Tại Bệnh viện Bạch Mai, giám sát điều trị vancomycin thông qua nồng độ thuốc trong máu trên người lớn đã được đưa vào áp dụng trong thực hành lâm sàng, với một số báo cáo đánh giá việc t
Tổng quan về tối ưu hóa chế độ liều của thuốc trong điều trị
Giám sát nồng độ thuốc trong máu
Giám sát nồng độ thuốc trong máu (TDM) là một khái niệm cá thể hoá liều được áp dụng phổ biến trong thực hành lâm sàng, nhằm đo nồng độ của một loại thuốc cụ thể tại các thời điểm được chỉ định để duy trì nồng độ thuốc trong máu ở một ngưỡng mục tiêu và từ đó tối ưu hoá chế độ liều cho từng người bệnh TDM được khuyến cáo cho các thuốc có phạm vi điều trị hẹp, có mối liên hệ giữa nồng độ thuốc trong máu và tác dụng dược lý hoặc độc tính, những thuốc có hiệu quả điều trị khó theo dõi dựa trên dấu hiệu lâm sàng, cũng như những thuốc có sự biến thiên lớn giữa các bệnh nhân về nồng độ thuốc khi cùng liều được dùng Quy trình TDM truyền thống thường gồm 3 bước: (1) Đo nồng độ thuốc trong máu, thường lấy trước liều tiếp theo.
Quá trình TDM (điều trị theo nồng độ thuốc) khi truyền liều tiếp theo thường bắt đầu từ nồng độ đáy Ctrough, so sánh với một cửa sổ điều trị được xác định trước và điều chỉnh chế độ liều để đưa thuốc về phạm vi điều trị dựa trên các quy tắc Dettli, gồm tăng/giảm liều hoặc thay đổi khoảng thời gian dùng thuốc Ưu điểm của phương pháp này là dễ triển khai, đơn giản trong diễn giải kết quả và hiệu chỉnh liều thông qua Dettli Tuy nhiên còn tồn tại một số hạn chế: việc lấy mẫu máu cần ở trạng thái cân bằng và thường phải đợi nồng độ thuốc ổn định; với thuốc có thời gian bán thải dài, mẫu định lượng thường được thực hiện vào ngày thứ hai hoặc thứ ba, gây bất lợi khi cần đẩy nhanh thời gian đạt đích điều trị ở nhiễm trùng nặng; dược động học phi tuyến tính ở một số thuốc như rifampicin khiến Dettli không thể áp dụng đầy đủ Thêm vào đó, một nồng độ thuốc đơn lẻ (như Ctrough) không đại diện cho tổng lượng thuốc trong cơ thể, và dù có mối tương quan giữa Ctrough và AUC ở một số trường hợp, quan hệ này chỉ đúng tại cùng thời điểm uống thuốc khi tham số dược động học không đổi; ví dụ vancomycin cho thấy AUC khác nhau ở các khoảng liều dù Ctrough được xác định tương đương Do đó, chỉ dựa vào Ctrough để đánh giá khả năng đạt mục tiêu có thể làm tăng nguy cơ độc tính hoặc thất bại điều trị Thêm nữa, thời điểm dùng thuốc và lấy mẫu trong TDM truyền thống đóng vai trò rất quan trọng và sai lệch có thể làm định lượng nồng độ khó diễn giải đúng dược động học; cuối cùng, TDM truyền thống là cách tiếp cận thụ động, theo dõi nồng độ được cho là mục tiêu điều trị mà không xem xét đặc điểm của bệnh nhân, có thể khiến PK/PD ở mức tối ưu chưa được đạt được.
Hình 1.1: Tương quan AUC và Ctrough của vancomycin [149]
Can thiệp nồng độ mục tiêu (target concentration intervention - TCI)
Can thiệp nồng độ mục tiêu (TCI) là một phương pháp tối ưu hoá liều cá thể hóa rộng hơn so với TDM, dựa trên nồng độ thuốc trong máu để đạt được mục tiêu điều trị mong muốn Phương pháp TCI vận dụng các nguyên tắc dược động học và dược lực học để xác định các tham số như Cl (clearance), Vd (thể tích phân phối) và Cmax ở các bệnh nhân khác nhau, từ đó đề xuất chế độ liều phù hợp nhằm tối ưu hóa hiệu quả và an toàn điều trị [63].
