần kinh và tim mạch ở các bệnh nhân BV đa khoa An Giang lần lượt là 58,7%, 37,3%, 62,7% và 78,7% Điều đó cho thấy, tần suất gặp biến chứng trên BN ĐTĐ type 2 rất cao, đặc biệt trên đối tượng cao tuổi [15] Nghiên cứu của Trần Bảo Bình [1] khi chỉ xét trên biến cố hạ đường huyết cũng cho thấy có tới 51,9% bệnh nhân điều trị ngoại trú từng bị hạ đường huyết quá mức, trong đó 27,8% bị hạ đường huyết trong 1 tháng vừa

qua Các con số này đã cho thấy vai trò cần thiết của việc quan tâm đến các biến chứng

và ADR của các bệnh nhân, kể cả đối tượng điều trị ngoại trú

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu

- Đối tượng nghiên cứu là bệnh nhân được chẩn đoán mắc ĐTĐ typ 2 đang điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Đa khoa Cẩm Phả từ tháng 31/07/2019 đến ngày 01/12/2019

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

- Bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên, được chẩn đoán xác định là ĐTĐ typ 2 theo bệnh

án, đang được điều trị ngoại trú bằng thuốc điều trị đái tháo đường hoặc bệnh nhân được chẩn đoán xác định là ĐTĐ typ 2 tại các bệnh viện khác/ trong các lần khám trước khi đến nhập viện

- Bệnh nhân được quản lý theo dõi đầy đủ hàng tháng trong thời gian từ 31/07/2019 - 01/12/2019

- Bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu

2.1.2.Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân không điều trị đủ ba tháng trong thời gian theo dõi hoặc không tái khám đúng theo lịch * hoặc không được làm xét nghiệm HbA1C

- Phụ nữ có thai và cho con bú

- Bệnh nhân phải điều trị bệnh khác có ảnh hưởng đến kết quả điều trị như bệnh tụy ngoại tiết, bệnh lý nội tiết, bệnh nhân dùng thuốc điều trị HIV, thuốc chống thải

ghép, thuốc làm tăng đường huyết như glucocorticoid,…* Bệnh nhân được hẹn tái khám

1 tháng/ lần Các trường hợp bệnh nhân không đến khám hoặc đến khám sai lệch ngoài khoảng sai số tái khám (quy định là 7 ngày) thì được tính là bệnh nhân không tái khám đúng theo lịch

2.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu

- Thời gian từ 31/07/2019 đến ngày 01/12/2019

- Địa điểm: Khoa khám bệnh – Bệnh viện Đa khoa Cẩm Phả – tỉnh Quảng Ninh

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu

- Nghiên cứu dọc thời gian, sử dụng bằng phương pháp mô tả tiến cứu không can thiệp

- Tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu, bệnh nhân được khám lâm sàng, đo huyết

áp và làm các xét nghiệm sinh hóa máu lúc đói (nồng độ glucose, HbA1c, lipid, enzym gan,….) Trong quá trình điều trị, bệnh nhân được khám lại hàng tháng Mỗi lần khám, bệnh nhân được làm xét nghiệm đường huyết và đo huyết áp; các xét nghiệm khác định kì 3 tháng làm 1 lần hoặc làm theo chỉ định của bác sĩ đồng thời được chỉ định thuốc hoặc điều chỉnh thuốc nếu cần Thông tin bệnh nhân và các kết quả xét nghiệm được thu thập theo mẫu phiếu thu thập thông tin tại các thời điểm khác nhau theo quy ước:

T0 là thời điểm BN bắt đầu được lập sổ khám điều trị ngoại trú T1, T2, T3 là thời điểm sau khi bắt đầu nghiên cứu lần lượt 1, 2, 3 tháng

2.3.2 Mẫu nghiên cứu

- Kỹ thuật chọn mẫu: Chọn mẫu thuận tiện, không xác xuất, thu nhập toàn bộ các bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ

- Cỡ mẫu: Trong thời gian nghiên cứu từ 31/07/2019 đến ngày 01/12/2019 chúng tôi đã thu thập được tổng cộng 204 bệnh nhân được chẩn đoán xác định là ĐTĐ typ 2 đang được điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Đa khoa Cẩm Phả được bác sĩ chỉ định điều trị ngoại chú bằng thuốc tại Khoa khám bệnh thỏa mãn đủ các tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ

2.3.3 Sơ đồ thu thập số liệu

Trong thời gian nghiên cứu, bệnh nhân được bác sĩ khám lâm sàng, sau đó cho làm các xét nghiệm sinh hóa tại khoa xét nghiệm Khi có kết quả xét nghiệm, bác sĩ sẽ kê đơn thuốc, hẹn tái khám sau 1 tháng

Thông tin bênh nhân và các kết quả xét nghiệm được thu thập theo mẫu phiếu thu thập thông tin (phụ lục 1) tại các thời điểm nghiên cứu theo lưu đồ sau:

BN thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn

Thời điểm bắt đầu nghiên cứu To, ghi tại các thông tin sau:

- Thông tin về bệnh nhân: Họ tên, địa chỉ, tuổi, giới tính, nghề nghiệp, bệnh mắc kèm, biến chứng, BMI, huyết áp

- Xét nghiệm sinh hóa máu: Glucose máu lúc đói, HbA1C, cholesterol toàn phần, triglyceride,…

- Đơn thuốc điều trị tại thời điểm To: Tên thuốc, hoạt chất, hàm lượng, cách dùng, liều dùng

Thời điểm sau 1 tháng và sau 2 tháng điều trị (T1,T2), ghi lại các thông tin sau:

- Thể trạng của bệnh nhân: BMI, huyết áp

- Xét nghiệm sinh hóa máu: Glucose máu lúc đói, cholesterol toàn phần, triglyceride,…

- Đơn thuốc điều trị tại thời điểm T1, T2: Tên thuốc, hoạt chất, hàm lượng, cách dùng, liều dùng

- Phỏng vấn về phản ứng bất lợi xảy ra trong quá trình sử dụng thuốc

Thời điểm sau 3 tháng điều trị (T3),ghi lại các thông tin sau:

- Thể trạng của bệnh nhân: BMI, huyết áp

- Xét nghiệm sinh hóa máu: Glucose máu lúc đói, HbA1C cholesterol toàn phần, triglyceride,…

- Đơn thuốc điều trị tại thời điểm T3: Tên thuốc, hoạt chất, hàm lượng, cách dùng, liều dùng

- Phỏng vấn về phản ứng bất lợi xảy ra trong quá trình sử dụng thuốc

Mẫu nghiên cứu (204)

Tiêu chuẩn loại trừ

Tiêu chuẩn loại trừ

Tiêu chuẩn loại trừ

Tiêu chuẩn loại trừ

2.4 Các nội dung nghiên cứu

2.4.1 Khảo sát thực trạng sử dụng thuốc điều trị đái tháo đường typ 2 trên bệnh nhân ngoại trú

Đặc điểm của các bệnh nhân tham gia nghiên cứu

- Một số đặc điểm chung của bệnh nhân trong nghiên cứu: tuổi, giới tính, BMI,

bệnh mắc kèm, đặc điểm về chức năng thận, đặc điểm chung của bệnh nhân mới bắt đầu điều trị ngoại trú

- Các chỉ số cận lâm sàng tại thời điểm ban đầu (T0): Glucose huyết, huyết áp, các chỉ số lipid máu,