Các nguyên tắc sử dụng trong TCI bao gồm 1) Xác định và áp dụng mục tiêu nồng độ thuốc hoặc chỉ dấu sinh học để định hướng chế độ liều phù hợp cho mục tiêu điều trị tối ưu; 2) Sử dụng các nguyên tắc PK/PD để dự đoán liều lượng phù hợp; và 3) Áp dụng các biện pháp can thiệp dựa trên đo lường của từng bệnh nhân, nhằm đề xuất chế độ liều tiếp theo để đạt được mục tiêu đã đề ra TCI dựa trên nguyên lý tồn tại một tham số liên quan đến tính an toàn và hiệu quả của thuốc điều trị; tham số này có thể cố định với một loại thuốc, nhưng cũng có thể thay đổi dựa vào các đặc điểm sinh lý và bệnh lý khác nhau giữa các cá thể Trong TCI, mục đích của việc đo nồng độ thuốc hoặc chỉ dấu sinh học là để xác định (các) thông số như độ thanh thải có thể được sử dụng để dự đoán liều lượng cho từng bệnh nhân Do đó, thời gian và số lượng mẫu nên được chọn để tối ưu hóa ước tính của (các) tham số này Đây cũng là nguyên lý dược lý mà TCI sử dụng để ước tính độ thanh thải, từ đó dự đoán chế độ liều cần thiết để đạt được mục tiêu điều trị.
Như vậy, TDM truyền thống chỉ nhằm duy trì nồng độ thuốc ở mức ổn định trong suốt giai đoạn điều trị Trong khi đó, TCI tập trung vào việc hiệu chỉnh liều để đạt được một mục tiêu nồng độ cụ thể, từ đó tối ưu hóa hiệu quả điều trị và giảm thiểu tác dụng phụ Việc áp dụng TCI có thể nâng cao độ chính xác của điều trị cá nhân hóa và đảm bảo nồng độ thuốc nằm trong ngưỡng an toàn, phù hợp với từng bệnh nhân.
Trong một so sánh giữa TDM vancomycin dựa trên nồng độ Ctrough (10–20 mg/L) và TCI vancomycin theo mục tiêu AUC 400–800 mg·h/L bằng phương trình dược động học hai điểm (Cpeak và Ctrough), kết quả cho thấy 55% bệnh nhân ở nhóm TDM đạt nồng độ nằm trong phạm vi chấp nhận, trong khi 74% bệnh nhân ở nhóm TCI đạt mục tiêu PK/PD Nghiên cứu của Neely cũng cho thấy tỷ lệ đạt đích tăng từ 19% ở nhóm TDM trough lên 70% ở nhóm TCI với ước tính AUC bằng Bayesian Các bằng chứng khác cho thấy TCI không những cải thiện tỷ lệ đạt đích nồng độ điều trị mà còn làm giảm đáng kể độc tính trên thận ở bệnh nhân, và các nghiên cứu so sánh TCI với TDM trong các thuốc như mycophenolate và tacrolimus cho thấy tiềm năng và hiệu quả của TCI Vì vậy, các guideline đồng thuận năm 2020 của IDSA, ASHP, SIDP và PIDS về giám sát vancomycin trong nhiễm khuẩn nặng do MRSA khuyến cáo bỏ theo dõi Ctrough và xác định AUC24h/MIC ≥ 400 là yếu tố PK/PD chính của vancomycin, đặc biệt ở bệnh nhân nặng.
Chỉnh liều chính xác dựa trên mô hình (Model-informed precision dosing - MIPD)
Liều chính xác dựa trên mô hình là một hướng tiếp cận toàn diện nhằm tích hợp nhiều nguồn thông tin vào một hệ thống tính toán, giúp hợp lý hóa quá trình TDM và tối đa hóa khả năng thành công của phác đồ điều trị Trong MIPD, một mô hình toán học được ước lượng để diễn giải nồng độ thuốc đo được, được gọi là mô hình quần thể, gồm hai thành phần chính: (1) mô hình cấu trúc dược động học điển hình, ví dụ như mô hình tương quan nồng độ theo thời gian của một kháng sinh trong một quần thể bệnh nhân, và (2) một submodel của các hiệp biến (covariates) nhằm xác định mối quan hệ giữa tham số dược động học và các thông số đặc thù của từng bệnh nhân, như trọng lượng cơ thể, tuổi tác và các chỉ dấu sinh học liên quan.
Trong bài viết này, mục 7 biểu thị chức năng của cơ quan hoặc thuốc dùng kèm, và mục 3 mô tả một công thức toán học biểu diễn sự biến thiên giữa các cá thể/ biến thiên các tham số dược động học của cá thể, hoặc sự biến thiên số dư của các nồng độ quan sát xung quanh nồng độ dự đoán của từng cá thể từ mô hình tương quan nồng độ thuốc – thời gian [149].
Hình 1.2: Tiến trình thực hiện TDM và MIPD [149]
Quy trình thực hiện MIPD khác biệt đáng kể so với TDM truyền thống ở ba khía cạnh chính: (1) mô hình dược động học quần thể (popPK) được thiết lập từ bệnh nhân được chọn làm cơ sở dự đoán chế độ liều tối ưu, nhằm tối đa hóa khả năng đạt các mục tiêu PK/PD và hạn chế độc tính; (2) dựa trên kết quả nồng độ thuốc, MIPD sử dụng ước đoán Bayesian để ước tính các tham số PK cá thể (gọi là ước tính Bayesian hậu định tối đa, MAP), cho phép tính toán liều cá thể từ một mẫu định lượng duy nhất và việc lấy mẫu có thể linh hoạt ở nhiều thời điểm, kể cả trước khi đạt cân bằng, khác với điều kiện cần của TDM dựa trên Ctrough; (3) từ các tham số PK cá thể có thể tiến hành mô phỏng để xác định chế độ liều tối ưu nhằm đạt các mục tiêu điều trị Sơ đồ quy trình tiến hành của TDM truyền thống và MIPD được trình bày trong Hình 1.2.
MIPD thúc đẩy việc áp dụng các mô hình popPK để điều chỉnh liều lượng theo nhu cầu của từng bệnh nhân, cải thiện khả năng đạt mục tiêu điều trị và đảm bảo hiệu quả cũng như an toàn khi sử dụng thuốc Tuy nhiên, việc chọn một mô hình thích hợp để hỗ trợ quyết định lâm sàng tương đối phức tạp; nếu mô hình được xây dựng trên một quần thể không hoàn toàn đại diện cho quần thể dự định áp dụng MIPD, có thể xảy ra sai lệch trong lựa chọn liều Để khắc phục hạn chế đó, một cách tiếp cận được đề xuất là cải tiến liên tục (continuous learning), trong đó một mô hình ban đầu được cập nhật bổ sung bằng các dữ liệu có sẵn Một thách thức khác khi triển khai MIPD là các thông số PK của bệnh nhân có thể không ổn định trong quá trình điều trị, trong khi ước đoán Bayesian chủ yếu dựa vào nồng độ thuốc đo được gần nhất; những biến đổi về thông số PK khiến việc đánh giá hiệu suất dự đoán Bayesian dao động và phức tạp, tuy nhiên đây là khó tránh Ưu điểm của MIPD thể hiện ở đặc tính động của dữ liệu trong quá trình phân tích, hữu ích cho ngoại suy từ nồng độ thuốc, đặc biệt khi có sự khác biệt lớn về đặc tính dược động học Thêm vào đó, mối liên hệ giữa thời gian phơi nhiễm và nguy cơ kháng thuốc có thể được tích hợp trong phân tích MIPD nhằm nâng cao hiệu quả tối ưu hóa chế độ liều Việc kết hợp dữ liệu dược lực học (PK/PD) vào mô hình có thể hữu ích trong tối ưu hóa liều lượng đối với phác đồ điều trị phối hợp, và MIPD cho phép kết hợp dữ liệu từ các nguồn khác nhau (như in vitro và in vivo) được đưa vào phân tích, cho phép ngoại suy để đánh giá và sử dụng trong cá thể hóa điều trị.