Đặc điểm sử dụng thuốc của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

- Các thuốc điều trị ĐTĐ typ2

- Các phác đồ điều trị được sử dụng

- Các biến cố bất lợi (AE) bệnh nhân gặp phải trong quá trình điều trị

- Các thuốc điều trị bệnh mắc kèm

2.4.2 Phân tích tính hợp lý và hiệu quả sử dụng thuốc sau 3 tháng điều trị

Phân tích tính hợp lý trong sử dụng thuốc

- Lựa chọn thuốc trên bệnh nhân mới chuẩn đoán

- Phân tích sử dụng thuốc trên nhóm các bệnh nhân đặc biệt: HbA1c > 10% và/ hoặc FPG > 11 mmol/L; bệnh nhân có bệnh tim mạch xơ vữa; bệnh nhân suy tim và/CKD

- Phân tích sử dụng thuốc ĐTĐ dạng uống theo chức năng thận

Phân tích hiệu quả điều trị sau 3 tháng

- Phân tích sự thay đổi chỉ số glusose máu lúc đói sau 3 tháng điều trị

- Phân tích sự thay đổi chỉ số HbA1C

- Phân tích hiệu quả điều trị trên kiểm soát huyết áp, lipid máu

2.5 Các tiêu chuẩn đánh giá sử dụng trong nghiên cứu

2.5.1 Chỉ tiêu đánh giá chỉ số khối cơ thể (BMI)

Thể trạng của bệnh nhân được kết luận căn cứ vào chỉ số BMI được tính theo công

thức: BMI= Cân nặng (kg)/[chiều cao(m)]2

Bảng 2.1 Chỉ tiêu đánh giá chỉ số khối cơ thể [4]

2.5.2 Chỉ tiêu đánh giá glucose máu, HbA 1 C, lipid máu, huyết áp

Trong nghiên cứu này, chúng tôi dựa vào mục tiêu điều trị trong hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh đái tháo đường typ 2 của Bộ Y Tế 2017 [3]

Bảng 2.2 Chỉ tiêu đánh giá glucose máu, HbA 1 C, lipid máu, huyết áp

Glucose huyết tương mao

mạch lúc đói, trước ăn 80 – 130 mg/dL (4,4 – 7,2 mmol/L)*

Đỉnh glucose huyết tương

mao mạch sau ăn 1-2 giờ < 190 mg/dL (10,0 mmol/L)*

Huyết áp

Tâm thu <140 mmHg, Tâm trương <90 mmHg Nếu đã có biến chứng thận: Huyết áp <130/80-85 mmHg

>50 mg/dL (1,3 mmol/L) ở nữ

2.5.3 Cơ sở phân tích tính hợp lý trong sử dụng thuốc cho BN ĐTĐ typ 2

Chúng tôi đánh giá dựa theo khuyến cáo của ADA 2019 và hướng dẫn của Bộ

Y Tế năm 2017 [3], [24] Lựa chọn đơn vị trị liệu ban đầu là metformin, khi có chống

chỉ định hoặc không dung nạp metformin thì có thể chọn một trong các loại thuốc phù hợp theo phân nhóm của bệnh nhân

BN có bệnh tim mạch có biến chứng, CKD hay suy tim sẽ khuyến cáo dùng SGLT2 hoặc đồng vận GLP-1

BN không có bệnh tim mạch có biến chứng, CKD hay suy tim sẽ cá thể hóa điều trị: cần giảm nguy cơ hạ ĐH thì sử dụng DPP-4 hoặc đồng vận GLP-1 hoặc SGLT-2 hoặc TZD, cần giảm cân thì khuyến cáo SGLT-2 hay đồng vận GLP-1, hay cần chi phí thấp thì nên dùng SU hoặc TZD

Các thuốc phải được lựa chọn theo sự hợp lý về chỉ định và chống chỉ định được quy định trên tờ thông tin sản phẩm

Dựa theo ADA 2019 [24] xem xét phối hợp thuốc tiêm (đồng vận GLP-1 + Insulin nền hoặc insulin nền/trước ăn) nếu HbA1c >10% hoặc lớn hơn mục tiêu > 2% Xem xét điều trị insulin là thuốc tiêm đầu tiên nếu HbA1c>11%, có triệu chứng hoặc dấu hiệu dị hóa như sụt cân, tiểu nhiều, khát nhiều, gợi ý sự thiếu hụt insulin hoặc có khẳ năng là ĐTĐ type 1