Nắm bắt xu thế này, một số nghiên cứu đã ứng dụng MIPD để tối ưu hóa chế độ liều của vancomycin Trong nghiên cứu của Heine và cộng sự, tác giả đã lựa chọn và đánh giá mô hình quần thể trong triển khai TDM vancomycin trên bệnh nhân người lớn điều trị Hồi sức tích cực, cho thấy sự chênh lệch khá nhỏ giữa nồng độ dự đoán dựa trên mô hình và nồng độ quan sát được với sai số dự đoán là 8,84% Một số nghiên cứu khác theo hướng tiếp cận MIPD với vancomycin ở đối tượng trẻ em điều trị Hồi sức tích cực cũng cho thấy tiềm năng lợi ích ban đầu của MIPD, giúp giảm 2-13% sai số so với chỉ dựa trên các mô hình đơn lẻ.
Ở Hoa Kỳ, sau khi giai đoạn thí điểm tại khoa Hồi sức tích cực sơ sinh cho kết quả khả quan, MIPD vancomycin được mở rộng sang các đơn vị chăm sóc đặc biệt khác và cuối cùng được áp dụng trên toàn bộ bệnh viện [46].
Tổng quan về đặc điểm sinh lý của trẻ em liên quan đến dược động học của thuốc
Những thay đổi sinh lý ở trẻ
Những thay đổi sinh lý trong quá trình phát triển của trẻ có thể ảnh hưởng trực tiếp đến dược động học của thuốc, gồm các quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ Sự trưởng thành chưa hoàn thiện của đường tiêu hóa, gan và thận cùng với sự khác biệt về độ tuổi và cân nặng làm thay đổi tốc độ và đường đi của thuốc trong cơ thể trẻ so với người lớn, dẫn đến hấp thu có thể nhanh hoặc chậm, phân bố đến các mô và dịch cơ thể khác nhau, và chuyển hóa cũng như thải trừ có thể diễn ra ở mức độ khác nhau Vì vậy, liều lượng, tần suất dùng và lựa chọn dạng bào chế cho trẻ cần được điều chỉnh dựa trên tuổi, cân nặng, giai đoạn phát triển và tình trạng sức khỏe, nhằm tối ưu hiệu quả và đảm bảo an toàn Các yếu tố như pH dạ dày, thời gian làm rỗng dạ dày, hoạt động enzyme ở gan và thận, cũng như tương tác thuốc, có thể ảnh hưởng tới dược động học ở trẻ và do đó đòi hỏi giám sát lâm sàng chặt chẽ khi kê đơn và theo dõi sau khi dùng thuốc.
Một số nguyên nhân có thể dẫn đến thay đổi quá trình hấp thu qua đường tiêu hóa ở trẻ bao gồm:
pH dạ dày ở trẻ em trải qua những thay đổi đáng kể từ khi sinh ra cho đến khi trưởng thành Phần lớn pH dạ dày của trẻ là trung tính từ lúc sinh ra, sau đó axit dạ dày dần được sản sinh nhiều hơn khi cơ thể phát triển, khiến pH dạ dày trở nên acid hơn và cuối cùng tiến tới mức pH gần bằng mức ở người lớn Những biến đổi này ảnh hưởng đến quá trình tiêu hóa, hấp thu dinh dưỡng và sự tương tác của thuốc với dạ dày ở trẻ em.
10 xuất axit dạ dày trẻ ở mức thấp và chỉ đạt đến ngưỡng pH như người lớn sau 2 tuổi [36],
Do đó, các kháng sinh kém bền trong axit như penicillin được ghi nhận có sinh khả dụng tăng ở bệnh nhân trẻ em; ngược lại, ở một số thuốc có tính axit yếu như phenobarbital lại có hiện tượng giảm sinh khả dụng [21], [119].
Ở trẻ sơ sinh, tốc độ tháo rỗng dạ dày chậm đáng kể và chỉ đạt mức tối ưu như người lớn sau khoảng 6-8 tháng tuổi [39] Sự khác biệt về tốc độ và mức độ hấp thu thuốc giữa các nhóm tuổi có thể ảnh hưởng đến liều dùng cho đối tượng đặc biệt này Hoạt động của tuyến tụy ở trẻ còn thấp từ khi mới sinh, kéo theo mức độ enzym mật và muối mật cũng thấp; đây là nguyên nhân có thể làm giảm tác dụng của một số thuốc thân dầu hoặc có độ tan kém ở trẻ nhũ nhi so với người lớn [59], [157].
Tính thấm ở thành ruột ở trẻ, đặc biệt là trẻ sinh non, là một trong những yếu tố chính ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc Tính thấm này ở trẻ sinh non được báo cáo là cao ngay sau khi sinh và giảm dần trong khoảng một tuần tiếp theo Đồng thời, tỉ lệ của các chất vận chuyển thuốc P-glycoprotein (P-gp) ở trẻ còn thấp từ khi sinh, tăng dần và đạt mức tương đương với người lớn khi trẻ hai tuổi Những yếu tố này có tác động đáng kể đến sinh khả dụng của một số thuốc, đặc biệt là các chất có độ hòa tan thấp.
Việc hấp thu thuốc ở trẻ em qua đường tiêm bắp, đường bôi da và đường đặt trực tràng có những khác biệt rõ rệt, thường được đánh giá là bất thường và chưa đầy đủ, khiến hiệu quả sử dụng thuốc qua các đường hấp thu này chưa được làm rõ.
Vì những lý do đã nêu, thuốc qua đường tĩnh mạch thường được ưu tiên cho bệnh nhân nhi, đặc biệt ở những thuốc có khoảng điều trị hẹp, nhằm đảm bảo hiệu quả điều trị và sinh khả dụng đạt 100%.
Các yếu tố như tổng lượng nước trong cơ thể, khối lượng mỡ và sự khác biệt trong liên kết protein huyết tương đóng vai trò quyết định trong dược động học ở trẻ em so với người lớn Do có sự thay đổi trong thành phần dịch cơ thể trong quá trình phát triển nên thể tích phân bố (Vd) cũng thay đổi theo tuổi Tính theo phần trăm tổng trọng lượng cơ thể, tổng lượng nước của cơ thể và thể tích dịch ngoại bào giảm dần theo tuổi của trẻ Vì vậy, khi lượng nước trong cơ thể ở trẻ nhỏ cao thì thể tích phân bố của các thuốc dễ hòa tan trong nước sẽ lớn hơn ở trẻ lớn và người lớn, dẫn đến sự khác biệt về nồng độ và tác động của thuốc giữa các độ tuổi.
Có 11 loại thuốc thân nước tăng ở trẻ em so với người lớn [119] Trong quá trình phát triển, khối lượng mỡ cơ thể ở trẻ sẽ tăng dần, do đó thể tích phân bố của các thuốc tan trong dầu cũng tăng theo Vì vậy, cần đặc biệt chú ý đến chế độ liều của trẻ béo phì để đạt được hiệu quả điều trị phù hợp [119].
Liên kết protein huyết tương đóng vai trò then chốt trong phân bố thuốc và chịu ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố như tổng lượng protein huyết thanh, số vị trí liên kết, ái lực liên kết và các yếu tố sinh lý bệnh Các chất nội sinh như bilirubin và axit béo tự do cạnh tranh với albumin ở vị trí liên kết, từ đó làm thay đổi khả năng liên kết thuốc–protein Ở trẻ sơ sinh, bilirubin tự do thường tăng do tăng phá hủy hồng cầu và sự hạn chế khả năng liên hợp ở gan, khiến khả năng gắn bilirubin với albumin huyết tương giảm và đến khoảng 5 tháng tuổi mới đạt mức của người lớn Do đó, thuốc có mức liên kết protein huyết tương cao có thể đẩy bilirubin ra khỏi vị trí liên kết và làm tăng nguy cơ hội chứng vàng da nhân não ở trẻ sơ sinh.