2.5.4 Phân tích sử dụng thuốc theo độ lọc cầu thận

Chức năng thận được đánh giá thông qua nồng độ creatinin máu, được tính theo

công thức Cockroft & Gault:

ClCr (ml/phút) = (140−𝑡𝑢ổ𝑖)𝑥 (𝑐â𝑛 𝑛ặ𝑛𝑔,𝑘𝑔)

72 𝑥 𝑆𝑐𝑟 𝑥 (0,85 𝑛ế𝑢 𝑙à 𝑛ữ) Trong đó: ClCr là độ thanh thải creatinin (ml/phút)

SCr là nồng độ creatinin máu (mg/dl) (Đổi đơn vị Creatinin từ µmol/L sang mg/dL: x 0,0113)

Dựa vào chức năng thận của bệnh nhân xác định qua công thức Cockroft & Gault

và thông tin kê toa của các thuốc, chúng tôi tiến hành phân tích sử dụng các thuốc ĐTĐ đường uống như sau:

Khuyến cáo về sử dụng metformin trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận

Bảng 2.3 Liều metformin theo độ lọc cầu thận [23]

Độ lọc cầu thận (ml/phút) Liều tối đa metformin (mg/ngày)

Thống kê mô tả: Các biến số phân hạng được biểu diễn bằng tỷ lệ % Các biến

số liên tục phân phối chuẩn được biểu diễn bằng giá trị giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn (TB ± SD) Biến số liên tục phân phối không chuẩn được biểu diễn bằng trung vị và khoảng tứ phân vị

Kiểm định thống kê:

- Để so sánh tỉ lệ của > 2 nhóm ghép cặp, hay tỉ lệ của cùng 1 mẫu theo thời gian, sử dụng kiểm định Cochran’s Q Kết quả p<0,05 cho thấy sự khác biệt giữa các

nhóm (hay các thời điểm trên cùng 1 mẫu) là có ý nghĩa thống kê Để biết thực sự khác biệt giữa thời điểm nào với nhau, sử dụng test McNemar giữa từng cặp thời điểm

- Để so sánh Trung bình theo cặp (lặp lại tại 2 thời điểm) sử dụng Paired-samples

T test với các biến liên tục phân bố chuẩn hoặc Wilcoxon Signed Rank Test với các biến liên tục phân bố không chuẩn

Các kết quả được coi là có ý nghĩa thống kê khi p< 0,05

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Khảo sát thực trạng sử dụng thuốc điều trị đái tháo đường typ 2 trên bệnh nhân ngoại trú

3.1.1 Đặc điểm của bệnh nhân tham gia nghiên cứu

Có 204 bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu, các đặc điểm của các bệnh nhân này được trình bày dưới đây:

Bảng 3.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân (N=204)

Chỉ tiêu nghiên cứu Số bệnh nhân Tỷ lệ (%)

Nhận xét: Các bệnh nhân trong nghiên cứu có tuổi trung bình là 67,0 ±7,8, đa số

là người cao tuổi theo phân loại của WHO với tỉ lệ 79,4% Tỉ lệ nam giới chiếm 52,9% Các bệnh nhân trong nghiên cứu đa số có thể trạng bình thường (91,2%), có 16 bệnh nhân (7,8%) có nguy cơ béo phì và chỉ có 2 bệnh nhân (1%) béo phì độ 2

Bảng 3.2 Đặc điểm các bệnh mắc kèm của các bệnh nhân trong nghiên cứu

Bệnh lý gan (viêm gan, suy gan, men

Bảng 3.3 Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân nghiên cứu tại thời điểm bắt đầu

Bảng 3.4 Đặc điểm của các bệnh nhân mới điều trị ngoại trú

Chỉ tiêu nghiên cứu Số bệnh nhân