Chuyển hóa thuốc ở trẻ em là sự khác biệt phức tạp nhất so với người lớn, chủ yếu diễn ra ở gan và phụ thuộc vào lưu lượng máu qua gan, hiệu quả chiết tách, ái lực liên kết và hoạt động của các enzym Ở trẻ em, lưu lượng máu tới gan cao và tỷ lệ khối lượng gan so với cơ thể lớn có thể làm tăng vận chuyển thuốc đến các tế bào gan, tuy nhiên quá trình chuyển hóa lại dao động do hoạt tính enzym biến đổi khá nhiều Đặc biệt, hoạt động của các enzym thuộc nhóm CYP450 giảm mạnh ở trẻ sơ sinh, dẫn đến kéo dài thời gian chuyển hóa và thải trừ thuốc.
Thải trừ là bước thiết yếu trong loại bỏ thuốc và các chất chuyển hóa khỏi cơ thể, phụ thuộc vào hiệu quả của chức năng gan và thận—hai cơ quan này phát triển theo thời gian và ảnh hưởng đến liều thuốc ở từng giai đoạn đời Mức lọc cầu thận ở trẻ sơ sinh thường còn thấp, tăng dần và đạt giá trị của người lớn sau năm đầu đời Để ước tính mức lọc cầu thận ở trẻ em, người ta thường sử dụng chỉ số eGFR và công thức Schwartz nhằm có cơ sở điều chỉnh liều phù hợp Quá trình thải trừ liên quan đến hấp thu thụ động, bài tiết chủ động và tái hấp thu ở ống thận, từ đó quyết định lượng thuốc được loại bỏ khỏi cơ thể.
Ở trẻ sơ sinh, tốc độ thải trừ qua thận thường thấp hơn do chức năng thận chưa hoàn thiện Tuy nhiên, ở một số thuốc, tốc độ bài tiết qua thận ở trẻ có thể cao hơn so với người lớn Vì vậy, liều lượng các thuốc thải trừ qua thận, đặc biệt là những thuốc có phạm vi điều trị hẹp, nên được dựa trên chức năng thận của bệnh nhân để tránh độc tính do giảm đào thải và tích lũy khi có suy giảm chức năng thận Các thông số theo dõi như lượng nước tiểu, độ thanh thải creatinin và đặc biệt là creatinin huyết thanh có thể giúp đánh giá chức năng thận của trẻ [119].
Thay đổi sinh lý bệnh ở bệnh nhân nhi
Ngoài các biến đổi sinh lý trong quá trình phát triển của trẻ, các thay đổi sinh lý bệnh cũng là yếu tố cần được xem xét để xác định chế độ liều phù hợp Những thay đổi sinh lý bệnh điển hình ở trẻ em ảnh hưởng đến dược động học của thuốc, bao gồm quá trình hấp thu, phân phối, chuyển hóa và thải trừ thuốc, từ đó yêu cầu điều chỉnh liều và thời gian dùng thuốc cho từng độ tuổi và tình trạng bệnh lý.
1.2.2.1 Tăng thanh thải thận (Augmented renal clearance - ARC)
ARC, hay tăng thanh thải thận, là hiện tượng thận tăng đào thải các chất hòa tan, bao gồm cả thuốc, ở mức cao hơn bình thường Bệnh nhân được xác định có ARC khi mức lọc cầu thận đo được vượt trên 130 mL/phút/1,73 m^2 Các yếu tố nguy cơ ARC ở trẻ em đã được báo cáo gồm tuổi, sốt giảm bạch cầu trung tính, trẻ nam, sốc nhiễm trùng và nhiễm khuẩn huyết, chấn thương, phẫu thuật, bỏng, mắc bệnh ác tính và sử dụng đồng thời các thuốc vận mạch.
Việc sử dụng phác đồ điều trị kháng sinh thông thường ở các bệnh nhân ARC có khả năng dẫn đến nồng độ thuốc dưới ngưỡng điều trị, kéo theo nguy cơ điều trị thất bại Vì vậy, đánh giá chức năng thận thông qua mức lọc cầu thận ước tính (eGFR) là cần thiết khi sử dụng thuốc cho đối tượng bệnh nhân, đặc biệt là khi điều trị bằng kháng sinh cho trẻ em Việc theo dõi nồng độ thuốc và điều chỉnh liều phù hợp có thể tối ưu hiệu quả điều trị và giảm thiểu các biến chứng liên quan đến ARC.
1.2.2.2 Điều trị thay thế thận (Renal replacement therapy – RRT) Điều trị thay thế thận bao gồm lọc máu liên tục, lọc máu ngắt quãng, hoặc lọc máu hiệu quả thấp kéo dài, là biện pháp thường dùng trong trường hợp bệnh nhân có tổn thương hoặc suy giảm chức năng thận Trong lọc máu ngắt quãng, cơ chế lọc khuếch tán dẫn đến việc thải trừ qua lọc những thuốc thải trừ chủ yếu qua thận, có trọng lượng phân tử thấp và gắn với protein huyết tương không đáng kể Ngược lại, đối với lọc máu liên tục, cơ chế lọc là cơ chế đối lưu hoặc cơ chế đối lưu kết hợp khuếch tán, làm loại
Loại bỏ các thuốc có trọng lượng phân tử lớn như vancomycin khỏi huyết tương bằng lọc máu, trong đó khả năng loại bỏ thuốc tăng lên khi áp dụng tốc độ dòng thay thế cao; nhiều nghiên cứu cho thấy lọc máu liên tục có khả năng dung nạp tốt hơn so với các hình thức điều trị thay thế thận khác ở bệnh nhi nặng; cần theo dõi nồng độ thuốc trong máu để điều chỉnh liều cho phù hợp, tránh thất thoát thuốc và đảm bảo hiệu quả điều trị cho bệnh nhân nhi.
1.2.2.3 Oxy hóa máu bằng màng ngoài cơ thể (Extracorporeal membrane oxygenation -ECMO)
ECMO là kỹ thuật hỗ trợ sự sống, máu được rút từ hệ thống tĩnh mạch của bệnh nhân, đưa qua máy tạo oxy và trả lại vào hệ thống động mạch hoặc tĩnh mạch Trẻ nhũ nhi có thể cần ECMO trong nhiều tình huống, bao gồm viêm phổi, nhiễm trùng huyết, bệnh tim bẩm sinh hoặc các bất thường ở phổi Việc sử dụng ECMO làm tăng thể tích phân bố của thuốc và ảnh hưởng đến quá trình thải trừ thuốc, trong đó có vancomycin Bệnh nhân điều trị ECMO thường gặp suy thận với tỷ lệ lên tới khoảng 50%, có thể do nhiều yếu tố như thiếu oxy và thiếu máu trước khi bắt đầu ECMO Thêm vào đó, tốc độ dòng chảy trong thiết bị ECMO dưới 250 mL/phút có thể khiến thuốc tích tụ tại bể chứa và làm giảm nồng độ thuốc trong máu Do đó, xác định các thông số dược động học và phác đồ dùng thuốc phù hợp cho bệnh nhân ECMO, đặc biệt là ở trẻ nhũ nhi, là một thách thức lớn.
Tổng quan về giám sát điều trị vancomycin trên bệnh nhân nhi
Đặc điểm dược lý của kháng sinh vancomycin
Vancomycin là kháng sinh thuộc nhóm glycopeptid phân lập từ xạ khuẩn
Amycolatopsis orientalis và được đưa vào sử dụng trên lâm sàng để điều trị
Staphylococcus aureus đã kháng penicillin từ những năm 1950 Hiện nay, vancomycin là kháng sinh hàng đầu để điều trị các nhiễm khuẩn Gram dương nghiêm trọng, đặc biệt là MRSA ở người lớn và trẻ em Mặc dù đã được sử dụng trên lâm sàng hơn 60 năm, vẫn còn những bất đồng liên quan đến chế độ dùng tối ưu và các đặc tính dược động học và dược lực học của vancomycin.
Vancomycin có cấu trúc ba vòng phức tạp gồm 7 chuỗi peptid gắn với disarccharid cấu tạo bởi 2 đường amino (vancosamin và glucose) Khối lượng phân tử khoảng 15000
Da, lớn hơn nhiều so với các loại kháng sinh khác [22]
Hình 1.3: Cấu trúc phân tử vancomycin [22]
Đặc điểm dược động học của vancomycin trên bệnh nhân nhi
Vancomycin là kháng sinh có trọng lượng phân tử lớn và khó hấp thu qua màng tế bào theo cơ chế khuếch tán thụ động, khiến sinh khả dụng đường uống rất thấp (